Stres-geïnduceerde lokomotoriese sensitiwasie tot amfetamien in volwassenes, maar nie in adolessente rotte nie, word geassosieer met verhoogde uitdrukking van DeltaFosB in die Nucleus Accumbens (2016)

Abstract

Terwyl kliniese en pre-kliniese bewyse daarop dui dat adolessensie 'n risikoperiode vir die ontwikkeling van verslawing is, is die onderliggende neurale meganismes grootliks onbekend. Stres tydens adolessensie het 'n groot invloed op dwelmverslawing. Min is egter bekend oor die meganismes wat verband hou met die interaksie tussen stres, adolessensie en verslawing. Studies wys op ΔFosB as 'n moontlike teiken vir hierdie verskynsel. In die huidige studie is adolessente en volwasse rotte (postnatale dag 28 en 60, onderskeidelik) vir 2 uur een keer per dag vir 7 dae vasgehou. Drie dae na hul laaste blootstelling aan stres, is die diere uitgedaag met soutoplossing of amfetamien (1.0 mg/kg ip) en amfetamien-geïnduseerde voortbeweging is aangeteken. Onmiddellik na die gedragstoetse is rotte onthoof en die nucleus accumbens is gedissekteer om ΔFosB-proteïenvlakke te meet. Ons het gevind dat herhaalde selfbeheersingstres amfetamien-geïnduseerde beweging in beide die volwasse en adolessente rotte verhoog het. Verder, in volwasse rotte, is stres-geïnduseerde lokomotoriese sensitisering geassosieer met verhoogde uitdrukking van ΔFosB in die nucleus accumbens. Ons data dui daarop dat ΔFosB betrokke kan wees by sommige van die neuronale plastisiteitsveranderinge wat verband hou met stresgeïnduseerde kruissensitisering met amfetamien by volwasse rotte.

sleutelwoorde: amfetamien, gedragsensitisering, stres, ΔFosB, adolessensie

Inleiding

Dwelmmisbruik begin dikwels tydens adolessensie, wat 'n tydperk van ontogenie is waarin individue sekere risiko-gedrag toon wat kan lei tot onveilige besluite wat verband hou met negatiewe uitkomste, soos dwelmgebruik (Cavazos-Rehg et al., ). By rotte is adolessensie gedefinieer as tydperk vanaf postnatale dag (P) 28 tot P42 (Spies en Rem, ). In hierdie tydperk vertoon rotte adolessent-tipiese neurogedragseienskappe (Teicher et al., ; Laviola et al., ; Spear, ).

Verskeie kliniese studies dui daarop dat adolessensie 'n meer kwesbare tydperk is vir die ontwikkeling van dwelmverslawing (Spear, ,; Izenwasser en Frans, ). Hierdie groter kwesbaarheid vir verslawing kan verklaar word deur verskillende uitkomste van dwelmtoediening tussen adolessente en volwassenes (Collins en Izenwasser, ). Byvoorbeeld, die lokomotoriese stimulerende eienskappe van amfetamien en kokaïen is laer by adolessente in vergelyking met volwassenes (Laviola et al., ; Tirelli et al., ). Verder toon adolessente relatief tot volwassenes 'n groter inname van kokaïen, verkry kokaïen self-toediening vinniger en dien self hoër dosisse amfetamien toe (Shahbazi et al., ; Wong et al., ). Alhoewel bewyse toon dat adolessensie 'n risikoperiode vir die ontwikkeling van verslawing is, is die neurale meganismes nie goed bekend nie.

Studies het getoon dat adolessensie 'n sensitiewe tydperk is wat 'n aanleg vir die ontwikkeling van stresgeïnduseerde fisieke en gedragsafwykings kan vererger (Bremne en Vermetten, ; Heim en Nemeroff, ; Cymerblit-Sabba et al., ). Studies in diermodelle het bewys dat adolessente veral kwesbaar is vir die negatiewe gevolge van stres. Byvoorbeeld, adolessente knaagdiere is meer sensitief vir stresgeïnduseerde gewigsverlies, vermindering in voedselinname en angsagtige gedrag as hul volwasse eweknieë (Stone en Quartermain, ; Doremus-Fitzwater et al., ; Cruz et al., ). Cymerblit-Sabba et al. () het getoon dat adolessente rotte by P28-54 meer kwesbaarheid vir stres getoon het as wanneer rotte in ander lewensperiodes aan stres onderworpe was.

Dit is goed vasgestel dat stresvolle lewensgebeure gedurende die adolessensie 'n belangrike faktor is vir die ontwikkeling van dwelmverslawing (Laviola et al., ; Tirelli et al., ; Cruz et al., ). By rotte kan herhaalde episodes van stres motoriese aktiwiteit verhoog in reaksie op 'n akute middel (Covington en Miczek, ; Marin en Planeta, ; Cruz et al., ); hierdie verskynsel word gedrags-kruissensibilisering genoem (Covington en Miczek, ; Miczek et al., ; Yap en Miczek, ) en word vermoedelik neuronale aanpassing in die mesokortikolimbiese stelsel wat verband hou met die ontwikkeling van dwelmverslawing weerspieël (Robinson et al., ; Robinson en Berridge, ; Vanderschuren en Pierce, ). By volwasse rotte is dit goed vasgestel dat stresvolle ervarings in volwassenheid gedragsensitisering vir dwelmmisbruik veroorsaak (Miczek et al., ; Yap et al., ) en dat die verbeterde bewegingsstimulerende effek van kokaïen vir etlike weke kan voortduur as gevolg van neuro-aanpassings in die mesokortikolimbiese dopamienweg (Vanderschuren en Kalivas, ; Hope et al., ).

Akute of herhaalde stres-geïnduseerde kruissensitisering is geassosieer met plastisiteit in mesokortikolimbiese stelsel (Miczek et al., ; Yap en Miczek, ; Yap et al., ). Molekulêre en sellulêre plastisiteit in die brein vereis veranderinge in geenuitdrukking (Nestler et al., ). Geenuitdrukking word beheer deur 'n reeks DNA-bindende proteïene bekend as transkripsiefaktore (Chen et al., , , ). Verskeie transkripsiefaktore is by hierdie regulasie geïmpliseer, soos ΔFosB, 'n splitsingsvariant van die fosb geen, wat gewoonlik stabiele proteïen is wat ophoop met chroniese blootstelling aan dwelms en stres (McClung et al., ). ΔFosB blyk 'n besonder belangrike middel te wees vir langtermynveranderings in die senuweestelsel wat betrokke is by verslawende gedrag (Damez-Werno et al., ; Pitchers et al., ). Dit is inderdaad gedemonstreer dat Δ-FosB langdurige aanpassings van die brein onderliggende verslawingsgedrag bemiddel (McClung et al., ). Daar is gevind dat Δ-FosB verantwoordelik kan wees vir die toenames in ruggraatdigtheid en dendritiese arborisering na chroniese kokaïentoediening (Kolb et al., ; Lee et al., ), Verder blyk dit dat Δ-FosB een van die meganismes is wat verantwoordelik is vir die sensitiewe reaksies op psigostimulant (McClung en Nestler, ).

Adolessente knaagdiere toon eienaardighede in mesolimbiese funksie en in hul profiele van sensitiwiteit vir psigostimulerende middels (Laviola et al., ; Tirelli et al., ). Ooruitdrukking van dopamienreseptor en groter dopamienberging in sinapse word byvoorbeeld in die mesolimbiese stelsel van adolessente rotte gerapporteer (Tirelli et al., ). Ontogenetiese veranderinge in die mesolimbiese stelsel onderliggend aan sensitisering kan lei tot verskillende vlakke van kwesbaarheid vir dwelmverslawing. Alhoewel die molekulêre meganismes wat verband hou met kruissensitisering tussen stres en dwelmmiddels by volwasse diere gekenmerk is, is die gevolge van stresblootstelling tydens adolessensie op uitdagende effekte van dwelms minder bekend.

Vir hierdie voorstel het ons die vlak van ΔFosB beoordeel op accumbens van volwasse en adolessente rotte na die lokomotoriese kruissensitisering tussen herhaalde selfbeheersingstres en amfetamien.

Materiaal en metodes

onderwerpe

Manlike Wistar-rotte verkry vanaf die diereteelfasiliteit van die São Paulo-staatsuniversiteit—UNESP op postnatale dag (P) 21. Groepe van 3–4 diere is in plastiekhokke 32 (breedte) × 40 (lengte) × 16 (hoogte) gehuisves. cm in 'n kamer wat by 23 ± 2°C gehandhaaf word. Rotte is in 'n 12:12 uur lig/donker siklus gehou (ligte aan om 07:00 vm) en is vrye toegang tot kos en water toegelaat. Elke dier is slegs in een eksperimentele prosedure gebruik. Alle eksperimente is uitgevoer tydens die ligfase tussen 8:00 vm en 5:00 nm. Elke eksperimentele groep het bestaan ​​uit 9-10 rotte.

Die eksperimentele protokol is goedgekeur deur die Etiese Komitee vir die gebruik van Menslike of Dierlike Vakke van die Skool vir Farmaseutiese Wetenskap—UNESP (CEP-12/2008) en die eksperimente is uitgevoer volgens etiese beginsels van die Brasiliaanse Kollege vir Diere-eksperimentering—( COBEA), gebaseer op NIH-riglyne vir die versorging en gebruik van laboratoriumdiere.

Drug

d,l-amfetamien (Sigma, St. Louis, MO, VSA) opgelos in sout (0.9% NaCl).

Herhaalde stresprosedure

Die diere is in twee groepe verdeel: (1) geen stres; of (2) herhaalde selfbeheersingstres. Diere in die herhaalde beperkingstresgroep is in plastieksilinders vasgehou [20.0 cm (lengte) × 5.5 cm (binnedeursnee) vir volwasse rotte; 17.0 cm (lengte) × 4.5 cm (binnedeursnee) vir adolessente rotte] 2 uur daagliks vir 7 dae vanaf 10:00 vm.

Blootstelling aan stres het begin op die P28 vir adolessente of P60 volwasse rotte. Die kontrole (nie-stres) groep het bestaan ​​uit diere van dieselfde ouderdom wat ongestoord gelaat is behalwe vir die skoonmaak van die hokke.

Stres-geïnduseerde kruis-sensibilisering vir amfetamien

Gedragstoetsing is uitgevoer in kommersieel beskikbare (Columbus Instruments, Columbus, OH, VSA) aktiwiteitsmoniteringskamers, bestaande uit Plexiglas hokke 44 (breedte) × 44 (lengte) × 16 (hoogte). Die kamers het 10 pare fotoselle-balke ingesluit, wat gebruik is om die horisontale lokomotoriese aktiwiteit te meet. Die opeenvolgende onderbreking van twee strale is as een voortbewegingseenheid aangeteken.

Drie dae na die laaste blootstelling aan stres, is adolessente of volwasse rotte vanaf die dierefasiliteit na 'n eksperimentele kamer vervoer waar hulle individueel in 'n aktiwiteitsmoniteringskamer geplaas is en vir 20 minute gelaat is vir gewoonte. Na hierdie tydperk het rotte van die kontrole- of stresgroepe ip-uitdagingsinspuitings van amfetamien (1.0 mg/kg) of soutoplossing (NaCl 0.9%) ontvang en is vir nog 40 minute na die aktiwiteitsmoniteringskamer teruggekeer (N = 9–10 diere per groep). Lokomotoriese aktiwiteit is gedurende hierdie 40 minute na die inspuitings aangeteken.

Adolessente en volwasse rotte is onderskeidelik op P37 en P69 getoets.

Versameling van breine

Onmiddellik na die gedragsanalise is diere na 'n aangrensende kamer oorgeplaas, onthoof en hul brein is vinnig verwyder (ongeveer 60-90 s) en in isopentaan op droë ys gevries. Na aanleiding van hierdie prosedure is die breine by -80 ° C gestoor tot disseksie van accumbens.

Western Blotting-analise van ΔFosB-uitdrukking

Bevrore breine is in 'n reeks op 50 μm in die koronale vlak gesny totdat die belangstellende breinareas in 'n kryostaat (Leica CM 1850, Nussloch, Duitsland) by -20°C gehou is. Weefselponsings (stomp 14-gauge naald vir volwassenes en 16-gauge vir adolessente) is van nucleus accumbens verkry (Figuur (Figuur2A)2A) met behulp van die koördinate: ongeveer van +2, 1 mm tot +1, 1 mm vir accumbens relatief tot Bregma (Paxinos en Watson, ). Weefsels is gesoniceer in 1% natriumdodesielsulfaat (SDS). Proteïenkonsentrasies van die monsters is bepaal deur gebruik te maak van die metode van Lowry (Bio-Rad Laboratories, Hercules, CA, VSA). Monsterproteïenkonsentrasies is gelyk gemaak deur met 1% SDS te verdun. Monsters van 30 μg proteïen is daarna onderwerp aan SDS-poliakrielamiedgelelektroforese vir 3 uur by 200 V. Proteïene is elektroforeties oorgedra na polivinielideenfluoried (PVDF) membraan vir immunoblotting Hybond LFP oordragmembraan (GE Healthcare, Little Chanford, BU, VK) by 0.3 A vir 3.5 uur. Daarna is PVDF-membrane geblokkeer met 5% nie-vet droë melk en 0.1% Tween 20 in Tris-buffer (T-TBS, pH 7.5) vir 1 uur by kamertemperatuur en dan oornag by 4°C in vars blokkeerbuffer (2% nie-vet droog) geïnkubeer melk en 0.1% Tween 20 in Tris-buffer [T-TBS, pH 7.5]) wat die primêre teenliggaampies bevat. ΔFosB-vlakke is geassesseer met behulp van teenliggaampies teen FosB (1:1000; Kat # sc-48 Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, CA, VSA). Na inkubasie met primêre teenliggaampies, is vlekke gewas en vir 1 uur geïnkubeer met anti-konyn sekondêre teenliggaampies gemerk met Cy5 fluorofoor (anti-konyn/1:3000; GE Healthcare, Little Chanford, BU, VK). Fluoresentasie is geassesseer met behulp van 'n fluoressensieskandeerder TyphoonTrio® (GE Healthcare, Little Chanford, BU, VK), en bande is gekwantifiseer met behulp van geskikte sagteware (Image QuantTM TL). Die gemiddelde van nie-gestreste soutgroep is as 100% beskou en data van die ander groepe is uitgedruk as persentasie van hierdie kontrolegroep.

Figuur 1  

Kruissensibilisering tussen stres en amfetamien by volwasse en adolessente rotte. *p < 0.05 in vergelyking met KONTROLE-SOUT en STRES-SOUT; #p < 0.05 in vergelyking met BEHEER-AMFETAMIEN.
Figuur 2  

(A) Skematiese gedeelte van die rotbrein, aangepas uit die stereotaksiese atlas van Paxinos en Watson (), wat die ligging van die stampe in die nucleus accumbens (Nac) toon. (B) Verteenwoordigende westelike kladbande van kontrolesout (CONT-SAL), stres-soutoplossing ...

Die teenliggaam wat gebruik word om FosB op te spoor, bind ook met ΔFosB. Ons het egter die brein 40 minute na amfetamienuitdaging versamel. Hierdie tydperk is nie genoeg om 'n beduidende FosB-proteïenvertaling te kry nie. Met inagneming van die feit dat FosB (42 kDa) swaarder is as sy isovorm ΔFosB (35~37 kDa) (Kovács, ; Nestler et al., ). Ons het slegs proteïene met 37 kDa molekulêre gewig gemeet.

Gelyke proteïenlading is bevestig deur die vlekke te stroop en dit weer te ondersoek met 'n monoklonale beta-aktien-teenliggaam (laaibeheer) (1:500; Sigma-Aldrich), gevolg deur inkubasie met onderskeie sekondêre teenliggaampies (Cy5-anti-konyn/1) :3000) en visualisering soos hierbo beskryf. Die intensiteit van ΔFosB-proteïenband is gedeel deur die intensiteit van die interne laaibeheer (beta-aktien) vir daardie monster. Die verhouding van ΔFosB tot laaibeheer is dan gebruik om ΔFosB oorvloed in verskillende monsters te vergelyk (Figuur (Figuur2B2B).

Statistiese analise

Alle data word uitgedruk as gemiddelde ± SEM. Levene-toetse vir homogeniteit van variansie is uitgevoer op die gedrags- en molekulêre data. Levene het nie statisties betekenisvolle verskille vir gedrags- of molekulêre data getoon nie, wat die homogeniteit van variansie aandui. So lokomotoriese aktiwiteit, ΔFosB-vlakke na sout- of amfetamien-inspuitings is ontleed met behulp van 'n 2 × 2 ANOVA [stres (herhaalde selfbeheersing of nie-stres) × dwelmbehandeling (AMPH of SAL)]. Wanneer 'n beduidende (p < 0.05) hoofeffek waargeneem is, is die Newman-Keuls-toets gebruik vir post hoc vergelykings.

Results

Stres-geïnduseerde kruis-sensibilisering vir amfetamien

In hierdie eksperiment het ons beoordeel of blootstelling aan herhaalde stres die lokomotoriese reaksie op 'n amfetamienuitdagingsinspuiting kan verhoog.

Ons het gevind dat in volwasse rotte verskille in amfetamien-geïnduseerde beweging as beide stres (F(1,29) = 7.77; p < 0.01) en behandeling (F(1,29) = 57.28; p < 0.001) faktore. Die interaksie tussen faktore is ook opgespoor (F(1,29) = 4.08; p <0.05; Figuur Figure1) .1). Verdere analise (Newman-Keuls-toets) het aan die lig gebring dat amfetamientoediening lokomotoriese aktiwiteit in beide beheer- en gestresde diere verhoog het in vergelyking met kontrole- en stres-soutinspuiting diere. Verder het rotte wat herhaaldelik aan beperkingstres blootgestel is, aansienlik hoër amfetamien-geïnduseerde lokomotoriese aktiwiteit getoon in vergelyking met die amfetamienkontrolegroep (p < 0.05, Figuur Figure11).

In adolessente rotte het ons verskille gevind binne beide stres (F(1,25) = 11.58; p < 0.01) en behandeling (F(1,25) = 16.34; p < 0.001) faktore. Geen interaksie tussen faktore is egter opgespoor nie (F(1,25) = 3.67; p = 0.067; Figuur Figure1) .1). Verdere ontleding (Newman-Keuls-toets) oor die behandelingsfaktor het aan die lig gebring dat amfetamien lokomotoriese aktiwiteit in gestresste, maar nie beheer nie, diere verhoog in vergelyking met diere wat sout ingespuit is. Daarbenewens het rotte wat herhaaldelik aan beperkingstres blootgestel is, aansienlik hoër amfetamien-geïnduseerde lokomotoriese aktiwiteit getoon in vergelyking met die amfetamienkontrolegroep (p < 0.01, Figuur Figure11).

Western Blotting-analise ΔFosB-uitdrukking

Ons het hierdie eksperiment uitgevoer om te evalueer of die gedrags-kruissensibilisering wat veroorsaak word deur herhaalde beperkingstres en amfetamienuitdaging verband hou met veranderinge in ΔFosB-uitdrukking op nucleus accumbens van rotte in verskillende ontwikkelingsperiodes.

In volwasse rotte het ons beduidende verskille in stresfaktor waargeneem (F(1,18) = 6.46; p < 0.05) en die interaksie tussen stres en behandelingsfaktore (F(1,18) = 5.26; p < 0.05). Verdere ontleding (Newman-Keuls-toets) het aan die lig gebring dat amfetamien ΔFosB-vlakke in gestresde diere verhoog het in vergelyking met alle ander groepe (p < 0.05, Figuur Figure2C2C).

Vir adolessente rotte het ons resultate geen verskille tussen die groepe getoon nie (Figuur (Figure2C2C).

Bespreking

Ons het die vlak van ΔFosB op accumbens van volwasse en adolessente rotte beoordeel na aanleiding van die chroniese stres-geïnduseerde lokomotoriese kruissensitisering met amfetamien. Die eksperimente se hoogtepunte was: (a) volwasse en adolessente rotte het toename in lokomotoriese aktiwiteit getoon na amfetamienuitdaging, geïnduseer deur blootstelling aan herhaalde stres; (b) herhaalde stres bevorder toename in ΔFosB-vlakke slegs op nucleus accumbens van volwasse rotte.

Ons data het getoon dat stres-geïnduseerde kruissensibilisering vir amfetamien in beide volwasse en adolessente rotte. Hierdie bevindinge stem ooreen met ander studies, wat toon dat herhaalde streservarings tot kruissensitisering vir psigostimulante by beide volwassenes lei (Díaz-Otañez et al., ; Kelz et al., ; Colby et al., ; Miczek et al., ; Yap en Miczek, ) en adolessente knaagdiere (Laviola et al., ). Inderdaad, ons het reeds getoon dat adolessente en volwasse rotte wat herhaaldelik aan chroniese selfbeheersing blootgestel is, 'n beduidende toename in lokomotoriese aktiwiteit getoon het na 'n uitdagingsdosis amfetamien 3 dae na die laaste stressessie in vergelyking met hul onderskeie soutkontroles (Cruz et al., ). Alhoewel baie studies kruissensitiwiteit getoon het in gestresde volwasse en adolessente rotte wat met psigostimulante uitgedaag is, is die onderliggende meganismes nog nie goed bekend nie.

Ons het opgemerk dat stres-geïnduseerde sensitisering vir amfetamien geassosieer word met verhoogde uitdrukking van ΔFosB-vlakke in die nucleus accumbens by volwassenes, maar nie in adolessente rotte nie. Ons bevinding brei vorige data uit die literatuur uit wat verbetering in uitdrukking van ΔFosB toon in reaksie op psigostimulante na blootstelling aan herhaalde stres by volwasse rotte (Perrotti et al., ). Ons resultate kan daarop dui dat verhoogde ΔFosB-vlakke die sensitiwiteit vir amfetamien by volwasse rotte kan verbeter. Daar is inderdaad gedemonstreer dat ooruitdrukking van ΔFosB binne die nucleus accumbens die sensitiwiteit vir die lonende effekte van kokaïen verhoog (Perrotti et al., ; Vialou et al., ). Ons bevinding impliseer egter slegs assosiasie. Funksionele studies moet uitgevoer word om die oorsaak van ΔFosB in stres-geïnduseerde lokomotoriese kruissensibilisering vir amfetamien te bepaal.

Bewyse dui daarop dat ΔFosB 'n belangrike transkripsiefaktor is wat die verslawingsproses kan beïnvloed en sensitiewe reaksies op dwelm- of stresblootstelling kan bemiddel (Nestler, ). Studies het langdurige induksie van ΔFosB binne die nucleus accumbens getoon in reaksie op chroniese toediening van psigostimulante of verskillende vorme van stres (Hope et al., ; Nestler et al., ; Perrotti et al., ; Nestler, ). Die belangrikheid van ΔFosB in die ontwikkeling van kompulsiewe gebruik van dwelms kan wees as gevolg van sy vermoë om die uitdrukking van proteïene wat betrokke is by die aktivering van die beloning en motiveringstelsel te verhoog (vir oorsig sien McClung et al., ). Byvoorbeeld, dit lyk asof ΔFosB die uitdrukking van glutamatergiese reseptore in die accumbens verhoog, wat gekorreleer is met die verhoging van die lonende effekte van psigostimulante (Vialou et al., ; Ohnishi et al., ).

Ons adolessente data staaf sommige studies wat getoon het dat selfbeheersingstres of amfetamientoediening gedragsensitisering vir amfetamien veroorsaak het sonder om ΔFosB-uitdrukking in nucleus accumbens te beïnvloed (Conversi et al., ). Op dieselfde wyse het Conversi et al. () het opgemerk dat alhoewel amfetamien lokomotoriese sensitisering in C57BL/6J- en DBA/2J-muise geïnduseer het, ΔFosB in die nucleus accumbens van C57BL/6J verhoog is, maar nie van DBA/2J-gesensitiseerde muise nie. Saamgevat dui hierdie studies daarop dat opeenhoping van ΔFosB in nucleus accumbens nie noodsaaklik is vir die uitdrukking van lokomotoriese sensitisering nie. Dus, toename in die uitdrukking van hierdie proteïen, soos gevind in sommige studies, kan net 'n korrelasionele waarneming wees.

Laer dopamienvlakke in die sinaptiese en 'n verminderde dopaminerge toon, wat by adolessente knaagdiere waargeneem word, kan dalk die veranderinge in ΔFosB in die nucleus accumbens regverdig na langdurige blootstelling aan stres by adolessente rotte, aangesien die aktivering van dopaminerge reseptore getoon is noodsaaklik in toename in akkumulasie van ΔFosB in die nucleus accumbens na herhaalde psigostimulerende toediening (Laviola et al., ; Tirelli et al., ).

Ten slotte, herhaalde selfbeheersingstres het amfetamien-geïnduseerde beweging in beide die volwasse en adolessente rotte verhoog. Daarbenewens blyk dit dat stres en amfetamien transkripsie van ΔFosB op 'n ouderdom-afhanklike manier verander.

Skrywer Bydraes

Eksperimente is beplan deur PECO, PCB, RML, FCC en CSP, uitgevoer deur PECO, PCB, RML, FCC, MTM en die manuskrip is geskryf deur FCC, PECO, PCB, RML en CSP.

Konflik van belangstelling

Die skrywers verklaar dat die navorsing gedoen is in die afwesigheid van enige kommersiële of finansiële verhoudings wat as 'n potensiële botsing van belange beskou kan word.

Erkennings

Die skrywers waardeer die uitstekende tegniese bystand deur Elisabete ZP Lepera, Francisco Rocateli en Rosana FP Silva. Hierdie werk is ondersteun deur Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP-2007/08087-7).

Verwysings

  • Bremne JD, Vermetten E. (2001). Stres en ontwikkeling: gedrags- en biologiese gevolge. Dev. Psigopatol. 13, 473–489. 10.1017/s0954579401003042 [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Cavazos-Rehg PA, Krauss MJ, Spitznagel EL, Schootman M., Cottler LB, Bierut LJ (2011). Aantal seksmaats en assosiasies met inisiasie en intensiteit van dwelmgebruik. VIGS Gedrag. 15, 869–874. 10.1007/s10461-010-9669-0 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Chen J., Kelz MB, Hope BT, Nakabeppu Y., Nestler EJ (1997). ted antigene: stabiele variante van ΔFosB wat in die brein geïnduseer word deur chroniese behandelings. J. Neurosci. 17, 4933–4941. [PubMed]
  • Chen J., Nye HE, Kelz MB, Hiroi N., Nakabeppu Y., Hope BT, et al. . (1995). Regulering van delta FosB en FosB-agtige proteïene deur elektrokonvulsiewe aanvalle en kokaïenbehandelings. Mol. Pharmacol. 48, 880–889. [PubMed]
  • Chen J., Zhang Y., Kelz MB, Steffen C., Ang ES, Zeng L., et al. . (2000). Induksie van siklien-afhanklike kinase 5 in die hippokampus deur chroniese elektrokonvulsiewe aanvalle: rol van [Delta] FosB. J. Neurosci. 20, 8965–8971. [PubMed]
  • Colby CR, Whisler K., Steffen C., Nestler EJ, Self DW (2003). Striatale seltipe-spesifieke ooruitdrukking van ΔFosB verhoog aansporing vir kokaïen. J. Neurosci. 23, 2488–2493. [PubMed]
  • Collins SL, Izenwasser S. (2002). Kokaïen verander gedrag en neurochemie in periadolessente teenoor volwasse rotte verskillend. Dev. Brein Res. 138, 27–34. 10.1016/s0165-3806(02)00471-6 [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Conversi D., Bonito-Oliva A., Orsini C., Colelli V., Cabib S. (2008). DeltaFosB-akkumulasie in ventro-mediale caudaat onderlê die induksie, maar nie die uitdrukking van gedragsensitisering deur beide herhaalde amfetamien en stres nie. EUR. J. Neurosci. 27, 191–201. 10.1111/j.1460-9568.2007.06003.x [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Conversi D., Orsini C., Colelli V., Cruciani F., Cabib S. (2011). Assosiasie tussen striatale akkumulasie van FosB/ΔFosB en langtermyn psigomotoriese sensitisering vir amfetamien by muise hang af van die genetiese agtergrond. Gedrag. Brein Res. 217, 155–164. 10.1016/j.bbr.2010.10.016 [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Covington HE, III, Miczek KA (2001). Herhaalde sosiale nederlaagstres, kokaïen of morfien. Effekte op gedragsensitisering en binneaarse kokaïen-selfadministrasie "binge". Psigofarmakologie (Berl) 158, 388–398. 10.1007/s002130100858 [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Cruz FC, Leão RM, Marin MT, Planeta CS (2010). Stres-geïnduseerde herinstelling van amfetamien-gekondisioneerde plekvoorkeur en veranderinge in tyrosienhidroksilase in die nucleus accumbens in adolessente rotte. Pharmacol. Biochem. Gedrag. 96, 160–165. 10.1016/j.pbb.2010.05.001 [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Cruz FC, Marin MT, Leão RM, Planeta CS (2012). Stres-geïnduseerde kruissensitisering vir amfetamien hou verband met veranderinge in die dopaminergiese stelsel. J. Neurale Transm. (Wene) 119, 415–424. 10.1007/s00702-011-0720-8 [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Cruz FC, Quadros IM, Hogenelst K., Planeta CS, Miczek KA (2011). Sosiale nederlaagstres by rotte: eskalasie van kokaïen en "spoedbal" binge selfadministrasie, maar nie heroïen nie. Psigofarmakologie (Berl) 215, 165–175. 10.1007/s00213-010-2139-6 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Cymerblit-Sabba A., Zubedat S., Aga-Mizrachi S., Biady G., Nakhash B., Ganel SR, et al. . (2015). Kartering van die ontwikkelingstrajek van stres-effekte: puberteit as die risikovenster. Psigoneuro-endokrinologie 52, 168–175. 10.1016/j.psyneuen.2014.11.012 [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Damez-Werno D., LaPlant Q., Sun H., Scobie KN, Dietz DM, Walker IM, et al. . (2012). Geneesmiddelervaring primeer epigeneties Fosb-geen-induseerbaarheid in rotnucleus accumbens. J. Neurosci. 32, 10267–10272. 10.1523/jneurosci.1290-12.2012 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Díaz-Otañez CS, Capriles NR, Cancela LM (1997). D1 en D2 dopamien en opiaat reseptore is betrokke by die beperking van stres-geïnduseerde sensitisering vir die psigostimulerende effekte van amfetamien. Pharmacol. Bochem. Gedrag. 58, 9–14. 10.1016/s0091-3057(96)00344-9 [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Doremus-Fitzwater TL, Varlinskaya EI, Spear LP (2009). Sosiale en nie-sosiale angs by adolessente en volwasse rotte na herhaalde selfbeheersing. Fisiol. Gedrag. 97, 484–494. 10.1016/j.physbeh.2009.03.025 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Heim C., Nemeroff CB (2001). Die rol van kindertrauma in die neurobiologie van bui- en angsversteurings: prekliniese en kliniese studies. Biol. Psigiatrie 49, 1023–1039. 10.1016/s0006-3223(01)01157-x [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Hoop BT, Nye HE, Kelz MB, Self DW, Iadarola MJ, Nakabeppu Y., et al. . (1994). Induksie van 'n langdurige AP-1-kompleks saamgestel uit veranderde Fos-agente proteïene in die brein deur chroniese kokaïen en ander chroniese behandelings. Neuron 13, 1235-1244. 10.1016 / 0896-6273 (94) 90061-2 [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Hope BT, Simmons DE, Mitchell TB, Kreuter JD, Mattson BJ (2006). Kokaïen-geïnduseerde lokomotoriese aktiwiteit en Fos-uitdrukking in nucleus accumbens word sensitief vir 6 maande na herhaalde kokaïen-toediening buite die huishok. EUR. J. Neurosci. 24, 867–875. 10.1111/j.1460-9568.2006.04969.x [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Izenwasser S., French D. (2002). Verdraagsaamheid en sensitiwiteit vir die lokomotor-aktiverende effekte van kokaïen word deur onafhanklike meganismes bemiddel. Pharmacol. Biochem. Gedrag. 73, 877–882. 10.1016/s0091-3057(02)00942-5 [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Kelz MB, Chen J., Carlezon WA, Jr., Whisler K., Gilden L., Beckmann AM, et al. . (1999). Uitdrukking van die transkripsiefaktor ΔFosB in die brein beheer sensitiwiteit vir kokaïen. Nature 401, 272–276. 10.1038/45790 [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Kolb B., Gorny G., Li Y., Samaha AN, Robinson TE (2003). Amfetamien of kokaïen beperk die vermoë van latere ervaring om strukturele plastisiteit in die neokorteks en nucleus accumbens te bevorder. Proc. Natl. Acad. Wetenskap. VSA 100, 10523–10528. 10.1073/pnas.1834271100 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Kovács KJ (1998). c-Fos as 'n transkripsiefaktor: 'n stresvolle (her)oorsig vanaf 'n funksionele kaart. Neurochem. Int. 33, 287–297. 10.1016/s0197-0186(98)00023-0 [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Laviola G., Adriani W., Morley-Fletcher S., Terranova ML (2002). Eiesoortige reaksie van adolessente muise op akute en chroniese stres en op amfetamien: bewyse van geslagsverskille. Gedrag. Brein Res. 130, 117–125. 10.1016/S0166-4328(01)00420-X [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Laviola G., Adriani W., Terranova ML, Gerra G. (1999). Psigobiologiese risikofaktore vir kwesbaarheid vir psigostimulante in menslike adolessente en diermodelle. Neurosci. Biogedrag. Openb 23, 993–1010. 10.1016/s0149-7634(99)00032-9 [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Laviola G., Macrì S., Morley-Fletcher S., Adriani W. (2003). Risiko-gedrag by adolessente muise: psigobiologiese determinante en vroeë epigenetiese invloed. Neurosci. Biogedrag. Openb 27, 19–31. 10.1016/S0149-7634(03)00006-X [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Lee KW, Kim Y., Kim AM, Helmin K., Nairn AC, Greengard P. (2006). Kokaïen-geïnduseerde dendritiese ruggraatvorming in D1 en D2 dopamienreseptorbevattende medium stekelrige neurone in nucleus accumbens. Proc. Natl. Acad. Wetenskap. VSA 103, 3399–3404. 10.1073/pnas.0511244103 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Marin MT, Planeta CS (2004). Maternale skeiding beïnvloed kokaïen-geïnduseerde voortbeweging en reaksie op nuwigheid in adolessente, maar nie in volwasse rotte nie. Brein Res. 1013, 83–90. 10.1016/j.brainres.2004.04.003 [PubMed] [Kruisverwysing]
  • McClung CA, Nestler EJ (2003). Regulering van geenuitdrukking en kokaïenbeloning deur CREB en ΔFosB. Nat. Neurosci. 6, 1208–1215. 10.1038/nn1143 [PubMed] [Kruisverwysing]
  • McClung CA, Ulery PG, Perrotti LI, Zachariou V., Berton O., Nestler EJ (2004). ΔFosB: 'n molekulêre skakelaar vir langtermyn aanpassing in die brein. Brein Res. Mol. Brein Res. 132, 146–154. 10.1016/j.molbrainres.2004.05.014 [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Miczek KA, Yap JJ, Covington HE, III (2008). Sosiale stres, terapeutika en dwelmmisbruik: prekliniese modelle van verhoogde en depressiewe inname. Pharmacol. Daar. 120, 102–128. 10.1016/j.pharmthera.2008.07.006 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Nestler EJ (2008). Transkripsionele meganismes van verslawing: rol van ΔFosB. Filos. Trans. R. Soc. Lond. B Biol. Wetenskap. 363, 3245–3255. 10.1098/rstb.2008.0067 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Nestler EJ (2015). ΔFosB: 'n transkripsiereguleerder van stres en antidepressante reaksies. EUR. J. Pharmacol. 753, 66–72. 10.1016/j.ejphar.2014.10.034 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Nestler EJ, Barrot M., Self DW (2001). DeltaFosB: 'n volgehoue ​​molekulêre skakelaar vir verslawing. Proc. Natl. Acad. Wetenskap. VSA 98, 11042–11046. 10.1073/pnas.191352698 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Nestler EJ, Kelz MB, Chen J. (1999). DeltaFosB: 'n molekulêre bemiddelaar van langtermyn neurale en gedragsplastisiteit. Brein Res. 835, 10–17. 10.1016/s0006-8993(98)01191-3 [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Ohnishi YN, Ohnishi YH, Hokama M., Nomaru H., Yamazaki K., Tominaga Y., et al. . (2011). FosB is noodsaaklik vir die verbetering van strestoleransie en antagoniseer lokomotoriese sensitisering deur ΔFosB. Biol. Psigiatrie 70, 487–495. 10.1016/j.biopsych.2011.04.021 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Paxinos G., Watson C. (2006). Die Rat Voorbrein in Stereotaksiese Koördinate. 5de Uitg. San Diego, CA: Akademiese Pers.
  • Perrotti LI, Hadeishi Y., Ulery PG, Barrot M., Monteggia L., Duman RS, et al. . (2004). Induksie van ΔFosB in beloningsverwante breinstrukture na chroniese stres. J. Neurosci. 24, 10594-10602. 10.1523 / JNEUROSCI.2542-04.2004 [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Pitchers KK, Vialou V., Nestler EJ, Laviolette SR, Lehman MN, Coolen LM (2013). Natuurlike en dwelmbelonings werk op algemene neurale plastisiteitsmeganismes met ΔFosB as 'n sleutelbemiddelaar. J. Neurosci. 33, 3434–3442. 10.1523/JNEUROSCI.4881-12.2013 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Robinson TE, Angus AL, Becker JB (1985). Sensibilisering vir stres: die blywende effekte van vorige stres op amfetamien-geïnduseerde rotasiegedrag. Lewenswetenskap. 37, 1039–1042. 10.1016/0024-3205(85)90594-6 [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Robinson TE, Berridge KC (2008). Die aansporingssensitiseringsteorie van verslawing: 'n paar huidige kwessies. Filos. Trans. R. Soc. Lond. B Biol. Wetenskap. 363, 3137–3146. 10.1098/rstb.2008.0093 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Shahbazi M., Moffett AM, Williams BF, Frantz KJ (2008). Ouderdoms- en geslagsafhanklike amfetamien selfadministrasie by rotte. Psigofarmakologie (Berl) 196, 71–81. 10.1007/s00213-007-0933-6 [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Spear LP (2000a). Modellering van adolessente ontwikkeling en alkoholgebruik by diere. Alkohol. Res. Gesondheid. 24, 115–123. [PubMed]
  • Spear LP (2000b). Die adolessente brein en ouderdomsverwante gedragsmanifestasies. Neurosci. Biogedrag. Openb 24, 417–463. 10.1016/s0149-7634(00)00014-2 [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Spear LP, Brake SC (1983). Periadolessensie: ouderdom-afhanklike gedrag en psigofarmakologiese responsiwiteit by rotte. Dev. Psigobiool. 16, 83–109. 10.1002/dev.420160203 [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Stone EA, Quartermain D. (1997). Groter gedragseffekte van stres by onvolwasse in vergelyking met volwasse manlike muise. Fisiol. Gedrag. 63, 143–145. 10.1016/s0031-9384(97)00366-1 [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Teicher MH, Andersen SL, Hostetter JC, Jr. (1995). Bewyse vir dopamienreseptor snoei tussen adolessensie en volwassenheid in striatum, maar nie nucleus accumbens nie. Brein Res. Dev. Brein Res. 89, 167–172. 10.1016/0165-3806(95)00109-q [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Tirelli E., Laviola G., Adriani W. (2003). Ontogenese van gedragsensitisering en gekondisioneerde plekvoorkeur geïnduseer deur psigostimulante in laboratorium knaagdiere. Neurosci. Biogedrag. Openb 27, 163–178. 10.1016/s0149-7634(03)00018-6 [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Vanderschuren LJ, Kalivas PW (2000). Veranderinge in dopaminergiese en glutamatergiese oordrag in die induksie en uitdrukking van gedragsensitisering: 'n kritiese oorsig van prekliniese studies. Psigofarmakologie (Berl) 151, 99–120. 10.1007/s002130000493 [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Vanderschuren LJ, Pierce RC (2010). Sensibiliseringsprosesse in dwelmverslawing. Curr. Top. Gedrag. Neurosci. 3, 179–195. 10.1007/7854_2009_21 [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Vialou V., Maze I., Renthal W., LaPlant QC, Watts EL, Mouzon E., et al. . (2010). Serumreaksiefaktor bevorder veerkragtigheid teen chroniese sosiale stres deur die induksie van ΔFosB. J. Neurosci. 30, 14585–14592. 10.1523/JNEUROSCI.2496-10.2010 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Wong WC, Ford KA, Pagels NE, McCutcheon JE, Marinelli M. (2013). Adolessente is meer kwesbaar vir kokaïenverslawing: gedrags- en elektrofisiologiese bewyse. J. Neurosci. 33, 4913–4922. 10.1523/JNEUROSCI.1371-12.2013 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Yap JJ, Chartoff EH, Holly EN, Potter DN, Carlezon WA, Jr., Miczek KA (2015). Sosiale nederlaag stres-geïnduseerde sensitisering en verhoogde kokaïen self-administrasie: die rol van ERK sein in die rot ventrale tegmentale area. Psigofarmakologie (Berl) 232, 1555–1569. 10.1007/s00213-014-3796-7 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Yap JJ, Miczek KA (2008). Stres en knaagdiermodelle van dwelmverslawing: rol van VTA-accumbens-PFC-amygdala-kring. Dwelm ontdekking. Vandag Dis. Modelle 5, 259–270. 10.1016/j.ddmod.2009.03.010 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]