Vooruitskouing van Novelty Recruits Beloningstelsel en Hippocampus Terwyl Bevordering van Herwinning (2007)

Volle Studie: Verwagting van die nuwigheid werf beloning stelsel en hippocampus terwyl die herinnering bevorder

PMCID: PMC2706325

Hierdie artikel is aangehaal deur ander artikels in PMC.

Spring na:

Abstract

Die dopaminerge middelbrein, wat die substantia nigra en ventrale tegmentale area (SN / VTA) behels, speel 'n sentrale rol in beloningverwerking. Hierdie streek word ook geaktiveer deur nuwe stimuli, wat die moontlikheid verhoog dat nuwigheid en beloning gedeelde funksionele eienskappe het. Dit is tans onduidelik of funksionele aspekte van beloningsverwerking in die SN / VTA, naamlik die aktivering deur onverwagte belonings en leidrade wat voorspelling voorspel, ook die nuwigheidsverwerking kenmerk. Om hierdie vraag aan te spreek, het ons 'n fMRI-eksperiment uitgevoer, waartydens vakke simboliese aanwysings beskou het wat óf roman of bekende beelde van tonele met 75% geldigheid voorspel het. Ons wys dat SN / VTA geaktiveer is deur aanwysers wat nuwe beelde voorspel, asook deur onverwagte nuwe beelde wat bekend is met bekendheid-voorspellende aanwysings, 'n 'onverwagte nuwigheid'-reaksie. Die hippocampus, 'n streek wat betrokke was by die opsporing en kodering van nuwe stimuli, het 'n voorspellende nuwigheidsreaksie getoon, maar het verskil van die responsprofiel van SN / VTA in reaksie op die uitkoms van verwagte en 'onverwagte' nuwigheid. In 'n gedragsuitbreiding van die eksperiment het herinnering toegeneem in vergelyking met vertroudheid wanneer vertraagde herkenningsgeheue vir verwagte nuwe stimuli met onverwagte nuwe stimuli vergelyk word. Hierdie data openbaar gemeenskaplikhede in SN / VTA antwoorde op die voorspelling van beloning en die verwagting van nuwe stimuli. Ons stel voor dat hierdie verwagtende reaksie 'n motiverende verkennende nuwigheidsein kodes wat saam met die vooropgestelde aktivering van die hippocampus lei tot verbeterde enkodering van nuwe gebeure. In meer algemene terme dui die data daarop dat dopaminerge verwerking van nuwigheid belangrik kan wees in die verkenning van nuwe omgewings.

Inleiding

Enkel-neuron opnames by diere en onlangse funksionele magnetiese resonansie beelding (fMRI) studies in mense verskaf konvergente bewyse dat die SN / VTA midbrain streek nie net deur beloning geaktiveer word nie (Schultz, 1998), maar ook deur nuwe stimuli selfs in die afwesigheid van versterking (Schultz et al., 1997; Schott et al., 2004; Bunzeck en Duzel, 2006). SN / VTA aktivering deur nuwigheid verhoog die moontlikheid dat nuwigheid intrinsieke beloonende eienskappe kan hê. As dit so is, moet eienskappe van beloningsverwerking, soos die tydelike verskuiwing van reaksies in kondisionering, ook vir die verwerking van nuwigheid vasstaan. In beloningsverwagtingsparadigmas, kodeer dopaminerge neurone voorspelling wanneer die gebeurlikheid tussen 'n voorspellende stimulus en die daaropvolgende beloninglewering geleer is. Spesifiek, hierdie neurone reageer op die eerste betroubare voorspeller van beloning, maar nie meer tot ontvangs van beloning nie (Ljungberg et al., 1992; Schultz et al., 1992, 1997; Schultz, 1998). Of nuwigheidsverwerking in die SN / VTA ook toon dat hierdie beloningsverwante eiendomme onduidelik is.

Die hippocampus is krities in die vorming van episodiese langtermynherinneringe vir nuwe gebeure (Vargha-Khadem et al., 1997; Duzel et al., 2001) en het geglo dat die belangrikste inset vir 'n nuwigheidsein in SN / VTA voorsien word (Lisman en Grace, 2005). Dopamien wat deur SN / VTA neurone vrygestel word, is op sy beurt noodsaaklik vir die stabilisering en handhawing van langtermyn potensiering (LTP) en langtermyn-depressie (BPK) in hippokampale gebied CA1 (Frey et al., 1990, 1991; Huang en Kandel, 1995; Sajikumar en Frey, 2004; Suurlemoen en Manahan-Vaughan, 2006; vir 'n oorsig sien Jay, 2003). fMRI data het getoon dat gesamentlike SN / VTA en hippocampale aktivering geassosieer word met suksesvolle langtermyn-geheue vorming (Schott et al., 2006) en beloningverwante verbetering in nuwe stimulus-kodering (Wittmann et al., 2005; Adcock et al., 2006). In die lig van sulke konvergerende bewyse beklemtoon onlangse modelle van hippocampus-afhanklike geheueformasie 'n funksionele verband tussen nuwigheidsdeteksie in die hippokampus en die verbetering van hippocampale plastisiteit deur nuwigheidsgeïnduceerde dopaminerge modulasie wat voortspruit uit die SN / VTA (Lisman en Grace, 2005). Daarom is die vraag of die SN / VTA geaktiveer word deur die voorspelling van nuwigheid, verder as 'n konseptuele begrip van die verhouding tussen nuwigheid en beloning om meganismes van hippocampale plastisiteit te omhels. Verder is dit onlangs voorgestel dat begrip van die verhouding tussen nuwigheid en beloningverwerking in SN / VTA die verband tussen motivering, nuwigheidsoekende gedrag en eksplorasie kan openbaar (Bunzeck en Duzel, 2006; Knutson en Cooper, 2005).

Ons het antisipatiewe antwoorde op nuwe en bekende stimuli ondersoek in 'n fMRI-paradigma wat gemodelleer is op beloningsvooruitskouingsprosedures (Fig 1). Gekleurde blokkies het gedien as aanwysers wat voorspel het dat die roman of voorheen bekende beelde van tonele voorgehou word. Vakke is opdrag gegee om aandag te gee aan elke leidraad en dui dan so gou en akkuraat as moontlik aan of die volgende beeld bekend of nuut was. Aangesien die fMRI-eksperiment 'n groot aantal proewe benodig het, het ons ook 'n suiwer gedragsweergawe uitgevoer waarin proefgetalle meer optimaal was om te bepaal hoe episodiese geheueprestasie geraak is deur die afwagting van nuwigheid deur 'n onthou / weet paradigma te gebruik (Tulving, 1985).

Fig 1  

Eksperimentele ontwerp. (A) Proefvolgorde vir die leerfase. Na 'n vertroudingsfase het gekleurde leidrade met 'n akkuraatheid van 75% voorspel of 'n bekende of nuwe foto gevolg is. Deelnemers is ingelig oor die waarskynlikhede en gevra om aan te dui ...

Eksperimentele prosedures

onderwerpe

Vyftien gesonde volwassenes (gemiddelde ouderdom [± SD] 24.5 ± 4.0 jaar, almal regshandig, 7 mans) het aan die eksperiment deelgeneem. Al die deelnemers het skriftelike toestemming gegee om deel te neem, en die studie was in ooreenstemming met die riglyne van die etiekkomitee van die Universiteit van Magdeburg, Fakulteit Geneeskunde.

Eksperimentele paradigma

Ons het 245 landskapsfoto's in grysskale met genormaliseerde helderheid gebruik. Deelnemers het skriftelike instruksies ontvang, insluitend die afdrukke van vyf prente wat gekies is vir vertroudheid. Voordat u die skandeerder binnegegaan het, is elk van hierdie foto's agt keer op 'n rekenaarskerm in ewekansige volgorde (duur: 1500 ms, ISI: 1200 ms) aangebied terwyl die deelnemers opdrag gegee is om aandagtig te kyk. In die skandeerder is beide anatomiese en funksionele beelde versamel. Deelnemers het 12 sessies van 5.7 minute geduur, wat elk 40 proewe van 4.5-12 s lank bevat het. Tydens elke proef het deelnemers 'n geel of blou vierkant (1500 ms) gesien wat met 75% akkuraatheid aandui of die volgende prentjie bekend of nuut sou wees (sien Fig 1A vir taak en instruksies). Na 'n veranderlike vertraging (0–4.5 s), is 'n foto uit die voorspelde kategorie in 75% van die proewe getoon, en 'n foto uit die onvoorspelbare kategorie, 'n roman na aanleiding van 'n bekendheidsteken en bekend na 'n nuwigheidstoekenning, is getoon in 25 % van die proewe (1500 ms). Albei kategorieë is ewe gereeld vertoon. Deelnemers het met 'n vinnige druk op die knoppie (regs of linker wys- of middelvinger) aangedui of die prentjie uit die bekende kategorie was of nie. 'N Fiksasie-fase van veranderlike duur het gevolg (1.5–4.5 s). Die keuskleure wat by elke prentkategorie geassosieer word, is teen die deelnemers gebalanseer, sowel as die reageerhand en die toewysing van die vingers aan die kategorieë.

fMRI prosedures

Ons het 226 echo-planêre beelde (EPI) per sessie op 'n 3 T-skandeerder (Siemens Magnetom Trio, Erlangen, Duitsland) verkry met 'n TR van 1.5 s en 'n TE van 30 ms. Beelde het bestaan ​​uit 24 snye langs die lengteas van die middelbrein (64 × 64 matriks; gesigsveld: 19.2 cm; voxelgrootte: 3 × 3 × 3 mm) wat in 'n tussenvolgorde versamel is. Hierdie gedeeltelike volume dek hippocampus, amygdala, breinstam (insluitend diencephalon, mesencephalon, pons en medulla oblongata) en dele van die prefrontale korteks. Die skandeerder geraas is verminder met oorproppe en die hoofbewegings van die proefpersone is verminder met skuimblokkies. Stimuleringsvolgorde en tydsberekening is geoptimaliseer vir doeltreffendheid rakende betroubare skeiding van aanwysings- en uitkomsverwante hemodinamiese reaksies (Hinrichs et al., 2000). 'N Inwaartse herstel-EPI-volgorde (IREPI) is vir elke vak verkry om die normalisering te verbeter. Skandering parameters was dieselfde as vir die EPI volgorde, maar met volle brein dekking.

Voorverwerking en data-analise is uitgevoer met behulp van Statistical Parametric Mapping sagteware geïmplementeer in Matlab (SPM2; Wellcome Trust Centre for Neuroimaging, Institute of Neurology, London, UK). EPI-beelde is reggestel vir sny-tydsberekening en beweging en dan ruimtelik genormaliseer na die Montreal Neurological Institute-sjabloon deur die anatomiese IREPI van die onderwerp op die SPM-sjabloon te draai en hierdie parameters op die funksionele beelde toe te pas en dit in 2 × 2 × 2 mm-grootte voxels te transformeer. Hulle is dan met behulp van 'n 4 mm Gaussiese pit gladgemaak.

Vir statistiese analise is die data voxel-by-voxel afgeskaal op hul globale gemiddelde en hoë-pas gefilterde. Proefverwante aktiwiteit vir elke vak is beoordeel deur 'n vektor van proefaanvangs met 'n kanoniese hemodinamiese responsfunksie en sy temporale afgeleides (Friston et al., 1998). 'N Algemene lineêre model (GLM) is vir elke deelnemer gespesifiseer om die effekte van belangstelling te bereken deur twee aanvangs per verhoor te gebruik, een vir die begin en een vir die uitkoms begin (kovariate was: nuwigheidsgevoel, bekendheidstyd, verwagte / onverwagte nuwe uitkoms, verwag / onverwagte bekende uitkoms) en ses kovariate van geen belangstelling om die res van die bewegingsverwante artefakte vas te lê nie. Die volgende kontraste is ontleed: roman vs bekende aanwysings, roman vs bekende uitkomste, onverwagte vs. verwagte uitkomste, onverwagte vs. verwagte nuwe uitkomste en onverwagte vs. verwagte bekende uitkomste. Na die skep van statistiese parametriese kaarte vir elke deelnemer deur lineêre kontraste aan die parameterberamings toe te pas, is 'n tweevlak-ewekansige effekanalise uitgevoer om groepeffekte te assesseer. Gegewe ons a priori-hipotese van aktivering van die beloning- en hippocampale stelsels, is die effekte getoets vir betekenis in een-monster ttoetse op 'n drempel van p <0.005, ongekorrigeer, en 'n minimum groepgrootte van k = 5 voxels, tensy anders vermeld. Sferiese klein volume-korreksie is toe uitgevoer, sentraal op die piekvoxels, met behulp van diameters wat ooreenstem met die grootte van die strukture [7.5 mm vir aktivering in die voorste hippocampus (sien Lupien et al., 2007) en 4.5 mm vir aktivering in die substantia nigra (sien Geng et al., 2006)]. Beta-waardes van piekvoxels in substantia nigra en hippocampus is onttrek en gekorrigeer met die waarde van die HRF vir algemene vlak van aktivering in die proef om persentasie seinverandering op te lewer. Alle gedragsgemiddeldes word as gemiddelde waardes ± standaardfout van die gemiddelde (SEM) gegee.

Om middelsorgaktiwiteit te lokaliseer, is aktiveringskaarte op 'n gemiddelde beeld van 33-ruimtelike genormaliseerde magnetisasie-oordrag (MT) beelde wat voorheen verkry is, oorgeplaas (Bunzeck en Duzel, 2006). Op MT beelde kan die substantia nigra maklik onderskei word van omliggende strukture (Eckert et al., 2004). Om die lokalisering van aktiverings te help, is die piekvoëls van elke kontras oorgedra na Talairach-spasie (Talairach en Tournoux, 1988) met behulp van die Matlab funksie mni2tal.m (Matthew Brett, 1999) en ooreenstem met anatomiese gebiede met behulp van die sagteware Talairach Daemon Client (Lancaster et al., 2000; Weergawe 1.1, Research Imaging Center, Universiteit van Texas se gesondheidswetenskapsentrum in San Antonio). Alle stereotaksiese koördinate word dus in Talairach-spasie gegee.

Afsonderlike geheue-assessering

In 'n aparte gedragsopvolgstudie gemotiveer deur die fMRI-bevindinge, het 12-deelnemers (2-man) dieselfde vertroudings- en nuweling-afwagtingsprosedures soos geïmplementeer vir die fMRI-eksperiment voltooi. Die gedragseksperiment is geskei van die fMRI-eksperiment omdat die duur en aantal stimuli in die fMRI geoptimaliseer is om seingehalte te verbeter, maar te ekstensief om geheueprestasie moontlik te hou. Daarom, om memorisering in die gedragseksperiment te fasiliteer, is die aantal proewe wat verwagte nuwe prente bevat, verminder tot 120, die aantal onverwagte nuwe prente na 40. Eendag na die leersessie het deelnemers 'n geheuetoets voltooi wat al die 160-foto's van die studiefase (nou 'ou' foto's) en 80-nuwe afleidingsfoto's bevat wat die deelnemers nog nie voorheen gesien het nie (Fig 1B). In hierdie deel van die studie het die deelnemers twee opeenvolgende besluite geneem vir elke foto, wat albei aangevoer is deur die teks wat onder die prent aangebied word. Die eerste besluit was om 'n 'ou / nuwe' oordeel te maak, die tweede besluit was '' onthou / weet / raai '' (na 'n 'ou' antwoord), of 'n 'seker / raai' (na 'n 'nuwe' antwoord) oordeel. Die tydsberekening was selfstandig, met 'n tydsbeperking vir onderskeidelik 3 s en 2.5 s, gevolg deur 'n 1 s fiksasie-fase voordat die volgende foto aangebied word.

Results

Gedragsresultate

Vir die studiefase het 'n 2 × 2 × 2 ANOVA oor deelnemers se reaksietye op korrekte proewe met die faktore prentkategorie (roman / bekend), verwagting (verwagte / onverwagte) en groep (geskandeerde groep / geheue groep) die belangrikste effekte van prentkategorie en verwagting en 'n wisselwerking tussen groep - en prentkategorie-effek (sien Tabel 1 vir reaksietye; kategorie effek: F[1,25] = 31.57, p <0.001; verwagtingseffek: F[1,25] = 8.47, p <0.01; interaksie-effek: F[1,25] = 5.49, p <0.05). Post hoc gekoppel ttoetse het bevestig dat reaksietye vir beide verwagte bekende prente en verwagte nuwe prente aansienlik korter was as vir die ooreenstemmende onverwagte prente (p <0.01 en p <0.05 onderskeidelik). Die reaksietye vir verwagte en onverwagte bekende foto's was aansienlik korter as vir die ooreenstemmende nuwe foto's (p <0.001 en p = 0.001, onderskeidelik). Die interaksie-effek was nie die gevolg van 'n beduidende kategorie-effek in slegs een deelnemersgroep nie, soos ttoetse vergelyk reaksietye na roman en bekende foto's was beduidend vir beide groepe (p <0.05 vir die geskandeerde groep en p <0.001 vir die geheue groep). Hierdie resultate bevestig dat deelnemers aandag gegee het aan die leidrade en dit gebruik om 'n gedragsvoordeel te verkry vir die diskriminasie van nuwe en bekende foto's. Korrekte responskoerse het nie tussen die kategorieë of groepe verskil nie (gemiddeld vir verwagte nuwe foto's: 95.1% ± 3.7%, vir onverwagte nuwe foto's: 94.1 ± 3.6%, vir verwagte bekende foto's: 93.8% ± 3.9% en vir onverwagte bekende foto's : 93.4% ± 3.5%).

Tabel 1  

Reaksietye (in ms ± SEM) vir korrek gekategoriseerde prente uit die twee prentkategorieë (bekend / roman) en in verhouding tot die vorige leidraad (verwag / onverwags) vir die twee toetsgroepe

Ons het dan die resultate van die geheuetoets wat 1 dag na die studiefase in die gedragsopvolging uitgevoer is, geanaliseer. 'N Tweerigting-ANOVA met die faktore-geheue (gekorrigeerde onthou / ken tariewe) en nuwigheidsvooruitsig (verwagte / onverwagte) het 'n interaksie-effek getoon (F[1,11] = 5.66, p <0.05). Post hoc gekoppel t-toets 'n beduidend hoër verskil aan die lig gebring tussen gekorrigeerde onthou / weet-tariewe vir verwagte (8.9 ± 5%) as onverwagte (0.9 ± 4%) nuwe prente (p <0.05; vir responskoerse sien Tabel 2). Verdere post hoc gekoppel t-toetse het bevestig dat nie die gekorrigeerde onthou-koers teenoor die gekorrigeerde ken-koers of die verwagte teenoor onverwagte alleen betekenisvol verskil nie. Die aandeel van die raai-antwoorde verskil nie tussen die kategorieë nie (11.1 ± 2.3% vir verwagte en 12.3 ± 2.4% vir onverwagte foto's).

Ons het ook die bydraes van herinnering en bekendheid geanaliseer onder 'n onafhanklikheidsaanname op grond van 'n algemeen aanvaarde model (Yonelinas et al., 1996), volgens watter herinnering 'n hippocampus-afhanklike drempelproses verteenwoordig, terwyl bekendheid 'n sein-opsporingproses verteenwoordig wat ondersteun kan word in die afwesigheid van 'n intakte hippokampus. Herwinning is beraam deur die koers van onthou vals alarms (RFA) van die onthaalkoers af te trek. Bekendheid is geskat deur eerstens bekendheidsvorme (FR, sien vergelyking hieronder) te bereken en dan die ooreenstemmende d-prime waarde te verkry.

FR=(trefkoers-(rem-Duitsland))1-(rem-Duitsland)=trefkoers-RE1-RE

Ten einde ramings van herinnering (RE) te kan vergelyk, wat reaksieverhoudings in persent is, en bekendheidsberamings (FE), wat dse waardes, is albei maatreëls omskep in z-scores voor statistiese ontledings. 'N Tweerigting-ANOVA met die faktore-geheue (herinneringskatting / vertroudheidsberaming) en nuwigheidsafwagting (verwagte / onverwagte) het die interaksie-effek wat in die ANOVA verkry is, bevestig op reaksietempo's (F[1,11] = 5.78, p <0.05).

fMRI resultate

Leidrade wat lei tot die afwagting van nuwe prente, in teenstelling met die verwagting van bekende prente, het gelei tot aansienlik hoër aktiwiteit in breinareas wat die dopaminerge sisteem vorm (linker striatum; regter middelbrein, waarskynlik die SN; Vye. 2A, B; Tabel 3), gebiede wat voorheen verband hou met beloningvooruitsig (Knutson et al., 2001a, b; O'Doherty et al., 2002; vir 'n oorsig sien Knutson en Cooper, 2005). Vir die uitkomskontras het onverwagte vs. verwagte nuwe uitkomste ook die regte SN / VTA geaktiveer (Vye. 4A, B; Tabel 4). Hierdie aktiveringspatroon lyk soos 'n aktiveringspatroon wat in dopaminergiese middelbrein gesien word met beloningsparadigmas waar dopaminerge neurone 'n voorspellingsfout in beloning rapporteer (Schultz et al., 1997). In teenstelling hiermee het aktiwiteit in reaksie op bekendheidstoetse en onverwagte vs. verwagte bekende prente nie hierdie patroon gewys nie. So, hierdie resultate toon parallelle tussen die verwerking van nuwigheid en beloning in die SN / VTA.

Fig 2  

'Novelty anticipation' reaksie: Hemodinamiese aktiwiteit vir aanwysers voorspel nuwe prente vs. aanwysers wat bekende prente voorspel. (A) Cluster van aktivering in regte SN / VTA. (B) Geskatte persent seinverandering van die hemodinamiese respons ...
Fig 4  

'Onverwagte nuwigheid'-reaksie: Hemodinamiese aktiwiteit vir onvoorspelbare nuwe prente, dws nuwe prente wat getoon word volgens aanwysings wat bekende prente voorspel, vs. voorspelde nuwe prente, dws nuwe prente wat voorspel word deur die voorafgaande cue. (A) ...
Tabel 3  

Novelty anticipation response: anatomiese liggings van streke wat aktief is tydens afwagting van nuwe prente teen die afwagting van bekende foto's
Tabel 4  

'Onverwagte nuwigheid'-reaksie: Anatomiese liggings van streke word sterker geaktiveer op uitkoms van onverwagte nuwe prente as deur verwagte nuwe prente.

In die hippokampus is beide nuwigheidsverwagting en nuwe uitkomste geassosieer met verbeterde bilaterale aktiwiteit in vergelyking met die verwagting en uitkoms van bekende stimuli (Vye. 2C, D en 3; Tabel 3). Die regte hippocampus was ook meer aktief vir onverwagte nuwe prente as vir verwagte nuwe prente (Vye. 4C, D; Tabel 4). Verder het die linkerhippokampus (Talairach-koördinate: - 36, - 14, - 14) hoër aktiwiteit getoon vir die aanbieding van alle onverwagte foto's in kontras met alle verwagte foto's, in ooreenstemming met die hippokampale verwerking van kontekstuele nuwigheid (Ranganath en Rainer, 2003; Bunzeck en Duzel, 2006).

Fig 3  

'Nuwe uitkoms'-reaksie: Hemodinamiese aktiwiteit vir alle nuwe prente teen alle bekende prente, onafhanklik van die voorafgaande cue. (A) Cluster van aktivering in linker hippokampus. (B) Geskatte persent seinverandering van die hemodinamiese respons ...

In die aanvangsfase was daar 'n beduidende positiewe korrelasie tussen regte SN / VTA-aktivering en regte hippokampale aktiwiteit soos getoets met behulp van gemiddelde persentasie seinverandering in reaksie op nuutste leidrade in die piekvoxels van die kontras 'nuwigheid teenoor vertroudheid' teenoor deelnemers ( Pearson's r = 0.48, p <0.05 eenstaart; Fig 5). Ons data dui dus op 'n funksionele interaksie sowel as funksionele dissosiasies tussen die SN / VTA en die hippokampus in die nuwigheidsverwerking.

Fig 5  

Korrelasie tussen SN / VTA aktivering en regte hippocampale aktiwiteit soos getoets op die gemiddelde persentasie seinverandering in reaksie op nuwigheidswyses in die spitsvoëls van die 'nuwigheid versus bekendheidverwagting' kontras.

Bespreking

Gedragsmatig was die aanwysingsgeldigheid geassosieer met 'n beduidende uitwerking op proefpersone se reaksietye tydens diskriminasie van nuwe en bekende stimuli, wat getoon het dat aanwysings wat nuwe of bekende gebeure voorspel, deur proefpersone verwerk is. fMRI-analise het aan die lig gebring dat leidrade wat nuwe beelde voorspel, aansienlik hoër SN / VTA-aktivering ontlok het as leidrade wat bekende stimuli voorspel (Vye. 2A, B; Tabel 3). Hierdie SN / VTA aktiveringspatroon in reaksie op nuwigheid lyk op 'n patroon wat in beloningsparadigmas voorkom, waar 'n reaksie op die vroegste voorspeller van beloning gesien word (Knutson et al., 2001a; Wittmann et al., 2005). Nog 'n eiendom van beloningverwerking in die SN / VTA, naamlik verhoogde aktiwiteit vir onverwagte in vergelyking met verwagte belonings (Schultz, 1998), was ook parallel met SN / VTA antwoorde op nuwigheid. SN / VTA-aktivering was sterker as gevolg van onverwagte aanbieding in vergelyking met die verwagte aanbieding van nuwe items (Vye. 4A, B; Tabel 4). Let daarop dat dit onwaarskynlik is dat voornemende SN / VTA-aktivering die besmetting van die hemodinamiese sein wat deur latere nuwe stimuli geïnduksie is, weerspieël, aangesien daar geen SN / VTA-aktivering was deur voorspelde nuwe stimuli of bekendheidstoetse nie, wat die effektiwiteit van die jittering protokol aantoon.

Ons bevindinge dui daarop dat die ooreenkoms tussen nuwigheid en beloning verder gaan as hul algemene invloed op SN / VTA-hippocampale stroombane en verhoog die moontlikheid dat nuwigheid self as 'n beloning verouder word. Dit is verenigbaar met 'n aantal waarnemings uit dierlike navorsing, insluitende data wat verminderde selfadministrasie van amfetamien tydens die verkenning van nuwe voorwerpe (Klebaur et al., 2001), die ontwikkeling van plekvoorkeur vir omgewings wat nuwe stimuli bevat (Bevins en Bardo, 1999) en kondisionering tot nuwigheid (Reed et al., 1996). Hierdie verband tussen nuwigheid en beloning beïnvloed egter nie afleidings afgelei van tradisionele versterkingsprotokolle nie, wat effektief met bekende stimuli werk. Dit spreek van die feit dat dit in baie situasies duidelik voordelig is dat 'n agent beloningsverenigings tot hoogs bekende items vorm. Nietemin bied ons data ondersteuning vir die idee dat intrinsieke beloningseienskappe van nuwe stimuli ondervindende verklarings kan wees wat tipies aan nuwe kontekste en items waargeneem word (Ennaceur en Delacour, 1988; Stansfield en Kirstein, 2006). Nog 'n eienskap van SN / VTA neuronale kodering van beloninguitkoms is adaptiewe kodering (Tobler et al., 2005), wat gekenmerk word deur 'n ander vlak van reaksie op dieselfde verwagte beloningswaarde afhangende van die alternatiewe belonings wat in elke konteks beskikbaar is. Middelwaardige belonings lei tot 'n hoër dopaminerge respons as dit in konteks aangebied word met lae-waarde-belonings as in konteks met hoë-waarde belonings. Hierdie eienskap van SN / VTA-beloningverwerking is nog nie vir nuwigheid in mense herhaal nie. Inderdaad is daar bewyse dat, in teenstelling met beloning, die nuwigheid dalk nie adaptief gekodeer kan word in die menslike SN / VTA nie (Bunzeck en Duzel, 2006), wat funksionele verskille tussen nuutheid en beloning voorstel wat verdere ondersoek ondergaan.

Die stimulusverwante aktiwiteitspatroon tydens die nuwigheidsverwerking in die hippokampus het verskil van die patroon wat in die SN / VTA gesien is. In teenstelling met SN / VTA, het die hippokampus hoër aktiwiteit vir verwagte nuwe stimuli self (Fig 3). Verder is die hippocampus ook meer geaktiveer deur kontekstuele nuwigheid (Lisman en Grace, 2005) onafhanklik van stimulusnuus, duidelik in sy reaksie op die onvoorspelbare voorstelling van bekende prente. Dit bevestig vorige data (Bunzeck en Duzel, 2006), insluitende bevindings wat 'n sensitiwiteit van hierdie struktuur aandui vir wanpassings binne geleerde ryke (Kumaran en Maguire, 2006). Die aktivering van die hippokampus deur nuwe stimuli is op sigself verenigbaar met die sogenaamde VTA-hippocampale lusmodel, waarvolgens hippocampale nuwigheid aan die SN / VTA dui op 'n intrahippokampale vergelyking van stimulusinligting met gestoorde verenigings (Lisman en Grace, 2005). Hippocampale aktivering in reaksie op nuwigheid-voorspellings aanwysers (Vye. 2C, D; Tabel 3), aan die ander kant, kan nie deur hierdie model verklaar word nie. Ons stel voor dat 'n dopaminerge voorspellingssin hippocampale aktivering induseer via dopaminerge toevoer na CA1 (Jay, 2003), 'n interpretasie verenigbaar met 'n beduidende korrelasie tussen cue-verwante aktiwiteit in SN / VTA en hippocampus wat in hierdie studie gevind is.

Vorige resultate dui daarop dat verskeie breinareas buite die mesolimbiese stelsel differensiële verwagtende antwoorde in beloningsparadigmas toon. 'N Onlangse voorbeeld is die demonstrasie van sulke antwoorde in primêre visuele korteks V1 (Shuler en Bear, 2006). Hierdie antwoorde word veronderstel om gedryf te word deur dopaminerge modulasie. 'N Soortgelyke meganisme kan van toepassing wees op die verwerking van nuwigheid. Ongeag of die dopaminerge middelbrein die hippokampus of omgekeerd dryf, kan koactivasie van die hippokampus en SN / VTA geassosieer word met verhoogde dopaminerge toevoer aan die hippokampus tydens afwagting. Dit kan op sy beurt 'n staat aanwakker wat leer bevorder vir opkomende nuwe stimuli, 'n model wat berekenbaar haalbaar is (Blumenfeld et al., 2006).

Benewens die SN / VTA-hippokampale verwerking van nuwigheidsverwagting, was daar ook ander breinstreke wat aktiwiteit toon in reaksie op nuwigheidswyses, veral gebiede in die voorste korteks wat voorheen verband hou met nuwigheidsverwerking (Daffner et al., 2000; Tabel 3), en streke van die parahippocampale korteks (Duzel et al., 2003; Ranganath en Rainer, 2003). Aangesien ons hipoteses op SN / VTA en hippocampale verwerking gefokus is, lê die ondersoek na hierdie resultate nader aan die omvang van hierdie studie. Toekomstige ondersoek na die frontoparietale nuwigheidsnetwerk en sy interaksies met SN / VTA en hippokampus sal aansienlik bydra tot die groeiende begrip van nuwigheidsverwerking.

In ooreenstemming met die gedagte dat pre-aktivering van hippocampus tydens afwagting leer fasiliteer, toon ons gedragsdata dat verwagte nuwe prente 'n hoër onthou / weet reaksie verskil as onverwagte nuwe prente het, toe geheue 1 dag later getoets is. 'N Onthou reaksie vereis herinnering van konteks uit die studieafdeling en weerspieël dus episodiese geheue in teenstelling met die bekendheidgebaseerde, nie-episodiese aspek van herkenningsgeheue (Tulving, 1985; Duzel et al., 2001; Yonelinas et al., 2002). Die hippocampus is geassosieer met suksesvolle episodiese geheue vorming in vorige studies (bv Brewer et al., 1998; Wittmann et al., 2005; Daselaar et al., 2006), en laesies van die hippokampus het bevind dat dit die onthoukomponent van erkenning hoofsaaklik benadeel (Duzel et al., 2001; Aggleton en Brown, 2006). Ons het onlangs berig dat die geheue vir beloningsvoorspellende stimuli ook geassosieer word met 'n hoër onthou / kenverhouding as in vergelyking met stimuli wat die afwesigheid van beloning voorspel het (Wittmann et al., 2005), en hierdie geheueverbetering is geassosieer met verhoogde SN / VTA en hippocampale aktivering in reaksie op beloning-voorspellende stimuli ten tye van kodering. Ons huidige resultate brei hierdie bevindings uit om 'n SN / VTA-geïnduseerde verbetering van hippocampale plastisiteit in te neem wat deur die vroegste voorspeller van nuwigheid gevestig word. Interessant genoeg, dui onlangse elektrofisiologiese data uit kopvelopnames 'n verband tussen breinaktiwiteit kort voor die aanvang van 'n nuwe stimulus en episodiese geheue vir daardie stimulus (Otten et al., 2006). Ons data dui daarop dat die verwagting van nuwigheid een meganisme kan wees waardeur prestimulusaktiwiteit stimulus-kodering kan moduleer. Ons bevindings brei ook onlangse fMRI data uit waar beloningverwagting en afwagting van 'n emosionele stimulus gevind is om geheue te verbeter (Adcock et al., 2006; Mackiewicz et al., 2006).

Die funksionele en anatomiese oorvleueling tussen belonings- en nuwigheidsverwerking in die SN / VTA kan moontlik die verkennende gedrag bevorder, waardeur diere nuwe voedselbronne kan vind en hul ligging kan koördineer en sodoende die oorlewing kan verbeter. 'N Interessante manier vir toekomstige navorsing sal wees om die verband tussen nuwigheidsverwagting en 'n nuwigheidsgerigte persoonlikheidseienskap te bepaal. By mense is verhoogde nuwigheidsoektogte geassosieer met dobbelary en verslawing (Spinella, 2003; Hiroi en Agatsuma, 2005) die moontlikheid van 'n kompromie tussen voordelige effekte van die nuwigheid in die geheue en nadelige gevolge in verband met verslawing te verhoog. 'N Beter begrip van die verband tussen afwagting op nuwigheid, geheue vorming en nuwigheid soek, kan ook navorsing inlig oor die spesifieke geheue tekorte wat voorkom by dopaminerge disfunksie soos Parkinson se siekte en skisofrenie.

In enkel-sel diere studies van beloningsverwerking, het die waarneming dat die SN / VTA reageer op voorspelling vir beloning sowel as onverwagte beloning, 'Temporêre Verskil' (TD) modelle van beloningverwerking geïnspireer (Schultz, 1998, 2002). Daar moet op gelet word dat fMRI-aktiverings vir nuwigheidsverwagting en onverwagte nuwigheid in effek verskillende gedeeltes binne die SN / VTA gevind is. Dit laat die moontlikheid dat daar ook streeksreaksieverskille tussen beloningsvoorspelling en onverwagte beloningsreaksies by diere kan voorkom, en dat enkel-neuronstudies van nuwigheidsverwagting en onverwagte nuwigheid kan toon dat ooreenstemmende neuronale reaksies binne verskillende dele van die SN geleë is. / VTA. 'N caveat hier is die feit dat ons nie die moontlikheid kan uitsluit dat in ons studie dieselfde neuronale bevolking wat gereageer het op nuwigheid voorspelling ook gereageer op onverwagte nuwigheid.

Samevattend dui ons fMRI data aan dat die hippocampale vorming en die SN / VTA gedeeltelik verskillende funksies dien in die voorspelling en verwerking van nuwigheid. Die SN / VTA verwerk voorspelbaarheid en die hippocampus die verwagte en werklike teenwoordigheid van nuwigheid in 'n gegewe konteks. Saam met ons gedragsdata, dui ons bevindings daarop dat die samaktivering van SN / VTA en hippokampus tot die vroegste voorspeller van nuwigheid in die prestimulus fase lei tot 'n beter geheueformasie vir die komende nuwe stimulus. Hierdie bevindings bied bewyse vir 'n noue verhouding tussen die verwerking van beloning en stimulusnuusheid en brei onlangse modelle uit van dopaminerge-hippocampale interaksie. Hulle onderstreep die belangrikheid van die prestimulusperiode vir episodiese kodering. Effekte van nuutheid op kodering kan dus afhang van die induksie van 'n voorwaartse toestand in die mediale tydelike geheuestelsel, gemedieer deur modulatoriese invloede van dopaminerge middengebiede. FMRI data verskaf egter nie direkte bewyse vir die betrokkenheid van spesifieke neurotransmitterstelsels nie. Nieteenstaande, fMRI is 'n waardevolle instrument om gebeurtenisverwante aktiwiteit in die SN / VTA by mense te ondersoek. Die integrasie van molekulêre genetiese benaderings tot neuroimaging (Schott et al., 2006) en farmakologiese fMRI kan help om die rol van neuromodulatoriese transmissiestelsels verder te verhelder in menslike nuwigheidsverwerking en die verband tussen SN / VTA-reaksies en dopaminerge neurotransmissie.

Erkennings

Hierdie werk is ondersteun deur toekennings van die Deutsche Forschungsgemeinschaft (KFO [Kognitiewe Beheer van Geheue, TP3]). Ons dank Michael Scholz vir hulp met fMRI ontwerp, Kolja Schiltz vir hulp met fMRI analise en Kerstin Möhring, Ilona Wiedenhöft en Claus Tempelmann vir hulp met fMRI-skandering.

Verwysings

Adcock RA, Thangavel A., Whitfield-Gabrieli S., Knutson B., Gabrieli JD Beloning-gemotiveerde leer: Mesolimbiese aktivering voorafgaan geheueformasie. Neuron. 2006; 50: 507-517. [PubMed]
Aggleton JP, Brown MW Interleaving brein stelsels vir episodiese en herkenning geheue. Neigings Cogn Sci. 2006; 10: 455-463. [PubMed]
Bevins RA, Bardo MT Toestandverhoging in plekvoorkeur deur toegang tot nuwe voorwerpe: antagonisme deur MK-801. Behav. Brein Res. 1999; 99: 53-60. [PubMed]
Blumenfeld B., Preminger S., Sagi D., Tsodyks M. Dinamiek van geheue voorstellings in netwerke met nuwigheid-gefasiliteerde sinaptiese plastisiteit. Neuron. 2006; 52: 383-394. [PubMed]
Brett, M., 1999. http://imaging.mrc-cbu.cam.ac.uk/imaging/MniTalairach (soos van 2007-08-08).
Brewer JB, Zhao Z., Desmond JE, Glover GH, Gabrieli JD Maak herinneringe: breinaktiwiteit wat voorspel hoe goed visuele ervaring onthou sal word. Wetenskap. 1998; 281: 1185-1187. [PubMed]
Bunzeck N., Duzel E. Absolute kodering van stimulus nuwigheid in die menslike substantia Nigra / VTA. Neuron. 2006; 51: 369-379. [PubMed]
Daffner KR, Mesulam MM, Scinto LF, Acar D., Calvo V., Faust R., Chabrerie A., Kennedy B., Holcomb P. Die sentrale rol van die prefrontale korteks in die aandag van nuwe gebeure. Brein. 2000; 123: 927-939. [PubMed]
Daselaar SM, Fleck MS, Cabeza RE Drie-dissosiasie in die mediale temporale lobbe: herinnering, bekendheid en nuwigheid. J. Neurophysiol. 2006; 31: 31. [PubMed]
Duzel E., Vargha-Khadem F., Heinze HJ, Mishkin M. Brain aktiwiteit bewys vir erkenning sonder herinnering na vroeë hippocampale skade. Proc. Natl. ACAD. Sci. VSA 2001; 98: 8101-8106. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Duzel E., Habib R., Rotte M., Guderian S., Tulving E., Heinze HJ Menslike hippokampale en parahippokampale aktiwiteit tydens visuele assosiatiewe herkenningsgeheue vir ruimtelike en nie-patologiese stimuluskonfigurasies. J. Neurosci. 2003; 23: 9439-9444. [PubMed]
Eckert T., Sailer M., Kaufmann J., Schrader C., Peschel T., Bodammer N., Heinze HJ, Schoenfeld MA Differensiasie van idiopatiese Parkinson-siekte, veelvuldige stelselatrofie, progressiewe supranukleêre verlamming en gesonde kontroles met behulp van beeldvorming met magnetisasie-oordrag . NeuroImage. 2004; 21: 229–235. [PubMed]
Ennaceur A., ​​Delacour J. 'n Nuwe eenproef toets vir neurobiologiese studies van geheue by rotte: 1. Gedragsdata. Behav. Brein Res. 1988; 31: 47-59. [PubMed]
Frey U., Schroeder H., Matthies H. Dopaminerge antagoniste voorkom langtermyn-instandhouding van posttetaniese LTP in die CA1-streek van rat-hippokampale snye. Brein Res. 1990; 522: 69-75. [PubMed]
Frey U., Matthies H., Reymann KG Die effek van dopaminerge D1-receptor blokkade tydens tetanisasie op die uitdrukking van langtermyn potensiering in die rat CA1 streek in vitro. Neurosci. Lett. 1991; 129: 111-114. [PubMed]
Friston KJ, Fletcher P., Josephs O., Holmes A., Rugg MD, Turner R. Gebeurtenis-verwante fMRI: kenmerkende differensiële response. Neuro Image. 1998; 7: 30-40. [PubMed]
Geng DY, Li YX, Zee CS Magnetiese resonansbeelding-gebaseerde volumetriese analise van basale ganglia-kerne en substantia nigra by pasiënte met Parkinson se siekte. Neurochirurgie. 2006; 58: 256–262. (bespreking 256–262) [PubMed]
Hinrichs H., Scholz M., Tempelmann C., Woldorff MG, Dale AM, Heinze HJ Deconvolution van gebeurtenis-verwante fMRI antwoorde in vinnige eksperimentele ontwerpe: dop amplitude variasies. J. Cogn. Neurosci. 2000; 12 (Suppl 2): 76-89. [PubMed]
Hiroi N., Agatsuma S. Genetiese vatbaarheid vir substansafhanklikheid. Mol. Psigiatrie. 2005; 10: 336-344. [PubMed]
Huang YY, Kandel ER D1 / D5 reseptor agoniste veroorsaak 'n proteïensintese afhanklike laat potensiering in die CA1 streek van die hippocampus. Proc. Natl. ACAD. Sci. VSA 1995; 92: 2446-2450. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Jay TM Dopamine: 'n potensiële substraat vir sinaptiese plastisiteit en geheue meganismes. Prog. Neurobiol. 2003; 69: 375-390. [PubMed]
Josephs O., Henson RN Event-related funksionele magnetiese resonansie beelding: modellering, inferensie en optimalisering. Philos. Trans. R Sos. Lond., B Biol. Sci. 1999; 354: 1215-1228. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Klebaur JE, Phillips SB, Kelly TH, Bardo MT Blootstelling aan nuwe omgewingstimuli verminder amfetamien selfadministrasie by rotte. Exp. Clin. Psychopharmacol. 2001; 9: 372-379. [PubMed]
Knutson B., Cooper JC Funksionele magnetiese resonansie beelding van beloning voorspelling. Kur. Opin. Neurol. 2005; 18: 411-417. [PubMed]
Knutson B., Adams CM, Fong GW, Hommer D. Die verwagting van toenemende monetêre beloning werf selektief nukleus accumbens. J. Neurosci. 2001; 21 (RC159): 1-5. [PubMed]
Knutson B., Fong GW, Adams CM, Varner JL, Hommer D. Dissociation of beloning anticipation and outcome with event-related fMRI. NeuroReport. 2001; 12: 3683-3687. [PubMed]
Kumaran D., Maguire EA 'n Onverwagse volgorde van gebeure: wanpassingsopsporing in die menslike hippokampus. PLoS Biol. 2006; 4: e424. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Lancaster JL, Woldorff MG, Parsons LM, Liotti M., Freitas CS, Rainey L., Kochunov PV, Nickerson D., Mikiten SA, Fox PT Geautomatiseerde Talairach atlas etikette vir funksionele brein kartering. Neurie. Brein Mapp. 2000; 10: 120-131. [PubMed]
Lemon N., Manahan-Vaughan D. Dopamien D-1 / D-5 reseptore hek die verkryging van nuwe inligting deur middel van hippocampale langtermyn potensiering en langtermyn-depressie. J. Neurosci. 2006; 26: 7723-7729. [PubMed]
Lisman JE, Grace AA Die hippocampal-VTA-lus: beheer die inskrywing van inligting in langtermyngeheue. Neuron. 2005; 46: 703-713. [PubMed]
Ljungberg T., Apicella P., Schultz W. Reaksies van aapdopamienneurone tydens die aanleer van gedragsreaksies. J. Neurophysiol. 1992; 67: 145-163. [PubMed]
Lupien SJ, Evans A., Here C., Miles J., Pruessner M., Snoek B., Pruessner JC Hippokampale volume is so veranderlik in jonk as by ouer volwassenes: implikasies vir die idee van hippokampale atrofie by mense. Neuro Image. 2007; 34: 479-485. [PubMed]
Mackiewicz KL, Sarinopoulos I., Cleven KL, Nitschke JB Die effek van afwagting en die spesifisiteit van seksverskille vir amygdala- en hippokampusfunksie in emosionele geheue. Proc. Natl. ACAD. Sci. VSA 2006; 103: 14200-14205. [PMC gratis artikel] [PubMed]
O'Doherty JP, Deichmann R., Critchley HD, Dolan RJ Neurale reaksies tydens afwagting van 'n primêre smaakbeloning. Neuron. 2002; 33: 815–826. [PubMed]
Otten LJ, Quayle AH, Akram S., Ditewig TA, Rugg MD Brain aktiwiteit voor 'n gebeurtenis voorspel later herinnering. Nat. Neurosci. 2006; 9: 489-491. [PubMed]
Ranganath C., Rainer G. Neurale meganismes vir die opsporing en onthou van nuwe gebeure. Nat. Ds., Neurosci. 2003; 4: 193-202. [PubMed]
Reed P., Mitchell C., Nokes T. Intrinsieke versterkende eienskappe van putatief neutrale stimuli in 'n instrumentale tweeledige diskriminasie taak. Anim. Leer. Behav. 1996; 24: 38-45.
Sajikumar S., Frey JU Laat-associativiteit, sinaptiese kodering, en die rol van dopamien tydens LTP en LTD. Neurobiol. Leer. Mem. 2004; 82: 12-25. [PubMed]
Schott BH, Sellner DB, Lauer CJ, Habib R., Frey JU, Guderian S., Heinze HJ, Duzel E. Aktivering van middelbreinstrukture deur assosiatiewe nuwigheid en die vorming van eksplisiete geheue by mense. Leer. Mem. 2004; 11: 383-387. [PubMed]
Schott BH, Seidenbecher CI, Fenker DB, Lauer CJ, Bunzeck N., Bernstein HG, Tischmeyer W., Gundelfinger ED, Heinze HJ, Duzel E. Die dopaminergiese middelbrein neem deel aan menslike episodiese geheue vorming: bewyse uit genetiese beeldvorming. J. Neurosci. 2006; 26: 1407-1417. [PubMed]
Schultz W. Voorspellende beloning sein van dopamienneurone. J. Neurophysiol. 1998; 80: 1-27. [PubMed]
Schultz W. Word formele met dopamien en beloning. Neuron. 2002; 36: 241-263. [PubMed]
Schultz W., Apicella P., Scarnati E., Ljungberg T. Neuronale aktiwiteit in aap ventrale striatum verwant aan die verwagting van beloning. J. Neurosci. 1992; 12: 4595-4610. [PubMed]
Schultz W., Dayan P., Montague PR 'n Neurale substraat van voorspelling en beloning. Wetenskap. 1997; 275: 1593-1599. [PubMed]
Shuler MG, Dra MF Beloning tydsberekening in die primêre visuele korteks. Wetenskap. 2006; 311: 1606-1609. [PubMed]
Spinella M. Evolusionêre mismatch, neurale beloningskringe en patologiese dobbelary. Int. J. Neurosci. 2003; 113: 503-512. [PubMed]
Stansfield KH, Kirstein CL Effekte van nuwigheid op gedrag in die adolessente en volwasse rotte. Dev. Psychobiol. 2006; 48: 10-15. [PubMed]
Talairach J., Tournoux P. Thieme; New York: 1988. Koeplanêre Stereotaksiese Atlas van die Menslike Brein.
Tobler PN, Fiorillo CD, Schultz W. Adaptiewe kodering van beloningswaarde deur dopamienneurone. Wetenskap. 2005; 307: 1642-1645. [PubMed]
Tulving E. Geheue en bewussyn. Kan. Psychol. 1985; 26: 1-12.
Vargha-Khadem F., Gadian DG, Watkins KE, Connelly A., Van Paesschen W., Mishkin M. Differensiële effekte van vroeë hippocampale patologie op episodiese en semantiese geheue. Wetenskap. 1997; 277: 376-380. [PubMed]
Wittmann BC, Schott BH, Guderian S., Frey JU, Heinze HJ, Duzel E. Beloningsverwante FMRI-aktivering van dopaminerge middelbrein word geassosieer met verhoogde hippokampus-afhanklike langtermyngeheue-vorming. Neuron. 2005; 45: 459-467. [PubMed]
Yonelinas AP, Dobbins I., Szymanski MD, Dhaliwal HS, King L. Signaal-opsporing, drempel- en tweeledige prosesmodelle van herkenningsgeheue: ROCs en bewuste herinnering. Bewuste. Cogn. 1996; 5: 418-441. [PubMed]
Yonelinas AP, Kroll NE, Quamme JR, Lazzara MM, Sauve MJ, Widaman KF, Knight RT. Effekte van uitgebreide tydelike lobskade of ligte hipoksie op herinnering en bekendheid. Nat. Neurosci. 2002; 5: 1236-1241. [PubMed]