- Gepubliseer: November 4, 2013
- DOI: 10.1371 / journal.pone.0078258
Abstract
Die aktivering van dopamienreseptore binne die mesolimbiese dopamienstelsel is bekend om betrokke te wees by die aanvang en instandhouding van kokaïengebruik. Uitdrukking van die D2 Dopamien-reseptorsubtipe is betrek as beide 'n predisponerende faktor en gevolg van chroniese kokaïengebruik. Dit is onduidelik of daar 'n voorspellende verhouding tussen D is2 dopamienreseptor funksie en kokaïen sensitiwiteit wat kokaïenmishandeling sal toelaat. Daarom het ons individuele verskille in gedragsresponse op D uitgebuit2 dopamienreseptorstimulasie om sy verhouding met kokaïen-gemedieerde gedrag te toets. Uitgebore, manlike Sprague-Dawley-rotte is aanvanklik gekenmerk deur hul lokomotoriese responsiwiteit teenoor die D2 dopamienreseptoragonis, kinpirool, in 'n stygende dosis-respons-regimen (0, 0.1, 0.3 en 1.0 mg / kg, vk) binne-sessie. Rotte is geklassifiseer as hoë of lae kinpiroolreageerders (HD2 en LD2, onderskeidelik) deur 'n mediaanverdeling van hul quinpirole-geïnduceerde lokomotoriese aktiwiteit. Rotte is vervolgens getoets vir verskille in die psigostimulerende effekte van kokaïen deur die veranderinge in kokaïen-geïnduceerde lokomotoriese aktiwiteit (5 en 15 mg / kg, ip) te meet. Rotte is ook getoets vir verskille in die ontwikkeling van gekondisioneerde plekvoorkeur na 'n lae dosis kokaïen (7.5 mg / kg, ip) wat nie betroubaar 'n kokaïen-gekondisioneerde plekvoorkeur lewer nie. Uiteindelik is rotte getoets vir die verkryging van kokaïen-selfadministrasie en onderhoud op resp. 1 en 5 skedule's van versterking, respektiewelik. Resultate toon dat HD2 rotte het verhoogde sensitiwiteit vir die lokomotoriese stimulerende eienskappe van kokaïen, vertoon groter kokaïen-gekondisioneerde plekvoorkeur, en selfadministreer meer kokaïen in vergelyking met LD2 diere. Hierdie bevindinge dui daarop dat individuele verskille in D2 Dopamienreseptor sensitiwiteit kan voorspelbaar wees van kokaïen sensitiwiteit en beloning.
syfers
aanhaling:Merritt KE, Bachtell RK (2013) Aanvanklike D2 Dopamienreseptorgevoeligheid voorspel kokaïengevoeligheid en beloning in rotte. PLUIS EEN 8 (11): e78258. doi: 10.1371 / journal.pone.0078258
Redakteur: Abraham A. Palmer, Universiteit van Chicago, Verenigde State van Amerika
ontvang: Mei 28, 2013; aanvaar: September 10, 2013; Published: November 4, 2013
Copyright: © 2013 Merritt, Bachtell. Hierdie is 'n oop-toegang artikel wat versprei word ingevolge die Creative Commons Attribution-lisensie, wat onbeperkte gebruik, verspreiding en reproduksie in enige medium toelaat, mits die oorspronklike skrywer en bron gekrediteer word.
befondsing:Hierdie werk is ondersteun deur R03 DA 029420; CU innoverende saad toekenning. Die befondsers het geen rol gehad in studieontwerp, data-insameling en -analise, besluit om te publiseer of voorbereiding van die manuskrip te maak nie.
Kompeterende belange: Die outeurs het verklaar dat geen mededingende belange bestaan nie.
Inleiding
Verstaan waarom sommige individue dwelmmisbruik of patrone van kompulsiewe dwelmgebruik ontwikkel, terwyl ander nie een van die swakste aspekte van die ontwikkeling van dwelmverslawing is nie. Epidemiologiese studies meld dat byna 17% van mense wat kokaïen gebruik, sal afhang van kokaïen afhanklik binne 10 jaar van aanvanklike kokaïengebruik [1]. Dit dui daarop dat sommige individue kwesbaar is, terwyl ander weerstandbiedend is teen die ontwikkeling van dwelmafhanklikheid ten spyte van 'n geskiedenis van dwelmgebruik. Alhoewel daar baie faktore is wat bydra tot dwelmafhanklikheid (bv. Dwelm beskikbaarheid, sosiale druk, ens.), Kan die teenstrydigheid tussen kwesbare en weerstandbiedende individue ook verklaar word deur individuele verskille in die funksionering van die neurobiologiese stelsels wat die responsiwiteit van dwelms van misbruik [2]. Om hierdie verskille te verstaan, kan insig gee in een van die mees gesogte vrae in die ontwikkeling van substansafhanklikheid.
Die mesolimbiese dopamien (DA) stelsel bestaan uit dopamien selle in die ventrale tegmentale area wat projekteer op medium-stekelneurone in die kern onder die ander limbiese streke [3]. Kokaïen verhoog vinnig ekstrasellulêre DA in die terminale streke van die mesolimbiese baan deur die DA-vervoerder te blokkeer, wat bydra tot kokaïen versterking [4]. Aktivering van die mesolimbiese pad is algemeen bekend om betrokke te wees by die aanvang en instandhouding van kokaïengebruik en die gebruik van ander dwelmmiddels [5]. Veranderinge binne mesolimbiese DA-stroombane is getoon as beide 'n gevolg van herhaalde psigostimulerende gebruik en as 'n predisponerende faktor. Byvoorbeeld, chroniese kokaïen gebruik word geassosieer met afgeneem D2 DA reseptor vlakke in die ventrale striatum van kokaïen misbruik [6], wat daarop dui dat afgeneem D2 DA reseptor uitdrukking is 'n gevolg van chroniese kokaïen toediening. Daar is 'n langdurige debat oor of die afname in D2 DA reseptor uitdrukking waargeneem in kokaïen abusers is 'n gevolg van chroniese kokaïen gebruik of of hierdie verandering verteenwoordig 'n pre-bestaande kondisionering wat 'n individu kan predispose kokaïen afhanklikheid te ontwikkel.
Onlangse werk in mense en diere dui daarop dat verminderde D2 DA reseptor uitdrukking kan in werklikheid 'n kwesbaarheidsfaktor wees. Dus, nie-verslaafde individue met laer vlakke van D2 DA reseptor berig groter geneesmiddel "hou" vir die psigostimulerende, metielfenidaat [7]. Mutantmuise wat die D ontbreek2 DA reseptor self-administreer meer kokaïen in vergelyking met wilde-tipe diere [8], terwyl oor-uitdrukking D2 DA reseptore in die ventrale striatum verminder kokaïen selfadministrasie [9]. Saam hierdie studies dui daarop dat vooraf bestaande veranderings in D2 DA reseptor uitdrukking kan die versterkende effekte van kokaïen voorspel, alhoewel daar nog onsekerhede is oor die spesifieke rol van D2 DA reseptore as 'n kwesbaarheidsfaktor.
Daar is opkomende belangstelling in die dissosiasie tussen D2 DA reseptor uitdrukking en D2 DA reseptor funksie en sensitiwiteit. Terwyl binge-agtige kokaïenadministrasie by rotte rekapitulate verminder D2 DA reseptor uitdrukking, soos waargeneem in menslike kokaïen abusers, is daar ietwat paradoksale toenames G proteïen aktivering in reaksie op D2 DA reseptor stimulasie [10]. Net so, kokaïen self-administrasie verhoog die uitdrukking van hoë affiniteit D2 DA reseptore [10], [11]. Hierdie veranderinge dui daarop dat terwyl die uitdrukking van D2 DA reseptore kan afneem, die sensitiwiteit van D2 DA reseptore kan toeneem as gevolg van herhaalde kokaïen. Hierdie idee word weerspieël in verskeie gedragsparadigmas waar chroniese kokaïen kruisgevoeligheid veroorsaak vir die psigostimulerende effekte van D2 DA reseptor agoniste [12], [13], [14], [15], en stimulering van D2 DA reseptore produseer robuuste herinstelling vir kokaïen wat soek in selfdiagnostiese modelle vir knaagdiere [16], [17], [18], [19], [20], [21]. Dit is onbekend of die vooraf bestaande verskille in die sensitiwiteit van D2 DA reseptore hou verband met die gedragseffekte van kokaïen.
In die huidige studies het ons 'n knaagdiermodel gebruik om te identifiseer hoe individuele verskille in die gedragsensitiwiteit van D2 DA reseptore hou verband met kokaïen-geïnduseerde gedrag. Administrasie van die D2 DA reseptor agonis, quinpirole, lewer 'n hoë mate van veranderlikheid in lokomotoriese response in dwelm naïewe diere. So het ons hierdie individuele verskille in die rot se aanvanklike lokomotoriese reaksie op quinpirole uitgebuit as 'n model om D te toets2 DA reseptor sensitiwiteit as 'n kwesbaarheid faktor vir die daaropvolgende kokaïen-gemedieerde gedrag. Dié diere wat robuuste toenames in quinpirole-geïnduceerde aktiwiteit toon, is gekenmerk as hoë D2 DA reseptor sensitiwiteit (HD2), terwyl die rotte met meer beskeie aktivering gekenmerk is met lae D2 DA reseptor sensitiwiteit (LD2). Na aanleiding van hierdie aanvanklike karakterisering, is rotte van elke groep vergelyk in kokaïen-geïnduceerde lokomotie, kokaïen-geïnduseerde plekvoorkeur, en kokaïen-selfadministrasie.
Materiaal en metodes
diere
Manlike Sprague-Dawley-rotte (Charles River, Portage, MI) wat 275-325 g weeg, is by aankoms individueel gehuisves. Ratte is gegee ad libitum kos en water, behalwe waar aangedui. Alle eksperimente is gedurende die ligperiode van 'n (12: 12) lig / donker siklus uitgevoer.
Etiekverklaring
Hierdie studies is uitgevoer in ooreenstemming met die riglyne wat vasgestel is in die Gids vir die Sorg en Gebruik van Laboratoriumdiere van die Nasionale Instituut van Gesondheid en is goedgekeur deur die Institusionele Diereversorgings- en -gebruikskomitee aan die Universiteit van Colorado in Boulder.
Habituation to a Novel Environment
Lokomotoriese aktiwiteit is aangeteken in plexiglaskamers (San Diego Instruments, San Diego, CA, VSA) wat 16 × 16 × 15 meet met 16 pare fotobeams wat 1 in albei horisontale vlakke verdeel het. Alle lokomotoriese toetse is gedurende die ligfase van die (12: 12) lig / donker siklus in onaktiewe aktiwiteitskamers uitgevoer. Diere is aanvanklik aangewys na die roman lokomotoriese toetskamers vir 2 uur voor quinpirole-geïnduceerde lokomotoriese toetsing (sien hieronder).
Karakterisering van die Quinpirole-geïnduceerde Locomotoriese Gedrag
Die aanvanklike lokomotoriese reaksie op die D2 DA reseptor agonis, quinpirole is gebruik om diere in groepe te klassifiseer voor enige verdere gedragstoetsing. Toetse het ten minste 7 dae begin nadat die diere van die verskaffer aangekom het en in donkerder lokomotiewe kamers gedurende die ligperiode van 'n (12: 12) lig / donker siklus uitgevoer is. Alle diere is elke dag vir ongeveer 5 min behandel vir 4 dae voor die aanvang van hierdie prosedures om enige moontlike inmenging uit te skakel. Alle diere is die eerste keer aan die lokomotoriese toetsapparaat vir 2 uur die dag voor quinpirole-toetsing (sien hierbo). Quinpirole-geïnduceerde lokomotie is soos volg in 'n 5-uur binne-sessie dosis-respons protokol geassesseer: 1-uur habituation gevolg deur uurlikse stygende dosisse van die agonis (0, 0.1, 0.3 en 1.0 mg / kg, sc). 'N Mediane verdeling van die totale quinpirole-geïnduceerde lokomotoriese aktiwiteit (bereken as Area Under the Curve, sien hieronder) is gebruik om hierdie rotte as 'n hoë D te klassifiseer2 responders (HD2) of lae D2 responders (LD2). Hierdie prosedures is identies uitgevoer in verskeie kohorte van diere (groepe rotte wat van dieselfde verskaffer op dieselfde ouderdom en gewigte kom) vir elk van die beskryf gedragsmaatreëls (bv. Kokaïenbeweging, plekkondisionering en selfadministrasie). In elk van die kohorte is die dier met die mediane getoets, maar uit verdere data ontledings uitgeskakel. Die verspreiding van tellings binne elke kohort was kwalitatief baie soortgelyk, maar ons het verskille in die omvang en mediane getoon vir quinpirole-geïnduceerde lokomotoriese aktiwiteit tussen kohorte van diere. Daarom, HD2 en LD2 klassifikasies is in elke individuele kohort gemaak.
Kokaïen-geïnduseerde Locomotoriese Gedrag
In een kohort van diere (N = 39), is lokomotoriese response gemeet met behulp van 'n 3-uur binne-sessie kokaïen dosis-respons protokol. Hierdie assesserings is in donkerte lokomotoriese kamers uitgevoer gedurende die ligperiode van 'n (12: 12) lig / donker siklus. Diere is getoets 5-7 dae na aanvang van die aanvanklike karakterisering van hul quinpirole-sensitiwiteit in dieselfde aktiwiteitskamere. Op die toetsdag is diere aan die lokomotoriese kamer vir 1 uur gewoond en is dan per uur stygende dosisse kokaïen (5 en 15 mg / kg, ip) toegedien.
Kokaïen Plaas Conditioning
In 'n ander kohort van diere (N = 37), is kondisionering in 'n onbevooroordeelde 3-kamerapparaat gemeet deur 'n onbevooroordeelde 3-fase prosedure te gebruik. Toetse begin 7 dae na aanvang van die aanvanklike karakterisering van quinpirole sensitiwiteit. Die twee kondisioneringskamers (15 cm × 25 cm × 35 cm) was duidelik in muurpatrone (grys versus vertikale wit en swart strepe) en vloer teksture (rooster vs. gat). Die middelkompartement (15 cm × 10 cm) het wit mure en 'n plexiglasvloer gehad. Kamele is toegerus met infrarooi fotocelle om diere posisie en beweging in die apparaat op te spoor. Vanaf 1000-1500 uur op die dag voor kondisionering (vooraf kondisionering), het rotte toegang tot al drie die kompartemente vir 20 min toegelaat om te toets vir aanvanklike vooroordeel. Een dier is uitgesluit van die eksperiment omdat dit 'n aanvanklike vooroordeel van 92% tyd in een kompartement vertoon het. Rotte het drie 30-min-soutkondensiesessies ontvang en drie 30-min-kokaïene (7.5 mg / kg, ip) kondisioneringsessies. Soutkondisionering het tussen 0800-1100 uur plaasgevind, terwyl kokaïen kondisionering tussen 1500-1700 uur plaasgevind het. Die dosis 7.5 mg / kg kokaïen is gekies omdat voorlopige studies in ons laboratorium toon dat dit nie betroubaar 'n plekvoorkeur by alle rotte lewer nie. Daarom was hierdie kokaïed dosis ideaal om potensiële verskille in die ontwikkeling van 'n plekvoorkeur tussen die twee groepe te identifiseer. Die finale toetssessie (na-kondisionering) is uitgevoer tussen 1000 uur en 1500 uur en rotte is weer toegelaat om toegang tot die drie kompartemente te verkry en voorkeur is bepaal as tyd spandeer in die medisyne kompartement minus tyd spandeer in die soutkompartement (gekondisioneerde plek voorkeur (CPP) telling).
Sukrose en Kokaïen Self-administrasie
Nog 'n kohort van diere (N = 29) is getoets vir operante reaksie vir sukrose pellets na aanleiding van die aanvanklike karakterisering van quinpirole sensitiwiteit. Self-administrasie prosedures is uitgevoer in operante kondisionering kamers (Med-Associates, St Albans, VT) toegerus met twee reaksie hefbome. Sewe dae na die aanvanklike quinpirole-toets, was hierdie rotte voedselbeperkings om gewigstoename te voorkom en opgelei om te hefdruk vir sukrose pellets op 'n 1 (FR1) versterkingskedule met vaste verhoudings totdat verkrygingskriteria behaal is (50 sucrose pellets). Die latensie om hierdie kriterium te bereik, is gebruik as die afhanklike veranderlike in hierdie eksperimente. Alle rotte het kriterium bereik na ongeveer 8 dae van opleiding en is gevoed ad libitum daarna.
Na aanleiding van die sukrose selfadministrasie en ten minste een dag van ad libitum Voeding, diere is geïmplanteer met jugulêre kateters onder halotaanverdowing (1-2.5%), soos elders beskryf [22]. Na 5-7-dae van herstel uit chirurgie, het diere self-geadministreerde kokaïen (0.5 mg / kg / 100 μl, iv) onder 'n FR1, timeout 20 se versterkingskedule tydens 6 daaglikse 2-h sessies. Diere is dan oorgedra na 'n FR5, timeout 20 se skedule van versterking vir 'n addisionele 5 daaglikse 2-h sessie. Kokaïen-infusies is oor 5 s gelewer, tesame met die beëindiging van die huislig en die verligting van 'n liggie bokant die dwelm-gepaarde hefboom.
dwelms
Quinpirole [(-) - Quinpirole hidrochloried] en kokaïenhidrochloried is van Sigma (St. Louis, MO) aangekoop. Alle middels is opgelos in steriele-gefiltreerde fisiologiese (0.9%) sout.
Data-analise
Kokaïen-geïnduseerde lokomotoriese data (balkbreuke) is geanaliseer deur 2-faktor gemengde ontwerp ANOVA met quinpirole-groep (HD2 en LD2) en kokaïendosis (5 & 15 mg / kg) as faktore. Lineêre regressies is ook op die bewegingsdata uitgevoer om die verklarende krag van die kinpiroolgevoeligheid in kokaïenbeweging te identifiseer. Data vir plek-kondisionering (CPP-telling = dwelm-gepaar minus sout-gepaar) is geanaliseer met behulp van 'n 2-faktor gemengde ontwerp ANOVA met kinpiroolgroep (HD2 en LD2) en kondisionering (Pre-conditioning en Post-conditioning) as faktore. Kokaïen self-administrasie data (kokaïen infusies) is ontleed deur beide 'n 2-faktor gemengde ontwerp ANOVA met quinpirole groep (HD2 en LD2) en dae as faktore, of 'n onafhanklike t-toets tussen die quinpirole groepe (HD2 en LD2) toe kokaïen infusies oor dae versteek het. In alle gevalle is betekenisvolle hoof- en interaktiewe effekte gevolg deur eenvoudige effekte-analises en na-hoc-toetse (Bonferroni se toets van betekenis). Statistiese betekenisvolheid was vooraf ingestel by p
Results
Karakterisering van hoë en lae quinpirole sensitiwiteit groepe
Daar is 'n hoë mate van variasie in reaksie oor elke quinpirole dosis tydens die binne-sessie dosis respons lokomotoriese aktiwiteit toetsing (Figuur S1). Oor die algemeen onderdruk die laagste dosis quinpirole (0.1 mg / kg, SC) die voortbeweging in vergelyking met die reageer van die voertuig, terwyl die hoër dosisse (0.3 en 1.0 mg / kg, SC) die voortbeweging aktiveer. Dit is 'n prototipe quinpirole dosis respons, waar lae dosisse quinpirole vermoedelik D stimuleer2 autoreceptors op dopamien terminale en hoër quinpirole dosisse versadig D2 outoreceptors en stimuleer postsynaptiese D2 reseptore [23], [24], [25]. In 'n poging om die gedragskompleksiteit van pre- en postsynaptiese D op te vang2 reseptor stimulasie, bereken ons die oppervlakte onder die kromme (AUC) vir elke dier oor alle quinpirole dosisse (Figuur S1). Die quinpirole AUC telling is dan gebruik om elke kohort in hoë quinpirole sensitiwiteit te skei (HD2) en lae quinpirole sensitiwiteit (LD2) groepe gegrond op 'n mediaanverdeling van die hele kohort. Figuur 1A en 1B illustreer beide die verspreiding van die Quinpirole AUC tellings en die groep beteken na die mediaanverdeling in HD2 en LD2 groepe. Figuur 1C en 1D Toon die verdelings en groepmidde van voortbeweging by elke quinpirole-dosis. By die ontwikkeling van die groepe is die rat wat ooreenstem met die mediane telling uit verdere ontleding uitgeskakel, maar word op die grafiek getoon om die individuele en gemiddelde omvang van die mediane uit te beeld.
Download:
Figuur 1. Verdelings en gemiddeldes van quinpirole-geïnduceerde lokomotoriese aktiwiteit vir LD2 en HD2 groepe.
(A) Groepsverdelings van die berekende quinpirole area onder die kromme (AUC) tellings wat gebruik word om rotte in die LD te klassifiseer2 en HD2 groepe. Die stippellyn verteenwoordig die mediaan telling (M = 15460). (B) Groepgemiddeldes (± sem) van die quinpirole AUC telling wat gebruik word om die LD te genereer2 en HD2 groepe. Die stippellyn verteenwoordig die mediaan telling (M = 15460). (C) Verdeling van lokomotoriese aktiwiteit tellings (balk breek / uur) tydens die styging binne sessie quinpirole dosis respons toets in die LD2 (grys sirkels) en HD2 (rooi sirkels) groepe. (D) Groepsgemiddeldes (± sem) van die quinpirole dosis reaksie kurwe vir die LD2 en HD2 groepe.
doi: 10.1371 / journal.pone.0078258.g001
Aangesien die groepopdragte hoofsaaklik beïnvloed word deur lokomotoriese aktivering wat geproduseer word deur quinpirole-aktivering van postsynaptiese D2 reseptore, wou ons ook vasstel of die groepe verskil in hul reaksie op die lae, lokomotoriese onderdrukkende dosis quinpirole (0.1 mg / kg). Om die grootte van die onderdrukkende effekte van die lae quinpirole dosis ten volle te bepaal, bereken ons die onderdrukkende effekte van quinpirole as 'n persentasie van basislyn (soutgeïnduceerde aktiwiteit; Figuur S2). Daar was geen verskille in die quinpirole-geïnduceerde lokomotoriese onderdrukking wat deur 0.1 mg / kg quinpirole geproduseer is nie (t36 = 1.01, p = 0.3183), wat daarop dui dat die differensiële sensitiwiteit vir quinpirole tussen die HD2 en LD2 diere weerspieël die gevoeligheid van postsynaptiese D grootliks2 DA reseptore.
Hoë Quinpirole Sensitiwiteit Voorspel Verhoogde Kokaïen-geïnduseerde Locomotion
Met behulp van die mediese verdeelgroep opdragte vir quinpirole reageer, het ons getoets of quinpirole sensitiwiteit verband hou met die lokomotoriese aktiverende eienskappe van kokaïen. Figuur 2 illustreer dat HD2 diere het 'n groter kokaïen-geïnduceerde lokomotoriese aktiwiteit na aanleiding van die 15 mg / kg kokaïed dosis, maar nie die 5 mg / kg kokaïed dosis volg nie. 'N Tweerigting-gemengde ontwerp ANOVA van hierdie data toon 'n beduidende interaksie tussen kokaïendosis en quinpirole-groep (F1,36 = 7.17, p = 0.0111), en die belangrikste effekte van kokaïen (F1,36 = 88.43, p <0.0001) en groep (F1,36 = 6.86, p = 0.0128). Figuur 2 toon ook die resultate van lineêre regressies wat by elke kokaïendosis oor die hele populasie van diere uitgevoer word. Daar was 'n beduidende verband tussen quinpirole sensitiwiteit en 15 mg / kg kokaïen-geïnduceerde lokomotoriese aktiwiteit (F1,36 = 8.62, p = 0.0058), maar nie 5 mg / kg kokaïen-geïnduceerde lokomotoriese aktiwiteit (F1,36 = 1.91, p = 0.1761). Dus, die aanvanklike quinpirole sensitiwiteit verskyn kokaïen-geïnduceerde lokomotie voorspel op 'n hoë, lokomotoriese aktiveer dosis kokaïen.
Download:
Figuur 2. HD2 diere toon groter sensitiwiteit vir kokaïen-geïnduceerde lokomotoriese aktiwiteit.
(A) Rotte is getoets oor twee kokaïen dosisse (5 en 15 mg / kg, ip) in 'n binne sessie prosedure. HD2 diere toon aansienlik groter kokaïen-geïnduceerde lokomotoriese aktiwiteit tot 15 mg / kg kokaïen, maar nie 5 mg / kg kokaïen nie. * HD2 beduidend van LD2, p <0.05 (B en C) Analises van die hele kohort is uitgevoer om die verband tussen kinpirool AUC-tellings en kokaïen-geïnduseerde beweging te bepaal. 'N Nie-beduidende positiewe verband is geïdentifiseer vir kokaïen-geïnduseerde aktiwiteit by die lae dosis (B, 5 mg / kg kokaïen) en 'n beduidende positiewe verband is geïdentifiseer vir kokaïen-geïnduseerde aktiwiteit teen die hoë dosis (C, 15 mg / kg kokaïen ).
doi: 10.1371 / journal.pone.0078258.g002
Vorige werk toon dat nuwigheidsgeïnduceerde voortbeweging voorspelbaar is vir toekomstige kokaïenrespons [26], [27]. Daarom wou ons bepaal of daar verskille tussen LD was2 en HD2 groepe in nuwigheid-geïnduceerde lokomotoriese aktiwiteit. Daar was geen verskil tussen die HD nie2 en LD2 groepe in nuwigheid-geïnduceerde bewegings oor die hele sessie (Figuur 3A: t36 = 0.44, p = 0.6601) of binne die eerste 30-60 minute (Figuur 3B), wanneer verskille in nuwigheidsresponsiviteit tipies sterkste is. Om te identifiseer of nuwigheid-geïnduceerde lokomotoriese aktiwiteit voorspelbaar was van D2 DA-reseptor sensitiwiteit, het ons ons rotte gekarakteriseer as gevolg van lae of hoë nuwigheid-geïnduceerde lokomotoriese aktiwiteit. Dus, ons het lae reageer rotte (LR) en hoë reageer rotte (HR) geskep gebaseer op 'n mediaan verdeling van hul aanvanklike lokomotoriese responsiwiteit aan die lokomotoriese toetsapparaat gedurende die aanvangsfase van toetsing. Ons het dan vasgestel of hierdie groepe verskil in quinpirole-geïnduceerde lokomotoriese aktiwiteit. Soos aangedui in Figuur 3, LR- en HR-rotte verskil nie betekenisvol by enige van die quinpirole-dosisse nie (Groep: F1,108<1, NS; Quinpirole: F3,108 = 69.61, p <0.0001; Interaksie: (F3,108<1, NS), alhoewel die groepe aansienlik verskil in beweging deur kokaïen (Groep: F1,36 = 10.49, p = 0.0026; Kokaïen: F1,36 = 84.86, p <0.0001; Interaksie: (F1,36 = 5.02, p = 0.0313). Saam dui hierdie data aan dat terwyl newiteits-geïnduceerde voortbeweging voorspellend is van kokaïenresponsiwiteit, die meganismes wat met hierdie verband geassosieer word mag verskil van dié wat met D verband hou2 DA reseptor sensitiwiteit.
Download:
Figuur 3. Quinpirole sensitiwiteit word nie geassosieer met nuwigheid-geïnduceerde lokomotoriese aktiwiteit nie.
Die assessering van nuwigheidsgeïnduceerde bewegings tydens die aanwasfase van toetsing het geen beduidende verskille tussen die LD voorgekom nie2 en HD2 groepe. (A) Verspreiding van nuwigheid-geïnduceerde lokomotoriese aktiwiteit tellings oor die 2-uur toetsperiode. (B) Tydskursus wat nuwigheidsgeïnduceerde lokomotoriese aktiwiteit tussen die LD aandui2 en HD2 groepe. Diere uit hierdie groep is herklassifiseer in 'n lae-antwoord-groep (LR) en 'n hoë-antwoord-groep (HR) op grond van hul nuut-geïnduseerde bewegingsaktiwiteit. (C) LR- en HR-rotte het nie verskille in lokomotoriese aktiwiteit in die quinpirol dosisrespons toets voorspel nie. (D) HR-rotte vertoon beduidend groter kokaïen-geïnduseerde bewegingsaktiwiteit oor albei kokaïendosisse. * HR beduidend van LR, p <0.05.
doi: 10.1371 / journal.pone.0078258.g003
Aangesien individuele verskille in die aanvanklike lokomotoriese reaksie op kokaïen ook getoon het dat dit ooreenstem met veranderinge in die ontwikkeling van kokaïensensitiasie, kokaïenbeloning en kokaïen-selfadministrasie, het ons ons rotte weer gekenmerk deur lae of hoë kokaïen-geïnduceerde lokomotoriese aktiwiteit [28], [29], [30], [31]. Hierdie herkarakterisering was gebaseer op die berekening van die AUC vir kokaïen-geïnduceerde bewegings oor beide kokaïen dosisse tydens die binne-sessie kokaïen dosis respons toets. Rotte met AUC-waardes onder die mediaan is in die groep met lae kokaïenrespons (LCR) geplaas, terwyl diegene met AUC-waardes bo die mediaan in die groep met hoë kokaïenrespons (HCR) geplaas is. Ons het dan bepaal of aanvanklike kokaïen-geïnduceerde bewegings voorspelbaar was van quinpirole-geïnduceerde aktiwiteit. HCR rotte het 'n groter algehele quinpirole-geïnduceerde aktiwiteit in vergelyking met LCR rotte met behulp van die quinpirole AUC telling (t36 = 3.585, p <0.0010, data nie getoon nie). Analise van die aktiwiteit oor die toetsing van die kinpirooldosisrespons dui daarop dat hierdie verskille primêr waargeneem is by die bewegingsaktiveerende kinpirool dosisse (Figuur 4). Dus, die analise van die quinpirole dosis reaksie tussen die groepe het 'n beduidende hoof-effekte van groep (F1,108 = 14.05, p = 0.0006), quinpirole dosis (F3,108 = 85.93, p <0.0001) en die interaksie (F3,108 = 7.64, p = 0.0001). Ons het ook die verband tussen die algemene kokaïen sensitiwiteit en quinpirole sensitiwiteit geassesseer met die AUC tellings vir elke geneesmiddel waar daar 'n beduidende verband tussen die twee aktiwiteit tellings was (Figuur 4). Saam hierdie bevindings dui daarop dat daar aansienlike oorvleueling tussen die aanvanklike kokaïen sensitiwiteit en die aanvanklike kwinpirole sensitiwiteit is.
Download:
Figuur 4. Aanvanklike kokaïen sensitiwiteit stem ooreen met verskille in D2 DA reseptor sensitiwiteit.
Die oppervlakte onder die kromme (AUC) is bereken vir elke rot se kokaïen-geïnduseerde lokomotoriese aktiwiteit in beide dosisse van 5 en 15 mg / kg. Met behulp van hierdie berekende telling vir aanvanklike kokaïen-geïnduseerde lokomotoriese aktiwiteit, is rotte weer geklassifiseer in 'n lae kokaïen-reageringsgroep (LCR) en 'n hoë kokaïen-reageringsgroep (HCR). (A) HCR-rotte vertoon aansienlik groter bewegingsaktiwiteit deur kinpirool by die dosisse 0.3 en 1.0 mg / kg. * HCR beduidend van LCR, p <0.05. (B) 'n Analise van die hele kohort is uitgevoer om die verband tussen kinpirol AUC-tellings en kokaïen-AUC-tellings te bepaal. 'N Beduidende positiewe verband is geïdentifiseer tussen aanvanklike kinpirool-sensitiwiteit en aanvanklike kokaïensensitiwiteit.
doi: 10.1371 / journal.pone.0078258.g004
Hoë Quinpirole Sensitiwiteit Voorspel Verhoogde Kokaïen Beloning
In 'n afsonderlike kohort van diere is mediêre verdeelgroepopdragte vir quinpirole-reaksie geskep (data nie getoon nie) en plekvoorwaarde vir kokaïen (7.5 mg / kg) is getoets. Hierdie dosis is in hierdie toets gebruik, omdat dit nie betroubaar goeie kondisionering in alle diere lewer nie. Figuur 5 illustreer beide die sout- en kokaïen-geïnduceerde bewegings tydens die 30 min-kondisioneringsessies. Daar was geen beduidende groepsverskil in soutgeïnduceerde bewegings (F1,66 = 0.51, p = 0.4784). Daar was 'n beduidende afname in soutgeïnduceerde bewegings oor elke kondisioneringsessie (F2,66 = 10.91, p <0.0001) hoewel daar geen beduidende interaksie tussen groepe en sessies was nie (F2,66 = 0.59, p = 0.5567). HD2 rotte het aansienlik hoër kokaïen-geïnduceerde bewegings gedurende die kondisioneringsessies in vergelyking met LD gehad2 rotte (F1,66 = 4.29, p = 0.0462). Daar was geen hoof effek van sessie nie (F2,66 = 0.77, p = 0.4595) en geen beduidende interaktiewe effekte (F2,66 = 0.60, p = 0.5535), hoewel daar tydens die eerste twee kondisioneringsessies gekwalifiseerde kokaïen geïnduceerde bewegings voorkom (Figuur 5). Verhoogde kokaïen-geïnduceerde bewegings in HD2 diere tydens die kondisioneringsessies herhaal ons vorige bevindinge (Figuur 2) en dui aan dat HD2 diere is meer sensitief vir die lokomotoriese stimulerende eienskappe van kokaïen en dit kan voorspelbaar wees van kokaïenbeloning. Toe die hele kohort ontleed is vir die ontwikkeling van 'n gekondisioneerde plekvoorkeur vir kokaïen, was daar 'n aansienlike toename in tyd wat spandeer is in die kokaïenpaar-kompartement na kondisionering (t36 = 2.27, p = 0.0295). Wanneer die groep in die analise ingesluit was, was daar 'n beduidende hoof-effek van kondisionering (F1,34 = 6.31, p = 0.0169), wat weer daarop dui dat algehele diere 'n voorkeur vir die kokaïenpaar kompartement ontwikkel het. Daar was geen groep effek nie (F1,34 = 3.27, p = 0.0793), maar daar was 'n beduidende interaksie tussen kondisionering en groep (F2,34 = 4.36, p = 0.0443). Daaropvolgende ontledings het aan die lig gebring dat HD2 diere vertoon groter gekondisioneerde plekvoorkeur vir 7.5 mg / kg kokaïen in vergelyking met LD2 diere op die na-kondisioneringstoets (t34 = 2.33, p = 0.0258), maar verskil nie van pre-kondisioneringstoetse (t34 = 0.31, p = 0.7619). Hierdie bevindinge dui daarop dat die aanvanklike quinpirole sensitiwiteit geassosieer word met verhoogde kokaïenbeloning.
Download:
Figuur 5. HD2 diere vertoon groter sensitiwiteit vir die lonende effekte van kokaïen.
(A) Daar was geen groepverskille in die soutgeïnduceerde lokomotoriese aktiwiteit gedurende die kondisioneringsproewe nie. (B) Daar was 'n beduidende groepsverskil in die kokaïen-geïnduceerde aktiwiteit tydens die kondisioneringsproewe waar HD2 diere toon aansienlik groter kokaïen-geïnduceerde lokomotoriese aktiwiteit oor die hele sessie. * HD2 beduidend van LD2, p <0.05. (C) Analise van alle diere in die groep het 'n beduidende, beskeie kokaïen-geïnduseerde plekvoorkeur getoon na kondisionering. † Na-kondisionering beduidend van vooraf-kondisionering, t36 = 2.27, p = 0.0295. (D) Groepontledings het getoon dat slegs diere in die HD2 groep het 'n beduidende voorkeur vir die kokaïenpaar kompartement ontwikkel in vergelyking met diere in die LD2 groep wat nie enige beduidende kondisionering na die kokaïenpaar kompartement ontwikkel het nie. * HD2 beduidend van LD2, p <0.05.
doi: 10.1371 / journal.pone.0078258.g005
Hoë Quinpirole Sensitiwiteit Voorspel Verhoogde Kokaïen Self-Administrasie
In 'n afsonderlike kohort van diere is median split-groepopdragte vir quinpirole-reaksie geskep en self-administrasie van óf sukrose of kokaïen is getoets. Figuur 6 illustreer dat daar geen groepverskil was in die verkryging van sukrose selfadministrasie nie (F1,176 = 0.39, p = 0.5406) en albei groepe het ekwivalent verwerf (Sessies: F8,176 = 18.00, p <0.0001; Groep × Sessie-interaksie: F8,176 = 1.81, p = 0.0775), wat daarop dui dat hierdie groepe nie verskil in versterkte leer van 'n operante respons nie. Hierdie selfde diere is dan met 'n chroniese inwonende kateter ingeplant en toegelaat om kokaïen self te administreer. Diere het aanvanklik kokaïen-selfadministrasie op 'n FR 1-skedule verkry. Daar was 'n tendens vir HD2 om meer kokaïen as LD self te administreer2 diere op 'n FR 1 skedule geanaliseer oor alle sessies (F1,95 = 3.31, p = 0.0846). Wanneer sessies gemiddeld in alle FR 1 sessies, HD2 diere self-administreer aansienlik meer kokaïen as LD2 diere (t19 = 2.63, p = 0.0164, data nie gewys nie). Toe die skedule gevorder is na 'n FR 5 skedule van versterking HD2 diere wat meer kokaïen oor sessies toegedien het, soos deur 'n beduidende interaksie geopenbaar (F4,76 = 3.465, p = 0.0118), alhoewel hierdie effek nie waargeneem word as gemiddeld oor alle FR 5 sessies (t19 = 1.51, p = 0.1484, data nie gewys nie). Dus, verbeterde aanvanklike quinpirole sensitiwiteit word geassosieer met verhoogde kokaïen inname.
Download:
Figuur 6. HD2 diere beheer meer kokaïen self as LD2 diere.
(A) Daar was geen groepverskille in die verkryging van 'n operante reaksie om sukrose pellets te verkry nie. (B) Daar was beduidende groepsverskille in die aantal kokaïen-infusies wat op beide 'n vaste verhouding 1 en die vaste verhouding 5 skedule van versterking gelewer is. #beduidende tendens tussen HD2 en LD2 groepe, p = 0.08, * HD2 beduidend van LD2, p <0.05.
doi: 10.1371 / journal.pone.0078258.g006
Kokaïen Verhoog Quinpirole Sensitiwiteit in beide HD2 en LD2 diere
Dit is goed gevestig dat chroniese kokaïenbehandelings die gevoeligheid van D verhoog2 DA reseptore [12], [13], [14], [15]. Daarom het ons quinpirole sensitiwiteit getoets in alle diere na aanleiding van die kokaïen-selfadministrasieprosedure om te bepaal of die bestaande verskille in D2 DA-reseptor sensitiwiteit volgehou na die chroniese kokaïen toediening. Dit is uitgevoer in alle behalwe 3 diere wat verlore geraak het as gevolg van kateter mislukking. Figuur 7 illustreer dat kokaïen-selfadministrasie kinpirole-geïnduceerde bewegings vergemaklik in vergelyking met reageer in dieselfde diere voor kokaïen-selfadministrasie. 'N tweerigting gemengde ANOVA onthul dat daar 'n hoof-effek van kokaïen blootstelling (F1,104 = 17.46, p <0.0001) en kinpirool dosis (F2,104 = 66.73, p <0.0001). Daar was ook 'n beduidende interaksie (F2,104 = 10.61, p <0.0001). Soortgelyke resultate is behaal met behulp van die AUC-tellings vir quinpirol wat gegenereer is voor en na blootstelling aan kokaïen (t24 = 5.56, p <0.0001). Ons het ook die verskille tussen HD geanaliseer2 en LD2 groepe oor kwantitatiewe sensitiwiteit voor en na kokaïen self-administrasie (Figuur 7). Interessant genoeg, het bestaande groep verskille gebly ten spyte van kokaïen-geïnduseerde verbeteringe in D2 reseptor sensitiwiteit in beide groepe. So ontleed ontledings 'n hoof-effek van groep (F3,98 = 24.21, p <0.0001), kinpirol dosis (F2,98 = 117.50, p <0.0001) en die interaksie (F6,98 = 16.03, p <0.0001). Net so is resultate ook verkry met behulp van die AUC-tellings van quinpirol wat gegenereer is voor en na blootstelling aan kokaïen. Ontledings toon die belangrikste effek van groep (F1,23 = 46.05, p <0.0001) en blootstelling aan kokaïen (F1,23 = 36.26, p <0.0001), maar nie die interaksie nie (F1,23 = 3.45, p = 0.0760). Hierdie bevindinge dui daarop dat alhoewel quinpirole-sensitiwiteit voor kokaïen-selfadministrasie toekomstige kokaïen-reaksie voorspel, ontwikkel beide bevolkings kin-sensibilisering volgens kokaïen-selfadministrasie.
Download:
Figuur 7. Kokaïen self-administrasie verhoog D2 DA reseptor sensitiwiteit in beide LD2 en HD2 rotte.
(A) AUC-tellings vir Quinpirole is verbeter in die hele groep diere wat getoets is na selfadministrasie van kokaïen. * Na kokaïen beduidend van Voor kokaïen, p <0.05 (B), is hierdie verbetering ook waargeneem in alle dosisse kinpirool. * Na kokaïen beduidend van Voor kokaïen, p <0.05. (C en D) Kokaïen-geïnduseerde verbeterings in D2 DA-reseptor sensitiwiteit was duidelik in beide die LD2 en HD2 groepe wat beide die AUC-tellings van quinpirool en rou lokomotoriese tellings oor die dosisrespinskurwe van quinpirol gebruik. * Na kokaïen beduidend van Voor kokaïen, p <0.05. Dit is interessant dat die groepverskille voortgeduur het selfs na blootstelling aan kokaïen. † HD2 beduidend van LD2, p <0.05.
doi: 10.1371 / journal.pone.0078258.g007
Bespreking
Die bevindings wat hier gerapporteer word, demonstreer dat individuele verskille in die lokomotoriese responsiwiteit vir quinpirole voorspelbaar is van kokaïengeïnduceerde gedragsregulering. Dit is die eerste demonstrasie dat verskille in die sensitiwiteit van D2 DA reseptore voorspel differensiële kokaïen-geïnduceerde lokomotie, plek voorkeur en self-administrasie. Die rotte is gekategoriseer as HD2, met 'n hoë lokomotoriese aktivering in reaksie op quinpirole-behandelings, toon toenemende kokaïen-geïnduceerde lokomotoriese aktiwiteit, verhoogde kokaïenbeloning en selfbeheerde kokaïen in groter hoeveelhede in vergelyking met rotte wat as LD geklassifiseer is2 wat die lokomotoriese aktivering in reaksie op quinpirole verminder het. Belangrik, kategorisering van HD2 en LD2 het nie parallelle verskille in die verkenning van 'n nuwe omgewing gehad nie, wat voorspelbaar was van kokaïen-reaksie. Kategorisering van rotte gebaseer op hul aanvanklike kokaïen sensitiwiteit (HCR en LCR) het ooreenstem met verskille in quinpirole sensitiwiteit wat daarop dui dat daar gemeenskaplike meganismes onderliggend is aan die individuele verskille tussen hierdie twee gedragseienskappe. Dit was vasbeslote dat die kategorisering van HD2 en LD2 het nie ooreenstem met die quinpirole-geïnduseerde onderdrukking van voortbeweging wat vermoedelik deur presynaptiese D gemedieer word nie2 DA reseptor stimulasie [23], [24], [25]. Daarom vermoed ons dat die HD2 en LD2 groep karakterisering in quinpirole lokomotief weerspieël waarskynlik verskille in die sensitiwiteit van postsynaptiese D2 DA reseptore. Quinpirole is egter ook bekend om met sekere selektiwiteit by D te kommunikeer3 DA reseptore [32]. Trouens, dit is gepostuleer dat lae dosisse quinpirole verhoogde mondelinge gedrag en gaande gedrag by manlike rotte deur middel van die interaksie met D3 DA reseptore [33], [34]. Dus, terwyl ons spekuleer dat quinpirole-geïnduceerde bewegings reflekterend is van postsynaptiese D2 DA reseptor stimulasie, is dit moontlik dat D3 DA reseptore kan 'n rol speel in die gedragsresponsiviteit van quinpirole.
Veranderinge binne die mesokortikolimbiese DA-stroombaan is lankal betrek as beide 'n predisponerende faktor vir psigostimulerende gebruik en 'n gevolg van herhaalde psigostimulerende gebruik. Die D2 DA reseptor ontvang 'n buitengewone hoeveelheid aandag as gevolg van waarnemings dat chroniese toediening van baie dwelmmiddels D verminder2 DA reseptor binding in die striatum, wat daarop dui dat dwelmgebruik hierdie veranderinge lewer [6]. Ander lyne van bewyse dui egter daarop dat D2 DA reseptor uitdrukking kan ook ooreenstem met 'n kwesbaarheidsfaktor. Dus, nie-verslaafde individue wat gerapporteer het hoër dwelm "smaak" tellings vir methylphenidate het ook laer vlakke van D2 DA reseptore binne die striatum [7]. Deur gebruik te maak van 'n diermodel, is dit waargeneem dat die D oorverpersoonlik word2 DA-reseptor in die ventrale striatum verminder kokaïen-selfadministrasie [9]. Hierdie bevindinge dui daarop dat uitdrukking van D2 DA-reseptore kan toekomstige kokaïengebruik voorspel, alhoewel nie studie hoe die gevoeligheid van die D is nie2 DA reseptor kan ooreenstem met die responsiwiteit vir psigostimulante.
Daar is verskeie lyne van bewyse wat daarop dui dat die uitdrukkingsvlakke van metabotropiese reseptore van die sensitiwiteit van die reseptor dissosieer kan word om intracellulêre sein te begin en selaktiewe invloed te beïnvloed. Byvoorbeeld, dissosiasie is waargeneem in rotte na 'n binge-agtige toediening van kokaïen. Dus, afneem in D2 DA reseptor BMax is waargeneem en dui op 'n afname in D2 DA reseptor uitdrukking na binge kokaïen toediening, terwyl gepaardgaande toenames in G proteïen aktivering waargeneem in reaksie op D2 DA reseptor stimulasie in dieselfde diere [10]. Dit stem ooreen met die idee dat kokaïen selfadministrasie die uitdrukking van hoë affiniteit D toeneem2 DA reseptore sonder om die algehele uitdrukking van D noodwendig te beïnvloed2 DA reseptore [11]. Ons studies stel voor dat individuele verskille in die gedragsensitiwiteit teenoor D2 DA-reseptor stimulasie voorspel die responsiwiteit van kokaïen-geïnduceerde lokomotie, beloning en versterking. Spesifiek, diere met hoër D2 DA reseptor gedrags sensitiwiteit, of dit is as gevolg van groter uitdrukking van hoë affiniteit D2 DA-reseptore, verhoogde G-proteïenaktivering of 'n ander sellulêre meganisme, veroorsaak diere aan groter kokaïen sensitiwiteit, beloning en versterking. Dit bly onbepaald of HD2 en LD2 rotte verskil in die uitdrukking van D2 DA-reseptore en / of G-proteïenaktivering.
Ondersoek van individuele verskille as 'n voorspeller van dwelm sensitiwiteit, beloning en ontwikkeling van verslawende-agtige gedragsveranderinge is 'n langdurige benadering om kwesbaarheidsfaktore te bepaal. Een van die mees gevestigde dieremodelle gebruik die habituasie-reaksie op 'n nuwe omgewing om diere as onderskeidelik lae of hoë responders (LR of HR) te klassifiseer. [26]). In hierdie model toon HR rotte 'n groter lokomotoriese reaksie op akute kokaïen en makliker self-administreer lae dosisse psigostimulante in vergelyking met LR rotte [26], [27], [35], [36]. Interessant genoeg, toon HR- en LR-rotte ook verskille in D2 DA reseptor uitdrukking waar MH rotte afgeneem het BMax of 3H-raklopried binding en in D2 DA reseptor mRNA in die kern accumbens [37]. Hierdie verskille word nie in die gedragsensitiwiteit vir D weerspieël nie2 DA-reseptorstimulasie aangesien ons nie die verskille tussen MH- en LR-rotte waargeneem het in quinpirole-geïnduceerde bewegings wat vorige resultate bevestig het nie. [38]. In teenstelling hiermee, 'n analise studie waar rotte selektief geteel is vir verskille in responsiwiteit op nuwigheid, het hoë nuwigheidsreaktore 'n groter deel van hoë affiniteit D vertoon2 reseptore [39], [40]. Rotte wat geteel is vir hoë nuwigheidsresponsiwiteit het ook groter sensitiwiteit van quinpirole getoon, verhoogde responsiwiteit vir kokaïenverwante aanwysers en verbeterde gedragsversteuring, bevindings wat soortgelyk is aan sommige van ons waarnemings. Dit is onduidelik of die verskille tussen HR en LR rotte in D2 DA reseptor uitdrukking weerspieël pre-sinaptiese of post-sinaptiese veranderinge of veranderinge in beide populasies van D2 DA reseptore. Een studie rapporteer dat MH-rotte ondergeskiktheid van D het2 outorceptors in die ventrale tegmentale area, maar dit is onbekend of die sensitiwiteit van post-sinaptiese D2 DA reseptore in die striatale terminale streke verskil tussen die MH- en LR-rotte [41]. Gegewe sommige van die teenstrydighede in ons waarnemings en vorige waarnemings vermoed ons dat ons D2 DA-reseptor groep karakterisering kom waarskynlik ooreen met meganismes wat onderskei word van veralgemeende lokomotoriese reaksies op nuwigheids- en verkennende gedrag.
Nog 'n meer onlangs ontwikkelde diermodel van individuele verskille maak gebruik van die aanvanklike lokomotoriese reaksie op kokaïen om HCR- en LCR-rotte te bepaal. [28]. Hierdie model het vasgestel dat LCR-rotte groter ontwikkeling van kokaïensensitiasie toon [29], verbeterde gekondisioneerde plek voorkeur aan kokaïen [30], en het hoër progressiewe verhouding breekpunte as HCR rotte [31]. Hierdie bevindinge dui daarop dat diere met 'n lae aanvanklike reaksie op kokaïen meer kwesbaar vir kokaïenverslawing kan wees. Ons het dit opgemerk dat HD2 rotte het 'n groter aanvanklike reaksie op kokaïen, kokaïen-gekondisioneerde plekvoorkeur geredeliker, en meer kokaïen op vaste verhoudingskedules self-administreer in vergelyking met LD2 rotte. In 'n poging om ons bevindings te koppel aan diegene wat die HCR / LCR karakterisering gebruik, herken ons ons diere weer op grond van hul aanvanklike kokaïen lokomotoriese reaksie. Met behulp van hierdie metode het ons opgemerk dat HCR-rotte aansienlik hoër D gehad het2 DA reseptor sensitiwiteit in vergelyking met LCR rotte. Terwyl hierdie bevindings ietwat teenstrydig is, aangesien ons vind dat hoër D2 DA-reseptor sensitiwiteit stem ooreen met gedrag wat meer herinner aan LCR-rotte in vorige studies (bv. Hoër kokaïenbeweging, kokaïen-CPP, verhoogde kokaïen-selfadministrasie), hulle stem ooreen met bevindings van die Romeinse hoë vermydingsratlyne waar rotte wat groter akute lokomotoriese responsiwiteit toon Self-administreer meer kokaïen [42], [43].
Daar mag onbepaalde neurobiologiese onderbou wees wat ooreenstem met hierdie teenstrydigheid of dit kan weerspieël word van verskeie eksperimentele verskille. Eerstens het ons nie die gepubliseerde prosedures vir HCR / LCR karakterisering juis geformuleer nie. Ons het 'n breër karakterisering van die aanvanklike kokaïenreaksie gebruik. So, ons het in duie gestort oor 2 kokaïen dosisse (5 en 15 mg / kg) en die toets is oor twee uur uitgevoer. Dit is wesenlik anders as die 30-minuut-evaluering wat volg op 10 mg / kg kokaïen wat in vorige HCR / LCR-studies gebruik is. Tweedens, is die kokaïen lokomotoriese toetsing uitgevoer na die aanvanklike quinpirole sensitiwiteitsevaluering in dieselfde lokomotoriese aktiwiteitskamere. Dit is onduidelik hoe hierdie ervaring die volgende kokaïen lokomotoriese toetsing kon beskadig. Ten slotte gebruik ons verskillende prosedures vir die bepaling van gekondisioneerde plekvoorkeur (ip vs iv kokaïen inspuitings) en ons selfadministrasiestudies is uitgevoer na aansienlike sukrose selfadministrasie. Trouens, 'n ander onlangse studie wat voedselopleiding gebruik voor kokaïen-selfadministrasie, het waargenome effekte meer herinner aan ons bevindings wat daarop dui dat dit 'n belangrike prosedure-oorweging kan wees. [44]. In totaal kan hierdie prosedure verskille ons vermoë beïnvloed om ons studies direk te vergelyk met diegene wat die HCR / LCR karakterisering gebruik.
Ongeag, verbeterde aanvanklike sensitiwiteit vir D2 DA-reseptor stimulasie kan 'n kwesbaarheidsfaktor weerspieël wat bydra tot verhoogde psigostimulerende gebruik. Ons waarnemings ontgin verskille in D2 DA reseptor sensitiwiteit in 'n uitgewasse, dwelm-naïewe bevolking van rotte. Dit is moontlik dat genetiese of omgewingsfaktore D kan beïnvloed2 DA-reseptor sensitiwiteit wat sommige individue kwesbaar of weerstandbiedend maak vir die gedragseffekte van psigostimulante. Byvoorbeeld, boerderyvoorwaardes en sosiale hiërargieë het getoon dat die uitdrukking van D beïnvloed word2 DA reseptore. Isolasiebehuising word geassosieer met afgeneem D2 DA reseptor uitdrukking [45], hoewel ander geen verandering in reseptoruitdrukking en geen verandering in die gedragsensitiwiteit van D rapporteer nie2 DA reseptore [46]. In sosiaal-gehuisvesde diere kan sosiale dominansie die uitdrukking van D beïnvloed2 DA reseptore waar dominante diere vermeerder word D2 DA reseptor uitdrukking en is bestand teen kokaïen self-administrasie [47], [48]. Aangesien ons diere individueel gehuisves is, was sosiale hiërargieë waarskynlik nie 'n bydraende faktor nie, hoewel vroeë lewe sosiale en / of stresvolle ervarings dalk 'n impak gehad het D2 DA reseptor sensitiwiteit [49], [50], [51], [52], [53], [54], [55].
Samevattend demonstreer ons dat rotte met 'n hoë aanvanklike sensitiwiteit vir die lokomotoriese effekte van D2 DA reseptor stimulasie, HD2 rotte, stem ooreen met groter sensitiwiteit vir kokaïen lokomotoriese sensitiwiteit, kokaïenbeloning en kokaïen in vergelyking met LD2 rotte met 'n lae aanvanklike sensitiwiteit vir die lokomotoriese effekte wat deur D gevorm word2 DA reseptor stimulasie. Dit is die eerste demonstrasie dat D2 DA-reseptor sensitiwiteit is 'n fenotipe wat hoër vatbaarheid vir die gebruik van kokaïen verteenwoordig, gegewe die verergering van die gedragseffekte van kokaïen. Toekomstige studies sal daarop gemik wees om te bepaal of D2 DA-reseptor sensitiwiteit word geassosieer met groter ontwikkeling van gedrags sensibilisasie en kokaïen afhanklikheid fenotipes asook verwante veranderinge in die neurobiologie van die mesokortikolimbiese DA stelsel.
Ondersteunende inligting
Figure_S1.tif
- 1 / 2
Verdeling van quinpirole-geïnduceerde bewegings in een kohort van diere. (A) Verdeling van lokomotoriese aktiwiteit tellings (balk breek / uur) tydens die styging binne sessie quinpirole dosis respons toets. Donkergrys horisontale lyne binne die dataklusters vertoon die mediane telling by elke dosis. (B) Verdeling van die berekende oppervlakte onder die kromme (AUC) telling vir elke dier oor die drie quinpirole dosisse. Die donker grys gevulde data punt en die stippellyn verteenwoordig die mediane telling (M = 15460).
Verdeling van quinpirole-geïnduceerde bewegings in een kohort van diere. (A) Verdeling van lokomotoriese aktiwiteit tellings (balk breek / uur) tydens die styging binne sessie quinpirole dosis respons toets. Donkergrys horisontale lyne binne die dataklusters vertoon die mediane telling by elke dosis. (B) Verdeling van die berekende oppervlakte onder die kromme (AUC) telling vir elke dier oor die drie quinpirole dosisse. Die donker grys gevulde data punt en die stippellyn verteenwoordig die mediane telling (M = 15460).
doi: 10.1371 / journal.pone.0078258.s001
(TIF)
LD2 en HD2 groepe verskil nie in hul D nie2 dopamien outeur sensor sensitivity. (A) Verdeling van die berekende tellings (% basislyn) vir 0.1 mg / kg quinpirole binne die LD2 en HD2 groepe. Basislyn aktiwiteit stem ooreen met soutgeïnduceerde lokomotoriese aktiwiteit die uur voor 0.1 mg / kg quinpirole toediening in die binne-sessie dosis respons toets prosedure. (B) Groepgemiddeldes (± sem) vir die D2 outorceptor sensitiwiteit tellings onthul nie beduidende groep verskille.
doi: 10.1371 / journal.pone.0078258.s002
(TIF)
Skrywer Bydraes
Ontleed en ontwerp die eksperimente: RKB KEM. Die eksperimente uitgevoer: KEM. Ontleed die data: RKB. Bijdrage reagense / materiaal / analise gereedskap: RKB KEM. Skryf die vraestel: RKB.
Verwysings
- 1. Wagner FA, Anthony JC (2002) Van eerste dwelmgebruik na dwelmafhanklikheid; ontwikkelingsperiodes van risiko vir afhanklikheid van dagga, kokaïen en alkohol. Neuropsychopharmacology: amptelike publikasie van die Amerikaanse Kollege vir Neuropsigofarmacologie 26: 479-488. doi: 10.1016 / s0893-133x (01) 00367-0
- 2. Piazza PV, Le Moal ML (1996) Patofisiologiese basis van kwesbaarheid vir dwelmmisbruik: rol van 'n interaksie tussen stres, glukokortikoïede en dopaminerge neurone. Jaarlikse oorsig van farmakologie en toksikologie 36: 359-378. doi: 10.1146 / annurev.pa.36.040196.002043
- Bekyk artikel
- PubMed / Ncbi
- Google Scholar
- Bekyk artikel
- PubMed / Ncbi
- Google Scholar
- Bekyk artikel
- PubMed / Ncbi
- Google Scholar
- Bekyk artikel
- PubMed / Ncbi
- Google Scholar
- Bekyk artikel
- PubMed / Ncbi
- Google Scholar
- Bekyk artikel
- PubMed / Ncbi
- Google Scholar
- Bekyk artikel
- PubMed / Ncbi
- Google Scholar
- Bekyk artikel
- PubMed / Ncbi
- Google Scholar
- Bekyk artikel
- PubMed / Ncbi
- Google Scholar
- Bekyk artikel
- PubMed / Ncbi
- Google Scholar
- Bekyk artikel
- PubMed / Ncbi
- Google Scholar
- Bekyk artikel
- PubMed / Ncbi
- Google Scholar
- Bekyk artikel
- PubMed / Ncbi
- Google Scholar
- Bekyk artikel
- PubMed / Ncbi
- Google Scholar
- Bekyk artikel
- PubMed / Ncbi
- Google Scholar
- Bekyk artikel
- PubMed / Ncbi
- Google Scholar
- Bekyk artikel
- PubMed / Ncbi
- Google Scholar
- Bekyk artikel
- PubMed / Ncbi
- Google Scholar
- Bekyk artikel
- PubMed / Ncbi
- Google Scholar
- Bekyk artikel
- PubMed / Ncbi
- Google Scholar
- Bekyk artikel
- PubMed / Ncbi
- Google Scholar
- Bekyk artikel
- PubMed / Ncbi
- Google Scholar
- Bekyk artikel
- PubMed / Ncbi
- Google Scholar
- Bekyk artikel
- PubMed / Ncbi
- Google Scholar
- Bekyk artikel
- PubMed / Ncbi
- Google Scholar
- Bekyk artikel
- PubMed / Ncbi
- Google Scholar
- Bekyk artikel
- PubMed / Ncbi
- Google Scholar
- Bekyk artikel
- PubMed / Ncbi
- Google Scholar
- Bekyk artikel
- PubMed / Ncbi
- Google Scholar
- Bekyk artikel
- PubMed / Ncbi
- Google Scholar
- Bekyk artikel
- PubMed / Ncbi
- Google Scholar
- Bekyk artikel
- PubMed / Ncbi
- Google Scholar
- Bekyk artikel
- PubMed / Ncbi
- Google Scholar
- Bekyk artikel
- PubMed / Ncbi
- Google Scholar
- Bekyk artikel
- PubMed / Ncbi
- Google Scholar
- Bekyk artikel
- PubMed / Ncbi
- Google Scholar
- Bekyk artikel
- PubMed / Ncbi
- Google Scholar
- Bekyk artikel
- PubMed / Ncbi
- Google Scholar
- Bekyk artikel
- PubMed / Ncbi
- Google Scholar
- Bekyk artikel
- PubMed / Ncbi
- Google Scholar
- Bekyk artikel
- PubMed / Ncbi
- Google Scholar
- Bekyk artikel
- PubMed / Ncbi
- Google Scholar
- Bekyk artikel
- PubMed / Ncbi
- Google Scholar
- Bekyk artikel
- PubMed / Ncbi
- Google Scholar
- Bekyk artikel
- PubMed / Ncbi
- Google Scholar
- Bekyk artikel
- PubMed / Ncbi
- Google Scholar
- Bekyk artikel
- PubMed / Ncbi
- Google Scholar
- Bekyk artikel
- PubMed / Ncbi
- Google Scholar
- Bekyk artikel
- PubMed / Ncbi
- Google Scholar
- Bekyk artikel
- PubMed / Ncbi
- Google Scholar
- Bekyk artikel
- PubMed / Ncbi
- Google Scholar
- Bekyk artikel
- PubMed / Ncbi
- Google Scholar
- Bekyk artikel
- PubMed / Ncbi
- Google Scholar
- Bekyk artikel
- PubMed / Ncbi
- Google Scholar
- 3. Swanson LW (1982) Die projeksies van die ventrale tegmentale area en aangrensende streke: 'n gekombineerde fluorescerende retrograde-spore en immunofluorescensstudie in die rot. Breinnavorsingsbulletin 9: 321-353. doi: 10.1016 / 0361-9230 (82) 90145-9
- 4. Ritz MC, Lamb RJ, Goldberg SR, Kuhar MJ (1987) Kokaïenreseptore op dopamienvervoerders hou verband met selfadministrasie van kokaïen. Wetenskap 237: 1219-1223. doi: 10.1126 / science.2820058
- 5. Anderson SM, Pierce RC (2005) Kokaïen-geïnduseerde veranderinge in dopamienreseptor sein: implikasies vir versterking en herinstelling. Pharmacol Ther 106: 389-403. doi: 10.1016 / j.pharmthera.2004.12.004
- 6. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Baler R, Telang F (2009) Imaging dopamien se rol in dwelmmisbruik en verslawing. Neurofarmakologie 56 Suppl 13-8. doi: 10.1016 / j.neuropharm.2008.05.022
- 7. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Gatley SJ, et al. (1999) Voorspelling van versterkingsreaksies op psigostimulante by mense deur breindopamien D2-reseptorvlakke. Die Amerikaanse joernaal van psigiatrie 156: 1440-1443.
- 8. Caine SB, Negus SS, Mello NK, Patel S, Bristow L, et al. (2002) Rol van dopamien D2-agtige reseptore in kokaïen-selfadministrasie: studies met D2-reseptor-mutante-muise en nuwe D2-reseptorantagoniste. Die Tydskrif van Neurowetenskap: die amptelike tydskrif van die Vereniging vir Neurowetenskap 22: 2977-2988.
- 9. Thanos PK, Michaelides M, Umegaki H, Volkow ND (2008) D2R-DNA-oordrag in die kernkwaliteit verminder kokaïen-selfadministrasie by rotte. Synapse 62: 481-486. doi: 10.1002 / syn.20523
- 10. Bailey A, Metaxas A, Yoo JH, McGee T, Keuken I (2008) Afname van D2-receptor binding, maar toename in D2-gestimuleerde G-proteïen-aktivering, binding van dopamien transporter en gedrags sensitiwiteit in die brein van muise wat behandel word met 'n chroniese stygende dosis ' binge 'kokaïen administrasie paradigma. Eur J Neurosci 28: 759-770. doi: 10.1111 / j.1460-9568.2008.06369.x
- 11. Briand LA, Flagel SB, Seeman P, Robinson TE (2008) Kokaïen selfadministrasie lewer 'n aanhoudende toename in dopamien D2 hoë reseptore. Europese neuropsigofarmacologie: die tydskrif van die European College of Neuropsychopharmacology 18: 551-556. doi: 10.1016 / j.euroneuro.2008.01.002
- 12. Bachtell RK, Choi KH, Simmons DL, Falcon E, Monteggia LM, et al. (2008) Rol van GluR1 uitdrukking in die kern van neurone lei tot kokaïensensitiasie en kokaïen-soekende gedrag. Eur J Neurosci 27: 2229-2240. doi: 10.1111 / j.1460-9568.2008.06199.x
- 13. Collins GT, Truong YN, Levant B, Chen J, Wang S, et al. (2011) Gedrags sensitiwiteit vir kokaïen by rotte: bewyse vir tydelike verskille in sensitivity van dopamien D3 en D2 reseptore. Psigofarmakologie 215: 609-620. doi: 10.1007 / s00213-010-2154-7
- 14. Edwards S, Whisler KN, Fuller DC, Orsulak PJ, Self DW (2007) Verslawingverwante veranderinge in D1- en D2-dopamienreceptor gedragsresponse na chroniese kokaïen-selfadministrasie. Neuropsigofarmacologie 32: 354-366. doi: 10.1038 / sj.npp.1301062
- 15. Ujike H, Akiyama K, Otsuki S (1990) D-2, maar nie D-1 dopamienagoniste produseer verhoogde gedragsreaksie by rotte na subkroniese behandeling met metamfetamien of kokaïen. Psigofarmakologie (Berl) 102: 459-464. doi: 10.1007 / bf02247125
- 16. Bachtell RK, Whisler K, Karaniese D, Self DW (2005). Effekte van intra-kern accumbens-skulpadministrasie van dopamien-agoniste en antagoniste op kokaïen-en kokaïen-soekende gedrag in die rat. Psigofarmakologie (Berl) 183: 41-53. doi: 10.1007 / s00213-005-0133-1
- 17. De Vries TJ, Schoffelmeer AN, Binnekade R, Vanderschuren LJ (1999) Dopaminerge meganismes wat die aansporing stimuleer om kokaïen en heroïen te soek na langtermyn-onttrekking van IV-dwelm-selfadministrasie. Psigofarmakologie (Berl) 143: 254-260. doi: 10.1007 / s002130050944
- 18. Dias C, Lachize S, Boilet V, Huitelec E, Cador M (2004) Differensiële effekte van dopaminerge middels op lokomotoriese sensitiwiteit en op die herinstelling van kokaïen-soekende en voedsel-soekende gedrag. Psigofarmakologie 175: 105-115. doi: 10.1007 / s00213-004-1839-1
- 19. Khroyan TV, Barrett-Larimore RL, Rowlett JK, Spealman RD (2000) Dopamien D1- en D2-agtige reseptormeganismes in terugval na kokaïen-soekende gedrag: Effekte van selektiewe antagoniste en agoniste. J Pharmacol Exp Ther 294: 680-687.
- 20. Schmidt HD, Pierce RC (2006). Koöperatiewe aktivering van D1-agtige en D2-agtige dopamienreseptore in die nukleibandskulp word benodig vir die herinstelling van kokaïen-soekende gedrag in die rat. Neurowetenschappen 142: 451-461. doi: 10.1016 / j.neuroscience.2006.06.004
- 21. Self DW, Barnhart WJ, Lehman DA, Nestler EJ (1996) Teenoor modulasie van kokaïen-soekgedrag deur D1- en D2-agtige dopamienreseptoragoniste. Wetenskap 271: 1586-1589. doi: 10.1126 / science.271.5255.1586
- 22. O'Neill CE, LeTendre ML, Bachtell RK (2012) Adenosine A2A-reseptore in die nukleus volg tweekantig kokaïen-soek in rotte. Neuropsychopharmacology: amptelike publikasie van die Amerikaanse Kollege vir Neuropsigofarmacologie 37: 1245-1256. doi: 10.1038 / npp.2011.312
- 23. Wit FJ, Wang RY (1986) Elektrofisiologiese bewyse vir die bestaan van beide D-1 en D-2 dopamienreseptore in die ratkern-accumbens. Die Tydskrif van Neurowetenskap: die amptelike tydskrif van die Vereniging vir Neurowetenskap 6: 274-280.
- 24. Hu XT, Wang RY (1988) Disinhibisie van nukleus volg neurone deur die dopamien D2 reseptor agonis LY-141865: voorkom deur 6-OHDA voorbehandeling. Breinnavorsing 444: 389-393. doi: 10.1016 / 0006-8993 (88) 90953-5
- 25. Eilam D, Szechtman H (1989) Bifase effek van D-2 agonist quinpirole op bewegings en bewegings. Europese joernaal van farmakologie 161: 151-157. doi: 10.1016 / 0014-2999 (89) 90837-6
- 26. Piazza PV, Deminiere JM, Le Moal M, Simon H (1989). Faktore wat individuele kwesbaarheid vir amfetamien-selfadministrasie voorspel. Wetenskap 245: 1511-1513. doi: 10.1126 / science.2781295
- 27. Piazza PV, Deroche-Gamonent V, Rouge-Pont F, Le Moal M (2000) Vertikale verskuiwings in selfadministrasie dosis-respons funksies voorspel 'n dwelm-kwesbare fenotipe wat aan verslawing blootgestel is. J Neurosci 20: 4226-4232.
- 28. Gulley JM, Hoover BR, Larson GA, Zahniser NR (2003) Individuele verskille in kokaïen-geïnduceerde lokomotoriese aktiwiteit by rotte: gedragseienskappe, kokaïen farmakokinetika en die dopamien vervoerder. Neuropsychopharmacology: amptelike publikasie van die Amerikaanse Kollege vir Neuropsigofarmacologie 28: 2089-2101. doi: 10.1038 / sj.npp.1300279
- 29. Sabeti J, Gerhardt GA, Zahniser NR (2003) Individuele verskille in kokaïen-geïnduceerde lokomotoriese sensitiwiteit in lae en hoë kokaïen-lokomotoriese reageer rotte word geassosieer met differensiële inhibisie van dopamienopruiming in nucleus accumbens. Die Tydskrif van Farmakologie en eksperimentele terapie 305: 180-190. doi: 10.1124 / jpet.102.047258
- 30. Allen RM, Everett CV, Nelson AM, Gulley JM, Zahniser NR (2007). Lae en hoë lokomotoriese responsiwiteit vir kokaïen voorspel intraveneuse kokaïen-gekondisioneerde plekvoorkeur in manlike Sprague-Dawley-rotte. Farmakologie, biochemie en gedrag 86: 37-44. doi: 10.1016 / jpbb.2006.12.005
- 31. Mandt BH, Schenk S, Zahniser NR, Allen RM (2008) Individuele verskille in kokaïen-geïnduceerde lokomotoriese aktiwiteit by manlike Sprague-Dawley-rotte en hul verkryging en motivering om kokaïen self te administreer. Psigofarmakologie 201: 195-202. doi: 10.1007 / s00213-008-1265-x
- 32. Sokoloff P, Giros B, Martres MP, Bouthenet ML, Schwartz JC (1990) Molekulêre kloning en karakterisering van 'n nuwe dopamienreseptor (D3) as 'n teiken vir neuroleptika. Natuur 347: 146-151. doi: 10.1038 / 347146a0
- 33. Kostrzewa RM, Brus R (1991) Is dopamien-agonis geïnduceerde gaaf gedrag 'n D3 gemedieerde gebeurtenis? Lewenswetenskappe 48: PL129. doi: 10.1016 / 0024-3205 (91) 90619-m
- 34. Kurashima M, Yamada K, Nagashima M, Shirakawa K, Furukawa T (1995) Effekte van vermeende dopamien D3-reseptoragoniste, 7-OH-DPAT en quinpirole, op gaai, stereotipie en liggaamstemperatuur by rotte. Farmakologie, biochemie en gedrag 52: 503-508. doi: 10.1016 / 0091-3057 (95) 00103-4
- 35. Deminiere JM, Piazza PV, Le Moal M, Simon H (1989) Eksperimentele benadering tot individuele kwesbaarheid vir psigostimulerende verslawing. Neurowetenschappen en biobehaviorale resensies 13: 141-147. doi: 10.1016 / s0149-7634 (89) 80023-5
- 36. Hooks MS, Jones GH, Smith AD, Neill DB, Justice JB Jr (1991) Individuele verskille in lokomotoriese aktiwiteit en sensibilisering. Farmakologie, biochemie en gedrag 38: 467-470. doi: 10.1016 / 0091-3057 (91) 90308-o
- 37. Hooks MS, Juncos JL, Justisie JB Jr, Meiergerd SM, Povlock SL, et al. (1994) Individuele lokomotoriese reaksie op nuwigheid voorspel selektiewe veranderinge in D1- en D2-reseptore en mRNAs. Die Tydskrif van Neurowetenskap: die amptelike tydskrif van die Vereniging vir Neurowetenskap 14: 6144-6152.
- 38. Hooks MS, Jones DN, Holtzman SG, Juncos JL, Kalivas PW, et al. (1994) Individuele verskille in gedrag na amfetamien, GBR-12909, of apomorfien, maar nie SKF-38393 of quinpirole nie. Psigofarmakologie 116: 217-225. doi: 10.1007 / bf02245065
- 39. Flagel SB, Robinson TE, Clark JJ, Clinton SM, Watson SJ, et al. (2010) 'n Diere-model van genetiese kwesbaarheid vir gedragsinhibisie en responsiwiteit vir beloningsverwante aanwysings: implikasies vir verslawing. Neuropsychopharmacology: amptelike publikasie van die Amerikaanse Kollege vir Neuropsigofarmacologie 35: 388-400. doi: 10.1038 / npp.2009.142
- 40. Seeman P, Weinshenker D, Quirion R, Srivastava LK, Bhardwaj SK, et al. (2005) Dopamien-supersensitiwiteit korreleer met D2High-state, wat baie paaie tot psigose impliseer. Proc Natl Acad Sci VSA 102: 3513-3518. doi: 10.1073 / pnas.0409766102
- 41. Marinelli M, White FJ (2000) Verbeterde kwesbaarheid vir kokaïen selfadministrasie word geassosieer met verhoogde impulsaktiwiteite van midbrain dopamienneurone. J Neurosci 20: 8876-8885.
- 42. Fattore L, Piras G, Corda MG, Giorgi O (2009) Die Romeinse hoë- en lae-vermydingsratlyne verskil in die verkryging, instandhouding, uitsterwing en herinstelling van intraveneuse kokaïen-selfadministrasie. Neuropsychopharmacology: amptelike publikasie van die Amerikaanse Kollege vir Neuropsigofarmacologie 34: 1091-1101. doi: 10.1038 / npp.2008.43
- 43. Giorgi O, Piras G, Corda MG (2007) Die psigogenetiese geselekteerde Romeinse hoë- en lae-vermydingsratlyne: 'n model om die individuele kwesbaarheid vir dwelmverslawing te bestudeer. Neurowetenschappen en biobehaviorale resensies 31: 148-163. doi: 10.1016 / j.neubiorev.2006.07.008
- 44. Schramm-Sapyta NL, Cauley MC, Stangl DK, Glowacz S, Stepp KA, et al. (2011) Rol van individuele en ontwikkelingsverskille in vrywillige kokaïen inname by rotte. Psigofarmakologie 215: 493-504. doi: 10.1007 / s00213-011-2216-5
- 45. Rilke O, May T, Oehler J, Wolffgramm J (1995) Invloede van behuisingsomstandighede en etanol inname op bindende eienskappe van D2, 5-HT1A, en bensodiasepienreseptore van rotte. Farmakologie, biochemie en gedrag 52: 23-28. doi: 10.1016 / 0091-3057 (95) 00093-c
- 46. Del Arco A, Zhu S, Terasmaa A, Mohammed AH, Fuxe K (2004). Hiperaktiwiteit vir nuwigheid wat deur sosiale isolasie geïnduseer word, is nie korreleer met veranderinge in D2-reseptorfunksie en binding in striatum nie. Psigofarmakologie 171: 148-155. doi: 10.1007 / s00213-003-1578-8
- 47. Grant KA, Shively CA, Nader MA, Ehrenkaufer RL, Line SW, et al. (1998) Effek van sosiale status op striatale dopamien D2-reseptor-bindende eienskappe in cynomolgus-ape, beoordeel met positronemissie-tomografie. Sinaps 29: 80–83. doi: 10.1002 / (sici) 1098-2396 (199805) 29: 1 <80 :: aid-syn7> 3.0.co; 2-7
- 48. Morgan D, Grant KA, Gage HD, Mach RH, Kaplan JR, et al. (2002) Sosiale dominansie in ape: dopamien D2 reseptore en kokaïen self-administrasie. Nat Neurosci 5: 169-174. doi: 10.1038 / nn798
- 49. Papp M, Muscat R, Willner P (1993) Sub-sensitiwiteit vir lonende en lokomotoriese stimulerende effekte van 'n dopamien-agonis wat chroniese ligte stres volg. Psigofarmakologie 110: 152-158. doi: 10.1007 / bf02246965
- 50. Papp M, Klimek V, Willner P (1994) Parallelle veranderinge in dopamien D2-receptor binding in limbiese voorkoms wat verband hou met chroniese ligte stres-geïnduseerde anhedonia en die omkering daarvan deur imipramien. Psigofarmakologie 115: 441-446. doi: 10.1007 / bf02245566
- 51. Puglisi-Allegra S, Kempf E, Schleef C, Cabib S (1991) Herhaalde stresvolle ervarings beïnvloed die breindopamienreseptor subtipes anders. Lewenswetenskappe 48: 1263-1268. doi: 10.1016 / 0024-3205 (91) 90521-c
- 52. Henry C, Guegant G, Cador M, Arnauld E, Arsaut J, et al. (1995) Prenatale stres in rotte fasiliteer amfetamien-geïnduseerde sensitiwiteit en veroorsaak langdurige veranderinge in dopamienreseptore in die nukleusakkumulasie. Breinnavorsing 685: 179-186. doi: 10.1016 / 0006-8993 (95) 00430-x
- 53. Cabib S, Giardino L, Calza L, Zanni M, Mele A, et al. (1998) Stres bevorder groot veranderinge in dopamienreseptiedigtheid binne die mesoaccumbens en nigrostriatale stelsels. Neurowetenschappen 84: 193-200. doi: 10.1016 / s0306-4522 (97) 00468-5
- 54. Dziedzicka-Wasylewska M, Willner P, Papp M (1997) Veranderinge in dopamienreseptor-mRNA-uitdrukking na chroniese ligte stres en chroniese antidepressante behandeling. Gedrags farmakologie 8: 607-618. doi: 10.1097 / 00008877-199711000-00017
- 55. Carr KD, Kim GY, Cabeza de Vaca S (2001) Belonings- en lokomotoriese aktiverende effekte van direkte dopamienreseptoragoniste word versterk deur chroniese voedselbeperking by rotte. Psigofarmakologie 154: 420-428. doi: 10.1007 / s002130000674