Biol Psigiatrie. Outeur manuskrip; beskikbaar in PMC 1 Sep 2013.
Gepubliseer in finale geredigeerde vorm as:
Biol Psigiatrie. 1 Sep 2012; 72(5): 414–421.
Aanlyn gepubliseer 14 Apr 2012. doi: 10.1016 / j.biopsych.2012.03.002
PMCID: PMC3399959
NIHMSID: NIHMS363193
Michael A. Nader,1,2 Susan H. Nader,1 Paul W. Czoty,1 Natallia V. Riddick,1 H. Donald Gage,2 Robert W. Gould,1 Brandi L. Blaylock,1 Jay R. Kaplan,3 Pradeep K. Garg,2 Huw ML Davies,4 Daniel Morton,4 Sudha Garg,2 en Beth A. Reboussin5
Die uitgewery se finale geredigeerde weergawe van hierdie artikel is beskikbaar by Biolpsigiatrie
Sien ander artikels in PMC dat noem die gepubliseerde artikel.
Abstract
agtergrond
Breinbeelding en gedragstudies dui op 'n omgekeerde verband tussen dopamien (DA) D2/D3-reseptore en kwesbaarheid vir kokaïenmisbruik, hoewel die meeste navorsing mans gebruik het. Byvoorbeeld, manlike ape wat dominant word in 'n sosiale groep het beduidende verhogings in D2/D3 reseptor beskikbaarheid en is minder kwesbaar vir kokaïenversterking.
Metodes
DA D2/D3 reseptor beskikbaarheid is geassesseer in vroulike cynomolgus ape (n=16) met behulp van positron emissie tomografie (PET) terwyl hulle individueel gehuisves is, 3 maande nadat stabiele sosiale hiërargieë gevorm het en weer wanneer individueel gehuisves is. Daarbenewens is PET gebruik om veranderinge in DA-vervoerder (DAT) beskikbaarheid na sosiale hiërargievorming te ondersoek. Nadat beeldstudies voltooi is, is ape ingeplant met inwonende binneaarse kateters en self-toegediende kokaïen (0.001-0.1 mg/kg/inspuiting) onder 'n vaste verhouding 30 skedule van versterking. Verkryging van kokaïenversterking het plaasgevind wanneer reaksiekoerse aansienlik hoër was as wanneer soutoplossing self toegedien is.
Results
Nie DAT of D2/D3 reseptor beskikbaarheid in die caudaatkern en putamen was voorspellend van sosiale rang nie, maar beide het aansienlik verander na die vorming van sosiale hiërargieë. D2/D3 reseptor beskikbaarheid het aansienlik toegeneem in wyfies wat dominant geword het, terwyl DAT beskikbaarheid afgeneem het in ondergeskikte wyfies. Dominante vroulike ape het kokaïenversterking verkry teen aansienlik laer dosisse as ondergeskikte ape.
Gevolgtrekkings
Gebaseer op hierdie bevindinge, verskyn die verband tussen D2/D3-reseptor beskikbaarheid en kwesbaarheid vir kokaïenversterking teenoorgesteld by vroue en mans. Hierdie data dui daarop dat die sosiale omgewing die DA-stelsel diep beïnvloed, maar dit doen op maniere wat verskillende funksionele gevolge vir vrouens as mans inhou.
INLEIDING
Dwelmmisbruik bly 'n groot openbare gesondheidsprobleem wêreldwyd (1), met 'n geskatte 1.6 miljoen Amerikaners wat die huidige kokaïengebruik bevestig (2). Binne die Europese Unie het 56% van alle lande wat oor kokaïenneigings verslag gedoen het, toenames gedokumenteer (1). Alhoewel verskeie nuwe maniere oorweeg word, is daar tans geen FDA-goedgekeurde behandelings vir kokaïenverslawing nie (3-4). Daar is bewyse van geslagsverskille in kwesbaarheid vir kokaïenmisbruik (5), met vroue wat dwelmgebruik op vroeër ouderdomme begin, vinniger tot afhanklikheid vorder en meer kwesbaar is vir fisiese, geestelike en sosiale gevolge van mishandeling (6-7). Vroulike proefpersone is egter onderverteenwoordig in beide prekliniese en kliniese navorsing. Die huidige studie het vroulike cynomolgus-ape in 'n unieke diermodel gebruik wat sosiale gedrag, breinbeelding met behulp van positron-emissietomografie (PET) en kokaïen-selfadministrasie ingesluit het in 'n poging om ons begrip van die etiologie van dwelmmisbruik te verbeter met die doel om te ontwikkel nuwe behandelingsbenaderings. 'n Bykomende doel van die huidige studie was om vroeëre werk in sosiaal gehuisvesde manlike proefpersone uit te brei na vroulike ape.
Breindopamien (DA) bemiddel die versterkende effekte van kokaïen (8). Navorsing met behulp van manlike proefpersone (mens, aap en knaagdier) dui op 'n verband tussen DA D2/D3-reseptore en psigostimulerende versterking, sodat individue met laer mate groter versterking ervaar het (8-11). Byvoorbeeld, D2/D3 reseptor beskikbaarheid is geassesseer in manlike ape terwyl hulle individueel gehuisves is en weer na 3 maande van sosiale behuising (9). Terwyl aanvanklike D2/D3 reseptor beskikbaarheid nie voorspellend was vir uiteindelike sosiale rang nie, het dit aansienlik toegeneem in ape wat dominant geword het in die sosiale groep. In ooreenstemming met bevindinge wat by mans gerapporteer is, was die toenames in D2/D3 reseptor beskikbaarheid geassosieer met laer koerse van kokaïen self-administrasie; daar is tans min bewyse van so 'n verhouding by vroue. Die drie primêre doelwitte van die huidige studie was om: 1) vas te stel of dominante vrouens, soos hul manlike eweknieë, hoër D2/D3-reseptore en verlaagde koerse van kokaïen-selftoediening gehad het; 2) evalueer DA-vervoerder (DAT) beskikbaarheid na die vestiging van dominansie hiërargieë; en 3) veranderinge in D2/D3 reseptor beskikbaarheid te evalueer nadat die wyfies van sosiale na individuele behuisingstoestande teruggekeer is.
In dieremodelle kan behuisingstoestande, sosiale rangorde, individuele verskille en persoonlikheidseienskappe die versterkende effekte van kokaïen ingrypend beïnvloed (9,11-15). Ons het veronderstel dat dominante manlike ape beskerm is teen kokaïenversterking omdat hulle in 'n verrykte omgewing leef (2,16). Terwyl selfdegeslag sosiale groepe waarby vroulike makake betrokke is, ook lineêre hiërargieë vorm (17,18), lyk dit of dominante wyfies aggressief teenoor hul ondergeskikte hokmaats is met groter intensiteit as wat onder mans waargeneem word (19,20). Dit moet dus nog bepaal word of die bereiking van 'n dominante sosiale posisie onder vroulike ape insgelyks geassosieer word met omgewingsverryking en daaropvolgende afname in kokaïenversterking in vergelyking met vroulike ape wat ondergeskik word in die sosiale groep. Omdat estrogeen DA-vlakke kan beïnvloed (21,22) en menstruele siklusfase kan D2/D3 reseptor beskikbaarheid beïnvloed (23), is alle PET-beelding uitgevoer in die follikulêre fase waarin die beskikbaarheid van D2/D3-reseptore betroubaar laer is relatief tot die luteale fase, wat ons veronderstel het om verhogings of afnames moontlik te maak as gevolg van sosiale rangvorming.
MATERIAAL EN METODES
onderwerpe
Die proefpersone was 16 eksperimenteel naïewe volwasse vroulike cynomolgus-ape (Macaca fascicularis), ingevoer vanaf Indonesië (Instituut Pertanian Bogor, Bogor, Indonesië), 8–18 jaar oud. Ape het in vlekvrye staalhokke (0.71 × 1.73 × 1.83 m; Allentown Caging Equipment, Co., Allentown, NJ) gewoon met verwyderbare gaasafskortings wat apies in kwadrante geskei het (0.71 × 0.84 × 0.84 m). Tydens sosiale behuising is ape geskei en individueel gehuisves vir 1-2 uur elke dag vir voeding. Een aap is aan natuurlike oorsake dood voor operante opleiding wat die totale aantal proefpersone op 15 te staan bring. Elke aap is toegerus met 'n aluminium halsband (Primate Products, Redwood City, CA) en opgelei om rustig in 'n standaard primaatstoel te sit (Primate Products) . Ape is weekliks geweeg en daagliks genoeg kos gevoer (Purina Monkey Chow en vars vrugte en groente) om liggaamsgewigte op ongeveer 95% van vryvoedingsvlakke te handhaaf. Water was beskikbaar ad libitum in die tuishok. Menstruele siklus fase is geassesseer deur daaglikse vaginale deppers (18,23) en was ongeveer 28 dae. Die eerste dag van bloeding was 'n aanduiding van menstruasie en is as dag 1 van die siklus getel. Ons het dae 2–10 as die follikulêre fase en dae 19–28 as die luteale fase van die menstruele siklus beskou. Gedragstudies is in beide menstruele siklusfases uitgevoer, terwyl PET-beeldingstudies slegs in die follikulêre fase uitgevoer is; dit is bevestig deur plasmaprogesteroonkonsentrasies te meet (Biomarkers Core Laboratory, Yerkes National Primate Research Centre, Atlanta, GA). Progesteroonvlakke < 4 ng/ml was 'n aanduiding van follikulêre fase. Dierebehuising, hantering en alle eksperimentele prosedures is uitgevoer in ooreenstemming met die 2003 Nasionale Navorsingsraad Riglyne vir die versorging en gebruik van soogdiere in neurowetenskap en gedragsnavorsing en is deur die Dieresorg- en Gebruikskomitee van die Wake Forest Universiteit goedgekeur. Omgewingsverryking is verskaf soos uiteengesit in die Wake Forest University nie-menslike primaat omgewingsverrykingsplan.
Sosiale rang bepaling
Sosiale status is bepaal deur die uitkoms van agonistiese ontmoetings (17). Vanaf week 2–12 van sosiale behuising het twee waarnemers afsonderlik 3 waarnemings/week per pen gedoen, vir 'n totaal van 34–36 waarnemingsessies per pen (18). Wenners van gevegte is as oorheersend vir verloorders beskou; lineêre en oorganklike hiërargieë het in elke pen bestaan. Agt ape is as dominant aangewys (gerangskik #1 of #2) en 7 was ondergeskik (gerangskik #3 of #4), soos voorheen gedoen by mans (9). Liggaamsgewigte, ouderdom en sosiale rang het nie gekorreleer nie (18).
Serebrospinale vloeistof (CSF) konsentrasies
Om konsentrasies van die DA-metaboliet homovanilliensuur (HVA) te bepaal, is CSF versamel deur 'n servikale punksie van 12 ape, een keer tydens die follikulêre fase en een keer tydens die luteale fase van 'n enkele menstruele siklus terwyl die diere verdoof is met 10 mg/kg (im) ketamien (18). Vier ape het nie op hierdie tydstip gereeld fietsgery nie, so twee monsters is 2 weke uitmekaar geneem. Toe daar daarna vasgestel is dat HVA-konsentrasies nie oor menstruele siklusfase verskil het nie (Tabel S1), data van die twee monsters is gemiddeld vir elke aap, insluitend dié wat nie fietsry nie, en is beskou as individueel gehuisves CSF HVA basislyne (n=16). Na aanleiding van sosiale behuising is CSF van alle ape tydens die follikulêre fase versamel. Vir statistiese doeleindes, verslagdoening HVA voor- vs post-sosiale behuising gebruik 'n 2-rigting herhaalde maatreëls ANOVA met alle paarsgewys meervoudige vergelyking post hoc ontledings (Tukey toets).
PET beeldvorming
'n Strukturele magnetiese resonansbeelding (MRI) studie is uitgevoer in elke aap onder ketamien (15-20 mg/kg, im) verdowing met 'n 1.5-Tesla GE Signa NR skandeerder (GE Medical Systems). T1-geweegde heelbreinbeelde is gebruik om anatomies sferiese streke van belang (ROI's) te definieer, insluitend die regter- en linkerkaudaatkern (Cd), putamen (Pt), beide by 0.5 cm deursnee en serebellum (Cb; 0.8 cm deursnee), vir latere mede-registrasie met PET-beelde. PET-studies het die DAT-radioligand gebruik [18F]fluorbensielchloortropaan (FCT) (24) en die D2/D3-reseptor radioligand [18F]fluoroklebopried (FCP), wat nie tussen subtipes van die D2-agtige superfamilie onderskei nie (dws D2, D3 en D4 reseptore) (25). Elke aap is met beide spore geskandeer terwyl dit individueel gehuisves is en na 3 maande van sosiale behuising. Die #1- en #4-ape is 'n derde keer geskandeer nadat hulle na individuele behuising teruggekeer het. Vir die helfte van die ape is D2/D3 PET-studies voor DAT uitgevoer. Liggaamstemperatuur is op 40°C gehandhaaf en vitale tekens is deur die skanderingsprosedure gemonitor (sien 23). PET-skanderings is verkry met behulp van 'n Siemens/CTI Concorde Primate microPET P4-skandeerder wat spesifiek ontwerp is vir beeldvorming van klein diere, met ongeveer 2 mm resolusie. Aan die begin van die skandering, ongeveer 5 mCi van [18F]FCP of [18F]FCT is ingespuit, gevolg deur 3 ml gehepariniseerde soutoplossing. Weefsel-tyd-aktiwiteitkrommes is gegenereer vir radiospoorstofkonsentrasies in elke ROI en verspreidingsvolumeverhoudings (DVR) vir die Cd en Pt is bereken deur die Cb as die verwysingsgebied te gebruik.
Chirurgie
Elke aap is voorberei met 'n chroniese inwonende veneuse kateter en subkutane vaskulêre poort (Access Technologies, Skokie, IL) onder steriele chirurgiese toestande, soos voorheen beskryf (26). Voor elke dwelm self-toediening sessie, is die agterkant van die dier skoongemaak met chloorheksidien asetaat oplossing en 95% EtOH en die poort is gekoppel aan die infusie pomp geleë buite die kamer via 'n 22-maat Huber Point Needle (Access Technologies).
Kokaïen self-administrasie
Die apparaat het bestaan uit 'n geventileerde, klankdempende kamer (1.5 × 0.74 × 0.76 m; Med Associates, East Fairfield, VT) wat ontwerp is om 'n primaatstoel te akkommodeer. Twee reaksiesleutels (5 cm breed) was aan die een kant van die kamer geleë met 'n horisontale ry van drie stimulusligte 14 cm bo elke reaksiesleutel en 'n koshouer was tussen die reaksiesleutels geleë. Elke aap is opgelei om op die linker- of regtersleutel te reageer, onder 'n 30-respons vaste-verhouding (FR 30) skedule van versterking. Onder hierdie toestande is 'n voedselkorrel na die 30 afgelewerth reaksie, gevolg deur 'n 10-s time-out. Sessies het geëindig na 15 versterkers of 60 min, wat ook al eerste plaasgevind het. Die lig bo die reaksiesleutel het voedselbeskikbaarheid aangedui; slegs een sleutel was aktief tydens 'n sessie.
Na kateter-inplanting, is voedselonderhoudende reaksie hervestig en soutoplossing is vervang vir voedselkorrels vir ten minste 5 opeenvolgende sessies en totdat reaksie geag is uitgedoof (dws gemiddelde reaksietempo het met ten minste 80% afgeneem van voedselversterkte reageer vir 3 opeenvolgende sessies met geen neigings om te reageer nie). Nadat voedselonderhoudende reaksie herstel is, is verskillende dosisse kokaïen HCl (Nasionale Instituut vir Dwelmmisbruik, Bethesda, besturende direkteur, opgelos in steriele 0.9% soutoplossing) vervang vir die voedselkorrels in stygende volgorde vanaf 0.001 mg/kg/inspuiting wat toeneem in halwe log-eenhede tot 0.1 mg/kg/inspuiting; elke dosis was beskikbaar vir ten minste 5 sessies en totdat reaksie was stabiel geag (responskoers gemiddeld ±20% met geen neigings vir 3 opeenvolgende sessies). Sessies het geëindig na 30 inspuitings of 60 min, wat ook al eerste plaasgevind het. Elke dosis was beskikbaar dae 2-10 (vroeg tot middel) van die follikulêre fase vir ten minste 5 opeenvolgende sessies. Voedselgehandhaafde reaksie is tydens die laat follikulêre tot vroeë luteale fase (tipies dae 11-18) herstel. As kokaïen-selfadministrasie nie tydens die vorige follikulêre fase verkry is nie, is dieselfde dosis kokaïen gedurende die middel- tot laat-luteale fase (dae 19-26) beskikbaar gestel. Totdat verkryging plaasgevind het, is nuwe dosisse altyd in die follikulêre fase ingestel. Daar was 'n terugkeer na voedselonderhou reaksie, vir ten minste 3 sessies, tussen verskillende kokaïen dosisse. Die laagste kokaïendosis waarteen reaksiekoerse aansienlik hoër was as wat reageer wat tot soutinspuitings lei, is gedefinieer as die verkrygingsdosis. 'n Kokaïendosis is operasioneel gedefinieer as versterkend deur tweekantige t-toetse te gebruik wat 3-dae gemiddelde reaksiekoerse vir 'n gegewe kokaïendosis vergelyk met die gemiddelde reaksiekoerse wanneer soutoplossing beskikbaar was.
Statistiese analise
Om te bepaal of daar verskille in die tempo van verkryging tussen dominante en ondergeskikte ape was, is 'n log-rang analise van Kaplan-Meier oorlewingskurwes bereken. Om die hele kokaïen dosis-reaksie kurwe te evalueer, was die primêre afhanklike veranderlikes reaksietempo (totale response gedeel deur sessielengte) en kokaïeninname (totale inname in mg/kg per sessie). Voedsel-onderhou reaksietempo's en versterkers (rou data) is ontleed met afsonderlike tweestert, ongepaarde t-toetse. Tweestert, gepaarde t-toetse, binne dominante en ondergeskikte rangorde, is uitgevoer op responstempo en inname maatreëls om te bepaal of daar 'n effek van menstruele fase was by elke dosis wat getoets is. Omdat daar geen beduidende effekte van menstruele siklusfase was nie, is gemiddeldes van beide fases by elke kokaïendosis vir responskoerse en inname ontleed deur gebruik te maak van 'n 2-rigting herhaalde-maatreëls analise van variansie (ANOVA), gevolg deur post-hoc analise met behulp van alle paarsgewyse veelvuldige vergelykingsprosedures (Tukey-toets). Om die 2-rigting ANOVA uit te voer, is die rou data vir inname getransformeer (log10) as gevolg van ongelyke afwykings en post-hoc veelvuldige vergelykingsprosedures is uitgevoer (Tukey toets). In alle gevalle is verskille as statisties beduidend beskou by p<0.05.
RESULTATE
Gedrags- en neurochemiese profiele van sosiaal gehuisves vrouens
Diere is individueel gehuisves vir 27 maande, waartydens verskeie ongekondisioneerde gedrag en neurotransmitter metabolietvlakke geassesseer is vir latere gebruik as potensiële voorspellers van sosiale rang (18). Na die verkryging van alle individueel gehuisves basislyn maatreëls, is ape ewekansig toegewys aan sosiale groepe van 4 ape per pen. Sosiale rang aansienlik (F1,31 = 5.94, P<0.05) het CSF-maatreëls van HVA beïnvloed. Wanneer individueel gehuisves, het toekomstige ondergeskikte ape hoër konsentrasies by die basislyn gehad in vergelyking met toekomstige dominante ape wat neig na betekenis (t)14 = 2.06, P=0.052). Die verskil in HVA-konsentrasies was betekenisvol (t14 = 2.29, P<0.05) sodra hierdie sosiale range bereik is (Fig. 1A). Ondersoek net die mees dominante (#1-gekeurde) en mees ondergeskikte (#4-gekeurde) ape (Fig. 1B) het aansienlik hoër HVA-konsentrasies in die ondergeskikte ape bevestig (t6 = 2.48, P<0.05).
Sosiale rang en dopamienreseptorfunksie
PET-skanderings is uitgevoer voor en na 3 maande van sosiale behuising. Vir beide [18F]FCT en [18F]FCP, was daar 'n hoë vlak van opname in die Cd en Pt en lae vlakke in die Cb. DAT-beskikbaarheid in die Cd en Pt is verskillend beïnvloed deur sosiale behuising, met 'n beduidende interaksie tussen Rang en Behuising (F1,31 = 4.67, P<0.05; F1,31 = 4.97, P<0.05, onderskeidelik). Post-hoc toetse het aangedui dat wanneer ape individueel gehuisves is, DVR's vir [18F]FCT (Tabel 1) in die CD (t14 = 0.54, P=0.60) en Pt (t14 = 1.62, P=0.12) het nie uiteindelike sosiale rang voorspel nie. Na sosiale behuising het ondergeskikte ape beduidende afnames in [18F]FCT DVR's in die Cd (t7 = 2.79, P<0.05) en in die Pt (t7 = 2.52, P<0.05); DAT DVR's het nie verander in ape wat dominant geword het nie (Tabel 1, Fig 2). Wanneer individueel gehuisves, was daar 'n beduidende korrelasie tussen ouderdom en DAT DVR in die Pt (r=−0.60, P<0.05); hierdie effek het verlore gegaan na sosiale behuising.
Behuisingstoestande het ook die beskikbaarheid van D2/D3-reseptore in die Cd beïnvloed (F1,31 = 5.87, P<0.05), maar nie in die Pt [F1,31 = 4.11, P=0.06) (Tabel 2). Post-hoc toetse het aangedui dat wanneer ape individueel gehuisves is, DVR's vir [18F]FCP (Tabel 2) in die CD het nie uiteindelike sosiale rang voorspel nie (t14=0.83, P=0.42), maar dat DVR's aansienlik toegeneem het in ape wat dominant geword het (t7 = 2.54, P<0.05). In vergelyking tussen sosiale groepe, die [18F]FCP DVR's in die Cd was aansienlik hoër in dominante in vergelyking met ondergeskikte ape (t7 = 2.32, P<0.05; Tabel 2 en Vye. 2 en and3) .3). Alle ape is teruggekeer na individuele behuising vir 3 maande en die plastisiteit van D2/D3 reseptor funksie is ondersoek deur herhaalde skanderings in die mees dominante en mees ondergeskikte ape. Individueel gehuisves D2/D3 reseptor beskikbaarheid in die Cd was nie anders voor- vs. post-sosiale behuising in dominante (t)3 = 2.18, P=0.12) en ondergeskik (t3 = 0.85, P=0.46) ape (Tabel 2). Tydens individuele behuising was daar nie 'n beduidende korrelasie tussen ouderdom en D2/D3 DVR in die Cd en Pt.
Sosiale rang en kokaïen selfadministrasie
Sodra PET-skanderings voltooi is, is ape na hul oorspronklike sosiale groepe teruggekeer en in operante gedragsessies getoets waarin hefboomdruk onder 'n FR 30-skedule van voedselversterking gehandhaaf is. Daar was geen verskille in basislyntempo's van reaksie tussen dominante en ondergeskikte ape nie (t13 = 0.68, P=0.51). Wanneer soutoplossing vir kos vervang is, was daar geen groepsverskille in die tempo van uitgedoofde reaksie nie (Tabel 3). Stygende dosisse kokaïen is opeenvolgend vir kos in elke aap vervang en die verkryging van kokaïenversterking is ondersoek. Dominante vroulike ape het kokaïenversterking verkry teen aansienlik laer kokaïendosisse in vergelyking met ondergeskikte ape (log-rangtoets vir gelykheid van oorlewingskurwes, χ2 = 5.63, P<0.05), wat 'n groter sensitiwiteit vir die versterkende effekte van kokaïen aandui (Fig 4). Kokaïenverkryging het in die follikulêre fase by 11 van die 15 ape plaasgevind. Van die vier ape wat in die luteale fase opgedoen het, was een #1-gerangskik, twee was #2-gerangskik en een was #4-gerangskik. Omdat daar geen menstruele siklus verskille was nie, is data vir elke dosis in elke fase gemiddeld (Fig 5). Ondersoek van volledige kokaïen dosis-reaksie kurwes het getoon dat, vir beide dominante en ondergeskikte ape, responskoerse (F5,84 = 4.22; P<0.005) en kokaïen-inname (F4,69 = 53.18; P<0.001) het aansienlik gewissel as 'n funksie van kokaïen dosis (Fig 5). Post-hoc toetse het aansienlik hoër reaksiekoerse aan die lig gebring (Fig. 5A) in dominante ape in vergelyking met ondergeskikte diere wanneer 0.003 mg/kg kokaïen beskikbaar was vir selftoediening (t1 =2.89, P<0.05). Kokaïen-inname het eentonig toegeneem as 'n funksie van dosis in alle ape en was nie anders in dominante en ondergeskikte ape nie (Fig. 5B).
BESPREKING
Die huidige bevindinge brei vroeëre werk in manlike vakke (mense, ape en knaagdiere) uit na vroulike ape wat die kragtige rol van sosiale omgewing en veranderinge binne die DA-stelsel demonstreer, spesifiek DAT- en D2/D3-reseptor beskikbaarheid oor kwesbaarheid vir kokaïenversterking. Vorige navorsing het getoon dat manlike ape wat dominant word, beduidende toenames in DA D2/D3 reseptor beskikbaarheid toon, wat gelei het tot laer mate van kokaïenversterking (9). Die belangrikste bevinding van die huidige studie was dat dominante vroulike ape beduidende toenames in D2/D3 reseptor beskikbaarheid getoon het na sosiale rangvorming, maar hulle was meer kwesbaar vir kokaïenversterking. Hierdie binne-vakbevindings is die eerste wat binneaarse kokaïen-selfadministrasie in sosiaal gehuisves vroulike ape beskryf en beduidende geslagsverskille in die verhouding tussen D2/D3-reseptor beskikbaarheid en dwelmmisbruik identifiseer.
Indirekte maatstawwe van DA-aktiwiteit het 'n beduidende verband tussen CSF HVA-konsentrasies en sosiale rang getoon, sodanig dat dominante ape 'n laer gemiddelde HVA-konsentrasie gehad het in vergelyking met ondergeskikte ape. Hierdie bevindinge stem ooreen met studies in mense (27) wat laer konsentrasies van CSF HVA toon, was geassosieer met groter aggressie by dominante wyfies. Of CSF HVA verantwoordelik is vir die geslagsverskille in kokaïenversterking, moet nog bepaal word; hierdie maatstawwe is nie voorheen verkry in individueel of sosiaal gehuisveste manlike ape nie (9). Die huidige studie het ook vroeëre werk uitgebrei (28) om presinaptiese DA-maatreëls in te sluit deur te wys dat DAT-beskikbaarheid, hoewel dit nie voorspelbaar is vir uiteindelike sosiale rang nie, aansienlik afgeneem het in vroulike ape wat ondergeskik geraak het. Hierdie bevindinge dui daarop dat om sosiaal ondergeskik te raak nie soortgelyk is aan om individueel gehuisves te bly nie.
In ooreenstemming met effekte wat by manlike ape waargeneem is, het D2/D3 reseptor beskikbaarheid aansienlik toegeneem in wyfies wat dominant geword het. Hierdie toename was verwant aan die sosiale hiërargie, omdat die terugkeer van die mees dominante (rang #1) en die mees ondergeskikte (rang #4) ape na hul oorspronklike individuele behuisingstoestand gelei het tot ekwivalensie van D2/D3-reseptormaatstawwe. Die verhouding tussen die drie maatstawwe van DA neurotransmissie kom ordelik voor. Ondergeskikte ape het hoër CSF-konsentrasies van HVA, in ooreenstemming met hoër ekstrasellulêre DA in vergelyking met dominante wyfies; die laer DAT beskikbaarheid in ondergeskiktes stem ook ooreen met daardie hipotese. Die laer D2/D3 reseptor beskikbaarheid in ondergeskikte ape kan ook 'n aanduiding wees van hoër sinaptiese konsentrasies van DA, soos veronderstel vir ondergeskikte manlike ape (9, 16). In teenstelling met die aansienlike literatuur in mans wat 'n omgekeerde verband tussen D2/D3 reseptor beskikbaarheid en misbruikpotensiaal van stimulante voorstel (8-11), dui die resultate van die huidige studie op 'n direkte verband tussen D2/D3-reseptor beskikbaarheid en kokaïenversterking by vroulike ape. Dit wil sê, wyfies met hoër D2/D3-reseptorbeskikbaarheid was meer kwesbaar vir kokaïenversterking as ape met laer D2/D3-reseptormaatreëls.
Daar was 'n paar prosedurele verskille tussen studies wat direkte seksvergelykings in terme van gedrag en breinbeelding uitsluit. Die huidige selfadministrasiestudies is ontwerp om kwesbaarheid te modelleer - om die laagste kokaïendosis te bepaal wat as 'n versterker gefunksioneer het. Terwyl ons beduidende verskille in reaksiekoerse gevind het, veral by die laer kokaïen dosisse, het ons nie verskille in kokaïen-inname waargeneem nie. Daarteenoor het manlike ondergeskikte ape hoër kokaïeninnames gehad in vergelyking met dominante manlike ape (9). Vir die mans is dosisse in ewekansige volgorde getoets, eerder as in stygende volgorde soos in die huidige studie, wat moontlik verantwoordelik is vir die verskille in kokaïen-inname tussen mans en vroue (sien 29). Nietemin het die huidige studie duidelik getoon dat dominante vroue meer kwesbaar was vir kokaïenversterking in vergelyking met ondergeskiktes. Dit is belangrik om daarop te let dat selfs onder toestande waarin daar geen verskille in basislyn kokaïen-selfadministrasie tussen dominante en ondergeskikte ape is nie, omgewingsmanipulasies drasties verskillende effekte kan produseer, afhangende van die aap se sosiale rang (30). Aangesien dit verband hou met D2/D3-reseptor beskikbaarheid, is verskillende PET-kameras by mans en vrouens gebruik. By die mannetjies was die ruimtelike resolusie destyds slegs 9 mm en die DVR vir dominante mannetjies in die basale ganglia was 3.04. Die waardes wat by vroue verkry is, was baie hoër (Tabel 1). Alhoewel dit ideaal sou gewees het om albei geslagte gelyktydig te toets, is die verhouding tussen D2/D3 reseptor beskikbaarheid en sosiale rang soortgelyk by mans en vroue.
Die omgekeerde verband tussen D2/D3 reseptor beskikbaarheid en kwesbaarheid vir dwelmmisbruik is veronderstel om verband te hou met DA disregulering (8,31). HVA-konsentrasies is getoon as parallelle maatstawwe van DA in die striatum (32); dus bied die laer HVA-konsentrasies in dominante, meer kwesbare ape, in vergelyking met ondergeskiktes, ondersteuning vir 'n hipodopaminerge sisteem. Die direkte verband tussen D2/D3-reseptorbeskikbaarheid en kwesbaarheid by vroue is egter teenoor dié wat by mans waargeneem word en dui daarop dat D2/D3-reseptorveranderinge alleen nie voldoende is om sensitiwiteit vir kokaïenversterking te verander nie. Vroeëre werk in manlike ape het getoon dat chroniese kokaïenblootstelling D2/D3-reseptormaatreëls verlaag het (10,33,34) en verhoogde DAT-digthede by ape (35) en mense (36). Dus by mans behoort hoë D2/D3 en lae DAT beskikbaarheid tot minder kwesbaarheid te lei en behandelingstrategieë wat D2/D3 reseptor beskikbaarheid verhoog en/of DAT beskikbaarheid verlaag behoort voordelig te wees. Hierdie strategie mag egter nie voordelig wees by vroue nie, alhoewel bykomende navorsing by vroue nodig is om geslagsverskille beter te verstaan in die meganismes wat kwesbaarheid vir dwelmmisbruik bemiddel (37).
Daar is bewyse vir 'n omgekeerde verband tussen D2/D3 reseptor beskikbaarheid en verskeie verslawende gedrag, insluitend vetsug (38). In die huidige studie het ondergeskikte ape 'n laer D2/D3-reseptorbeskikbaarheid gehad, wat ooreenstem met ander navorsing wat toon dat ondergeskikte vroulike makake meer laevet- en hoëvetdiëte eet en meer gewig optel in vergelyking met dominante vroulike ape (39,40). Die feit dat dominante vroulike ape meer sensitief was vir kokaïenversterking in vergelyking met ondergeskiktes is egter in stryd met die hipotese dat alle verslawende gedrag 'n soortgelyke etiologie het (41,42). Een moontlikheid is dat die bessie-gegeurde korrels 'n sterker versterker was in ondergeskikte ape in vergelyking met dominante diere en dat die vervanging van kokaïen vir hierdie bessie-gegeurde korrels daartoe gelei het dat kokaïen 'n relatief swakker versterker in die ondergeskikte ape was, 'n proses genaamd beloningsdevaluasie (43,44). Daar was egter geen rangverwante verskille in reaksie op voedselonderhou nie. 'n Tweede moontlikheid is dat die lae koerse van kokaïen-selfadministrasie deur die ondergeskikte ape 'sterker' kokaïenversterking verteenwoordig. Die gebruik van eenvoudige vasteverhoudingskedules laat nie vergelykings van versterkingssterkte toe nie (45). Die eksperimentele ontwerp het egter voorsiening gemaak vir 'n ondubbelsinnige beoordeling van die verkryging van kokaïenversterking en het aangedui dat dominante vroulike ape meer kwesbaar was vir kokaïenversterking. Toekomstige studies wat voedsel-kokaïenkeuse behels, sal die kwessie aanspreek of die versterkende sterkte van kokaïen verskillend was in sosiaal gehuisves vrouens (26).
Terwyl ons geslagsverskille in ons sosiaal gehuisves ape opgemerk het, het ons nie beduidende effekte van menstruele siklusfase op kokaïenversterking waargeneem nie. Dit was verbasend met inagneming van die bewyse vir veranderinge in D2/D3 reseptor beskikbaarheid oor die menstruele siklus fase (23). Een moontlikheid is dat ons hoofsaaklik op vroeë kwesbaarheid gefokus het en dat menstruele siklusverskille opgemerk is onder toestande van langer toegang tot kokaïen (46). Daar is bevindinge van geslagsverskille in kokaïenversterking by rotte (46,47), ape (46,49) en mense (50) en 'n onlangse studie in menslike rokers het geslagsverskille in DA D2/D3 reseptor beskikbaarheid in mans teenoor vroue getoon (51). Die huidige studie bevestig die belangrikheid van sosiale en omgewingsfaktore op brein DA-reseptorfunksie en op die gevolge van hierdie veranderlikes op kwesbaarheid vir kokaïenmisbruik (52,53). As in ag geneem word dat die meerderheid van navorsing oor kokaïenverslawing by mans voorkom, dui die waarnemings van geslagsverskille in neurobiologiese gevolge, sowel as etiologie en simptome aan dat verskillende behandelingstrategieë effektief sal wees by vroue in vergelyking met mans en die belangrikheid van die bestudering van beide mans en vroue sal versterk. met die doel van geïndividualiseerde behandelingsopsies.
Erkennings
Ons wil Cora Lee Wetherington bedank vir kommentaar op 'n vroeëre weergawe van hierdie manuskrip en Jennifer Sandridge, Michelle Icenhower, Susan Martelle, Whitney Wilson, Tonya Calhoun, Dewayne Cairnes, Kim Black, Holly Smith en Li Wu vir uitstekende tegniese bystand. Die CSF-monsters is deur Dr. John Mann by die New York State Psigiatriese Instituut ontleed. Hierdie navorsing is ondersteun deur die Nasionale Instituut vir Dwelmmisbruik Grant DA 017763.
voetnote
FINANSIËLE OPENBAARMAKINGS
Daar is geen finansiële openbaarmakings of botsing van belange om vir enige skrywer aan te meld nie.
AUTHOR BYDRAES
MAN, SHN, PWC en NVR het die eksperimente ontwerp. NVR, RWG en BLB het die gedragstudies uitgevoer, insluitend binneaarse kateterisasie. HDG het die PET-data ontleed, JRK het gehelp met die maatskaplikebehuisingsmanipulasies, PKG, HMLD, DM en SG was betrokke by die sintese van beide radiospoorders en BAR was verantwoordelik vir die statistiese ontledings. Die manuskrip is deur MAN geskryf met hulp van SHN, PWC, RWG, BLB en JRK
Disclaimer van die uitgewer: Hierdie is 'n PDF-lêer van 'n ongeredigeerde manuskrip wat aanvaar is vir publikasie. As 'n diens aan ons kliënte voorsien ons hierdie vroeë weergawe van die manuskrip. Die manuskrip sal kopieëring, tikwerk en hersiening van die gevolglike bewys ondergaan voordat dit in sy finale citable vorm gepubliseer word. Let asseblief daarop dat tydens die produksieproses foute ontdek kan word wat die inhoud kan beïnvloed, en alle wettige disklaimers wat van toepassing is op die tydskrif betrekking het.
Verwysings
;
