Deur San Diego Seksuele Geneeskunde
SENTRALE MEGANISME VAN MALE SEXUELE WERF
Die regulering van seksuele funksie deur die sentrale senuweestelsel (CNS) bly swak verstaan. Beheer van penile ereksie word georganiseer in 'n diffuse netwerk van veelvuldige en onderling verbindende webwerwe binne die CNS en spesifieke neuronale bane bly grootliks onbepaald. Daar is egter vordering gemaak met die identifisering van sleutel sentrale strukture wat die seksuele opwekking reaksie in mans reguleer. Studies met behulp van positron-emissie-tomografie (PET) in gesonde manlike vakke het spesifieke streke van die brein geïdentifiseer wat geaktiveer word in reaksie op visueel ontlokte seksuele opwinding. Dit sluit in die inferior temporale korteks (bilateraal), regter insula, regterferterale frontale korteks en linker anterior cingulêre korteks; areas gekoppel aan visuele assosiasie, verwerking van sensoriese inligting en motiverende toestande, en regulering van outonome en neuro-endokriene funksies.
Eksperimentele studies in diermodelle het onskatbare waarde bewys in verdere verhelderende meganismes van sentrale beheer. In die besonder, stimulering van die mediale preoptiese area (MPOA) en die paraventrikulêre kern (PVN) binne die hipotalamus, is bekend om pro-erektiele senuweebane in rotte te stimuleer. Beide streke verwerk en integreer inligting uit verskeie dele van die SSS, met sensoriese insette van visuele (oksipitale), taktiele (thalamus), en olfaktoriese (rhinencephalon) stimulasie asook verbeeldingryke insette (limbiese stelsel). Verhoogde vlakke van dopamien en oksitosien is geassosieer met seksuele aktiwiteit en hierdie neurotransmitters word beskou as belangrike rolle om die pro-erektiele respons in die MPOA en PVN onderskeidelik te bemiddel.
In teenstelling, die kern paragigantocellularis (nPGi) in die breinstam oefen 'n remmende effek op seksuele opwinding. Senuwees van die nPGi-projek na sakrale segmente van die rugmurg en vrylating serotonien. Dit is gepostuleer as die rede waarom SSRI's (spesifieke serotonienopname-inhibeerders) seksuele funksie onderdruk. Interessant genoeg, aangesien mans wat met SSRI-middels behandel word, meestal vertraagde of geblokkeerde ejakulasie toon, is ook gevalle van voortydige ejakulasie met SSRI-behandeling suksesvol bestuur. Die lokus coeruleus oefen ook inhibitiewe insette uit via simpatiese senuwees wat met hipotalamiese kerne sowel as die rugmurg verbind. Onttrekking van simpatieke insette as gevolg van onderdrukte aktiwiteit van die lokus coeruleus tydens REM (vinnige oogbeweging) slaap word vermoedelik gelei tot episodes van nagtelike penile tumesensie.
Verdere anatomiese en funksionele studies behoort ons begrip van die neurale kringloop binne die SSS te verhoog wat penile ereksie reguleer. Om die rolle van neurotransmitters te definieer, bly 'n komplekse taak, aangesien hulle moontlik verskillende effekte kan uitoefen afhangende van die plek van werking en reseptor subtipe verspreiding in spesifieke neuronale subpopulasies.
PERIPHERALE MEGANISME VAN MALE SEKSUELE WERHEID
Neurogene Regulasie van Penile Oprigting
Erektiele funksie in die penis word gereguleer deur outonome (parasimpatiese en simpatieke) en somatiese (sensoriese en motoriese) bane na die erektiele weefsels en perineale gestreepte spiere. Drie stelle perifere senuwees inneem die penis.
Die simpatieke senuwees (T10 - L2), wat verantwoordelik is vir sluimering en die handhawing van slapheid, projekteer na die korpusse, sowel as die prostaat en blaasnek via die hipogastriese senuwees. Postganglioniese noradrenerge vesels gaan posterolateraal na die prostaat in die sogenaamde senuwees van Walsh om die corpora cavernosa mediaal binne te gaan. Adrenergiese toon is van kardinale belang om ontwaking aan te wakker en die slap toestand van die penis te handhaaf, aangesien die gladde spier van die arteries en cavernosale trabeculae aktief moet saamtrek. Die sametrekking van travernecale gladde spier van cavernosale tot norepinefrien word deur alfa-1 adrenergiese reseptore bemiddel. Voor-aansluitende alfa-2-adrenergiese reseptore op adrenergiese senuwees inhibeer neurotransmissie en bied 'n selfregulerende negatiewe terugvoerlus vir afgeskeide norepinefrien. Cholinerge senuwees werk in op muskariene reseptore vóór die aansluiting om ook adrenergiese senuweeaktiwiteit te inhibeer.
Dit is moontlik dat adrenergiese wanbalans teenoor vasokonstriksie die ereksie benadeel. Terwyl spesifieke faktore wat bydra tot hierdie wanbalans onbekend bly, kan veroudering en / of geassosieerde siektetoestande selektiewe opregulering van spesifieke adrenerge reseptor subtipes veroorsaak, wat lei tot hoër effektiwiteit vir norepinefrienaksie. Aangesien norepinefrien 'n belangrike modulator van erektiele funksie is, is dit waarskynlik dat alfa-adrenerge reseptorantagoniste nuttig kan wees in die behandeling van ED. Kliniese ondervinding met dwelms soos yohimbien en fentolamien het wisselende effektiwiteit getoon by mans met ED. Die rol van alfa-adrenerge reseptore in die fisiologie van penis ereksie word elders hersien.
Die parasimpatiese senuwees, afkomstig van die intermediaaterale kerne van S2 - S4 rugmurgsegmente, is die grootste opwindende insette in die penis en is verantwoordelik vir vasodilatasie van die penisvaatstelsel en die daaropvolgende ereksie. Hierdie senuwees loop deur die sakrale foramina en beweeg lateraal na die rektum as die bekken senuwee en sinaps in die bekkenpleksus met post-ganglioniese nie-adrenergiese, nie-cholinergiese (NANC) senuweevesels, wat binne die caverneuse senuwees na die corpora cavernosa beweeg. Vasoaktiewe dermpeptied (VIP) en stikstofoksied (NO) is twee NANC-neuro-oordragstowwe wat dikwels in dieselfde senuwees in penisweefsel geplaas word. Die rol van VIP as 'n modulator van ereksie van die penis bly egter onduidelik, aangesien die eksperimentele resultate met hierdie peptied op erektiele funksie teenstrydig is. Intracavernosale toediening van VIP by diere en mense het uiteenlopende resultate opgelewer, wat wissel van geen effek tot gedeeltelike skyn tot volle ereksie. Verder belemmer die gebrek aan spesifieke en effektiewe antagoniste vir VIP eksperimentele ondersoek rakende die rol daarvan in erektiele funksies.
Die primêre bemiddelaar van NANC parasimpatiese insette is NEE. Die vermoë van NO, 'n baie reaktiewe en onstabiele gas, om 'n wye verskeidenheid fisiologiese funksies by soogdiere te reguleer, het eers binne die afgelope twee dekades duidelik geword. Saam met koolstofmonoksied, is NO 'n unieke primêre effektormolekuul met die eienskappe van 'n intrasellulêre tweede boodskapper wat die vorige klassifikasieskemas trotseer. Dit word blykbaar op aanvraag saamgestel met min of geen berging nie en dit aktiveer direk 'n oplosbare ensiem (guanilaat siklas) eerder as 'n 'tradisionele' reseptormolekule. NO word vervaardig deur stikstofoksiedsintase (NOS) wat die aminosuur L-arginien en molekulêre suurstof as substrate gebruik om NO en L-citrulline te produseer. NO kan maklik plasmamembrane oorsteek om teikenselle binne te gaan waar dit die heemkomponent van oplosbare guanilaat siklas bind. Hierdie aktivering van guanylaat siklas stimuleer die produksie van cGMP met die gevolglike aktivering van die cGMP-afhanklike proteïenkinase wat die intrasellulêre gebeure reguleer wat lei tot trabekulêre gladde spierverslapping. Die vlakke van cGMP word ook gereguleer deur fosfodiesterases, wat cGMP afbreek en die sein beëindig. Sildenafil (Viagra), tadalafil (Cialis) en vardenafil (Levitra) is kragtige, selektiewe en omkeerbare inhibeerders van fosfodiesterase tipe 2, die belangrikste ensiem wat verantwoordelik is vir cGMP-hidrolise in erile weefsel in penis. Inhibering van hierdie ensiem lei tot die verhoging van intrasellulêre cGMP-vlakke en verbetering van die gladde spierverslapping in reaksie op stimuli wat die NO / cGMP-baan aktiveer. Sodanige aktiwiteit kan die suksesvolle nut van hierdie middels in die behandeling van manlike ED verklaar.
Onlangs het dit duidelik geword dat GEEN interaksie direk met ander sellulêre teikens, insluitende reseptore, ioonkanale en pompe, wat die gladde spierselkontraktiliteit kan moduleer onafhanklik van die cGMP-pad. Dus, bykomend tot guanilaat-siklas, NO het ander intrasellulêre teikens wat 'n rol kan speel in die regulering van vaskulêre en trabekulêre gladdespierkontraktiwiteit.
Die aktiwiteit van NANC-senuwees kan deur cholinergiese senuwees gemoduleer word, wat nieadrateriese, noncholinergiese ontspanning fasiliteer deur die sintese en vrystelling van NO en ander vasodilatoriese neurotransmitters soos VIP te stimuleer. Dus, die vrystelling van asetielcholien kan die onttrekking van adreneriese insette en die verhoging van NANC-insette koördineer deur binding aan pre-junksale muskariene reseptore op adrenerge en NANC-senuwees. In sekere siektetoestande soos diabetes, verminder die vermoë van die corpus cavernosum om asetielcholien te sintetiseer en vry te stel. Sulke prosesse kan gedeeltelik verantwoordelik wees vir die kompromitteerde erektiele funksie wat met diabetes geassosieer word. Parasimpatiese senuwees is ook kwesbaar tydens chirurgiese prosedures, soos abdominoperiene reseksie van die rektum en radikale prostatektomie.
Die pudendale senuwees bestaan uit motor-efferente en sensoriese afferente vesels wat die ischiokaverniese en bolbokale spiere insluit asook die peni- en perineale vel. Pudendale motoriese neuronliggame is in Onuf se kern van die S2-S4 segmente. Die pudendale senuwee betree die perineum deur die klein skuinshoek aan die posterior grens van die ischiorektale fossa en loop in Alcock se kanaal (pudendale kanaal) na die posterior aspek van die perineale membraan. Op hierdie punt veroorsaak dit die perineale senuwee met takke aan die skrotum en die rektale senuwee wat die minderwaardige rektale gebied voorsien. Die dorsale senuwee van die penis verskyn as die laaste tak van die pudendale senuwee. Dit draai dan distaal langs die dorsale penisas, laterale na die dorsale arterie. Meervoudige fassikels verdwyn distaal, voorsien proprioceptiewe en sensoriese senuweesterminale aan die dorsum van die tunica albuginea en die vel van die penisas en glans penis.
Nie-neuronale modulators van Penile Erection
Benewens neurogene meganismes, het dit duidelik geword dat plaaslike parakriene / outokriene faktore, met vasoaktiewe en / of trofiese effekte, die funksie van die gladdespier in die penis kan beïnvloed. Dit sluit in endoteliene, prostanoïede, stikstofoksied en suurstof.
Endotelin-1 (ET-1), 'n lid van die endotheelfamilie van peptiede, is een van die sterkste vasokonstriktors wat nog beskryf is. Soortgelyk aan stikstofoksied, kan vrystelling van endotheel uit die binnevoering van vaskulêre kompartemente veroorsaak word deur skuifspanning. Daar is egter min bekend oor die fisiologiese of sellulêre meganismes wat die produksie daarvan reguleer. In menslike corpus cavernosum word ET-1 deur die endoteel gesintetiseer en veroorsaak sterk, volgehoue sametrekkings van die gladde spier van corpus cavernosum. Beide hoof subtipes endotheelreseptore (ETA en ETB) is geïdentifiseer in penile corpus cavernosum en is versprei op beide die endoteel en die gladde spier. Daar is ook voorgestel dat endotheel vasodilaterende effekte by lae konsentrasies kan uitoefen deur 'n 'super-hoë' affiniteitsvorm van die ETB-reseptor, moontlik deur NO-produksie te stimuleer. Die belangrikheid van hierdie meganisme vir die oprigting van die penis bly egter onduidelik. In konynmodelle van siektes is ETB-reseptore in penile corpus cavernosum op-gereguleer by alloksaan-geïnduseerde diabetiese konyne en afgereguleer by hipercholesterolemiese Watanabe-konyne. Daarbenewens is verhoogde plasma-endotheienvlakke gerapporteer by beide diabetiese en nie-diabetiese mans met erektiele disfunksie. Dus kan endotelin bydra tot die handhawing van slapheid van die penis deur volgehoue toon aan die trabekulêre gladde spier te gee, en veranderings in die produksie van endotelin kan lei tot 'n verminderde erektiele funksie. Verskeie selektiewe antagoniste van endotheelinreseptore is ontwikkel, maar die doeltreffendheid en veiligheid daarvan by die behandeling van ED is nie volledig geëvalueer nie.
Benewens die NANC-senuwees, sintetiseer die vaskulêre endotelium stikstofoksied. Vasodilators soos asetielcholien en bradikinien tree op deur hul onderskeie membraanreseptore te bind en intracellulêre Ca2 + binne endotheel selle te verhoog. Fisiese stimuli, soos skuifspanning, is ook bekend om NO produksie in endotheel te verbeter. In die penis sal die skuinsgeïnduceerde NO-produksie deur endotheel waarskynlik tydens die aanvang van die oprigting voorkom wanneer bloedvloei in die cavernosale liggame vinnig toeneem. Die werkingswyse van endotheel afgeleide NO is identies aan senuwee-afgeleide NO, soos beskryf in die vorige gedeelte.
Prostanoïede (eikosanoïede, prostaglandiene) is 20-koolstofderivate wat geproduseer word deur die werking van siklooksigasas op die algemene voorloper arachidonzuur in beide endoteel- en gladdespierselle van die corpora cavernosa. Prostanoïede tree plaaslik op en oefen beide trofiese en toniese effekte op 'n outokriene en parakriene wyse uit. Alhoewel die presiese fisiologiese rol van prostaglandiene in penis ereksie swak gedefinieer bly, dui eksperimentele bewyse daarop dat hulle 'n belangrike rol in die regulering van ekstrasellulêre matriksproduksie kan speel. Verder kan die anti-bloedplaatjie-aggregerende effekte van PGI2 (prostasiklien), soortgelyk aan NO, belangrik wees om bloedstolling te voorkom, aangesien bloedvloei binne die cavernosale liggame onbeduidend is tydens die volle penisafwyking. Die vyf primêre aktiewe prostanoïede verbindings in die penis is die prostaglandiene PGD2, PGE2, PGF2 ?, PGI2 en tromboxane A2 (TXA2). Prostanoïede kan beide ontspanning en inkrimping in penile corpus cavernosum veroorsaak. PGE is die enigste endogene prostaglandien wat blykbaar ontspan van menslike trabekulêre gladdespier; die ander veroorsaak vernouing of geen effek op gladde spiertonus nie. Daar is vyf hoofgroepe prostanoïede reseptore wat DP, EP, FP, IP en TP genoem word, wat onderskeidelik die effekte van PGD, PGE, PGF, BGI en tromboxane bemiddel. Die multifunksionele, dosisafhanklike effekte van prostanoïede kan verklaar word deur die koppeling van reseptor subtipes en isoforme aan verskillende tweede boodskapperstelsels. Klinies is prostaglandien E1 (alprostadil) ontwikkel as die eerste FDA goedgekeurde intracavernosale inspuitbare geneesmiddel vir die behandeling van manlike ED.
Suurstofspanning speel 'n aktiewe rol in die regulering van penile ereksie. Meting van cavernosale bloed PO2 in menslike vrywilligers dui aan dat suurstofspanning vinnig verander van veneuse (~ 35 mm Hg) tot arteriële (~ 100 mm Hg) vlakke tydens die oorgang van die slap tot die regstelling. Onderhoud van konstante suurstofspanning is 'n kritieke noodsaaklikheid in die meeste weefsels van die liggaam, maar die penis is die enigste orgaan wat in die normale funksie van veneuse na arteriële suurstofspanning verander. Hierdie oorgang is die basis van 'n unieke regulerende meganisme wat voordeel trek uit sleutel sintetiese ensieme, wat molekulêre suurstof gebruik as 'n mede-substraat. GEEN sintase en prostaglandiensintase is twee goed bestudeerde voorbeelde van 'n klas ensieme wat as dioksiegenases bekend staan nie. By lae suurstofspanning, gemeet in die wankelrige toestand van die penis, word die sintese van NO geïnhibeer, wat trabekulêre gladdespier ontspanning voorkom. Hierdie remming van NO produksie is waarskynlik nodig vir die instandhouding van penile vlekheid. Na vasodilasie van die weerstandsareas, verhoog die toename in arteriële vloei suurstofspanning. In die suurstofverbeterde omgewing, is outonome dilator senuwees en die endotheel in staat om NO, mediërende trabekulêre gladdespier ontspanning te sintetiseer. Die sintese van prostanoïede word op dieselfde wyse in die slapende teenoor die regstelling gereguleer. Daarom kan suurstofspanning die tipes vasoaktiewe stowwe wat in hierdie vaskulêre bed voorkom, reguleer. By lae suurstofspanning kan norepinefrien- en endotelien-geïnduksieerde sametrekking oorheers, terwyl NOO en prostaglandiene by hoë suurstofspanning geproduseer word as gevolg van die beskikbaarheid van molekulêre suurstof wat benodig word vir hul sintese.
;