Modulasie van Dopaminerge Paaie om Erektiele Disfunksie te behandel (2016)

2016 Okt;119 Suppl 3:63-74. doi: 10.1111/bcpt.12653.
Simonsen U1, Comerma-Steffensen S2,3, Andersson KE2.

Abstract

Die tans aanbevole eerste-lyn behandelings van erektiele disfunksie (ED), fosfodiesterase tipe 5 inhibeerders (PDE5i), byvoorbeeld sildenafil, is doeltreffend in baie pasiënte met ED van vaskulêre oorsprong, maar hierdie terapie is onvoldoende in ongeveer 30-40% van mans met ED waar daar ook 'n neuronale toegeneentheid is. Daar is 'n vraag na nuwe benaderings om die toestand te behandel. Ons hersien die moontlikheid om die dopaminergiese weë te moduleer om erektiele funksie te verbeter. dopamien D1 (D1 , D5 )- en D2 (D2 -D4 )-agtige reseptore in die paraventrikulêre area, die mediale pre-optiese area, die rugmurg en in die erektiele weefsel is betrokke by ereksie, en verskeie agoniste wat ontwikkel is vir die behandeling van Parkinson se siekte word geassosieer met verhoogde libido. 'n Terapeutiese venster vir die behandeling van ED is gevind deur sublinguale toediening van die algemene dopamien reseptoragonis apomorfien, maar dit het hoofsaaklik misluk as gevolg van minder doeltreffendheid op erektiele funksie in vergelyking met PDE5i. Om die dosisbeperkende newe-effekte te vermy wat deur D2 reseptore, naarheid en braking, dopamien D4 reseptor-agoniste is ontwikkel, en hulle veroorsaak ereksie by knaagdiere, maar hierdie middels is nooit klinies bekendgestel nie. Die β-laktamase-inhibeerder klavulansuur neem toe dopamien en serotonien en daar is gevind dat dit toeneem seksuele opwekking en ereksies, maar die dosis-respons-kromme is klokvormig. Bupropion het selektiwiteit vir inhibisie van die dopamien heropname vervoerder en kan gebruik word om te verlig seksuele simptome wat veroorsaak word deur ander antidepressante medikasie, wat dus 'n interessante benadering bied om ED te behandel. Samevattend bied modulasie van die dopaminergiese weë 'n moontlikheid om die behandeling van ED te verbeter.

PMID: 27541930
DOI: 10.1111/bcpt.12653

Ereksie is 'n hemodinamiese gebeurtenis waar vasodilatasie van intracavernous en helicine arteries gevolg word deur verhoogde arteriële bloedinvloei na die corpora cavernosa. Ereksie behels verskillende sentrale en perifere neurale en/of humorale meganismes 1. Sentrale neurotransmitters en neuropaptiede kan óf fasiliteer, byvoorbeeld dopamien (DA), óf inhibeer (bv. opioïede peptiede) penis ereksie deur op te tree in verskeie breinareas. Serotonien kan beide fasiliterende en inhiberende effekte uitoefen, afhangende van die betrokke reseptor subtipe 2.

Perifere neurotransmitters wat vrygestel word van simpatiese (noradrenalien, ATP) en parasimpatiese (asetielcholien, stikstofoksied, vasoaktiewe intestinale peptied) senuwees wat die corpora cavernosa, corpus spongiosum en glans penis binnedring, reguleer bloedvloei tydens ereksie en detumescence 1, 3, 4. In metaboliese sindroom en diabetes kan neuropatie sowel as 'n wanbalans tussen perifere kontraktiele en ontspannende faktore in die erektiele weefsel bydra tot erektiele disfunksie (ED) 5.

Huidige riglyne beveel fosfodiesterase tipe 5-remmers (PDE5i), sildenafil, vardenafil, tadalafil en avanafil aan, as die eerste-lyn behandeling van ED; Ongeveer 30-40% van mans met ED reageer egter nie op PDE5-inhibeerderterapie nie 6, 7. Pasiënte wat aan neurologiese skade, diabetes mellitus of ernstige vaskulêre siekte ly, kan bestand wees teen PDE5-inhibeerders 8. Benewens hierdie siektes, het medikasie van sentrale senuweestelsel (SNS) versteurings, soos antidepressante, antipsigotika en angsmiddels, ook 'n negatiewe impak op die erektiele funksie. 5. Antidepressante, soos selektiewe serotonienheropname-inhibeerders (SSRI's) en venlafaksien, kan die manlike seksuele funksie negatief beïnvloed (begeerte/opwekking-opwinding-orgasme). Ander antidepressante, soos bupropion, nefazodoon en mirtazapien, beïnvloed ook seksuele funksie, hoewel die voorkoms van seksuele disfunksie laer is in vergelyking met SSRI 9. Benewens gemoedsversteurings word antidepressante ook gebruik om neuropatiese pyn te behandel; daarom raak seksuele disfunksie wat deur antidepressante veroorsaak word 'n wyer bevolking. In sommige kliniese proewe het sildenafil ED gekorrigeer wat deur antidepressante medikasie veroorsaak word; as gevolg van 'n toenemende aantal nie-reageerders op PDE5-inhibeerders, is daar egter 'n vraag na nuwe benaderings tot die behandeling van ED. 'n Benadering sou wees om nie net die perifere weë te teiken nie, maar ook die sentrale weë van belang vir erektiele funksie. Soos genoem, is 'n reeks neurotransmitters betrokke by erektiele funksie beide op sentrale en perifere vlakke en 'n reeks onlangse resensies het die regulasie in detail aangespreek. 1, 2 en kliniese studies wat verband hou met seksuele disfunksie en monoamiene 10. 'n Omvattende oorsig wat sommige van die mees onlangse middels in ontwikkeling vir ED dek, kan ook aanbeveel word 11. Vir die behandeling van Parkinson se siekte is verskeie middels met dopaminergiese effek ontwikkel, en daar is gevind dat een van hierdie middels die algemene dopamienreseptoragonis, apomorfien, ereksie veroorsaak. 12-15. Daarom is die fokus van die huidige MiniReview om die moontlikheid te oorweeg om die dopaminerge weë te moduleer om erektiele funksie te verbeter.

Dopaminergiese weë betrokke by erektiele funksie

Sentrale paaie

Die sentrale weë betrokke by die beheer van erektiele funksie sluit verskeie breinareas in soos die mediale pre-optiese area (MPOA), die paraventrikulêre kern (PVN) van hipotalamus, die ventrale tegmentale area, die hippokampus, die amygdala, die bedkern van die stria terminalis, die nucleus accumbens, die medulla oblongata en die rugmurg 2, waar die PVN van hipotalamus en die ventrale tegmentale area veral belangrik is 2, 15. 'n Reeks neuro-oordragstowwe is betrokke by die sentrale regulering van ereksie en hulle fasiliteer erektiele funksie (dopamien, stikstofoksied, glutamaat, asetielcholien, oksitosien, heksarelinpeptied, ACTH, MSH en pro-VGF), inhibeer erektiele funksie (bv. noradrenalien, enkefaliene, GABA en endokannabinoïede) of in die geval van serotonien fasiliteer en inhibeer beide erektiele funksie 2. Dopamien is die belangrikste neurotransmitter in die SSS en fasiliteer seksuele motivering, kopulasie en genitale reflekse 1, 16. Dopamien, wat beskou word as van belang vir erektiele funksie, is gelokaliseer in die MPOA en die PVN van die hipotalamus en die nucleus accumbens. Hierdie drie gebiede ontvang dopaminerge innervering van die incertohipotalamus-stelsel 17. In die PVN lei dopamien tot die aktivering van oksitosinergiese neurone waarskynlik deur die verhoging van intrasellulêre kalsium gevolg deur die aktivering van neuronale stikstofoksiedsintase (nNOS). Stikstofoksied deur 'n sikliese GMP-onafhanklike roete word vermoedelik geglo dat nitrosilering tot die aktivering van die oksitosinergiese neurone lei (fig. 1). Stikstofoksied word gevorm deur nNOS en kastrasie en ook eksogene testosteroon, onderskeidelik, af- en opreguleer die uitdrukking van nNOS in die PVN 2.

beeld

Figuur 1

Open in figuur kykerPowerPoint
Dopaminergiese weë betrokke by penis ereksie (in swart geteken). Verbeelding, geheueherroeping, olfaktoriese, visuele en tasbare stimuli word in korteks verwerk en lei tot verhoogde dopamienvlakke in die paraventrikulêre kern van hipotalamus gevolg deur die aktivering van dopamien D2, D3, D4 reseptore en toename in neuronale stikstofoksied sintase (nNOS) aktiwiteit in oksitosinergiese neurone, wat uitsteek na ekstra-hipothalamiese areas insluitend die lumbosakrale deel van die rugmurg, waar neurone geaktiveer word en deur parasimpatiese senuwees lei tot die aktivering van nNOS in erektiele weefsel. Aktivering van dopamienreseptore in die lumbosakrale deel van die rugmurg en in die erektiele weefsel is ook betrokke by die ereksie.

Verder is dopaminerge neurone geïdentifiseer wat vanaf die caudale hipotalamus beweeg om die outonome en somatiese kerne in die lumbosakrale rugmurg te innerveer 18, 19. Daar kan dus verwag word dat dopamien deelneem aan die regulering van beide die outonome en somatiese komponente van die penisreflekse.

Die PVN oksitosinergiese neurone projekteer na die neurohipofise en ander breinareas, maar ook na medulla oblongata en die rugmurg, waar dit lei tot die aktivering van die pro-erektiele lumbo-sakrale parasimpatiese neurone wat genitalieë innerveer.

Spinale paaie

Blykbaar is 'n spinale dopaminerge pad ook van belang vir erektiele funksie. Vesels wat immunoreaktief teen dopamien is, is teenwoordig in die torakolumbale simpatiese ketting en ook in die lumbosakrale parasimpatiese kern 20, 21. Boonop is 'n sterk dopamien D2 reseptor uitdrukking is gevind in die lumbosakrale parasimpatiese neurone 22. Verdere ondersteuning vir 'n dopaminerge pad op ruggraatvlak kom uit die waarnemings dat in rotte met rugmurgletsels by die torakale T8-segment, die dopaminerge agonis apomorfien wat sistemies toegedien word in staat is om ereksie by rotte te veroorsaak deur 'n meganisme wat deur dopamien D geantagoniseer word.2 reseptor antagonis (haloperidol, sulpiride) en gefasiliteer deur 'n dopamien D1 reseptor antagonis (SCH23390) 23. Hierdie waarnemings is ook ondersteun deur die waarnemings dat intratekale toediening van apomorfien spontane erektiele reaksies veroorsaak 24.

Perifere paaie

Penis ereksie word geïnisieer deur inhibisie van die simpatiese senuwees en aktivering van parasimpatiese bekkensenuwees wat lei tot penis arteriële dilatasie en verslapping van die erektiele gladdespierselle van die corpora cavernosa. Dit laat bloedvulling van die kaverneuse sinusoïede toe en beperking van die veneuse uitvloei, met vasvang van bloed onder druk in die corpora cavernosa. Vrystelling van stikstofoksied vanaf die parasimpatiese senuwees speel 'n belangrike rol vir die ontspanning, en die toename in bloedinvloei na penis tydens die ereksie stimuleer ook die endoteelsellaag om stikstofoksied en ander endoteel-afhanklike vasodilators vry te stel wat bydra tot die handhawing van ereksie 25-27.

In teenstelling met die rol van dopamien in die SSS, is die rol van dopamien in die perifere erektiele weefsel minder duidelik. Infusie van dopamien veroorsaak ereksie by katte 28, en 'n antagonis van dopamien D1 reseptore, SCH23390, inhibeer merkbaar die toename in intrakavernosale druk wat veroorsaak word deur die stimulering van die kaverneuse senuwee by rotte 29. Dopamien D1 en D2 reseptore word uitgedruk in erektiele weefsel van rotte en die mens 30, 31, en pleisterklem van geïsoleerde gladdespierselle van corpus cavernosum het voorgestel dat dopamien en dopaminergiese agoniste ontspanning veroorsaak deur die opening van kalsium-geaktiveerde kaliumkanale met groot geleiding 32. Daar is bewyse vir die uitdrukking van die dopamienvervoerder in die endoteelselle van sistemiese arteries 33, 34, maar dit is steeds nie in endoteelselle van erektiele weefsel ondersoek nie. Ten spyte van dopamien wat in simpatiese senuwee-terminale gevorm kan word, moet die bron van dopamien in erektiele weefsel nog uitgeklaar word, en ook of die dopamien betrokke by ereksie afkomstig is van die endoteel of ander strukture in die erektiele weefsel.

Samevattend is dopaminerge weë in SSS en in die lumbosakrale deel van die rugmurg betrokke by die erektiele funksie, en in die erektiele weefsel is daar waarskynlik ook 'n dopaminergiese roete. Dit dui daarop dat modulasie van die dopaminerge paaie op al drie vlakke kan mik of hidrofiliese middels wat slegs die perifere dopaminergiese weë teiken, kan gepoog word.

Farmakologiese modulering van die dopaminergiese weë om erektiele funksie te verbeter

Dopamienreseptoragoniste

Die eerste middel met dopaminerge effek wat gevind is om ereksie te veroorsaak, was die algemene dopaminerge reseptoragonis, apomorfien 12, en die meeste van die bewyse wat verband hou met pro-erektiele effekte is verkry vir dopaminerge reseptor agoniste. Daar is vyf hoofsubtipes van dopamienreseptore D1–D5 gegroepeer as D1-soos (D1, D5), en D2-soos (D2, D3 en D4) reseptore. Bindingsaffiniteite word vir die dopamienreseptoragoniste in tabel beskryf 1, hoewel dit nie noodwendig ooreenstem met die funksionele effekte van die middels op die onderskeie reseptore nie. Sommige van die middels is slegs gedeeltelike agoniste by die reseptore wat beteken dat hoë konsentrasies die endogene ligand dopamien kan antagoniseer. Boonop is homo- en heterodimere van dopamienreseptore beskryf, en dit kan ook beide affiniteit en effek van die onderskeie agoniste verander 35.

Tabel 1. Affiniteit (-log Ki) van dopamienreseptoragoniste vir dopamien D1-5 reseptore
D1 GαS cAMP↑, Ca2+↑D2 Gi/Go cAMP↓, K+↑D3 Gi/Go cAMP↓, K+↑D4 Gi/Go cAMP↓, K+↑D5 GαS cAMP↑
dopamien4.3-5.24.7-7.26.4-7.37.66.6
apomorfien5.3-6.27.6 (PA)6.1-7.68.4 (PA)6.4–7.8 (PA)
broomkriptien6.2 (PA)7.37.1 (PA)-6.3 (PA)
Fenoldopam6.5-7.9--6.5-
Cabergoline6.79.0–9.2 (PA)9.17.3 (PA)7.7
Pergolide5.9-6.57.5-7.68.37.26.0-7.5
Ropinirol-8.17.7--
Rotigotine5.610.28.47.36.0
Lisuride7.29.2-9.59.3 (PA)8.3-
Quinpirool-4.9-7.76.4-8.07.5-
Quineloraan-5.5-5.77.2-7.4--
PD168,077---8.8 (PA)-
ABT 724-<5-7.2 (PA)-
ABT 670-<5-5.8 (PA)-
  • Die tabel is saamgestel op grond van die inligting oor binding aan menslike dopamienreseptore wat in die databasis beskikbaar is: www.guidetopharmacology.org besit word deur die Internasionale Unie van Farmakologie (IUPHAR) en die Britse Farmakologiese Vereniging, waar die verwysings wat die oorspronklike afmetings verskaf ook verkrygbaar is. Wanneer 'n reeks gegee word, weerspieël dit binding aan subpopulasies van die reseptor subtipe. Met betrekking tot ABT 724, die Ki waardes is van die oorspronklike werk 57. Sommige van die agoniste is gekenmerk as gedeeltelike agoniste (PA) op die reseptore. Die G-proteïene en seintransduksiepaaie dek slegs die klassieke weë. Vir 'n gedetailleerde beskrywing, sien asseblief teks 35.

Dopamienreseptore word geag om deur G-proteïenafhanklike sellulêre weë te sein, waar D1-agtige reseptore (D1 en D5) paar aan GαS proteïen en by aktivering stimuleer adenilaatsiklase en verhoog sikliese AMP, terwyl D2-agtige reseptore (D2, D3 en D4) paar aan Gαi/Gα0 proteïene en inhibeer adenilaatsiklase wat lei tot verlaagde sikliese AMP-vlakke 35, 36. Onlangs het dopamien D1Daar is ook gevind dat ‐agtige reseptore gekoppel is aan verhogings in intrasellulêre kalsium waarskynlik deur Gαq gevolg deur die aktivering van fosfolipase C en vrystelling van intrasellulêre kalsium deur inositoltrifosfaat (IP)3) 35, en dit kan die dopamien D1 reseptor-geïnduseerde toename in kalsium- en stikstofoksiedvorming (fig. 1). Ook die D2‐agtige reseptore en/of heterodimere van die dopamienreseptore is beskryf om te koppel aan ander seintransduksie weë beide deur Gβγ en arrestin 35. Daarom, as gevolg van bevooroordeelde agonisme van sommige van die agoniste, kan die funksionele effekte van agoniste met oënskynlik dieselfde bindingsaffiniteit aansienlik verskil.

apomorfien

Daar is 'n uitgebreide literatuur oor apomorfien en seksuele funksie 1, 37. Kortliks, apomorfien is 'n algemene dopamienreseptoragonis met gerapporteerde reseptorbindingsaffiniteit (Ki) vir dopamienreseptore soos volg: D1-soos [D1 (101 nM), D5 (10 nM)] en D2-soos [D2 (32 nM), D3 (26 nM), en D4 (2.6 nM)] 38 (tafel 1). In die supraoptiese kern (SON), MPOA en die PVN van die hipotalamus, druk oksitosinergiese neurone D uit2, D3 en D4 reseptore, en apomorfien is voorgestel om ereksie te veroorsaak deur die aktivering van D2‐agtige reseptore in die PVN 39. Aktivering van spinale dopamien D2 reseptore kan ook 'n rol speel in die pro-erektiele effek van apomorfien soos hierbo genoem 23. Matsumoto et al. 40 gevind dat in geïsoleerde rotte erektiele weefsel blykbaar apomorfien-geïnduseerde ontspanning dopamien D behels1 en D2 reseptore, maar die skrywers het tot die gevolgtrekking gekom dat 'by relevante sistemiese dosisse apomorfien, is dit onwaarskynlik dat perifere effekte van die verbinding sal bydra tot die pro-erektiele effekte daarvan in rotte'. Daarom ondersteun die bindingsprofiel en die studies van erektiele funksie hoofsaaklik 'n betrokkenheid van sentrale D2-agtige reseptore in die pro-erektiele effek van apomorfien.

Apomorfien is ontwikkel vir die behandeling van Parkinson se siekte, maar 'n groot nadeel is die induksie van naarheid en braking. Deur sublinguale toediening van apomorfien is daar egter 'n verdraagbare terapeutiese venster gevind wat die induksie van ereksie en die verlaging van die voorkoms van newe-effekte (gaap, naarheid, braking, duiseligheid, versteurde visie, diaforese, bleekheid, ligte hipotensie en bradikardie) moontlik maak, waargeneem deur intranasale apomorfien toediening 41. In 'n fase III-studie van die effek van apomorfien op ED met matige-tot-ernstige disfunksie in 74% van die mans, het apomorfien-geïnduseerde ereksies 10-25 min. na toediening. Boonop het apomorfien in hierdie studie wel gelei tot ereksie geskik vir omgang in 54.4% teenoor 33.8% in die placebo-groep 42. In 'n post-bemarking waarnemingskohortstudie onder 11,185 64.7 mans wat met ED in algemene praktyk presenteer, was die hoofrede vir die staking van behandeling met apomorfien egter dat die middel ondoeltreffend was in XNUMX% van die pasiënte 43.

Soos genoem, het apomorfien 'n reeks potensiële nadelige effekte. Die mees algemene newe-effek van die sublinguale formulering van apomorfien in die na-bemarkingstudie was hoofpyn 43, en soortgelyk aan hipotensie en gaap, is hierdie effek waarskynlik voorspelbaar deur die effek op dopamienreseptore. Daar is egter ook getoon dat apomorfien in lae konsentrasies verbygaande reseptor potensiële ankirien 1 (TRPA1) kanale wat betrokke is by pyn sensasie, inflammasie en naarheid aktiveer 44, wat daarop dui dat binding buite teiken bydra tot die newe-effekte van apomorfien.

Selektiewe dopamien D1 reseptor agoniste en erektiele funksie

In die eerste studies van die effek van apomorfien wat in PVN ingespuit is, is die pro-erektiele effek beide deur die dopamien D geblokkeer1 reseptor antagonis, SCH 23390, en dopamien D2 reseptorantagoniste, haloperidol en (−)-sulpiried 12. Fenoldopam is 'n bensazepienderivaat en 'n selektiewe gedeeltelike agonis hoofsaaklik by dopamien D1 reseptore (tabel 1) en het geen noemenswaardige affiniteit vir dopamien D nie2 reseptore, maar bind met matige affiniteit aan α2-adrenoreseptore. Dit is geregistreer as 'n antihipertensiewe middel hoofsaaklik vir die behandeling van hipertensiewe krisis en/of perifere vaskulêre siekte. Sistemiese infusie van fenoldopam het dosisafhanklik die toenames in intrakavernosale druk ('n maatstaf van erektiele funksie) versterk wat veroorsaak word deur submaksimale elektriese stimulasie van die distale deel van die kaverneuse senuwee by verdoofde rotte 45. Hoewel in vitro studies het 'n betrokkenheid van stikstofoksied getoon in verslapping van corpus cavernosum wat deur fenoldopam en 'n ander dopamien D veroorsaak word1 reseptor selektiewe agonis, A-68930 31, 45, in vivo die pro-erektiele effek van fenoldopam het voortgeduur in die teenwoordigheid van 'n inhibeerder van NOS wat daarop dui dat daar 'n direkte pro-erektiele effek van fenoldopam is. Hierdie bevindinge moet egter deur ander studies bevestig word, en dit sal ook interessant wees om te verduidelik of plaaslike toediening of sistemiese toediening van fenoldopam in ongeskonde bewussyn diere en/of mens lei tot ereksie.

Selektiewe dopamien D2 en D3 reseptor agoniste en erektiele funksie

Soortgelyk aan apomorfien, dopamien D2/D3 agoniste, bromokriptien en kineloraan, veroorsaak spontane ereksies en verhoog die aantal erektiele gebeurtenisse by rotte 46-48, waarskynlik deur die aktivering van oksitosinerge neurone in die PVN van rotte 47. Dopamien D2 en D3 reseptore het 50% homologie in struktuur, en dit was moeilik om verbindings te verkry wat selektief is vir dopamien D3, in teenstelling met D2, reseptore 49. Dopamien D2 reseptore was die teiken vir die behandeling van bewegingsversteurings wat verband hou met Parkinson se siekte met dopamien D2 agoniste, terwyl modulasie van dopamien D3 reseptore is van belang vir die behandeling van Parkinson se siekte, dwelmverslawing en skisofrenie 49, 50. Verskeie van die dopamienagoniste, byvoorbeeld bromokriptien, kabergolien, pergolied, ropinirol en rotigotien, wat vir die behandeling van hierdie siekte gebruik word, het dopamien D2 reseptor agoniste effekte (tabel 1), en hulle kan ook geassosieer word met verhoogde libido (hiperseksualiteit). Langdurige ereksie (> 4 uur) gedefinieer as priapisme by die mens is beskryf in gevalleverslae vir kabergolien en rotigotien 51, 52 en is vernietigend vir erektiele funksie. Benewens die effek op dopamien D2 reseptore, kabergolien en rotigotien bind beide aan en antagoniseer α1‐adrenoreseptore, en antagonisme van α1-adrenoreseptore is 'n gereelde oorsaak van priapisme 53.

Die aantal studies wat die effek van dopamien D2 en D3 agoniste vir die behandeling van seksuele disfunksie is beperk. In een oop proef waar 13 pasiënte seksuele disfunksie gerapporteer het nadat hulle met antidepressante behandeling begin het, het seksuele funksie, gemeet deur gebruik van die Arizona Sexual Experience Scale en Clinical Global Impression of Improvement skale, 'n beduidende effek op beide skale getoon 3 weke na aanvang van behandeling met ropinirol 54. Die dosisse ropinirol (3–4 mg/dag) in laasgenoemde studie was merkbaar laer as die dosisse (20–25 mg/dag) wat beskryf is om hiperseksualiteit en seksuele drange by pasiënte met Parkinson se siekte te veroorsaak. 10, 54. Daarom is die potensiaal vir die behandeling van ED van gemengde oorsprong deur selektiewe agoniste vir dopamien D2 of D3 reseptore moet nog ondersoek word, alhoewel die uitwerking op potensieel ernstige newe-effekte soos gedrag en bloeddruk in ag geneem moet word. Boonop sal dit relevant wees om gerandomiseerde, dubbelblinde studies uit te voer wat lae dosisse van hierdie agoniste gebruik vir die behandeling van antidepressant-geïnduseerde seksuele disfunksie.

Selektiewe dopamien D4 reseptor agoniste en erektiele funksie

'n Selektiewe dopamien D4 reseptor-agonis, PD168077, is gevind om ereksie by rotte te veroorsaak wanneer dit in die PVN ingespuit word 47, 55, 56. Deur Fos in oksitosinergiese neurone in die PVN te kleur, is egter nie gevind dat PD168077, in teenstelling met kineloraan, hierdie neurone aktiveer nie. Boonop was die effek van PD168077 konteksafhanklik; byvoorbeeld, die effek is waargeneem in die teenwoordigheid van ontvanklike vroulike rotte en kan dopamien D behels4 reseptoraktivering van die magnosellulêre oksitosienstelsel 47.

Apomorfien het 'n hoë affiniteit vir dopamien D4 reseptore, maar dit bind ook aan die dopamien D2 reseptore met hoë affiniteit (tabel 1). Om die dosisbeperkende newe-effekte te vermy wat deur D2 reseptore, byvoorbeeld naarheid en braking, dopamien D4 reseptoragoniste, ABT 724 en ABT 670, is ontwikkel vir die behandeling van ED. In vrybewegende rotte is toenames in intrakavernosale druk gemeet en het getoon dat ABT 724 wat onderhuids toegedien is, dosisafhanklik die voorkoms en omvang van spontane ereksies verhoog het, en hierdie reaksies was groter en van langer duur in die teenwoordigheid van 'n PDE5i, sildenafil 57. Inspuiting in frette, as 'n pre-kliniese model vir naarheid en braking, het aan die lig gebring dat in teenstelling met 'n selektiewe dopamien D2 reseptor agonis, PNU-95666E, ABT 724 in redelik hoë dosisse het nie hierdie effekte gehad nie 57. Nog 'n dopamien D4 reseptoragonis, ABT 670, met beter orale biobeskikbaarheid is ontwikkel, maar dit het aansienlik minder affiniteit vir dopamien D4 reseptore in vergelyking met ABT 724 (tabel 1, 58). Onderhuids toegedien, was die voorkoms van ABT 670-geïnduseerde penis ereksies minder as waargeneem met dieselfde dosis apomorfien 58. Hierdie data stem ooreen met die waarnemings dat die ABT 724 en ABT 670 minder kragtig is en minder doeltreffendheid het in vergelyking met apomorfien, waarskynlik ook verklaar deur die waarnemings dat hulle gedeeltelike agoniste by dopamien D is4 reseptore 57, 58. Die ontwikkeling van hierdie dopamien D4 agoniste, ABT 724 en ABT 670, het onderskeidelik fase I en fase II proewe bereik. Daarom, ten spyte van oënskynlik minder nadelige effekte met ABT 724 en ABT 670 in vergelyking met apomorfien, was sterkte en doeltreffendheid laer. Hier is ook die bevinding dat die effek op erektiele funksie van dopamien D4 reseptore is konteksafhanklik kan 'n rol speel vir die uitkoms.

Selektiewe dopamien D5 reseptor agoniste en erektiele funksie

Inligting oor effek van dopamien D5 reseptor agoniste op seksuele funksie is beperk. Verskeie studies is uitgevoer om die areas van uitdrukking van dopamien D te identifiseer5 reseptore. Die dopamien D5 reseptor word uitgedruk in die hipotalamus en die parafassikulêre kern van die talamus in die brein van die rot en die mens. Die verskillende uitdrukkingsareas vir dopamien D5 reseptore teenoor ander dopamienreseptore dui daarop dat dopamien D5 reseptore speel 'n rol as reguleerder en integreerder van dopaminerge funksie 59. Die dopamien D5 reseptore word ook in ander breinareas uitgedruk, byvoorbeeld substantia nigra‐pars compacta, striatum, serebrale korteks, nucleus accumbens en die olfaktoriese tuberkel 60. 'n Onlangse verslag het getoon dat die uitklop van die dopamien D5 reseptore verminder die seksuele ontvanklikheid by vroulike muise en by mans beïnvloed dit die lonende effekte van pre-ejakulatoriese penis intromissie 61. Vermindering in seksuele belangstelling, ED en ejakulatoriese probleme is teenwoordig by pasiënte met antipsigotika 62. Daarom, 'n dopamien D5 reseptor-agonis kan 'n aanvulling wees om seksuele ingesteldheid en waarskynlik libido by hierdie pasiënte te verbeter.

Samevattend is agonistiese stimulasie van dopamienreseptore 'n pad vorentoe om pro-erektiele effekte te verkry, en beide sentrale en perifere dopamienreseptore is potensiële teikens vir die behandeling van ED. Dit blyk dat die erektiele effekte afhanklik is van die aktivering van dopamien D2, D3, D4 reseptore in SSS en in die periferie hoofsaaklik afhanklik van dopamien D1 reseptoraktivering in corpus cavernosum (fig. 1). Alhoewel apomorfien as 'n belowende middel vir die behandeling van ED verskyn het, verteenwoordig dit die eerste generasie. Die vereiste vir die volgende generasie sal wees dat die geneesmiddelkandidate ten minste dieselfde doeltreffendheid het by byvoorbeeld D3/D4 reseptore en vermy terselfdertyd die newe-effekte van apomorfien.

Dopamienreseptorantagoniste en erektiele funksie

Antipsigotika en erektiele funksie

Die meeste antipsigotiese middels bind aan en antagoniseer die effek van dopamien by dopamien D2 reseptore, byvoorbeeld haloperidol. Daarom word ouer anti-psigotiese middels dikwels geassosieer met verminderde ereksie en anorgasmie in 30-60% van die pasiënte, terwyl nuwer anti-psigotiese middels blykbaar 'n laer voorkoms van seksuele disfunksie het. 5, 62. Onder die nuwer antipsigotika blyk dit dat risperidoon die hoogste koers van seksuele disfunksie het, terwyl daar onvoldoende data oor aripiprazol en ziprasidoon is. 'n Loodsstudie wat behandeling van die atipiese antipsigotika, risperidoon, amisulpried en olanzapien na aripiprazol verander het, het blykbaar seksuele prestasie in 'n klein pasiëntpopulasie verbeter 63, maar dit moet bevestig word deur studies met groter getalle pasiënte.

Dit is moeilik om siektes van die dwelm-effek te skei en om betroubare inligting van pasiënte met psigotiese siektes te verkry. Dus, die seksuele disfunksie wat verband hou met die antipsigotiese behandeling beïnvloed nie net erektiele funksie nie, maar verminder ook libido, veroorsaak retrograde ejakulasie en verminder seksuele opwekking en algehele seksuele bevrediging. 'n Onlangse Cochrane-oorsig het die moontlikhede vir intervensie teen seksuele disfunksie by pasiënte in behandeling met antipsigotika ondersoek en voorgestel dat oorskakeling na olanzapien seksuele funksionering by mans en vroue kan verbeter 64. Hierdie resultate was egter gebaseer op 'n klein oop-etiket proef, en 'n ander moontlikheid is om die pasiënte met skisofrenie en ED met sildenafil te behandel, maar weereens is die bewyse min. 64.

buspiroon

Buspiroon is 'n anxiolitiese middel met minder aandoening van seksuele funksie in vergelyking met SSRI's en kan selfs die seksuele disfunksie wat met SSRI-behandeling geassosieer word, omkeer 65, 66. Buspiroon is 'n gedeeltelike agonis op 5-hidroksitriptamien tipe 1A (5-HT1A reseptore), maar beide buspiroon en die hoof 5- en 6-hidroksielmetaboliete bind aan dopamien D3 en D4 reseptore met affiniteite vergelykbaar met die binding aan 5-HT1A reseptore, en hulle funksioneer as antagoniste by beide dopamien D3 en D4 reseptore 67. Aktivering van 5-HT1A reseptore deur agoniste, byvoorbeeld 8-OH-DPAT, inhibeer penis ereksie in rotte, terwyl antagoniste van hierdie reseptor die akute pro-erektiele effek van onderhuids toegediende apomorfien en fluoksetien versterk 68. Daarom is die minder liefde vir erektiele funksie waargeneem met buspiroon teenoor SSRI kan waarskynlik toegeskryf word aan buspiroon wat as antagonis op die 5-HT optree1A reseptore, maar verdere studies sal nodig wees om die meganisme onderliggend aan die effek van buspiroon ten volle te verstaan teenoor SSRI op erektiele funksie.

Dwelms wat die sinaptiese dopamieninhoud verhoog

Die sinaptiese dopamieninhoud kan verhoog word óf deur verhoogde vrystelling van dopamien, deur inhibisie van die dopamienheropname vervoerder (DAT), óf deur dopamienafbreking te blokkeer deur katekol-inhibisie.O‐metieltransferase (COMT) of monoamienoksidase (MAO) tipe B inhibeerders.

Vrystelling van dopamien

amantadien

Die antivirale middel amantadien stimuleer die vrystelling van dopamien vanaf senuwee-terminale en inhibeer die heropname van dopamien in die presinaptiese neuron. Daarbenewens is dit 'n swak antagonis by N‐metiel‐d-aspartaat (NMDA) reseptore. Ten spyte van 'n lang halfleeftyd van 10-15 uur by die mens, word die effekte vermoedelik kortstondig aangesien daar ontwikkeling van verdraagsaamheid teenoor die geneesmiddel is. In verskeie gevalleverslae waar mans en vroue in behandeling was met antidepressante, byvoorbeeld fluoksetien en paroksetien, is daar gerapporteer dat byvoeging van behandeling met amantadien die seksuele disfunksie (anorgasma, ED) omgekeer het. 10, 69. Ewekansige proewe sal egter nodig wees om te evalueer of amantadien in werklikheid nuttig is vir die omkering van seksuele disfunksie by pasiënte wat met antidepressante behandel word.

Amfetamien en metamfetamien

Orale metamfetamien word gebruik vir die behandeling van aandaggebrek-hiperaktiwiteitsversteuring en ook as ontspanningsmiddel. Daar is berig dat amfetamien seksuele gedrag opwek 70. Amfetamien word geassosieer met verhoogde vrystelling van dopamien, maar ook verhoogde vrystelling van noradrenalien vanaf simpatiese senuwees wat sal lei tot vernouing van penisslagare en van corpus cavernosum 71. Daarom lei metamfetamienmisbruik en/of chroniese gebruik dikwels tot ED, 'n effek wat ook in rotte gereproduseer kan word 72. PDE5i, byvoorbeeld tadalafil, verbeter erektiele funksie by rotte wat chronies behandel word met metamfetamien 72, en dit kan die ontspanningsgebruik verduidelik wat metamfetamien/amfetamien kombineer met die inname van 'n PDE5i 73, 74.

Klavulansuur

Klavulansuur is 'n beta-laktamase-inhibeerder en word dikwels in kombinasie met penisillien gebruik om die afbreek van die penisillien, byvoorbeeld amoksisillien, deur bakteriële beta-laktamase te voorkom. Klavulansuur is oraal aktief en stabiel en ongeveer 25% bereik die serebrospinale vloeistof by die mens. Daar is gevind dat die toets van nie-menslike primate met klavulansuur seksuele opwinding verhoog 75, en daarom is die middel getoets in manlike rotte wat blootgestel is aan vroulike rotte wat deur inspuiting van 50 μg estradiolbensoaat in seksuele gedragsbroei gebring is, en die aantal intromissies en ejakulasies is gemeet 76. Eliminasie-halfleeftyd van klavulansuur is ongeveer 1 uur 77, maar slegs geringe akute pro-seksuele aktiwiteit is waargeneem by die hoogste dosis toegedien. Na 7 dae van behandeling het klavulansuur egter beide die aantal ejakulasies en intromissies verhoog, terwyl die SSRI, paroksetien, seksuele aktiwiteit verminder het. 76. Klavulansuur het blykbaar nie aan 'n reeks klassieke neurotransmitterreseptore gebind nie 75, maar in gekweekte neuronale sellyne (PC12- en SH-SY5Y-selle) het stimulasie met 'n relatief hoë klavulansuurkonsentrasie (100 μM) die vrystelling van dopamien verhoog, waarskynlik deur te bind aan twee proteïene van belang vir neurosekresie en vesikelvervoer 78. Die verwagte serebrospinale konsentrasies van klavulansuur met anxiolitiese en erektiele effekte is in die reeks van 1-10 pM. 75. Dat hierdie meganisme 'n rol kan speel, is verder ondersteun deur die waarnemings dat 'n dopamien D2 reseptorantagonis antagoniseer die pro-erektiele effek van klavulansuur by rotte 79. In laasgenoemde studie is die effek van klavulansuur toegedien deur intraperitoneale inspuiting vergelyk met apomorfien, en terwyl apomorfien konsentrasie-afhanklike toenames in die aantal spontane ereksies geïnduseer het, was die konsentrasie-respons kurwe vir klavulansuur klokvormig met maksimum effek by 1 mg/kg en neem dan af met hoër dosisse 80. Die skrywers het voorgestel dat, benewens die verhoging van dopamienvrystelling, klavulansuur ook die vrystelling van serotonien wat by 5-HT optree, kan verhoog2C reseptore, aangesien mianserien ook die pro-erektiele effek van klavulansuur antagoniseer het. 'n Fase II-studie is beplan om die doeltreffendheid van klavulaniese middel by pasiënte te ondersoek, maar dit is opgeskort 11. 'n Reeks kwessies moet nog opgelos word vir klavulansuur, insluitend die teiken(s) betrokke by die pro-erektiele effek en 'n verduideliking vir die klokvormige dosis-reaksiekromme vir klavulansuur op erektiele funksie.

Inhibisie van die dopamien heropname vervoerder

Kokaïen

Daar word gewoonlik gedink dat verslawende middels, insluitend kokaïen, dopamien verbeter binne die mesotelencefaliese beloning/versterkingskring van die voorbrein, hoofsaaklik in die nucleus accumbens 81, maar ander weë wat deur magnetiese resonansiebeeld waargeneem word, insluitend subcallosale korteks caudate, putamen, basale voorbrein, talamus, insula, hippocampus, parahippocampal gyrus, cingulate, temporale korteks, pariëtale korteks, buite-striatale korteks en pons speel ook 'n belangrike rol in kokaïen. 82. Verder speel die farmakokinetika en vinnige penetrasie tot SSS 'n belangrike rol vir die misbruik van kokaïen 83. Kokaïen inhibeer die pre-sinaptiese vervoerders vir noradrenalien (NET), dopamien (DAT) en serotonien (SERT), wat die sinaptiese konsentrasies van noradrenalien, dopamien en serotonien verhoog. Kokaïen kan seksuele opwinding verhoog en lei tot penis ereksie 84, maar chroniese gebruik van kokaïen word geassosieer met ED by die mens 85. D1/D5 antagoniste soos SCH39166 (ecopipam) kan die euforiese effekte van kokaïen verswak 86. Sentraal toegediende kokaïen inhibeer blykbaar penis ereksie by rotte via noradrenerge neurotransmissie, wat α-adrenoceptors in hippokampus aktiveer 87. Op perifere vlak is gevind dat kokaïen-geïnduseerde endoteeldisfunksie met verhoogde vorming van endotelien-1 en verminderde stikstofoksied en vasokonstriksie bydra tot kokaïen-geïnduseerde ED 85. Hierdie bevindinge toon 'n goeie verband tussen normale erektiele funksie van brein-geaktiveerde areas en kokaïen brein-geaktiveerde areas, wat daarop dui dat dwelms vir die verbetering van erektiele funksie met effek op die monoamien vervoerders selektiwiteit vir die dopamien vervoerder moet hê. Daarbenewens moet 'n dwelm sonder 'n vinnige aanvang van die inhibisie van die dopamienheropname gemik word om misbruik te vermy soos waargeneem vir kokaïen.

Bupropion

Antidepressante werk in verskillende mate op die monoamien-vervoerders. Die selektiwiteit is hoog vir die inhibisie van SERT deur die SSRI, byvoorbeeld fluoksetien, en hierdie middels word dikwels met seksuele disfunksie geassosieer. Depressie op sigself maak dit moeilik om effek van siekte te skei van bykomende effek van dwelms. Gemoedsversteurings kan lei tot 'n gebrek aan belangstelling en emosionele onttrekking van die seksmaat. Antidepressante kan talle effekte op seksuele funksie hê, insluitend verminderde seksuele begeerte, ereksieprobleme en orgasmeprobleme. SSRI en venlafaksien kan al die stappe van die manlike seksuele reaksiesiklus negatief beïnvloed (begeerte/opwekking – opgewondenheid – orgasme). Soos opgesom op grond van vyftien gerandomiseerde studies, het bupropion, nefazodoon en mirtazapien laer koerse van seksuele disfunksie as SSRI's 9, 88, en bupropion kan gebruik word om seksuele simptome wat deur ander antidepressante medikasie veroorsaak word, te verlig 89, 90. Bupropion is tot dusver die enigste antidepressant met 'n mate van selektiwiteit vir DAT oor NET en SERT met Ki waardes (nM) van onderskeidelik 526, 52,600 en 9100 vir die drie vervoerders. Infusie van bupropion in die MPOA in rotte verhoog dopamien gemeet deur mikrodialise en ontlok penis ereksies by rotte 91, maar 'n taamlik hoë konsentrasie (10 mM) bupropion moes toegedien word om die effek waar te neem 91 wat daarop dui dat die MPOA nie die primêre plek is waar bupropion optree nie of dat die middel tydens akute infusie ander anti-erektiele weë aktiveer. Inderdaad, akute sistemiese toediening van bupropion het penis ereksies in rotte verminder, terwyl bupropion behandeling vir 14 dae (chroniese behandeling) nie geassosieer is met veranderinge in penis ereksies by rotte nie, wat in teenstelling was met behandeling met fluoksetien of desipramien, 'n inhibeerder van hoofsaaklik NET 92. Hierdie bevindinge dui daarop dat nie net 'n opregulering van dopamien in die sinaptiese spleet waarskynlik voldoende is om 'n pro-erektiele effek te verduidelik nie. Veranderinge in dopamieninhoud word geassosieer met veranderde dopamienreseptoruitdrukking 35, 93 en kan verskille in die akute en chroniese effekte op erektiele funksie van sentraalwerkende inhibeerders van monoamien-vervoerders verklaar.

Afbreek van dopamien

sergilien

Selegilien is 'n selektiewe, onomkeerbare inhibeerder van MAO B en word alleen of in kombinasie met levodopa gebruik in die behandeling van Parkinson se siekte. Die inhibisie van MAO B sal die afbraak vertraag en die werking van dopamien verleng. Selegilien ondergaan metabolisme na amfetamien en metamfetamien, wat ook kan bydra tot die farmakologiese effekte op erektiele funksie soos hierbo beskryf vir amfetamien en metamfetamien. Selegilien verhoog die effek van dopamien in die PVN in rotte 94. Daarom is selegilien of middel toegepas vir 3 weke vir die behandeling van seksuele disfunksie by pasiënte in antipsigotiese behandeling in placebo-beheerde, oorkruisstudie. Afgesien van vermindering in prolaktien wat deur selegilien geïnduseer word, was daar geen verskil in seksuele funksie in vergelyking met die placebo-behandelingsperiode nie 95.

kateko-O-metieltransferase-inhibeerders

Die COMT-inhibeerders entakapon en tolkapon word gebruik as aanvulling tot levodopa vir eind-van-dosis agteruitgang in Parkinson se siekte en dit verhoog die beskikbaarheid van levodopa in die brein. Slegs tolkapon dring deur tot die brein en verhoog dopamien in prefrontale korteks en ventrale hippokampus, maar hierdie effek is meer uitgesproke by vroulike rotte in vergelyking met manlike rotte 96. Dit is egter onduidelik of inhibisie van perifere COMT wat ook noradrenalien verhoog, die sentrale effek van toenemende dopamien op seksuele funksie sal teëwerk, en dit moet nog uitgeklaar word.

Modulasie van dopaminergiese weë en ejakulasie

Wanneer medisyne vir die behandeling van ED oorweeg word, is die effek op ejakulasie ook hoogs relevant. Die fisiologie en farmakologie van ejakulasie is onlangs breedvoerig hersien 97, 98, en hier is slegs 'n kort beskrywing van die rol van die dopaminerge paaie in ejakulasie. Dit lyk asof die inkertohipotalamus-weg wat MPOA insluit betrokke is by die beheer van die ejakulatoriese reaksie. In beide gevalle veroorsaak toenames in ekstrasellulêre dopamienvlakke in MPOA en inspuiting van apomorfien in die MPOA verkorting van die ejakulasie-latensie met verhoogde aantal ejakulasies en kopulasietempo by manlike rotte 97. Die dopamien D3 reseptor blyk 'n belangrike rol te speel, aangesien die D2/D3 reseptor agonis 7-hidroksi-N,N‐di‐nPropiel-2-aminotetralien (7-OH-DPAT) verhoog ejakulatoriese gedrag, terwyl die blokkering van dopamien D3 reseptore met hoogs selektiewe antagoniste verleng ejakulasie latency en die post-ejakulatoriese refraktêre periode 99. Daarom, D3 reseptorantagoniste is ook voorgestel vir die behandeling van premature ejakulasie 97, alhoewel 7-OH-DPAT 'n gedeeltelike herstel in ejakulatoriese reflekse getoon het in 'n model van rugmurgkontusiebesering 100. Daar is voorgestel dat polimorfisme met verhoogde aantal herhalings van die DAT1-vervoerdergeen aan menslike premature ejakulasie gekoppel is 101, terwyl dit minder duidelik is of 'n inhibeerder van DAT, bupropion, in terapeutiese konsentrasies ejakulasie beïnvloed. Dapoxetine en off-label SSRI's is doeltreffend en veilig vir die behandeling van premature ejakulasie, terwyl dit nog by die mens ondersoek moet word of daar 'n voordelige effek van dopamien D sal wees3 reseptor antagoniste. Die paaie wat by ejakulasie betrokke is, word nog onvolledig verstaan 98, en oorweeg dwelms wat spesifiek die dopaminergiese weë vir die behandeling van ED verander, sou dit relevant wees om ook die effek op ejakulasie in gesondheid en siekte te ondersoek om algehele seksuele funksie te verseker.

Modulasie van dopaminergiese weë en onvervulde behoeftes by pasiënte met erektiele disfunksie

Ten spyte daarvan dat PDE5-remmers doeltreffende middels is, is daar steeds groot populasies pasiënte waar hierdie behandeling onvoldoende is of geoptimaliseer kan word, insluitend pasiënte met ED wat aan diabetes ly, metaboliese sindroom, neurodegeneratiewe siektes en pasiënte wat radikale prostatektomie ondergaan het wat die holtenuwees beïnvloed. In die volgende het ons gefokus op diabetes en neurodegeneratiewe siektes waar ons vind dat dwelms wat die dopaminergiese weë moduleer van belang sal wees. Baie van die oorwegings rakende metaboliese sindroom is soortgelyk aan dié van diabetes, terwyl ons vind dat senuwee letsels in verband met radikale prostatektomie of bekkenchirurgie ander benaderings vereis en dit is elders aangespreek. 102.

Diabetes en erektiele funksie

Diabetes word geassosieer met 'n aansienlik hoër risiko van ED as in die algemene bevolking 103-105. In klinieke wat ED behandel, is die voorkoms van diabetes as comorbiditeit 20–25% 106. Intensiewe glukemiese beheer verminder die voorkoms van ED 10 jaar later by jong mans met tipe 1-diabetes 107. Daar is egter 'n gebrek aan doeltreffendheid van PDE5-remmers by 50% van die pasiënte wat aan diabetes en ED ly 8, 108-110. Hierdie waarnemings dui daarop dat diabetes, benewens die geneentheid van die perifere weefsel wat by ereksie betrokke is, ook die komplekse interaksie van die sensoriese en outonome senuwees wat by ereksie betrokke is, beïnvloed.

Die geneentheid van die erektiele weefsel en perifere parasimpatiese senuwees by diabetes word goed beskryf. Kortliks, endoteelsel disfunksie, gladdespier disfunksie en outonome neuropatie is beskryf in diabetiese rotte en in geïsoleerde weefsel van diabetiese mans 111, 112 (sien Verw. 5). Boonop is hipogonadisme meer algemeen by pasiënte met diabetes en ED in vergelyking met nie-diabete met ED. Weens 'n gebrek aan doeltreffendheid van PDE5-inhibeerders, is aanvulling met testosteroon en ook middels wat die Rho-kinase-weg teiken, ondersoek en getoets by pasiënte met ED en diabetes 113-115.

Die geneentheid deur diabetes van sentrale weë betrokke by erektiele funksie word minder goed beskryf. Die voorkoms van ED by pasiënte met diabetiese neuropatie is egter naby aan 100% 116. By rotte met spontane ontwikkeling van diabetes, is gevind dat die BB/WOR-rot, beide sentrale en perifere neuropatieë, betrokke is by die seksuele disfunksie 117. Vermindering in mikrovaskulêre vloei is voorgestel om 'n rol te speel vir die ontwikkeling van perifere neuropatie wat verband hou met ED 118. Ander meganismes blyk ook 'n rol te speel. In streptozotosien-geïnduseerde tipe 1-diabetiese rotte, is NMDA-geïnduseerde ereksie ondersoek deur direkte inspuiting in die PVN 119. NMDA stimuleer dieselfde oksitosinergiese weë as dopamien, en daar was ED en verminderde uitdrukking van neuronale NOS in PVN 119. Die skrywers het bevind dat beide oefening en behandeling met angiotensien II tipe 1 (AT1) reseptorantagoniste verbeter erektiele funksie in die streptososien-geïnduseerde diabetiese rotmodel 120, 121, maar die effek van dopaminerge middels op erektiele funksie moet nog ondersoek word in diermodelle met diabetes.

Daar is bewyse wat ondersteun dat diabetes die sentrale dopaminergiese weë affekteer en tot siekte lei. Die risiko van Parkinson se siekte was ~40% hoër onder pasiënte met diabetes as onder pasiënte sonder diabetes 122, en insulienweerstand in die brein van breinspesifieke uitklop van die insulienreseptor veroorsaak verhoogde vlakke van monoaminooksidase tipe B, verhoogde dopamienomset en verlaagde dopamienvrystelling 123. By muise met hoë-vet-geïnduseerde diabetes is daar 'n verlies aan dopaminerge neurone 124. Hierdie bevindinge dui daarop dat die liefde van dopaminergiese weë in diabetes ook 'n rol in ED kan speel. Die sentraalwerkende dopaminergiese agonis, apomorfien, het egter slegs effek veroorsaak wat vergelykbaar is met placebo in 130 pasiënte met diabetes en ED, en die tipiese reageerder was jonk en met goeie glukemiese beheer 125. Verdere studies sal vereis word om te verstaan ​​of modulasie van die dopaminerge weë nie net op sentrale, maar ook op perifere vlak erektiele funksie in diabetes kan herstel.

Neurodegeneratiewe siekte en erektiele disfunksie

Die uitwerking van die neurodegeneratiewe siektes, Parkinson se siekte en Alzheimer se siekte, op seksuele disfunksie en aanbevole behandeling is onlangs deur ander hersien. 126. Seksuele disfunksie is algemeen by pasiënte met hierdie afwykings, en ED word beskou as een van die mees ontstellende gepaardgaande gestremdhede 127. PDE5i en apomorfien is doeltreffend in die meeste pasiënte met Parkinson se siekte en ED 42, hoewel hoër dosisse as die aanbevole van apomorfien benodig sal word 127. Soos genoem met betrekking tot die verskillende dopaminerge middels in die afdelings hierbo, moet dwelmgeïnduseerde hiperseksualiteit ook hanteer word om 'n optimale behandeling met dopaminerge middels in Parkinson se siekte te bied.

Gevolgtrekkings en Perspektiewe

Ons het gefokus op die modulasie van die dopaminerge pad vir die behandeling van ED. 'n Reeks dopaminergiese agoniste het 'n effek op erektiele funksie in knaagdiere met sentrale aktivering van dopamien D2‐agtige reseptore en hoofsaaklik van D1‐agtige reseptore in die erektiele weefsel. Die terapeutiese venster vir die algemene dopamienagonis apomorfien is nou en dit werk hoofsaaklik op sentrale dopamienreseptore. Daarom is gevind dat apomorfien misluk by pasiënte met ED en diabetes en minder doeltreffend is in vergelyking met PDE5-remmers. Die huidige MiniReview van die literatuur stel voor dat modulasie van die dopaminerge paaie 'n moontlikheid bied om die behandeling van ED te verbeter. Dit kan egter 'n nuwe benadering vereis wat die dopaminerge pad op verskeie vlakke van die penile refleksboog teiken. Verdere toetsing van dopaminergiese middels in diermodelle vir diabetes, metaboliese sindroom en/of neurodegeneratiewe siektes sal ook relevant wees.

Bedankings

Ulf Simonsen is deel van MEMBRANES, Aarhus Universiteit, terwyl Simon Comerma-Steffensen ondersteun is deur 'n PhD-toekenning van Aarhus Universiteit.

Konflik van belange

Die outeurs verklaar geen belangebotsing nie.

  1. 1Andersson KE. Meganismes van penis ereksie en basis vir farmakologiese behandeling van erektiele disfunksie. Pharmacol Rev 2011;63: 811-59.
  2. 2Melis MR, Argiolas A. Sentrale beheer van penis ereksie: 'n herbesoek van die rol van oksitosien en die interaksie daarvan met dopamien en glutamiensuur by manlike rotte. Neurosci Biobehav Ds 2011;35: 939-55.
  3. 3Giuliano F, Bernabe J, Jardin A, Rousseau JP. Anti-erektiele rol van die simpatiese senuweestelsel in rotte. J Urol 1993;150: 519-24.
  4. 4Dail WG, Barba V, Leyba L, Galindo R. Neurale en endoteel stikstofoksied sintase aktiwiteit in rot penile erektiele weefsel. Selweefsel Res 1995;282: 109-16.
  5. 5Gratzke C, Angulo J, Chitaley K, Dai YT, Kim NN, Paick JS et al. Anatomie, fisiologie en patofisiologie van erektiele disfunksie. J Sex Med 2010;7: 445-75.
  6. 6Goldstein I, Jones LA, Belkoff LH, Karlin GS, Bowden CH, Peterson CA et al. Avanafil vir die behandeling van erektiele disfunksie: 'n multisentrum, gerandomiseerde, dubbelblinde studie by mans met diabetes mellitus. Mayo Clin Proc 2012;87: 843-52.
  7. 7Porst H, Burnett A, Brock G, Ghanem H, Giuliano F, Glina S et al. SOP konserwatiewe (mediese en meganiese) behandeling van erektiele disfunksie. J Sex Med 2013;10: 130-71.
  8. 8Nehra A, Jackson G, Miner M, Billups KL, Burnett AL, Buvat J et al. Die Princeton III Konsensus aanbevelings vir die hantering van erektiele disfunksie en kardiovaskulêre siekte. Mayo Clin Proc 2012;87: 766-78.
  9. 9Taylor MJ, Rudkin L, Hawton K. Strategieë vir die bestuur van antidepressant-geïnduseerde seksuele disfunksie: sistematiese oorsig van gerandomiseerde beheerde proewe. J beïnvloed disord 2005;88: 241-54.
  10. 10Moll JL, Brown CS. Die gebruik van monoamien farmakologiese middels in die behandeling van seksuele disfunksie: bewyse in die literatuur. J Sex Med 2011;8: 956-70.
  11. 11Peak TC, Yafi FA, Sangkum P, Hellstrom WJ. Opkomende middels vir die behandeling van erektiele disfunksie. Expert Opin Emerg Drugs 2015;20: 263-75.
  12. 12Melis MR, Argiolas A, Gessa GL. Apomorfien-geïnduseerde penis ereksie en gaap: plek van aksie in die brein. Brain Res 1987;415: 98-104.
  13. 13Argiolas A, Hedlund H. Die farmakologie en kliniese farmakokinetika van apomorfien SL. BJU Int 2001;88(Suppl 3): 18-21.
  14. 14Argiolas A, Melis MR, Mauri A, Gessa GL. Paraventrikulêre kernletsel voorkom gaap en penis ereksie veroorsaak deur apomorfien en oksitosien, maar nie deur ACTH in rotte. Brain Res 1987;421: 349-52.
  15. 15Chen KK, Chan JY, Chang LS. Dopaminerge neurotransmissie by die paraventrikulêre kern van hipotalamus in sentrale regulering van penis ereksie in die rot. J Urol 1999;162: 237-42.
  16. 16Hull EM, Muschamp JW, Sato S. Dopamien en serotonien: invloede op manlike seksuele gedrag. Physiol Behav 2004;83: 291-307.
  17. 17Bjorklund A, Lindvall O, Nobin A. Bewyse van 'n incerto-hipothalamiese dopamienneuronstelsel in die rot. Brain Res 1975;89: 29-42.
  18. 18Skagerberg G, Lindvall O. Organisasie van diencefaliese dopamienneurone wat na die rugmurg in die rot uitsteek. Brain Res 1985;342: 340-51.
  19. 19Skagerberg G, Bjorklund A, Lindvall O, Schmidt RH. Oorsprong en beëindiging van die diencephalo-spinale dopamienstelsel in die rot. Brein Res Bull 1982;9: 237-44.
  20. 20Ridet JL, Sandillon F, Rajaofetra N, Geffard M, Privat A. Spinale dopaminergiese stelsel van die rot: lig- en elektronmikroskopiese studie met behulp van 'n antiserum teen dopamien, met besondere klem op sinaptiese voorkoms. Brain Res 1992;598: 233-41.
  21. 21Holstege JC, Van DH, Buijs RM, Goedknegt H, Gosens T, Bongers CM. Verspreiding van dopamien-immunoreaktiwiteit in die rot-, kat- en aap-rugmurg. J Comp Neurol 1996;376: 631-52.
  22. 22Van DH, Dijk J, Voom P, Holstege JC. Lokalisering van dopamien D2 reseptor in rot rugmurg geïdentifiseer met immunositochemie en in situ hibridisasie. Eur J Neurosci 1996;8: 621-8.
  23. 23Giuliano F, Allard J. Dopamien en manlike seksuele funksie. Eur Urol 2001;40: 601-8.
  24. 24Giuliano F, Allard J, Rampin O, Droupy S, Benoit G, Alexandre L et al. Spinale proerektiele effek van apomorfien in die verdoofde rot. Int J Impot Res 2001;13: 110-5.
  25. 25Hurt KJ, Musicki B, Palese MA, Crone JK, Becker RE, Moriarity JL et al. Akt-afhanklike fosforilering van endoteel stikstofoksied sintase bemiddel penis ereksie. Proc Natl Acad Sci VSA 2002;99: 4061-6.
  26. 26Simonsen U, Garcia-Sacristan A, Prieto D. Penis arteries en ereksie. J Vasc Res 2002;39: 283-303.
  27. 27Schjorring O, Kun A, Flyvbjerg A, Kirkeby HJ, Jensen JB, Simonsen U. Vloei-ontlokte vasodilatasie word afgestomp in penisare van Zucker-diabetiese vetterige rotte. J Sex Med 2012;9: 1789-800.
  28. 28Lue TF, Tanagho EA. Fisiologie van ereksie en farmakologiese hantering van impotensie. J Urol 1987;137: 829-36.
  29. 29El-Din MM, Senbel AM, Daabees TT, Sharabi FM. Perifere modulasie van dopaminerge reseptore beïnvloed erektiele reaksies in rotte. Basiese Clin Pharmacol Toxicol 2007;100: 225-32.
  30. 30Hyun JS, Bivalacqua TJ, Baig MR, Yang DY, Leungwattanakij S, Abdel-Mageed A et al. Lokalisering van perifere dopamien D1 en D2 reseptore in rot corpus cavernosum. BJU Int 2002;90: 105-12.
  31. 31d'Emmanuele di Villa Bianca R, Sorrentino R, Roviezzo F, Imbimbo C, Palmieri A, De Dominicis G et al. Perifere ontspannende aktiwiteit van apomorfien en van 'n D1 selektiewe reseptoragonis op menslike corpus cavernosum stroke. Int J Impot Res 2005;17: 127-33.
  32. 32Han DH, Chae MR, So I, Park JK, Lee SW. Die effekte van dopamienreseptoragoniste op BK Ca-kanale en seintransduksiemeganisme in korpus kavernosale gladdespierselle. Int J Impot Res 2008;20: 53-9.
  33. 33Mignini F, Traini E, Tomassoni D, Amenta F. Dopamien plasma membraan vervoerder (DAT) in rottimus en milt: 'n immunochemiese en immunohistochemiese studie. Auton Autacoid Pharmacol 2006;26: 183-9.
  34. 34Pfeil U, Kuncova J, Bruggmann D, Paddenberg R, Rafiq A, Henrich M et al. Intrinsieke vaskulêre dopamien - 'n sleutelmodulator van hipoksie-geïnduseerde vasodilatasie in splanchniese vate. J Physiol 2014;592: 1745-56.
  35. 35Beaulieu JM, Espinoza S, Gainetdinov RR. Dopamienreseptore – IUPHAR Review 13. Br J Pharmacol 2015;172: 1-23.
  36. 36Kebabiese JW. Veelvuldige klasse dopamienreseptore in die sentrale senuweestelsel van soogdiere: die betrokkenheid van dopamien-sensitiewe adenielsiklase. Life Sci 1978;23: 479-83.
  37. 37Heaton JP. Sleutelkwessies uit die kliniese proewe van apomorfien SL. Wêreld J Urol 2001;19: 25-31.
  38. 38Hsieh GC, Hollingsworth PR, Martino B, Chang R, Terranova MA, O'Neill AB et al. Sentrale meganismes wat penis ereksie in bewuste rotte reguleer: die dopaminerge sisteme wat verband hou met die proerektiele effek van apomorfien. J Pharmacol Exp Ther 2004;308: 330-8.
  39. 39Baskerville TA, Douglas AJ. Interaksies tussen dopamien en oksitosien in die beheer van seksuele gedrag. Prog Brein Res 2008;170: 277-90.
  40. 40Matsumoto K, Yoshida M, Andersson KE, Hedlund P. Effekte in vitro en in vivo deur apomorfien in die rot corpus cavernosum. Br J Pharmacol 2005;146: 259-67.
  41. 41Heaton JP, Morales A, Adams MA, Johnston B, el Rashidy R. Herstel van erektiele funksie deur die orale toediening van apomorfien. Urologie 1995;45: 200-6.
  42. 42Heaton JP, Altwein JE. Die rol van apomorfien SL in die behandeling van manlike erektiele disfunksie. BJU Int 2001;88(Suppl 3): 36-8.
  43. 43Maclennan KM, Boshier A, Wilton LV, Shakir SA. Ondersoek van die veiligheid en gebruik van apomorfien wat in die algemene praktyk in Engeland voorgeskryf word as 'n behandeling vir erektiele disfunksie. BJU Int 2006;98: 125-31.
  44. 44Schulze A, Oehler B, Urban N, Schaefer M, Hill K. Apomorfien is 'n bimodale modulator van TRPA1-kanale. Mol Pharmacol 2013;83: 542-51.
  45. 45Senbel AM. Interaksie tussen stikstofoksied en dopaminerge transmissie in die perifere beheer van penis ereksie. Fundam Clin Pharmacol 2011;25: 63-71.
  46. 46Sharifzadeh M, Dehpour AR, Samini M, Hassan-Mazandarani H, Samadian T, Asghari GR. Veranderinge van bromokriptien-geïnduseerde penis ereksie deur chroniese litium in rotte. J Psychopharmacol 1996;10: 157-61.
  47. 47Baskerville TA, Allard J, Wayman C, Douglas AJ. Dopamien-oksitosien interaksies in penis ereksie. Eur J Neurosci 2009;30: 2151-64.
  48. 48Radosavljevic M, Pajovic B, Radunovic M, Radojevic N, Bjelogrlic B. Invloed van dihidro-ergotoksien, bromokriptien en ergotamien op penis-oprigting in Wistar-rotte. J Androl 2012;33: 866-71.
  49. 49Le FB, Collo G, Rabiner EA, Boileau I, Merlo PE, Sokoloff P. Dopamien D3-reseptorligande vir dwelmverslawingbehandeling: opdatering van onlangse bevindings. Prog Brein Res 2014;211: 255-75.
  50. 50Sokoloff P, Diaz J, Le FB, Guillin O, Leriche L, Bezard E et al. Die dopamien D3-reseptor: 'n terapeutiese teiken vir die behandeling van neuropsigiatriese versteurings. CNS Neurol Disord Drug Doelwitte 2006;5: 25-43.
  51. 51De La Peña Zarzuelo E, Hernández Cañas V, Llorente AC. [Priapisme sekondêr tot behandeling as gevolg van kabergolien: die eerste beskrywing van hierdie assosiasie]. Actas Urol Esp 2010;34: 487-8.
  52. 52Cannas A, Meloni M, Mascia MM, Solla P, Orofino G, Farris R et al. Priapisme en hiperseksualiteit wat verband hou met rotigotien by 'n bejaarde Parkinson-pasiënt: 'n gevalleverslag. Clin Neuropharmacol 2016;39: 162-3.
  53. 53Spagnul SJ, Cabral PH, Verndl DO, Glina S. Adrenergiese alfablokkers: 'n seldsame en oor die hoof gesien oorsaak van priapisme. Int J Impot Res 2011;23: 95-8.
  54. 54Worthington JJ III, Simon NM, Korbly NB, Perlis RH, Pollack MH. Ropinirole vir antidepressant-geïnduseerde seksuele disfunksie. Int Clin Psychopharmacol 2002;17: 307-10.
  55. 55Melis MR, Succu S, Sanna F, Melis T, Mascia MS, Enguehard-Gueiffier C et al. PIP3EA en PD-168077, twee selektiewe dopamien D4 reseptor agoniste, veroorsaak penis ereksie by manlike rotte: plek en meganisme van werking in die brein. Eur J Neurosci 2006;24: 2021-30.
  56. 56Melis MR, Succu S, Mascia MS, Argiolas A. PD-168077, 'n selektiewe dopamien D4 reseptor agonis, veroorsaak penis ereksie wanneer dit in die paraventrikulêre kern van manlike rotte ingespuit word. Neurosci Lett 2005;379: 59-62.
  57. 57Brioni JD, Moreland RB, Cowart M, Hsieh GC, Stewart AO, Hedlund P et al. Aktivering van dopamien D4-reseptore deur ABT-724 veroorsaak penis ereksie by rotte. Proc Natl Acad Sci VSA 2004;101: 6758-63.
  58. 58Patel MV, Kolasa T, Mortell K, Matulenko MA, Hakeem AA, Rohde JJ et al. Ontdekking van 3-metiel-N‐(1‐oksi‐3′,4′,5′,6′‐tetrahidro‐2′H‐[2,4′‐bipiridien]‐1′‐ielmetiel)bensamide (ABT-670), 'n oraal biobeskikbare dopamien D4 agonis vir die behandeling van erektiele disfunksie. J Med Chem 2006;49: 7450-65.
  59. 59Meador-Woodruff JH, Mansour A, Grandy DK, Damask SP, Civelli O, Watson SJ Jr. Verspreiding van D5 dopamienreseptor mRNA in rotbrein. Neurosci Lett 1992;145: 209-12.
  60. 60Khan ZU, Gutierrez A, Martin R, Penafiel A, Rivera A, de la Calle A. Dopamien D5-reseptore van rot- en menslike brein. Neurowetenskap 2000;100: 689-99.
  61. 61Kudwa AE, Dominguez-Salazar E, Cabrera DM, Sibley DR, Rissman EF. Dopamien D5-reseptor moduleer manlike en vroulike seksuele gedrag by muise. Psigofarmakologie 2005;180: 206-14.
  62. 62Young SL, Taylor M, Lawrie SM. "Doen eers geen kwaad nie". 'n Sistematiese oorsig van die voorkoms en bestuur van antipsigotiese nadelige effekte. J Psychopharmacol 2015;29: 353-62.
  63. 63Jeong HG, Lee MS, Lee HY, Ko YH, Han C, Joe SH. Veranderinge in seksuele funksie en gonadale ashormone na oorskakeling na aripiprazol by manlike skisofreniepasiënte: 'n voornemende loodsstudie. Int Clin Psychopharmacol 2012;27: 177-83.
  64. 64Schmidt HM, Hagen M, Kriston L, Soares-Weiser K, Maayan N, Berner MM. Hantering van seksuele disfunksie as gevolg van antipsigotiese geneesmiddelterapie. Cochrane Databasis Syst Ds 2012;11:CD003546.
  65. 65Landen M, Eriksson E, Agren H, Fahlen T. Effek van buspiroon op seksuele disfunksie by depressiewe pasiënte wat behandel word met selektiewe serotonien heropname inhibeerders. J Clin Psychopharmacol 1999;19: 268-71.
  66. 66Landen M, Bjorling G, Agren H, Fahlen T. 'n Gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-beheerde proef van buspiroon in kombinasie met 'n SSRI by pasiënte met behandelingsweerstandige depressie. J Clin Psychiatry 1998;59: 664-8.
  67. 67Bergman J, Roof RA, Furman CA, Conroy JL, Mello NK, Sibley DR et al. Modifikasie van kokaïen self-administrasie deur buspiroon (buspar (R)): potensiële betrokkenheid van D3 en D4 dopamien reseptore. Int J Neuropsychopharmacol 2013;16: 445-58.
  68. 68Protais P, Windsor M, Mocaer E, Comoy E. Post-sinaptiese 5-HT1A reseptor betrokkenheid by gaap en penis ereksies wat deur apomorfien, fisostigmien en mCPP by rotte veroorsaak word. Psigofarmakologie 1995;120: 376-83.
  69. 69Balogh S, Hendricks SE, Kang J. Behandeling van fluoksetien-geïnduseerde anorgasmie met amantadien. J Clin Psychiatry 1992;53: 212-3.
  70. 70Angrist B, Gershon S. Kliniese effekte van amfetamien en L-DOPA op seksualiteit en aggressie. Compr Psigiatrie 1976;17: 715-22.
  71. 71Rothman RB, Baumann MH, Dersch CM, Romero DV, Rice KC, Carroll FI et al. Amfetamientipe sentrale senuweestelselstimulante stel norepinefrien sterker vry as wat hulle dopamien en serotonien vrystel. Sinaps 2001;39: 32-41.
  72. 72Tar MT, Martinez LR, Nosanchuk JD, Davies KP. Die effek van metamfetamien op 'n diermodel van erektiele funksie. Andrologie 2014;2: 531-6.
  73. 73Mansergh G, Shouse RL, Marks G, Guzman R, Rader M, Buchbinder S et al. Metamfetamien en sildenafil (Viagra) gebruik word gekoppel aan onderskeidelik onbeskermde ontvanklike en insertiewe anale seks in 'n steekproef van mans wat seks met mans het. Seksoordrag besmet 2006;82: 131-4.
  74. 74Prestage G, Jin F, Kippax S, Zablotska I, Imrie J, Grulich A. Gebruik van onwettige dwelms en medikasie vir erektiele disfunksie en daaropvolgende MIV-infeksie onder gay mans in Sydney, Australië. J Sex Med 2009;6: 2311-20.
  75. 75Kim DJ, King JA, Zuccarelli L, Ferris CF, Koppel GA, Snowdon CT et al. Klavulansuur: 'n mededingende inhibeerder van beta-laktamases met nuwe anxiolitiese aktiwiteit en minimale newe-effekte. Pharmacol Biochem Behav 2009;93: 112-20.
  76. 76Chan JS, Kim DJ, Ahn CH, Oosting RS, Olivier B. Klavulansuur stimuleer seksuele gedrag by manlike rotte. Eur J Pharmacol 2009;609: 69-73.
  77. 77Nakagawa H, Yamada M, Tokiyoshi K, Miyawaki Y, Kanayama T. [Penetrasie van kaliumklavulanaat/tikarcillin-natrium in serebrospinale vloeistof by neurochirurgiese pasiënte]. Jpn J Antibiotiek 1994;47: 93-101.
  78. 78Kost GC, Selvaraj S, Lee YB, Kim DJ, Ahn CH, Singh BB. Klavulansuur verhoog dopamienvrystelling in neuronale selle deur 'n meganisme wat verhoogde vesikelhandel behels. Neurosci Lett 2011;504: 170-5.
  79. 79Sanna F, Succu S, Hubner H, Gmeiner P, Argiolas A, Melis MR. Dopamien D2-agtige reseptor agoniste veroorsaak penis ereksie in manlike rotte: differensiële rol van D2, D3 en D4 reseptore in die paraventrikulêre kern van die hipotalamus. Behav Brain Res 2011;225: 169-76.
  80. 80Sanna F, Melis MR, Angioni L, Argiolas A. Klavulansuur veroorsaak penis ereksie en gaap by manlike rotte: vergelyking met apomorfien. Pharmacol Biochem Behav 2013;103: 750-5.
  81. 81Robinson TE, Berridge KC. Die neurale basis van dwelm-drang: 'n aansporing-sensibiliseringsteorie van verslawing. Brain Res Brain Res Rev 1993;18: 247-91.
  82. 82Breiter HC, Gollub RL, Weisskoff RM, Kennedy DN, Makris N, Berke JD et al. Akute effekte van kokaïen op menslike breinaktiwiteit en emosie. Neuron 1997;19: 591-611.
  83. 83Chow HS, Chen Z, Matsuura GT. Direkte vervoer van kokaïen vanaf die neusholte na die brein na intranasale kokaïentoediening by rotte. J Pharm Sci 1999;88: 754-8.
  84. 84Cregler LL, Mark H. Mediese komplikasies van kokaïenmisbruik. N Engl J Med 1986;315: 1495-500.
  85. 85Kendirci M, Pradhan L, Trost L, Gur S, Chandra S, Agrawal KC et al. Perifere meganismes van erektiele disfunksie in 'n rotmodel van chroniese kokaïengebruik. Eur Urol 2007;52: 555-63.
  86. 86Romach MK, Glue P, Kampman K, Kaplan HL, Somer GR, Poole S et al. Verswakking van die euforiese effekte van kokaïen deur die dopamien D1/D5-antagonis ecopipam (SCH 39166). Arch Gen Psigiatrie 1999;56: 1101-6.
  87. 87Chang AY, Chan JY, Chan SH. Hippocampale noradrenerge neurotransmissie in gelyktydige EEG desinchronisasie en inhibisie van penis ereksie wat deur kokaïen in die rot veroorsaak word. Br J Pharmacol 2000;130: 1553-60.
  88. 88Coleman CC, King BR, Bolden-Watson C, Book MJ, Segraves RT, Richard N et al. 'n Placebo-beheerde vergelyking van die effekte op seksuele funksionering van bupropion volgehoue ​​vrystelling en fluoksetien. Clin Ther 2001;23: 1040-58.
  89. 89Gitlin MJ, Suri R, Altshuler L, Zuckerbrow-Miller J, Fairbanks L. Bupropion-volgehoue ​​vrystelling as 'n behandeling vir SSRI-geïnduseerde seksuele newe-effekte. J Seks Burgerlike 2002;28: 131-8.
  90. 90Taylor MJ, Rudkin L, Bullemor-Day P, Lubin J, Chukwujekwu C, Hawton K. Strategieë vir die bestuur van seksuele disfunksie wat deur antidepressante medikasie veroorsaak word. Cochrane Databasis Syst Ds 2013;5:CD003382.
  91. 91Adachi H, Sato Y, Kato R, Hisasue S, Suzuki K, Masumori N et al. Direkte bewyse van fasiliterende aksies van dopamien in die mediale preoptiese area op refleksiewe en nie-kontak ereksies by manlike rotte. J Urol 2003;169: 386-9.
  92. 92Sukoff Rizzo SJ, Schechter LE, Rosenzweig-Lipson S. 'n Nuwe benadering vir die voorspelling van antidepressant-geïnduseerde seksuele disfunksie by rotte. Psigofarmakologie 2008;195: 459-67.
  93. 93Beaulieu JM, Gainetdinov RR. Die fisiologie, sein en farmakologie van dopamienreseptore. Pharmacol Rev 2011;63: 182-217.
  94. 94Allard J, Bernabe J, Derdinger F, Alexandre L, McKenna K, Giuliano F. Selegilien verhoog erektiele aktiwiteit wat veroorsaak word deur dopamieninspuiting in die paraventrikulêre kern van die hipotalamus by verdoofde rotte. Int J Impot Res 2002;14: 518-22.
  95. 95Kodesh A, Weizman A, Aizenberg D, Hermesh H, Gelkopf M, Zemishlany Z. Selegilien in die behandeling van seksuele disfunksie by skisofreniese pasiënte wat op neuroleptika gehandhaaf word: 'n loodsstudie. Clin Neuropharmacol 2003;26: 193-5.
  96. 96Laatikainen LM, Sharp T, Harrison PJ, Tunbridge EM. Seksueel dimorfiese effekte van katekol-O‐metieltransferase (COMT) inhibisie op dopamienmetabolisme in verskeie breinstreke. PLoS ONE 2013;8: e61839.
  97. 97Giuliano F, Clement P. Farmakologie vir die behandeling van premature ejakulasie. Pharmacol Rev 2012;64: 621-44.
  98. 98Clement P, Giuliano F. Fisiologie en farmakologie van ejakulasie. Basiese Clin Pharmacol Toxicol 2015; doi: 10.1111/bcpt.12546.
  99. 99Clement P, Pozzato C, Heidbreder C, Alexandre L, Giuliano F, Melotto S. Vertraging van ejakulasie veroorsaak deur SB-277011, 'n selektiewe dopamien D3 reseptor antagonis, in die rot. J Sex Med 2009;6: 980-8.
  100. 100Kozyrev N, Staudt MD, Brown A, Coolen LM. Chroniese kontusie rugmurgbesering benadeel ejakulatoriese reflekse by manlike rotte: gedeeltelike herstel deur sistemiese infusies van dopamien D3 reseptor agonis 7OHDPAT. J Neurotrauma 2016;33: 943-53.
  101. 101Safarinejad MR. Verwantskap tussen voortydige ejakulasie en genetiese polimorfismes van die dopamientransportergeen (SLC6A3). BJU Int 2011;108: 292-6.
  102. 102El-Sakka AI. Wat is die huidige rol van intrakavernosale inspuiting in die hantering van erektiele disfunksie? Int J Impot Res 2016;28: 88-95.
  103. 103Feldman HA, Goldstein I, Hatzichristou DG, Krane RJ, McKinlay JB. Impotensie en die mediese en psigososiale korrelate daarvan: resultate van die Massachusetts Male Aging Study. J Urol 1994;151: 54-61.
  104. 104Johannes CB, Araujo AB, Feldman HA, Derby CA, Kleinman KP, McKinlay JB. Voorkoms van erektiele disfunksie by mans 40 tot 69 jaar oud: longitudinale resultate van die Massachusetts manlike veroudering studie. J Urol 2000;163: 460-3.
  105. 105Martin-Morales A, Sanchez-Cruz JJ, Saenz de Tejada I, Rodriguez-Vela L, Jimenez-Cruz JF, Burgos-Rodriguez R. Voorkoms en onafhanklike risikofaktore vir erektiele disfunksie in Spanje: resultate van die Epidemiologia de la Disfuncion Erectil Masculina-studie. J Urol 2001;166: 569-74.
  106. 106Sairam K, Kulinskaya E, Boustead GB, Hanbury DC, McNicholas TA. Voorkoms van ongediagnoseerde diabetes mellitus in manlike erektiele disfunksie. BJU Int 2001;88: 68-71.
  107. 107Wessells H, Penson DF, Cleary P, Rutledge BN, Lachin JM, McVary KT et al. Effek van intensiewe glukemiese terapie op erektiele funksie by mans met tipe 1-diabetes. J Urol 2011;185: 1828-34.
  108. 108Behrend L, Vibe-Petersen J, Perrild H. Sildenafil in die behandeling van erektiele disfunksie by mans met diabetes: vraag, doeltreffendheid en pasiënttevredenheid. Int J Impot Res 2005;17: 264-9.
  109. 109Israilov S, Shmuely J, Niv E, Engelstein D, Livne P, Boniel J. Evaluering van 'n progressiewe behandelingsprogram vir erektiele disfunksie by pasiënte met diabetes mellitus. Int J Impot Res 2005;17: 431-6.
  110. 110Porst H, Gacci M, Buttner H, Henneges C, Boess F. Tadalafil een keer daagliks by mans met erektiele disfunksie: 'n geïntegreerde analise van data verkry van 1913 pasiënte van ses gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-beheerde, kliniese studies. Eur Urol 2014;65: 455-64.
  111. 111Saenz de Tejada I, Goldstein I, Azadzoi K, Krane RJ, Cohen RA. Verswakte neurogene en endoteel-gemedieerde ontspanning van penis gladdespier van diabetiese mans met impotensie. N Engl J Med 1989;320: 1025-30.
  112. 112Xie D, Odronic SI, Wu F, Pippen A, Donatucci CF, Bylae BH. Muismodel van erektiele disfunksie as gevolg van dieetgeïnduseerde diabetes mellitus. Urologie 2007;70: 196-201.
  113. 113Sopko NA, Hannan JL, Bivalacqua TJ. Begrip en teiken van die Rho-kinase-weg in erektiele disfunksie. Nat Rev Urol 2014;11: 622-8.
  114. 114Corona G, Mannucci E, Petrone L, Ricca V, Balercia G, Mansani R et al. Vereniging van hipogonadisme en tipe II-diabetes by mans wat 'n buitepasiënt-kliniek vir erektiele disfunksie bywoon. Int J Impot Res 2006;18: 190-7.
  115. 115Gur S, Peak TC, Kadowitz PJ, Sikka SC, Hellstrom WJ. Oorsig van erektiele disfunksie in diabetiese dieremodelle. Curr Diabetes Ds 2014;10: 61-73.
  116. 116Matfin G, Jawa A, Fonseca VA. Erektiele disfunksie: onderlinge verband met die metaboliese sindroom. Curr Diab Rep 2005;5: 64-9.
  117. 117McVary KT, Rathnau CH, McKenna KE. Seksuele disfunksie in die diabetiese BB / WOR-rat: 'n rol van sentrale neuropatie. Am J Physiol 1997;272: R259-67.
  118. 118Cellek S, Cameron NE, Cotter MA, Muneer A. Patofisiologie van diabetiese erektiele disfunksie: potensiële bydrae van vasa nervorum en gevorderde glykasie eindprodukte. Int J Impot Res 2013;25: 1-6.
  119. 119Zheng H, Bidasee KR, Mayhan WG, Patel KP. Gebrek aan sentrale stikstofoksied veroorsaak erektiele disfunksie by diabetes. Is J Fisiol Reguleer Integr Comp Physiol 2007;292: R1158-64.
  120. 120Zheng H, Liu X, Patel KP. Sentraal-gemedieerde erektiele disfunksie by rotte met tipe 1-diabetes: rol van angiotensien II en superoksied. J Sex Med 2013;10: 2165-76.
  121. 121Zheng H, Mayhan WG, Patel KP. Oefenoefening verbeter die gebrekkige sentraal-gemedieerde erektiele reaksies by rotte met tipe I-diabetes. J Sex Med 2011;8: 3086-97.
  122. 122Xu Q, Park Y, Huang X, Hollenbeck A, Blair A, Schatzkin A et al. Diabetes en risiko van Parkinson se siekte. Diabetes Care 2011;34: 910-5.
  123. 123Kleinridders A, Cai W, Cappellucci L, Ghazarian A, Collins WR, Vienberg SG et al. Insulienweerstand in die brein verander dopamienomset en veroorsaak gedragsafwykings. Proc Natl Acad Sci VSA 2015;112: 3463-8.
  124. 124Khang R, Park C, Shin JH. Disregulering van parkin in die substantia nigra van db/db en hoë-vet dieet muise. Neurowetenskap 2015;294: 182-92.
  125. 125Gontero P, D'Antonio R, Pretti G, Fontana F, Panella M, Kocjancic E et al. Kliniese doeltreffendheid van apomorfien SL in erektiele disfunksie van diabetiese mans. Int J Impot Res 2005;17: 80-5.
  126. 126Bronner G, Aharon-Peretz J, Hassin-Baer S. Seksualiteit by pasiënte met Parkinson se siekte, Alzheimer se siekte en ander demensies. Handb Clin Neurol 2015;130: 297-323.
  127. 127Bronner G, Vodusek DB. Bestuur van seksuele disfunksie in Parkinson se siekte. Ther Adv Neurol Disord 2011;4: 375-83.