Die eet van 'gemorskos' lewer vinnige en langdurige toenames in NAc CP-AMPA reseptore; Implikasies vir verbeterde aanleiding tot motivering en voedselverslawing (2016)

Neuropsychopharmacology. 2016 7 Jul. doi: 10.1038/npp.2016.111.

Oginsky MF1, Goforth PB1, Nobile CW1, Lopez-Santiago L1, Ferrario CR1.

Abstract

Drange om te eet word beïnvloed deur stimuli in die omgewing wat met kos geassosieer word (voedselleidrade). Vetsugtige mense is meer sensitief vir voedselaanwysings, rapporteer sterker drang en verbruik groter porsies na blootstelling aan voedselaanwysings. Die nucleus accumbens (NAc) bemiddel leidrade-geaktiveerde motiveringsreaksies, en aktiverings in die NAc wat deur voedselleidrade veroorsaak word, is sterker by mense wat vatbaar is vir vetsug. Dit het gelei tot die idee dat veranderinge in NAc funksioneer soortgelyk aan dié wat onderliggende dwelmverslawing kan bydra tot vetsug, veral in vetsug-gevoelige individue.

Motiveringsreaksies word gedeeltelik bemiddel deur NAc AMPA-reseptor (AMPAR) oordrag en onlangse werk toon dat cue-geaktiveerde motivering verbeter word in vetsug-gevoelige rotte na 'gemorskos' dieetverbruik. Daarom het ons hier bepaal of NAc AMPAR uitdrukking en funksie verhoog word deur 'gemorskos' dieetverbruik in vetsug-gevoelige vs-weerstandige bevolkings deur gebruik te maak van beide uitgeteelde en selektief geteelde modelle van vatbaarheid. Daarbenewens is kokaïen-geïnduseerde lokomotoriese aktiwiteit gebruik as 'n algemene 'uitlees' van mesolimbiese funksie na 'gemorskos'-verbruik. Ons het 'n sensitiewe bewegingsreaksie op kokaïen gevind by rotte wat gewig opgetel het op 'n 'gemorskos' dieet, in ooreenstemming met groter responsiwiteit van mesolimbiese stroombane in vetsug-gevoelige groepe.

Daarbenewens het die eet van 'gemorskos' die NAc kalsium-deurlaatbare-AMPAR (CP-AMPAR) funksie verhoog slegs in vetsug-gevoelige rotte. Hierdie toename het vinnig plaasgevind, het vir weke aangehou nadat 'gemorskos'-verbruik opgehou het, en het die ontwikkeling van vetsug voorafgegaan.

Hierdie data word oorweeg in die lig van verbeterde cue-geaktiveerde motivering en striatale funksie in vetsug-gevoelige rotte en die rol van NAc CP-AMPAR's in verbeterde motivering en verslawing.

PMID: 27383008

DOI: 10.1038 / npp.2016.111

Inleiding

Alhoewel drange om te eet gereguleer word deur honger, versadiging en energievraag, word dit ook sterk beïnvloed deur stimuli in die omgewing wat met kos geassosieer word (voedselwyses). Byvoorbeeld, in nie-vetsugtige mense, verhoog blootstelling aan voedselleidrade die lus vir voedsel en die hoeveelheid voedsel wat verbruik word (Fedoroff et al, 1997; Soussignan et al, 2012). Vetsugtige mense is meer sensitief vir hierdie motiveringseienskappe van voedselleidrade, en rapporteer sterker cue-geaktiveerde voedseldrang en verbruik groter porsies na voedsel cue blootstelling (Rogers en Hill, 1989; Yokum et al, 2011). Hierdie gedragsooreenkomste tussen voedsel- en dwelm-geïnduseerde drange het gelei tot die konsep dat 'voedselverslawing' wat veroorsaak word deur die verbruik van voedsel wat hoog is in suiker en vet kan bydra tot die vetsug-epidemie (Carr et al, 2011; Epstein en Shaham, 2010; Kenny, 2011; Rogers en Hill, 1989; Volkow et al, 2013).

Bewyse hoofsaaklik uit menslike studies dui daarop dat cue-geaktiveerde voedseldrang by vetsugtige individue veranderinge in die funksie van die nucleus accumbens (NAc) behels, 'n streek wat lank reeds bekend is om motivering vir voedsel- en dwelmbelonings te bemiddel, maar wat toenemend geïmpliseer word in vetsug . Byvoorbeeld, menslike fMRI-studies toon dat aktiverings in die NAc wat deur voedselaanwysings veroorsaak word, sterker is by vetsugtige mense (Stice et al, 2012; Volkow et al, 2013; Klein, 2009). Boonop voorspel verbeterde responsiwiteit in die NAc op voedselaanwysings toekomstige gewigstoename en probleme om gewig te verloor by mense (Demos et al, 2012; Murdaugh et al, 2012). In rotte produseer dieet-geïnduseerde vetsug verbeterde motiveringsreaksies op voedselaanwysings, veral in vetsug-gevoelige bevolkings (Bruin et al, 2015; Robinson et al, 2015). Saam dui hierdie data daarop dat die verbruik van vetterige, soet kosse neuro-aanpassings in NAc-funksie produseer wat motiveringsprosesse kan verbeter.

In beide rotte en mense kan vatbaarheid vir vetsug 'n belangrike rol speel in die uitwerking van smaaklike, hoë-kalorie 'gemorskos' op neurale funksie en gedrag (Albuquerque et al, 2015; Geiger et al, 2008; Robinson et al, 2015; Stice en Dagher, 2010). Alhoewel dit moeilik is om die rol van vatbaarheid by mense aan te spreek, het studies in rotte getoon dat dieet-geïnduseerde veranderinge in mesolimbiese stelsels en motivering meer uitgesproke is by vetsug vatbare vs -weerstandbiedende rotte (Geiger et al, 2008; Vollbrecht et al, 2016; Robinson et al, 2015; Valenza et al, 2015; Oginsky et al, 2016). Dus dui onlangse data daarop dat die verbruik van 'gemorskos' duidelike neurale veranderinge in vatbare vs weerstandbiedende bevolkings.

AMPA-tipe glutamaatreseptore (AMPAR's) verskaf die hoofbron van opwekking aan die NAc, en die vermoë van voedselaanwysings om voedselsoektog te aktiveer, berus deels op aktivering van AMPARs in die NAc-kern (Die Ciano et al, 2001). Verder kan die verbruik van soet, vetterige kosse en vetsug opwindende oordrag in die NAc verander (Tukey et al, 2013; Bruin et al, 2015). Boonop het onlangse werk van ons laboratorium en ander getoon dat cue-geaktiveerde motivering verbeter word in vetsug-gevoelige bevolkings (Robinson et al, 2015; Bruin et al, 2015). Die doel van die huidige studie was om vas te stel hoe gemorskosverbruik in vetsug-gevoelige en -weerstandige rotte AMPAR-uitdrukking en -oordrag in NAc-kern beïnvloed, aangesien NAc AMPAR's cue-geaktiveerde dwelm-soek bemiddel het, maar nie ondersoek is in dieet-geïnduseerde vetsug modelle. Daarbenewens is kokaïen-geïnduseerde lokomotoriese aktiwiteit gebruik as 'n algemene 'uitlees' van mesolimbiese funksie, aangesien verbeterde responsiwiteit van mesolimbiese stroombane die motiveringsimpak van voedselleidrade verhoog (Wyvell en Berridge, 2000, 2001).

Twee komplementêre knaagdiermodelle is gebruik om die rol van vatbaarheid in 'gemorskos'-geïnduseerde veranderinge in NAc AMPARs te bepaal. Eerstens is uitgeteelde Sprague-Dawley-rotte wat 'gemorskos' gekry het, geïdentifiseer as 'Gainers' en 'Non-Gainers' (soos in Robinson et al, 2015), waarna gedrags- en neurale verskille gemeet is. Alhoewel insiggewend, vereis hierdie model die induksie van gewigstoename en dieetmanipulasie om vatbare bevolkings te identifiseer. So het ons ook die uitwerking van gemorskos ondersoek in rotte wat selektief geteel is vir hul geneigdheid of weerstand teen dieet-geïnduseerde vetsug (Levin et al, 1997; Vollbrecht et al, 2015, 2016).

Begin van bladsy

Materiaal en metodes

onderwerpe

Rotte is in 'n paar gehuisves op 'n omgekeerde lig-donker skedule (12/12) met vrye toegang tot kos en water deurgaans en was 60-70 dae oud aan die begin van die eksperiment. Manlike Sprague-Dawley-rotte is by Harlan aangekoop. Vetsug-geneigde en -weerstandige rotte is in die huis geteel. Hierdie lyne is oorspronklik gestig deur Levin et al (1997); telers is by Taconic aangekoop. Die insluiting van uitgeteelde rotte maak vergelykings met die breër bestaande literatuur moontlik, terwyl selektief geteelde rotte ons in staat stel om veranderinge as gevolg van vetsug te onderskei vs dieet manipulasie. Gewig is 1-2 keer per week gemeet. Alle prosedures is goedgekeur deur die UM-komitee oor die gebruik en versorging van diere.

Gemorskosdieet en identifisering van vetsug-vatbare en -weerstandige uitgegroeide rotte

Die 'gemorskos' is 'n mash van: Ruffles oorspronklike aartappelskyfies (40 g), Chips Ahoy oorspronklike sjokolade chip koekies (130 g), Jif gladde grondboontjiebotter (130 g), Nesquik poeier sjokolade geursel (130 g), poeier Lab Dieet 5001 (200 g; % van kalorieë: 19.6% vet, 14% proteïen, 58% koolhidrate; 4.5 kcal/g), en water (180 ml) gekombineer in 'n voedselverwerker. Dieetsamestelling is gebaseer op vorige studies wat subpopulasies (Levin et al, 1997; Robinson et al, 2015). K-beteken groepering gebaseer op gewigstoename na 1 maand se gemorskos is gebruik om vetsug-gevoelige (Junk-Food-Gainer) en vetsug-weerstandige (Junk-Food-Non-Gainer) groepe te identifiseer. Hierdie statistiese metode verskaf 'n onbevooroordeelde skeiding wat eenvormig oor studies toegepas kan word (MacQueen, 1967). Daarbenewens het ons vasgestel dat dit 'n optimale tydpunt is vir die betroubare identifisering van subpopulasies (Robinson et al, 2015; Oginsky et al, 2016; ongepubliseerde waarnemings).

Kokaïen-geïnduseerde beweging

Lokomotoriese aktiwiteit is gemeet in kamers (41cm × 25.4cm × 20.3 cm) toegerus met fotoselbalke. Rotte is vir 'n 40 minute gewenningsperiode in kamers geplaas voordat hulle 'n inspuiting van sout (1 ml/kg, ip) ontvang het, gevolg 1 uur later deur kokaïen (15 mg/kg, ip). Hierdie dosis is gekies op grond van vorige dosis-respons studies (Oginsky et al, 2016; Ferrario et al, 2005).

Oppervlakte vs Intrasellulêre Proteïenuitdrukking

Weefsel van die NAc (kern/dop) en dorsale mediale striatum (DMS) is versamel en verwerk met behulp van gevestigde BS3 kruiskoppelingsbenaderings (Boudreau et al, 2012) wat die opsporing van seloppervlak moontlik maak vs intrasellulêre proteïenuitdrukking. DMS-monsters is ingesluit om te bepaal of verskille selektief vir die NAc was. Vir elke rot is weefsel geïsoleer, gekap (McIllwain chopper; 400 μm skywe; St Louis, MO), en geïnkubeer in aCSF wat 2 mM BS bevat3 (30 min, 4 °C). Kruisbinding is beëindig met glisien (100 mM; 10 min), skywe is gehomogeniseer in lysisbuffer (400 μl; in mM: 25 HEPES; 500 NaCl, 2 EDTA, 1 DTT, 1 fenielmetiel sulfonielfluoried, 20 NaF, 1 protease: 100 inhibeerder cocktail stel I (Calbiochem, San Diego, CA), en 0.1% Nonidet P-40 [v/v]; pH 7.4), en gestoor by -80 °C. Proteïenkonsentrasie is deur BCA-toets bepaal. Sien Boudreau et al (2012) vir volledige metodologiese besonderhede.

BS3 verknoopte monsters is verhit in Laemmli-monsterbehandelingsbuffer met 5% β-merkapto-etanol (70 °C, 10 min), gelaai (20 μg proteïen) en geëlektroforeer op 4-15% Bis-Tris gradiëntgels onder verminderende toestande. Proteïene is na PVDF-membrane oorgedra (Amersham Biosciences, Piscataway, NJ). Membrane is afgespoel, geblokkeer (1 uur, RT, 5% (w/v) met nie-vet droë melk in TBS-Tween 20 (TBS-T; 0.05% Tween 20, v/v)), en oornag geïnkubeer (4 °C) ) met primêre teenliggaampies (1 : 1000 in TBS) teen GluA1 (Thermo Scientific; PA1-37776) of GluA2 (NeuroMab, UCDavis/NIH: 75-002). Membrane is in TBS-T gewas, geïnkubeer met HRP-gekonjugeerde sekondêre (Invitrogen, Carlsbad, CA; 1 uur, RT), gewas en ondergedompel in chemiluminescentie-detecterende substraat (GE Healthcare, Piscataway, NJ). Beelde is op film verkry, en Ponceau S (Sigma-Aldrich) is gebruik om die totale proteïen te bepaal. Bande van belang is gekwantifiseer met behulp van Image J (NIH).

elektrofisiologie

Die BS3 kruiskoppelingsprosedure hierbo beskryf verskaf inligting oor oppervlakuitdrukking (sinaptiese en ekstra sinaptiese) van individuele AMPAR subeenhede, terwyl elektrofisiologiese data inligting verskaf oor funksionele sinaptiese AMPARs (tetramere). Heelsel-pleister-klem-opnames van medium stekelrige neurone (MSN'e) in die NAc-kern is uitgevoer na gemorskosblootstelling in uitgeteelde en selektief geteelde rotte. Voor snyvoorbereiding is rotte verdoof met chloraalhidraat (400 mg/kg, ip), breine is vinnig verwyder en in yskoue suurstofryke (95% O) geplaas.2–5% CO2) aCSF wat (in mM): 125 NaCl, 25 NaHCO bevat3, 12.5 glukose, 1.25 NaH2PO4, 3.5 KCl, 1 L-askorbiensuur, 0.5 CaCl2, 3 MgCl2, en 305 mOsm, pH 7.4. Koronale skywe (300 μm) wat die NAc bevat, is gemaak met behulp van 'n vibrerende mikrotoom (Leica Biosystems, Buffalo Grove, IL, VSA) en toegelaat om te rus in geoksigeneerde aCSF (40 min). Vir die opname aCSF (2 ml/min), CaCl2 is verhoog tot 2.5 mM en MgCl2 is verminder tot 1 mM. Pleisterpipette is uit 1.5 mm boorsilikaatglas kapillêre (WPI, Sarasota, FL; 3–7 MΩ weerstand) getrek en gevul met 'n oplossing wat (in mM): 140 CsCl, 10 HEPES, 2 MgCl bevat2, 5 Na+-ATP, 0.6 Na+-GTP, 2 QX314, pH 7.3 en 285 mOsm. Opnames is in die teenwoordigheid van pikrotoksien (50 μM) gedoen. Opgewekte EPSC's (eEPSC's) is ontlok deur plaaslike stimulasie (0.05-0.30 mA vierkante pulse, 0.3 ms, afgelewer elke 20 s) met behulp van 'n bipolêre elektrode wat ~300 μm lateraal na aangetekende neurone geplaas is. Die minimum hoeveelheid stroom wat nodig is om 'n sinaptiese respons met <15% variasie in amplitude te ontlok, is gebruik. As >0.30 mA benodig word, is die neuron weggegooi. AMPAR-gemedieerde eEPSC's is aangeteken teen -70 mV voor en na toediening van die CP-AMPAR selektiewe antagonis naspm (200 μM; soos in Conrad et al, 2008; Ferrario et al, 2011).

 

Statistiek

Tweestert t-toetse, eenrigting of tweerigting herhaalde maatreëls ANOVA's, Sidak's post-hoc veelvuldige vergelykingstoetse, en beplande vergelykings tussen vetsug-gevoelige en -weerstandige groepe is gebruik (Prism 6, GraphPad, San Diego, CA).

 
Begin van bladsy  

Results

eksperiment 1

Sprague Dawley-rotte is gemorskos gegee deur 'n benadering wat lei tot vetsug by sommige rotte (Junk-Food Gainers) maar nie ander nie (Junk-Food Non-Gainers; Robinson et al, 2015; Oginsky et al, 2016). Ons het toe die reaksie op 'n enkele kokaïeninspuiting ('n algemene uitlees van mesolimbiese funksie), oppervlak gemeet vs intrasellulêre uitdrukking van AMPAR-subeenhede, en AMPAR-gemedieerde oordrag in die NAc-kern met behulp van heelsel-pleisterklembenaderings in hierdie twee populasies.

 
Groter kokaïen-geïnduseerde beweging in Junk-Food-Gainers

 

Soos verwag, het sommige rotte 'n aansienlike hoeveelheid gewig opgetel wanneer hulle gemorskos gekry het (Junk-Food-Gainers, N=6) terwyl ander dit nie gedoen het nie (Gemorskos-Nie-Gainers, N= 4; Figuur 1a; tweerigting RM ANOVA: hoofeffek van groep: F(1,9)= 11.85, p=0.007; groep × tyd interaksie: F(18,162)= 6.85, p<0.001). Hierdie rotte het vir altesaam 5 maande toegang tot gemorskos gehad om maksimum skeiding tussen groepe moontlik te maak. Hulle is toe teruggekeer na standaard laboratoriumvoedsel (Lab Dieet 5001: 4 kcal/g; 4.5% vet, 23% proteïen, 48.7% koolhidrate; persentasie kalorie-inhoud) vir 'n tydperk van 2 weke gemorskos ontneming om verskille wat voortduur na te evalueer gemorskos verwydering. Volgende rotte is 'n enkele kokaïeninspuiting gegee en lokomotoriese aktiwiteit is gemonitor; die doel hiervan was om 'n algemene uitlees van mesolimbiese funksie te verkry. Die reaksie op kokaïen was groter in Junk-Food-Gainers vs Gemorskos-nie-winnaars (Figuur 1b; tweerigting RM ANOVA: groep × tyd interaksie: F(21,168)= 2.31, p=0.0018; Sidak se toets, *p<0.05). Daarbenewens, terwyl Junk-Food-Gainers 'n aansienlik sterker bewegingsreaksie op kokaïen getoon het as sout (tweerigting RM ANOVA, tyd × inspuiting interaksie: F(6,30)= 2.39, p<0.05), Gemorskos-Nie-Gainers het nie. Voortbeweging tydens gewenning en na soutoplossing het nie tussen groepe verskil nie (Figuur 1b inlas), in ooreenstemming met vorige verslae (Oginsky et al, 2016; Robinson et al, 2015).

 
Figuur 1.

Figuur 1 - Ongelukkig kan ons nie toeganklike alternatiewe teks hiervoor verskaf nie. As u hulp nodig het om toegang tot hierdie prent te verkry, kontak asseblief help@nature.com of die outeur

GluA1, maar nie GluA2 nie, oppervlakuitdrukking is groter in Junk-Food-Gainers as Nie-Gainers. (a) Gemorskos produseer aansienlike gewigstoename in 'n subset van vatbare rotte. (b) Eet gemorskos gevolg deur gemorskos ontneming word geassosieer met 'n sensitiewe reaksie op kokaïen in Junk-Food-Gainers (JF-G) in vergelyking met Junk-Food-Non-Gainers (JF-N). Insetsel toon voortbeweging tydens gewenning en na soutinspuiting. (c) Verteenwoordigende klad van GluA1-uitdrukking in verknoopte NAc-monsters. (d, e) GluA1, maar nie GluA2 nie, oppervlakuitdrukking is groter in Junk-Food-Gainers in vergelyking met Junk-Food-Non-Gainers na gemorskos ontneming, wat die teenwoordigheid van CP-AMPARs suggereer. Alle data word getoon as gemiddelde±SEM; *p

Volle figuur en legende (132K)Laai Power Point-skyfie af (365 KB)

 

 

GluA1, maar nie GluA2, NAc oppervlak uitdrukking is groter in Junk-Food-Gainers

 

Vervolgens het ons oppervlak- en intrasellulêre proteïenuitdrukking van AMPAR-subeenhede in Junk-Food-Gainers en Junk-Food-Non-Gainers ondersoek. Die meerderheid AMPAR's in die NAc bevat GluA1/GluA2, met sommige GluA2/3 AMPAR's, en 'n klein aantal CP-AMPAR's wat nie GluA2 ontbreek nie (~10%; Reimers et al, 2011; Scheyer et al, 2014). Ons het dus op GluA1- en GluA2-uitdrukkingsvlakke gefokus, aangesien dit 'n goeie aanduiding gee van veranderinge in hierdie verskillende AMPAR-populasies. Die oorvloed van oppervlak en intrasellulêre GluA1 en GluA2 proteïen is gemeet 1 week na toetsing vir kokaïen-geïnduseerde lokomotoriese aktiwiteit (Figuur 1c–e). Vorige studies het vasgestel dat 'n enkele kokaïeninspuiting nie AMPARs op hierdie tydstip verander nie (Boudreau en Wolf, 2005; Ferrario et al, 2010; Kourrich et al, 2007), wat ons in staat stel om AMPAR verskille te interpreteer as verwant aan die dieet (sien ook hieronder). NAc oppervlak uitdrukking van GluA1 was groter in Junk-Food-Gainers vs Gemorskos-nie-winnaars (Figuur 1d; t8= 2.7, p=0.03). In teenstelling hiermee het NAc GluA2 uitdrukking nie tussen groepe verskil nie (Figuur 1e). Daarbenewens was GluA1- en GluA2-uitdrukking in die DMS van dieselfde rotte soortgelyk tussen groepe (data nie getoon nie), wat daarop dui dat veranderinge in AMPAR-uitdrukking selektief in die NAc voorkom. 'n Toename in NAc GluA1 oppervlak uitdrukking in die afwesigheid van veranderinge in oppervlak GluA2 dui op die teenwoordigheid van CP-AMPARs (GluA1/1- of GluA1/3-bevattende reseptore). Dit moet egter met behulp van elektrofisiologiese metodes bevestig word. Ons het dus heelsel-pleisterklem-opnames na gemorskosblootstelling gedoen om te bepaal of daar 'n toename in die bydrae van CP-AMPAR's tot sinaptiese oordrag in die NAc van Junk-Food-Gainers is.

 
CP-AMPAR-gemedieerde oordrag word verhoog in Junk-Food-Gainers

 

Vir elektrofisiologiese eksperimente is 'n aparte groep rotte vir 3 maande gemorskos gegee en opnames is gemaak na 3 weke van gemorskos ontbering. Hierdie prosedure is gekies om oorbevolking in hokke as gevolg van gewigstoename te verminder, en om relatief langdurige effekte van gemorskos te ondersoek. In hierdie kohort was alle gemorskosrotte 'Gainers', wat selfs meer gewig opgetel het as Junk-Food-Gainers binne kohort 1 (toename van 3 maande: kohort 1, 106.2±9.7 g; kohort 2, ~132±5.4 g) . Daarom is vergelykings getref tussen die Chow (N=5 selle, 3 rotte) en Junk-Food-Gainer groepe (N=10 selle, 7 rotte). Om die bydrae van CP-AMPAR's tot totale AMPAR-gemedieerde sinaptiese oordrag te bepaal, het ons die selektiewe CP-AMPAR antagonis naspm (200 μM) gebruik. Naspm het 'n klein vermindering in eEPSC amplitude in die Chow-gevoed kontroles (Figuur 2a; Tweerigting ANOVA: hoofeffek van naspm, F(1,13)= 19.14, p=0.0008), in ooreenstemming met vorige verslae dat CP-AMPAR's 5–10% van die basale AMPAR-gemedieerde eEPSC bydra (bv. Scheyer et al, 2014). In die gemorskosgroep het naspm egter 'n aansienlik groter vermindering (Figuur 2b; t13= 1.8; p=0.046). Hierdie data toon dat CP-AMPAR's verhoog is in Junk-Food-Gainers in vergelyking met Chow-gevoerde rotte. Verder, aangesien die kohort wat vir elektrofisiologie gebruik is nie kokaïen gegee is nie, dui hierdie data sterk daarop dat die biochemiese veranderinge in die vorige eksperiment die effekte van gemorskos weerspieël het, nie die enkele kokaïenblootstelling nie.

 
Figuur 2.

Figuur 2 - Ongelukkig kan ons nie toeganklike alternatiewe teks hiervoor verskaf nie. As u hulp nodig het om toegang tot hierdie prent te verkry, kontak asseblief help@nature.com of die outeur

Die bydrae van CP-AMPARs is groter in Junk-Food-Gainer vs chow-gevoerde rotte na gemorskos ontneming. (a) Genormaliseerde amplitude voor (BL) en na badtoediening van die CP-AMPAR antagonis naspm (200 μM). Insetsel toon voorbeelde eEPSC's voor (swart) en na naspm (rooi). (b) Die vermindering deur naspm is groter in Junk-Food-Gainer vs chow-gevoerde rotte. (c) Ligging van heelselopnames vir alle eksperimente. Die geskakeerde area dui die algemene ligging aan van opnames wat in die NAc-kern gemaak is. Opnames het ongeveer tussen 2.04 en 1.56 mm vanaf Bregma geval; figuur aangepas van Paxinos en Watson (2007). Alle data getoon as gemiddelde±SEM; *p<0.05. 'n Volkleur weergawe van hierdie figuur is beskikbaar by die Neuropsigofarmakologie joernaal aanlyn.

Volle figuur en legende (81K)Laai Power Point-skyfie af (267 KB)

 

 

eksperiment 2

Data hierbo van uitgeteelde rotte stem ooreen met die idee dat gemorskos CP-AMPAR's by voorkeur verhoog in vetsug-gevoelige rotte. Hierdie verskil kan egter te wyte wees aan die ontwikkeling van vetsug of aan voorafbestaande verskille in vatbare rotte. Om hierdie moontlikhede aan te spreek, het ons soortgelyke biochemiese en elektrofisiologiese studies uitgevoer in selektief geteelde vetsug-geneigde en -weerstandige rotte met en sonder blootstelling aan gemorskos. Want ons weet a priori watter rotte vatbaar is vir vetsug, ons kan hierdie model gebruik om bestaande verskille te onderskei vs veranderinge veroorsaak deur gemorskos.

 
Basale GluA1-vlakke is soortgelyk, maar gemorskos verhoog GluA1-uitdrukking in vetsug-geneigde rotte

 

Eerstens het ons NAc AMPAR-uitdrukking ondersoek in vetsug-geneigde en -weerstandige rotte wat chow of gemorskos gegee is. NAc-weefsel is versamel en gekruis na 1 maand se gemorskos gevolg deur 1 maand van gemorskos ontneming. 'n Korter gemorskosblootstelling is hier gebruik om die uitvoerbaarheid van eksperimente te verhoog, aangesien rotte wat selektief geteel is, geneig is om vinniger gewig op te tel as die uitgeteelde populasie. GluA1-uitdrukking was soortgelyk in vetsug-geneigde en -weerstandige rotte wat voedsel gegee is (Figuur 3, soliede stawe; N=6/groep), wat daarop dui dat basislynvlakke van GluA1-bevattende AMPAR's soortgelyk is in vatbare rotte. Dit stem ooreen met vorige elektrofisiologiese resultate wat toon dat basale AMPAR-gemedieerde oordrag soortgelyk is in hierdie rotte (Oginsky et al, 2016). In die groepe wat met gemorskos gevoer is, was die oorvloed van oppervlak tot intrasellulêre (S/I) GluA1 uitdrukking verhoog in vetsug-geneigde, maar nie vetsug-weerstandige, rotte in vergelyking met chow-gevoede kontroles (Figuur 3a: eenrigting ANOVA, F(3, 19)= 2.957, p=0.058; OP-Chow vs OP-JF, p<0.05; OP-JF N=5, OF-JF N=6). Hierdie toename in S/I was as gevolg van effense toenames in GluA1 oppervlak uitdrukking (Figuur 3b) en geringe verlagings in intrasellulêre GluA1 (Figuur 3c). Weereens is geen verskille in GluA2-uitdrukking gevind nie (data nie getoon nie). Resultate hier stem ooreen met biochemiese resultate hierbo in uitgeteelde rotte en toon dat verskille in AMPAR uitdrukking in vetsug-geneigde rotte die gevolg is van gemorskos en nie as gevolg van basale verskille tussen vetsug-geneigde en -weerstandige groepe nie.

 
Figuur 3.

Figuur 3 - Ongelukkig kan ons nie toeganklike alternatiewe teks hiervoor verskaf nie. As u hulp nodig het om toegang tot hierdie prent te verkry, kontak asseblief help@nature.com of die outeur

Die relatiewe oorvloed van NAc GluA1 oppervlak vs intrasellulêre (S/I) proteïenuitdrukking word slegs by rotte wat geneig is tot vetsug verbeter na gemorskosverbruik en ontbering. Dit was as gevolg van verskuiwings in beide oppervlak- en intrasellulêre proteïenuitdrukking. (a) Oppervlak tot intrasellulêre verhouding, (b) oppervlak en (c) intrasellulêre uitdrukking van GluA1-proteïen in vetsug-weerstandige (OR) en vetsug-geneigde (OP) rotte wat chow of gemorskos gegee word. Alle data getoon as gemiddelde±SEM; *p<0.05: OP-JF vs OP-Chow.

Volle figuur en legende (82K)Laai Power Point-skyfie af (278 KB)

 

 

Gemorskos verhoog NAc CP-AMPAR-gemedieerde oordrag in vetsug-geneigde rotte in die afwesigheid van verskille in gewig of gemorskosverbruik

 

Vervolgens het ons vasgestel of gemorskosverbruik in die afwesigheid van gewigstoename voldoende is om NAc AMPAR's te verbeter. 'n Afsonderlike groep van selektief geteelde rotte is vir 9-10 dae chow of gemorskos gegee (om die ontwikkeling van vetsug te verminder) gevolg deur 2 weke van gemorskos ontneming en meting van CP-AMPAR-gemedieerde oordrag soos hierbo beskryf. Naspm het die AMPAR-gemedieerde eEPSC-amplitude in alle groepe verminder (Figuur 4a; Tweerigting RM ANOVA: hoofeffek van naspm: F(1,20)= 22.5, p=0.0001; groep × geneesmiddelinteraksie: F(3,20)= 4.29, p=0.02; OP-JF en OR-JF: N=7 selle, 5 rotte; OP-Chow: N=4 selle, 3 rotte; OF-Chow N=5 selle, 3 rotte). Die effek van naspm was egter aansienlik groter in vetsug-geneigde rotte wat gemorskos gekry het in vergelyking met alle ander groepe (Figuur 4b: tweerigting RM ANOVA, groep × tydinteraksie: F(18,114)= 2.87, p=0.0003; *p<0.05 OP-JF vs alle ander groepe; Figuur 4c: eenrigting ANOVA, F(3,20)= 9.53, p=0.0004; OP-JF vs OR-JF en OP-Chow vs OP-JF, p<0.01). Boonop was die effek van naspm soortgelyk in die OP-Chow-, OR-Chow- en OR-JF-groepe en was vergelykbaar met dié wat in uitgeteelde rotte (hierbo) gesien is en met voorheen gerapporteerde basale CP-AMPAR-oordrag (Conrad et al, 2008; Scheyer et al, 2014). Verder was gewigstoename, gewig op opnamedag en die hoeveelheid gemorskos wat verbruik is soortgelyk tussen vetsug-geneigde en -weerstandige groepe (Figuur 4d en e). Dus, hierdie data toon dat verbruik van gemorskos verkieslik CP-AMPARs verhoog in vetsug-geneigde rotte voor die aanvang van differensiële gewigstoename.

Figuur 4.

Figuur 4 - Ongelukkig kan ons nie toeganklike alternatiewe teks hiervoor verskaf nie. As u hulp nodig het om toegang tot hierdie prent te verkry, kontak asseblief help@nature.com of die outeur

Slegs 10 dae van gemorskos gevolg deur 2 weke van gemorskos ontneming is voldoende om CP-AMPAR opregulering te veroorsaak in vetsug-geneigde maar nie vetsug-weerstandige rotte nie. Hierdie toename het plaasgevind in die afwesigheid van verskille in voedselinname en gewigstoename. (a) Genormaliseerde amplitude voor en na naspm (200 μM). Inlas: Voorbeeld van eEPSC's van gemorskos gevoer rotte voor (swart) en na naspm (rooi). (b) Tydsverloop van eEPSC voor en na naspm toediening. (c) Die vermindering deur naspm word verhoog na gemorskos in vetsug-geneigde maar nie vetsug-weerstandige rotte nie. (d) Gewigstoename is soortgelyk tussen groepe. (e) Gemorskosverbruik is soortgelyk tussen groepe. Alle data getoon as gemiddelde±SEM. *p<0.05; ***p<0.001 OP-JF vs alle ander groepe. 'n Volkleur weergawe van hierdie figuur is beskikbaar by die Neuropsigofarmakologie joernaal aanlyn.

Volle figuur en legende (158K)Laai Power Point-skyfie af (416 KB)

 

 

Een moontlikheid is dat gemorskos CP-AMPAR-opregulering in vetsug-weerstandige rotte produseer, maar dat hierdie effek afneem na 2 weke van gemorskos-ontneming. Om dit aan te spreek, is opnames gemaak na 1 dag van gemorskos ontneming in 'n ander kohort vetsug-geneigde en -weerstandige rotte wat dieselfde gemorskosblootstelling gekry het (9-10 dae; OF-JF: N=7 selle, 4 rotte; OP-JF: N=6 selle, 3 rotte). Weereens, ons het gevind dat die effek van naspm baie groter was in die OP-JF-groep (Figuur 5a; tweerigting RM ANOVA: hoofeffek van naspm: F(1,11)= 53.94, p<0.0001; groep × naspm interaksie: F(1,11)= 13.75, p= 0.0035; Figuur 5b: hoofeffek van naspm: F(7,77)= 13.39, p<0.0001; groep × naspm interaksie: F(7,77)= 7.57, p<0.0001, na-toets *p<0.05; Figuur 5c: ongepaard tToets: p=0.001). Daarbenewens was die omvang van naspm se effek in die OR-JF groep vergelykbaar met chow kontrole. Saam toon hierdie data dat gemorskos-geïnduseerde toenames in CP-AMPAR's afwesig is in vetsug-weerstandige rotte na beide vroeë en laat ontberingsperiodes. Verder was gewigstoename en voedselinname weer soortgelyk in vetsug-geneigde en -weerstandige rotte (Figuur 5d en e). Gemorskos-geïnduseerde toenames in CP-AMPAR's in vetsug-geneigde rotte is dus nie te wyte aan gewigstoename of verskille in die hoeveelheid gemorskos wat verbruik word nie. Ten slotte, geen verskille is gevind in basislyn eEPSC amplitude oor al die groepe wat bestudeer is nie (Figuur 5f eenrigting ANOVA basislyn amplitudes: F(7,44)= 1.993, p=0.09). Verskille in naspm-sensitiwiteit hierbo is dus nie te wyte aan verskille in basislynreaksie nie. Rou amplitudes voor en na naspm vir alle data word in Figuur 5f.

Figuur 5.

Figuur 5 - Ongelukkig kan ons nie toeganklike alternatiewe teks hiervoor verskaf nie. As u hulp nodig het om toegang tot hierdie prent te verkry, kontak asseblief help@nature.com of die outeur

Gemorskos-geïnduseerde toenames in CP-AMPAR's is teenwoordig na net 1 dag van gemorskos-ontneming in vetsug-geneigde maar nie vetsug-weerstandige rotte nie. (a) Genormaliseerde amplitude voor (Basilyn) en na naspm (200 μM). Inlas: Voorbeeld eEPSCs van gemorskos gevoer rotte voor (swart) en na naspm (rooi). (b) Tydsverloop voor en na naspm toediening. (c) Die vermindering deur naspm is groter in vetsug-geneigde vs vetsug-weerstandige rotte wat gemorskos gegee word. (d) Gewigstoename is soortgelyk tussen groepe. (e) Gemorskosverbruik is soortgelyk tussen groepe. Alle data word as gemiddelde±SEM getoon. * = p<0.05, **p<0.01. (f) Opsomming van individuele eEPSC-amplitudes oor alle studies (BL=basislyn, N= + naspm; oop simbole=chow-groepe, geslote simbole=gemorskosgroepe, driehoeke=uitgeteelde rotte, sirkels=vetsug-weerstandige rotte, en vierkante= vetsug-geneigde rotte). 'n Volkleur weergawe van hierdie figuur is beskikbaar by die Neuropsigofarmakologie joernaal aanlyn.

Volle figuur en legende (175K)Laai Power Point-skyfie af (444 KB) 

Bespreking

Daar word vermoed dat verbeterde cue-geaktiveerde drange om te eet en veranderinge in mesolimbiese funksie bydra tot menslike vetsug. Hier het ons gevind dat algemene responsiwiteit van mesolimbiese stroombane verbeter word by rotte wat vatbaar is vir vetsug wat deur dieet veroorsaak word. Daarbenewens het gemorskos die NAc CP-AMPAR-funksie in vetsug-gevoelige rotte verhoog. Hierdie toename was teenwoordig na 1, 14 of 21 dae van gemorskos ontneming, wat daarop dui dat CP-AMPAR opregulering vinnig plaasvind en voortduur lank nadat gemorskos verbruik opgehou het. Verder het die duur van gemorskosblootstelling nie ooreengestem met die omvang van CP-AMPAR toenames in vetsug-gevoelige rotte nie. Ten slotte het hierdie opregulering makliker plaasgevind by vetsug-gevoelige rotte en het die ontwikkeling van vetsug voorafgegaan.

Groter responsiwiteit van mesolimbiese stelsels in vetsug-vatbare rotte

Na gemorskos ontneming, was kokaïen-geïnduseerde beweging groter in Junk-Food-Gainers as Nie-Gainers, dit wil sê, Junk-Food-Gainers was sensitief in vergelyking met Nie-Gainers. Lokomotoriese sensitisering is 'n aanduiding van veranderinge in die funksie van mesolimbiese stroombane wat aansporingsmotivering vir voedsel- en dwelmbelonings verhoog (Robinson en Berridge, 2008; Vezina, 2004; Wolf en Ferrario, 2010). Dus is die sensitiewe reaksie wat hier gevind word in ooreenstemming met verbeterde mesolimbiese funksie en verhoogde motiveringsreaksies wat voorheen by vetsug-gevoelige rotte aangemeld is (Robinson et al, 2015; Bruin et al, 2015). Wat belangrik is, is dat verskille in kokaïen-geïnduseerde beweging nie waarskynlik te wyte is aan verskille in die vlakke van kokaïen wat behaal word nie. Spesifiek, met dieselfde dosis as in die huidige studie, het ons getoon dat die konsentrasie van kokaïen in die striatum soortgelyk is tussen vetsug-geneigde en -weerstandige rotte, ongeag gewigsverskille (Vollbrecht et al, 2016) en dat vetsugtig vs nie-vetsugtige uitgeteelde rotte wat aansienlik verskil in gewig toon dieselfde bewegingsreaksie op kokaïen voor gemorskos ontneming (Oginsky et al, 2016).

Sensibilisering in Junk-Food-Gainers kan wees as gevolg van verskillende effekte van gemorskos op mesolimbiese stelsels in vetsug-gevoelige rotte of kan reeds bestaande verskille weerspieël. In ooreenstemming met bestaande verskille, is selektief geteelde vetsug-geneigde rotte meer sensitief vir die bewegings-aktiverende effekte van kokaïen as vetsug-weerstandige rotte voor enige dieetmanipulasie (Oginsky et al, 2016; Vollbrecht et al, 2016). Daarbenewens, wanneer getoets na gemorskosblootstelling maar sonder gemorskosdeprivasie, is amfetamien- en kokaïen-geïnduseerde beweging soortgelyk tussen Junk-Food-Gainers en Junk-Food-Non-Gainers, maar verbeter in vergelyking met chow-gevoed kontroles (Oginsky et al, 2016; Robinson et al, 2015). Saam dui hierdie data daarop dat mesolimbiese stelsels sensitief is in vetsug-gevoelige rotte voor dieetmanipulasie en dat gemorskosverbruik neuro-aanpassings veroorsaak wat reaktiwiteit in mesolimbiese stelsels verder kan verbeter (sien Oginsky et al, 2016; Vollbrecht et al, 2016 vir verdere bespreking).

Gemorskos verhoog selektief NAc CP-AMPAR-gemedieerde oordrag in vetsug-geneigde rotte

Wanneer verskille in oppervlak vs intrasellulêre uitdrukking van NAc AMPAR subeenhede is ondersoek, ons het toenames gevind in GluA1, maar nie GluA2, oppervlak uitdrukking in vetsug vatbare rotte. Hierdie patroon is gevind in uitgeteelde rotte wat geïdentifiseer is as Junk-Food-Gainers en in selektief geteelde vetsug-geneigde rotte wat vrye toegang tot gemorskos gekry het. Wat belangrik is, biochemiese en elektrofisiologiese data van kontroles toon dat basale vlakke van AMPAR uitdrukking en funksie soortgelyk is in selektief geteelde vetsug-geneigde en -weerstandige groepe, in ooreenstemming met vorige elektrofisiologiese data (Oginsky et al, 2016). Verskille in AMPAR-subeenheiduitdrukking is dus waarskynlik te wyte aan die dieetmanipulasie en nie aan basale verskille tussen vetsug-vatbare en -weerstandige groepe nie (sien ook hieronder).

Soos hierbo genoem, is die meerderheid NAc AMPAR's GluA1/GluA2 of GluA2/GluA3-bevattende, met GluA2-ontbrekende CP-AMPAR's wat slegs ~10% van AMPAR's uitmaak (Reimers et al, 2011; Scheyer et al, 2014; sien ook Wolf en Tseng, 2012 vir 'n resensie). Dus, 'n toename in GluA1 oppervlak uitdrukking sonder veranderinge in GluA2 uitdrukking na gemorskos verbruik in vatbare rotte het 'n dieet-geïnduseerde toename in CP-AMPARs voorgestel. Om CP-AMPAR-gemedieerde oordrag direk te meet, het ons heelsel-pleisterklembenaderings in NAc-kern gebruik en verskille in sensitiwiteit vir die selektiewe CP-AMPAR-antagonis, naspm, in die gemorskos- en chow-gevoede groepe gemeet. Ons het gevind dat gemorskosverbruik sensitiwiteit vir naspm verhoog het by vetsug-gevoelige, maar nie vetsug-bestande, rotte. Spesifiek, CP-AMPAR's het bygedra tot ~10% van die stroom in Junk-Food-Non-Gainers en in chow-gevoed vetsug-geneigde en -weerstandige rotte, in ooreenstemming met vorige verslae, maar is aansienlik opgereguleer in Junk-Food-Gainers en vetsug-geneigde rotte wat aan gemorskos blootgestel is. Interessant genoeg is 'n soortgelyke omvang van CP-AMPAR opregulering gevind ongeag die duur van blootstelling (3 maande, 1 maand of 10 dae). Verder was hierdie toename teenwoordig na 1, 14 of 21 dae van gemorskos ontneming, wat daarop dui dat CP-AMPAR opregulering vinnig plaasvind en voortduur lank nadat gemorskos verbruik opgehou het.

Ons het vervolgens vasgestel of gewigstoename of die eet van gemorskos self verantwoordelik was vir hierdie langdurige toename in CP-AMPAR's. Hierdie eksperiment vereis die gebruik van selektief geteelde rotte, aangesien dieet-geïnduseerde gewigstoename gebruik word om vatbare uitgeteelde rotte te identifiseer. Vetsug-geneigde en -weerstandige rotte is net 9-10 dae gemorskos gegee voordat opnames gemaak is. Dit het soortgelyke gewigstoename en gemorskos-inname in beide groepe veroorsaak. CP-AMPAR-gemedieerde oordrag was egter steeds aansienlik verhoog slegs in vetsug-geneigde rotte. Gemorskos het dus makliker CP-AMPAR-gemedieerde oordrag in vetsug-geneigde rotte verhoog. Daarbenewens, die feit dat hierdie toename die ontwikkeling van vetsug voorafgaan, dui daarop dat hierdie neurale verandering daaropvolgende gedragsverskille kan dryf (sien ook hieronder). Dit sluit natuurlik nie die moontlikheid uit dat bykomende plastisiteit die ontwikkeling van vetsug kan vergesel nie.

Alhoewel min studies die rol van vatbaarheid ondersoek het, het een studie met gebruik van 'n 'inkubasie' van cue-geïnduseerde sukrose 'craving'-model 'n vermindering in die NAc AMPA/NMDA-verhouding gevind 21 dae na die laaste sukrose self-toedieningsessie (Counotte et al, 2014). In teenstelling hiermee het 'n aparte studie getoon dat sukroseverbruik onmiddellik (binne 24 uur) geproduseer het, maar beskeie toenames in CP-AMPAR's in die NAc (Tukey et al, 2013). Alhoewel verskeie prosedurele verskille waarskynlik bydra, is een noemenswaardige verskil dat Counotte et al (2014) gebruik sagittale afdelings waarin PFC-insette na die NAc hoofsaaklik gestimuleer is, terwyl die huidige studie en dié van Tukey et al (2013) gebruik koronale skywe waarin 'n mengsel van glutamatergiese insette gestimuleer is. Dit skep die interessante moontlikheid dat CP-AMPAR-opregulering beperk kan word tot duidelike glutamatergiese insette na die NAc (sien ook Lee et al, 2013; Ma et al, 2014). Dit behoort in toekomstige studies aangespreek te word.

Die meganisme(s) wat langdurige toenames in NAc CP-AMPAR's veroorsaak, word swak verstaan. Ons het egter onlangs gevind dat die intrinsieke prikkelbaarheid van MSN'e in NAc-kern verbeter word in vetsug-geneigde vs - weerstandbiedende rotte (Oginsky et al, 2016). Dit kan die drempel vir plastisiteit-induksie verlaag by individue wat geneig is tot vetsug. Byvoorbeeld, aktivering van D1-dopamien reseptore verhoog AMPAR oppervlak uitdrukking (Wolf et al, 2003) en smaaklike kosse verhoog NAc dopamienvlakke. Gemorskos-geïnduseerde verhogings in dopamien kan dus bydra tot CP-AMPAR-opregulering, alhoewel dit steeds onduidelik is wat 'n selektiewe langtermynverbetering van CP- beheer. vs nie-CP-AMPAR's.

Na ons kennis het geen studies veranderinge in AMPAR's in die NAc-dop ondersoek na dieetmanipulasies wat vergelykbaar is met dié wat hier gebruik word nie. Een studie het egter bevind dat 'n hoë-vet dieet nie die dendritiese ruggraatdigtheid in die NAc-dop verander nie (Dingess et al, 2016). Die kern en dop het verskillende rolle in voedselsoek vs eet en ontvang duidelike glutamatergiese insette (Sesack en Grace, 2010). Die moontlikheid dat effekte in hierdie substreke kan verskil, moet dus in die toekoms ondersoek word.

Wat is die funksionele betekenis van CP-AMPAR-opregulering?

Benewens die invloed van daaropvolgende plastisiteit (Cull-Candy et al, 2006), AMPARs bemiddel cue-geaktiveerde voedsel-soek gedrag (Die Ciano et al, 2001) en CP-AMPAR's in die NAc-kern bemiddel verbeterde cue-geaktiveerde kokaïensoek in die inkubasie van 'craving'-model (Wolf en Tseng, 2012; Wolf, 2016). Ons het onlangs gevind dat vetsug-gevoelige rotte 'n verbeterde benadering, groter vernuwing van voedselsoek (PIT) en groter gekondisioneerde versterking toon in reaksie op 'n voedselaanwysing na gemorskosverbruik (Robinson et al, 2015; en ongepubliseerde waarnemings). Hierdie gedrag word gedeeltelik bemiddel deur glutamatergiese oordrag in die NAc. Ons spekuleer dus dat toenames in NAc CP-AMPAR's wat veroorsaak word deur die verbruik van suikeragtige, vetterige kosse kan bydra tot verbeterde cue-geaktiveerde voedselsoektog in vetsug-gevoelige bevolkings. Natuurlik moet hierdie hipotese direk getoets word, maar dit is in ooreenstemming met die rol van CP-AMPAR's in cue-geaktiveerde kokaïen-soek.

Daar is 'n paar noemenswaardige verskille tussen voedsel- en kokaïen-geïnduseerde opregulering van CP-AMPAR's. Kokaïen-geïnduseerde toenames in NAc-kern CP-AMPAR's vereis langdurige blootstelling aan binneaarse kokaïen en ten minste 3 weke van onttrekking (Wolf en Tseng, 2012). In teenstelling hiermee het die toename wat hier gevind word, plaasgevind na net 1 dag van gemorskos ontneming en slegs 9-10 dae van gemorskos blootstelling. Die vermoë van gemorskos om onmiddellike en langdurige veranderinge in CP-AMPARs te produseer, is ietwat verbasend, aangesien herhaalde ip kokaïen of amfetamien of beperkte toegang tot kokaïen selfadministrasie nie CP-AMPARs verhoog nie (Nelson et al, 2009; Wolf en Tseng, 2012). Verder is die omvang van gemorskos-geïnduseerde verhogings in CP-AMPAR's vergelykbaar met verhogings wat gevind word na langdurige kokaïen-selfadministrasie en -onttrekking wat verbeterde cue-geaktiveerde kokaïen-soek bemiddel (~40% hier en ~30% na kokaïen-onttrekking) . Alhoewel direkte vergelykings met kokaïen moeilik is om te maak, blyk dit dat gemorskos makliker CP-AMPAR-opregulering kan veroorsaak as kokaïen en/of hierdie toename via verskillende meganismes kan veroorsaak.

Is AMPAR-opregulering verwant aan verbeterde kokaïen-geïnduseerde beweging in vetsug-gevoelige rotte?

Alhoewel groter kokaïen-geïnduseerde beweging in vetsug-gevoelige rotte in ooreenstemming is met verbeterde mesolimbiese funksie, is dit onwaarskynlik dat dit te wyte is aan veranderinge in AMPAR uitdrukking of funksie. Eerstens, sensitiwiteit vir kokaïen-geïnduseerde beweging word verhoog in selektief geteelde vetsug-geneigde rotte wanneer AMPAR uitdrukking en funksie nie tussen hierdie groepe verskil nie (Oginsky et al, 2016; Vollbrecht et al, 2016; huidige resultate). Boonop het vorige studies getoon dat lokomotoriese sensitisering wat deur herhaalde kokaïeninspuiting geïnduseer word, toenames in AMPAR uitdrukking en funksie produseer, maar dat hierdie verandering nie direk die uitdrukking van lokomotoriese sensitisering bemiddel nie (Ferrario et al, 2010). Inteendeel, ervaring-geïnduseerde toenames in NAc AMPAR uitdrukking en funksie is nouer verwant aan verbeterde aansporingsmotivering (Wang et al, 2013; Ferrario et al, 2010; Wolf en Ferrario, 2010).

Opsomming en toekomstige aanwysings

Ons wys dat die eet van gemorskos makliker NAc CP-AMPAR uitdrukking en funksie in vetsug-gevoelige rotte verhoog. Ons spekuleer dat CP-AMPAR opregulering bydra tot voorheen waargenome toenames in cue-geaktiveerde motivering in vetsug-gevoelige en vetsugtige bevolkings (bv. Robinson et al, 2015), hoewel direkte toetse hiervan in die toekoms uitgevoer moet word. Gegewe die voortdurende bespreking oor die bydrae van 'voedselverslawing' tot vetsug (Bruin et al, 2015; Carr et al, 2011; Epstein en Shaham, 2010; Kenny, 2011; Volkow et al, 2013), sal dit belangrik wees om te bepaal tot watter mate hierdie voedselgeïnduseerde veranderinge in striatale funksie deel kan wees van normale, aanpasbare prosesse vs wanaangepaste, 'verslawende' gedrag.

Begin van bladsy

Befondsing en openbaarmaking

Kokaïen is verskaf deur die NIDA-dwelmvoorsieningsprogram. Hierdie werk is ondersteun deur NIDDK R01DK106188 aan CRF; MFO is ondersteun deur NIDA T32DA007268. Navorsingsondersteuning aan PBG is verskaf deur die Michigan Diabetes Navorsingsentrum (NIH Grant P30 DK020572) en die Michigan Nutrition and Obesity Research Centre (P30 DK089503). Die skrywers verklaar geen botsing van belange nie.

Begin van bladsy

Verwysings

  1. Albuquerque D, Stice E, Rodriguez-Lopez R, Manco L, Nobrega C (2015). Huidige oorsig van genetika van menslike vetsug: van molekulêre meganismes tot 'n evolusionêre perspektief. Mol Genet Genomics 290: 1190–1221. | Artikel |
  2. Boudreau AC, Milovanovic M, Conrad KL, Nelson C, Ferrario CR, Wolf ME (2012). 'n Proteïen-kruisbindingstoets vir die meting van seloppervlak-uitdrukking van glutamaatreseptor subeenhede in die knaagdierbrein na in vivo behandelings. Curr Protoc Neurosci Hoofstuk 5: Eenheid 5.30.1–5.30.19.
  3. Boudreau AC, Wolf ME (2005). Gedragsgevoeligheid vir kokaïen word geassosieer met verhoogde AMPA-reseptor-oppervlakuitdrukking in die nucleus accumbens. J Neurosci 25: 9144–9151. | Artikel | PubMed | ISI | CAS |
  4. Brown RM, Kupchik YM, Spencer S, Garcia-Keller C, Spanswick DC, Lawrence AJ et al (2015). Verslawing-agtige sinaptiese gestremdhede in dieet-geïnduseerde vetsug. Biol Psychiatry (e-kroeg voor druk).
  5. Carr KA, Daniel TO, Lin H, Epstein LH (2011). Versterkingspatologie en vetsug. Curr Dwelmmisbruik Rev 4: 190–196. | Artikel | PubMed |
  6. Conrad KL, Tseng KY, Uejima JL, Reimers JM, Heng LJ, Shaham Y et al (2008). Vorming van accumbens GluR2-ontbrekende AMPA-reseptore bemiddel inkubasie van kokaïen-drang. Nature 454: 118–121. | Artikel | PubMed | ISI | CAS |
  7. Counotte DS, Schiefer C, Shaham Y, O'Donnell P (2014). Tydafhanklike afnames in nucleus accumbens AMPA/NMDA-verhouding en inkubasie van sukrose-drang by adolessente en volwasse rotte. Psigofarmakologie 231: 1675–1684. | Artikel | PubMed | CAS |
  8. Cull-Candy S, Kelly L, Farrant M (2006). Regulering van Ca2+-deurlaatbare AMPA-reseptore: sinaptiese plastisiteit en verder. Curr Opin Neurobiol 16: 288–297. | Artikel | PubMed | ISI | CAS |
  9. Demos KE, Heatherton TF, Kelley WM (2012). Individuele verskille in nucleus accumbens aktiwiteit tot voedsel en seksuele beelde voorspel gewigstoename en seksuele gedrag. J Neurosci 32: 5549–5552. | Artikel | PubMed | ISI | CAS |
  10. Di Ciano P, Cardinal RN, Cowell RA, Little SJ, Everitt BJ (2001). Differensiële betrokkenheid van NMDA-, AMPA/kainaat- en dopamienreseptore in die nucleus accumbens-kern in die verkryging en uitvoering van pavloviaanse benaderingsgedrag. J Neurosci 21: 9471–9477. | PubMed | ISI | CAS |
  11. Dingess PM, Darling RA, Kurt Dolence E, Culver BW, Brown TE (2016). Blootstelling aan 'n dieet hoog in vet verswak dendritiese ruggraatdigtheid in die mediale prefrontale korteks. Breinstruktuurfunksie (e-kroeg voor druk).
  12. Epstein DH, Shaham Y (2010). Kaaskoek-etende rotte en die kwessie van voedselverslawing. Nat Neurosci 13: 529–531. | Artikel | PubMed | ISI |
  13. Fedoroff IC, Polivy J, Herman CP (1997). Die effek van voorafblootstelling aan voedselleidrade op die eetgedrag van ingeperkte en onbeperkte eters. Eetlus 28: 33–47. | Artikel | PubMed | ISI | CAS |
  14. Ferrario CR, Gorny G, Crombag HS, Li Y, Kolb B, Robinson TE (2005). Neurale en gedragsplastisiteit wat verband hou met die oorgang van beheerde na geëskaleerde kokaïengebruik. Biol Psychiatry 58: 751–759. | Artikel | PubMed | ISI | CAS |
  15. Ferrario CR, Li X, Wang X, Reimers JM, Uejima JL, Wolf ME (2010). Die rol van glutamaatreseptorherverdeling in lokomotoriese sensitisering vir kokaïen. Neuropsigofarmakologie 35: 818–833. | Artikel | PubMed | ISI | CAS |
  16. Ferrario CR, Loweth JA, Milovanovic M, Ford KA, Galinanes GL, Heng LJ et al (2011). Veranderinge in AMPA-reseptorsubeenhede en TARP's in die rotkern accumbens wat verband hou met die vorming van Ca(2)(+)-deurlaatbare AMPA-reseptore tydens die inkubasie van kokaïen-drang. Neurofarmakologie 61: 1141–1151. | Artikel | PubMed | ISI | CAS |
  17. Geiger BM, Behr GG, Frank LE, Caldera-Siu AD, Beinfeld MC, Kokkotou EG et al (2008). Bewyse vir gebrekkige mesolimbiese dopamien eksositose in vetsug-geneigde rotte. FASEB J 22: 2740–2746. | Artikel | PubMed | ISI | CAS |
  18. Kenny PJ (2011). Algemene sellulêre en molekulêre meganismes in vetsug en dwelmverslawing. Nat Rev Neurosci 12: 638–651. | Artikel | PubMed | ISI | CAS |
  19. Kourrich S, Rothwell PE, Klug JR, Thomas MJ (2007). Kokaïenervaring beheer tweerigting-sinaptiese plastisiteit in die nucleus accumbens. J Neurosci 27: 7921–7928. | Artikel | PubMed | ISI | CAS |
  20. Lee BR, Ma YY, Huang YH, Wang X, Otaka M, Ishikawa M et al (2013). Veroudering van stille sinapse in amygdala-accumbens-projeksie dra by tot inkubasie van kokaïen-drang. Nat Neurosci 16: 1644–1651. | Artikel | PubMed | ISI | CAS |
  21. Levin BE, Dunn-Meynell AA, Balkan B, Keesey RE (1997). Selektiewe teling vir dieet-geïnduseerde vetsug en weerstand in Sprague-Dawley rotte. Am J Physiol 273(2 Pt 2): R725–R730. | PubMed | ISI | CAS |
  22. Ma YY, Lee BR, Wang X, Guo C, Liu L, Cui R et al (2014). Tweerigtingmodulasie van inkubasie van kokaïen-drang deur stille sinaps-gebaseerde hermodellering van prefrontale korteks na accumbens-projeksies. Neuron 83: 1453–1467. | Artikel | PubMed | ISI | CAS |
  23. MacQueen JB. Enkele metodes vir klassifikasie en ontleding van meerveranderlike waarnemings. Verrigtinge van 5de Berkeley Simposium oor Wiskundige Statistiek en Waarskynlikheid. University of California Press: Berkeley, CA, 1966, pp 281–297.
  24. Murdaugh DL, Cox JE, Cook EW 3rd, Weller RE (2012). fMRI-reaktiwiteit op hoë-kalorie-voedselfoto's voorspel kort- en langtermyn-uitkoms in 'n gewigsverliesprogram. Neurobeeld 59: 2709–2721. | Artikel | PubMed |
  25. Nelson CL, Milovanovic M, Wetter JB, Ford KA, Wolf ME (2009). Gedragsensitisering vir amfetamien gaan nie gepaard met veranderinge in glutamaatreseptor-oppervlak-uitdrukking in die rotnucleus accumbens nie. J Neurochem 109: 35–51. | Artikel | PubMed | ISI | CAS |
  26. Oginsky MF, Maust JD, Corthell JT, Ferrario CR (2016). Verbeterde kokaïen-geïnduseerde lokomotoriese sensitisering en intrinsieke prikkelbaarheid van NAc medium stekelrige neurone in volwasse maar nie in adolessente rotte wat vatbaar is vir dieet-geïnduseerde vetsug nie. Psigofarmakologie 233: 773–784. | Artikel | PubMed |
  27. Paxinos G, Watson CJ Die rotbrein in stereotaksiese koördinate, 6de uitg. Akademiese Pers: Burlington, MA, VSA, 2007.
  28. Reimers JM, Milovanovic M, Wolf ME (2011). Kwantitatiewe analise van AMPA-reseptor subeenheid samestelling in verslawingverwante breinstreke. Brain Res 1367: 223–233. | Artikel | PubMed | CAS |
  29. Robinson MJ, Burghardt PR, Patterson CM, Nobile CW, Akil H, Watson SJ et al (2015). Individuele verskille in cue-geïnduseerde motivering en striatale stelsels by rotte wat vatbaar is vir dieet-geïnduseerde vetsug. Neuropsigofarmakologie 40: 2113–2123. | Artikel | PubMed |
  30. Robinson TE, Berridge KC (2008). Resensie. Die aansporingssensitiseringsteorie van verslawing: 'n paar huidige kwessies. Philos Trans R Soc Lond Ser B Biol Sci 363: 3137–3146. | Artikel |
  31. Rogers PJ, Hill AJ (1989). Ontbinding van dieetbeperking na blote blootstelling aan voedselstimuli: onderlinge verbande tussen selfbeheersing, honger, speekselafskeiding en voedselinname. Verslaafde Gedrag 14: 387–397. | Artikel | PubMed | ISI | CAS |
  32. Scheyer AF, Wolf ME, Tseng KY (2014). 'n Proteïensintese-afhanklike meganisme onderhou kalsium-deurlaatbare AMPA-reseptor-oordrag in nucleus accumbens sinapse tydens onttrekking van kokaïen self-administrasie. J Neurosci 34: 3095–3100. | Artikel | PubMed | ISI | CAS |
  33. Sesack SR, Grace AA (2010). Kortiko-basale ganglia beloningsnetwerk: mikrokringe. Neuropsigofarmakologie 35: 27–47. | Artikel | PubMed | ISI |
  34. Klein DM (2009). Individuele verskille in die neurofisiologie van beloning en die vetsug-epidemie. Int J Vetsug 33: S44–S48. | Artikel |
  35. Soussignan R, Schaal B, Boulanger V, Gaillet M, Jiang T (2012). Orofacial reaktiwiteit op die sig en reuk van voedselstimuli. Bewyse vir afwagtende voorkeur wat verband hou met voedselbeloning leidrade by oorgewig kinders. Eetlus 58: 508–516. | Artikel | PubMed | ISI |
  36. Stice E, Dagher A (2010). Genetiese variasie in dopaminerge beloning by mense. Forum Nutr 63: 176–185. | PubMed |
  37. Stice E, Figlewicz DP, Gosnell BA, Levine AS, Pratt WE (2012). Die bydrae van breinbeloningskringe tot die vetsug-epidemie. Neurosci Biobehav Rev 37 (Pt A): 2047–2058. | Artikel | PubMed | ISI |
  38. Tukey DS, Ferreira JM, Antoine SO, D'Amour JA, Ninan I, Cabeza de Vaca S et al (2013). Sukrose-inname veroorsaak vinnige AMPA-reseptorhandel. J Neurosci 33: 6123–6132. | Artikel | PubMed |
  39. Valenza M, Steardo L, Cottone P, Sabino V (2015). Dieet-geïnduseerde vetsug en dieetbestande rotte: verskille in die lonende en anorektiese effekte van D-amfetamien. Psigofarmakologie 232: 3215–3226. | Artikel | PubMed |
  40. Vezina P (2004). Sensibilisering van middelbrein dopamienneuronreaktiwiteit en die selfadministrasie van psigomotoriese stimulante. Neurosci Biobehav Rev 27: 827–839. | Artikel | PubMed | ISI | CAS |
  41. Volkow ND, Wang GJ, Tomasi D, Baler RD (2013). Vetsug en verslawing: neurobiologiese oorvleuelings. Obes Openb 14:2–18. | Artikel | PubMed | ISI | CAS |
  42. Vollbrecht PJ, Mabrouk OS, Nelson AD, Kennedy RT, Ferrario CR (2016). Voorafbestaande verskille en dieet-geïnduseerde veranderinge in striatale dopamienstelsels van vetsug-geneigde rotte. Vetsug 24: 670–677. | Artikel | PubMed | CAS |
  43. Vollbrecht PJ, Nobile CW, Chadderdon AM, Jutkiewicz EM, Ferrario CR (2015). Voorafbestaande verskille in motivering vir kos en sensitiwiteit vir kokaïen-geïnduseerde beweging in vetsug-geneigde rotte. Physiol Behav 152(Pt A): 151–160. | Artikel | PubMed |
  44. Wang X, Cahill ME, Werner CT, Christoffel DJ, Golden SA, Xie Z et al (2013). Kalirin-7 bemiddel kokaïen-geïnduseerde AMPA-reseptor en ruggraatplastisiteit, wat aansporingssensitisering moontlik maak. J Neurosci 33: 11012–11022. | Artikel | PubMed | ISI | CAS |
  45. Wolf ME (2016). Sinaptiese meganismes onderliggend aan aanhoudende kokaïen-drang. Nat Rev Neurosci 17: 351–365. | Artikel | PubMed |
  46. Wolf ME, Ferrario CR (2010). AMPA-reseptorplastisiteit in die nucleus accumbens na herhaalde blootstelling aan kokaïen. Neurosci Biobehav Rev 35: 185–211. | Artikel | PubMed | ISI | CAS |
  47. Wolf ME, Mangiavacchi S, Sun X (2003). Meganismes waardeur dopamienreseptore sinaptiese plastisiteit kan beïnvloed. Ann NY Acad Sci 1003: 241–249. | Artikel | PubMed | CAS |
  48. Wolf ME, Tseng KY (2012). Kalsiumdeurlaatbare AMPA-reseptore in die VTA en nucleus accumbens na kokaïenblootstelling: wanneer, hoe en hoekom? Voor Mol Neurosci 5: 72. | Artikel | PubMed | CAS |
  49. Wyvell CL, Berridge KC (2000). Intra-accumbens amfetamien verhoog die gekondisioneerde aansporing opvallend van sukrose beloning: verbetering van beloning 'wil' sonder verbeterde 'hou' of reaksie versterking. J Neurosci 20: 8122–8130. | PubMed | ISI | CAS |
  50. Wyvell CL, Berridge KC (2001). Aansporingssensitisering deur vorige amfetamienblootstelling: verhoogde cue-geaktiveerde 'wil' vir sukrosebeloning. J Neurosci 21: 7831–7840. | PubMed | ISI | CAS |
  51. Yokum S, Ng J, Stice E (2011). Aandag vooroordeel vir voedselbeelde wat verband hou met verhoogde gewig en toekomstige gewigstoename: 'n fMRI-studie. Vetsug (Silwer Lente) 19: 1775–1783. | Artikel | PubMed |