kommentaar: Die rotte verkies die intense soetheid van beide suiker en sakkarine bo kokaïen. Hierdie voorkeur het voortgeduur, selfs toe die dosis kokaïen verhoog is, en die rotte harder moes werk om hul soet beloning te ontvang. Die wegneem is dat die rotte 'n natuurlike versterker (suiker) verkies bo 'n verslawende middel. Internetporno is 'n superstimulerende plaasvervanger vir 'n natuurlike versterker (regte seks), net soos sakkarien 'n plaasvervanger vir suiker is.
OPSOMMING
agtergrond
Geraffineerde suikers (bv. Sukrose, fruktose) was afwesig in die dieet van die meeste mense tot baie onlangs in die menslike geskiedenis. Vandag se oorbrugging van suikers wat ryk is aan suikers, dra saam met ander faktore by tot die huidige vetsug-epidemie. Oorverbruik van suikerdigtige kosse of drank word aanvanklik gemotiveer deur die plesier van soet smaak en word dikwels in vergelyking met dwelmverslawing. Alhoewel daar baie biologiese samelewings tussen versoete diëte en dwelmmiddels van misbruik is, is die verslawende potensiaal van die voormalige relatief tot laasgenoemde tans onbekend.
Metodologie / Hoofbevindings
Hier berig ons dat wanneer rotte toegelaat word om onderling uitsluitlik tussen water versoet met sakkarine te kies - 'n intense kalorie-vrye versoeter en intraveneuse kokaïen - 'n hoogs verslawende en skadelike stof - die meeste meer diere (94%) het die soet smaak verkies van sakkara. Die voorkeur vir sarkarine was nie toeskryfbaar aan sy onnatuurlike vermoë om soetheid sonder kalorieë te veroorsaak nie, want dieselfde voorkeur is ook waargeneem met sukrose, 'n natuurlike suiker. Laastens was die voorkeur vir sarkarien nie oortuigbaar deur toenemende dosisse kokaïen nie en is dit waargeneem ten spyte van kokaïenvergiftiging, sensitiwasie of intake-eskalasie. Laasgenoemde is 'n kenmerk van dwelmverslawing.
Gevolgtrekkings
Ons bevindings toon duidelik dat intense soetigheid kokaïenbeloning kan oortref, selfs in dwelmsgevoelig en toegediende individue. Ons bespiegel dat die verslawende potensiaal van intense soetheid die gevolg is van 'n aangebore hipersensitiwiteit vir soetproewers. In die meeste soogdiere, insluitend rotte en mense, het soetreseptore ontwikkel in vooroueromgewings wat swak is in suikers en is dus nie aangepas vir hoë konsentrasies soetmakerye nie. Die supranormale stimulering van hierdie reseptore deur suikerryke diëte, soos diegene wat nou algemeen beskikbaar is in moderne samelewings, sal 'n supranormale beloningssignaal in die brein genereer, met die potensiaal om selfbeheermeganismes te ignoreer en sodoende tot verslawing te lei.
Befondsing: Hierdie werk is ondersteun deur subsidies van die Université Victor-Segalen Bordeaux 2, die Franse Navorsingsraad (CNRS), die Conseil Regional Aquitaine, die Nasionale Navorsingsagentskap (ANR) en die Fondation pour la Recherche Medicale (FRM).
Akademiese redakteur: Bernhard Baune, James Cook Universiteit, Australië
Citatie: Lenoir M, Serre F, Cantin L, Ahmed SH (2007) Intense Zoetheid oorskry Cocaine Beloning. PLUIS EEN 2 (8): e698. doi: 10.1371 / journal.pone.0000698
Soet smaakpersepsie is 'n aangebore kapasiteit wat afhanklik is van twee G-proteïengekoppelde subeenheid-reseptore, T1R2 en T1R3, geleë op die tong [1], [2]. Die stimulering van hierdie reseptore deur diëte wat ryk is aan soetproewers, soos suiker-versoete drank (koeldrank, cola, vrugte-drank), genereer 'n sensasie wat die meeste mense en ander soogdiere, insluitend knaagdiere, baie beloonlik vind. [3 ] - [6]. Eenmaal gereserveer vir 'n klein elite, is die verbruik van hoogs versoete diëte nou hoogs algemeen in ontwikkelde lande en elders eskaleer [7], [8]. Alhoewel moeilik om te skat, is soet sensasies wat deur suikerverzoete kosse en drankies veroorsaak word, waarskynlik een van die mees voorskynlike, gereelde en intense sensoriese genot van moderne mense [7], [9]. Die huidige strewe na soetgevoelens oorskry egter die metaboliese behoeftes en word gedink om saam met verskeie ander faktore [10] - [13] die huidige vetsugepidemie [7], [14] te bestuur.
Die passiewe oorbenutting van suikerverzoete diëte is dikwels in vergelyking met dwelmverslawing, alhoewel hierdie parallelle tot baie onlangs meer op anekdotiese bewyse gegrond was as op vaste wetenskaplike gronde. Meer onlangs het toenemende gemeenskappe tussen die oorverbruik van suikers en dwelmverslawing [15] - [17] besondere bewyse van eksperimentele navorsing op diere, veral rotte, ontketen. Eerstens stimuleer beide lieflike smaakmiddels [18], [19] en dwelmmiddels [20], [21] dopamien sein in die ventrale striatum, 'n brein seinroete wat krities betrokke is by die vergoeding van verwerking en leer [22], [23]. Tweedens is beide kruistoleransie [24], [25] en kruisafhanklikheid [26] - [28] waargeneem tussen suikers en dwelmmiddels. Byvoorbeeld, diere met 'n lang geskiedenis van sukrose verbruik word verdraagsaam teenoor die pynstillende effekte van morfien [25]. Daarbenewens naloksoon-'n opiaat-antagonis-presipiteer by rotte met suiker-oorverbruik sommige van die gedrags- en neurochemiese tekens van opiaatonttrekking [28]. Laasgenoemde waarneming is belangrik omdat dit toon dat oorverbruik van suikerverzoete drank 'n afhanklikheidsagtige toestand kan veroorsaak. Ten slotte, onlangse neuroimaging [29], [30].
Algehele is daar baie gedrags- en biologiese samehang tussen suikerverzoete drank en dwelmmiddels. Die verslawende potensiaal van die voormalige relatiewe tot laasgenoemde is egter baie minder duidelik. Vorige navorsing het getoon dat gelyktydige toegang tot hoogs versoete water (sakkarine plus glukose) selfadministrasie van lae dosisse kokaïen in nie-afhanklike rotte [31], [32] kan verminder, wat daarop dui dat versoete water kokaïenbeloning kan oortref-een van die mees verslawende en skadelike stof wat tans bekend is [33]. Of dit die gevolg is van 'n ware voorkeur vir intense soetheid of ander faktore (bv. Die gebruik van 'n suboptimale dosis kokaïen en / of 'n gebrek aan kokaïenafhanklikheid) is nog nie vasgestel nie. Die huidige reeks eksperimente is ontwerp om hierdie vraag direk aan te spreek. Ons het 'n diskresie-keuringsproses ontwikkel om die beloningswaarde van 'n intense soet smaak relatief tot intraveneuse kokaïen te meet. Hierdie prosedure is eers getoets in nie-beperkte, naïewe rotte om te bepaal hoe diere, sonder enige vorige ondervinding met kokaïen of intense soet, leer om beide tipes beloning differensiaal te waardeer. Dan is dieselfde prosedure toegepas op rotte na 'n uitgebreide toegang tot kokaïen selfadministrasie. Vorige navorsing het getoon dat met die langdurige toegang tot kokaïen die meeste rotte die belangrikste tekens van verslawing ontwikkel, insluitende dwelminname-eskalasie [34], gekompromitteerde breinbeloningsverwerking [35] en probleme om dwelms te soek ten spyte van negatiewe gevolge [36].
Results
Dwelm-naïewe rotte met geen vorige ervaring met verfynde suiker of kunsmatige versoeter was toegelaat om 8 keer per dag tussen twee onderling uitsluitende hefbome te kies (Fig. 1a): reageer op een hefboom (hefboom C) is beloon deur 'n gedrags effektiewe dosis kokaïen (0.25 mg, iv), terwyl reageer op die ander hefboom (hefboom S) beloon is deur 'n 20 se toegang tot water versoet met sakkarium (0.2%) (sien Materiaal en Metodes). Dit is belangrik dat elke dag voordat hulle hul keuses gemaak het, rotte toegelaat word om elke hefboom 2-tye alternatief te toets om hul onderskeie beloningswaarde (Fig. 1a) te leer. Verskillende groepe diere is getoets onder 3 beloningstoestande. Onder die S- / C + -toestand (N = 30), is slegs reaksie op hefboom C beloon (+) deur kokaïenlewering; Reageer op hefboom S is nie beloon nie (-). Onder die S + / C-toestand (N = 9), is slegs reaksie op hefboom S beloon deur sakkarin toegang; Reageer op hefboom C is nie beloon nie. Laastens, onder die S + / C + toestand (N = 43), is albei hefbome beloon met hul ooreenstemmende belonings. Daar was meer rotte in die S- / C + of S + / C + toestand as in die S + / C-toestand omdat meer eksperimente in hierdie vorige toestande uitgevoer is om die determinante van keuse tussen sakkarine en kokaïen te bepaal (dosis, vertraging, inspanning, omkering , kalorie-insette, dors).
Op dag 1 en ongeag die beloningsvoorwaardes, was rotte onverskillig teenoor albei hefbome, wat aangetoon het dat daar geen bestaande vooroordeel of voorkeur in ons omgewing was nie. Soos verwag, het die beloningstoestande egter by herhaalde toetse die evolusie van die hefboomkeuse aansienlik beïnvloed [Voorwaarde × Dag: F (28,1106) = 8.71, P <0.01] (Fig. 1b). Onder die S- / C + -toestand het rotte geen voorkeur getoon tot op dag 9 nie, toe hulle na die voorkeurhefboom C beweeg het. Hierdie voorkeur het op dag 11 statisties betroubaar geword. In die S + / C- toestand het rotte ook vinnig 'n voorkeur vir hefboom gekry. S wat statisties betroubaar geword het op dag 7. Meer verrassend, onder die S + / C + -toestand, het rotte dadelik 'n sterk en stabiele voorkeur vir hefboom S ontwikkel, wat op dag 2 statisties betekenisvol geword het. Hierdie voorkeur kon nie onderskei word van dié wat deur rotte in die S + vertoon is nie. / C- toestand [F (14,700) = 0.41, NS] (Fig. 1b). Boonop, na stabilisering van gedrag, was die vertraging om hefboom S in die S + / C + -toestand te kies (14.5 ± 5.0 s, beteken ± SEM van die afgelope drie stabiele dae) soortgelyk aan dié in die S + / C- toestand (3 ± 6.5 s) [t (2.4) <50], wat toon dat rotte sakkarien bo kokaïen sonder huiwering gekies het, asof hefboom C nie deur kokaïen beloon is nie.
Die sterk voorkeur vir sakkarien onder die S + / C + -toestand was nie te wyte aan die mislukking van die waarde van hefboom C nie. Van dag 7 af het rotte die hefboom C feitlik maksimaal beproef, hoewel dit effens minder was as die hefboom S, voordat hulle toegelaat is om maak hul keuses (Fig. 1c). Dus, ten spyte van byna maksimale kokaïenmonsterneming, het rotte onder die S + / C + -toestand so vinnig die voorkeur vir hefboom S gekry as rotte onder die S + / C-toestand. Hierdie bevinding toon ook aan dat kokaïen geen positiewe of negatiewe invloed op die aanvaarding en / of voorkeur van sakkarien gehad het nie. Uiteindelik, na stabilisering van gedrag, was die latensie tot monsterhefboom C (48.5 ± 10.2 s, beteken ± SEM van die afgelope 3 stabiele dae) aansienlik groter as die latency vir monsterhefboom S (5.6 ± 1.7 s) [F (1,42, 17.44) = 0.01, P <XNUMX]. Hierdie verskil toon dat diere effektief geleer het dat elke hefboom geassosieer word met 'n ander uitkoms.
Dit is belangrik om daarop te let dat die voorkeur vir sarkarien nie toeskryfbaar is aan dors of drinkgedrag nie, aangesien rotte kokaïen verkies het oor blote water (Fig.2). Laastens was die voorkeur vir sakkarine nie te wyte aan sy onnatuurlike vermoë om soetheid sonder kalorieë te veroorsaak nie, omdat dieselfde voorkeur ook waargeneem word met 'n ekwipotente konsentrasie sukrose (4%) (Fig. 2).
Om die gedragseffektiwiteit van kokaïen direk in die prosedure vir die keuse van diskrete proewe te beoordeel, het ons die vermoë gemeet van die eerste kokaïen-selfinspuiting van die dag om beweging op dag 1, 5 en 15. te veroorsaak, soos verwag by rotte wat 'n voorkeur gekry het vir hefboom C onder die S- / C + -toestand het kokaïen 'n vinnige toename in beweging veroorsaak, wat 1 min na die inspuiting 'n hoogtepunt bereik het en dan geleidelik teruggekeer het na die basislyn binne die tusseninteraksie-interval van 10 minute (Fig. 3a). Hierdie psigomotoriese effek het nog verder toegeneem na herhaalde blootstelling aan kokaïne [Dag × intervalle: F (40,1160) = 5.06, P <0.01], 'n gevestigde verskynsel, gedragsensitisering genoem.
Sensitisering vir kokaïen was maksimum vanaf dag 5 en het stabiel gebly tot aan die einde van die eksperiment, ondanks addisionele blootstelling aan kokaïen (Fig. 3a). Dit is belangrik dat 'n gedragsgevoeligheid van 'n soortgelyke omvang ook waargeneem word by rotte wat 'n sterk voorkeur vir hefboom S onder die S + / C + -toestand verkry [Dag × Intervalle: F (40,1680) = 6.57, P <0.01] (Fig. 3b ). Om die spesifieke bydrae van sakkarienverbruik tot die induksie van sensitisering in die S + / C + -toestand te toets, is rotte wat op dag 16 aanvanklik onder die S + / C- toestand getoets is, onder die S + / C + -toets getoets. Hierdie rotte was baie minder sensitief vir kokaïen as rotte wat aanvanklik onder die S + / C + -toestand opgelei is [Groep × intervalle: F (20, 1000) = 1.66, P <0.05] (Fig. 3c). Hierdie waarneming toon duidelik dat die verbruik van sakkarien op sigself min invloed op sensitisering onder die S + / C + -toestand het, en dat die min dosisse kokaïen wat in die S + / C + -toestand (meestal tydens monsterneming) verbruik is, op sigself voldoende was om sensitiewe reaksie te veroorsaak. Dus het rotte sakkarien bo kokaïen verkies, hoewel hulle ten volle reageer en sensitief is vir (en deur) kokaïen.
Dit is moontlik dat die dosis kokaïen, hoewel dit effektief is om voortbeweging en sensitisering te bewerkstellig, te laag was om die lonende effekte van sakkarien te oortref. Om hierdie vraag aan te spreek, is 'n subgroep rotte (N = 11) wat onder die S + / C + -toestand opgelei is, getoets met toenemende dosisse kokaïen (0.25-1.5 mg). Die hoogste dosis was naby, maar laer as die konvulsiewe dosis (dit wil sê 3 mg) in ons toestande. Soos verwag, het die verhoging van die dosis kokaïen 'n dosisafhanklike toename in beweging veroorsaak, soos gemeet gedurende 10 minute na die eerste kokaïen-selfinspuiting van die eerste dag van elke dosisvervanging [F (2,20) = 18.77, P <0.01 ] (Fig. 4a). Ongeag die beskikbare dosis, het rotte egter steeds hefboom S bo hefboom C [F (2,20) = 0.07, NS] verkies (Fig. 4b). Dus het rotte sakkarien verkies, ondanks 'n byna maksimale vlak van kokaïenstimulasie. Alhoewel die intraveneuse toedieningsweg vinnige en intense dwelmeffekte moontlik maak - wat verklaar waarom hierdie roete dikwels deur swaar dwelmgebruikers gekies word - is daar nog 'n kort, onversetlike vertraging tussen druk op die hefboom en die aanvang van kokaïen-effekte. Hierdie vertraging van aksie is in die huidige studie op 6.2 ± 0.2 s beraam (sien Materiale en metodes). Net so bereik die neurochemiese effekte van kokaïne 'n hoogtepunt tussen 4 en 20 s na die aanvang van 'n intraveneuse inspuiting [37]. Daarenteen was die vertraging tussen reaksie en aanvang van sakkarinedrink minder as 2 s. Hierdie verskil van vertraging, alhoewel dit klein is, kan nietemin die voorkeur verklaar vir sacharien waarvan die lonende effekte direk is as dié van kokaïen. Om die bydrae van hierdie faktor te toets, is sakkarienaflewering stelselmatig vertraag na seleksie van hefboom S (0-18 s) in 'n subgroep rotte (N = 11) terwyl die vertraging van kokaïenaflewering konstant gebly het. Die toename van die vertraging van aflewering van sakkarien het 'n effense afname in die seleksie van hefboom S [F (3,30) = 6.58, P <0.01] veroorsaak (Fig. 4c). Hierdie toename was egter nie voldoende om die voorkeur vir hefboom S ten gunste van hefboom C om te keer nie. Dus het rotte sacharien verkies, selfs al was die vertraging daarvan gelyk aan of bo die vertraging van kokaïen-effekte. Ten slotte het ons in 'n ander subgroep rotte (N = 10) die gevolge van die beloningsprys (dws die aantal hefboomperse wat nodig is om 'n beloning te kry) op die keuse beoordeel. In sommige gevalle kan verhoogde beloningspryse 'n verskuiwing in voorkeur veroorsaak [38]. Die stygende beloningsprys van 2 tot 8 antwoorde / beloning het egter nie omgekeer nie, maar die voorkeur vir hefboom S [F (2,18) = 8.04, P <0.01] verhoog (Fig. 4d). Ongeag die prys, het rotte dus sakkarien bo kokaïen verkies.
In die vorige reeks eksperimente was daar aanvanklik dwelmnaïewe individue met geen vorige geskiedenis van kokaïen selfadministrasie nie. Om vas te stel of dwelmgeskiedenis die keuse tussen sakkarien en kokaïen beïnvloed, is 'n subgroep rotte (N = 24) wat 'n stabiele voorkeur vir hefboom C onder die S- / C + -toestand verkry het, gedurende 10 dae onder die S + / C + getoets. Ten spyte van 'n aanvanklike, stabiele voorkeur vir hefboom C, het rotte hul voorkeur vinnig omgedraai ten gunste van hefboom S toe albei hefbome beloon is (Fig. 5a). Die aandeel rotte wat hefboom C verkies (dws die gemiddelde seleksie van hefboom C van die afgelope 3 dae> 60%) na omkering van voorkeur het nie beduidend verskil van wat aangeteken is by aanvanklike medisyne-naiewe rotte (8.3 teenoor 2.3%, z <1.96 ). Daarbenewens het die voorkeur vir sakkarien selfs by rotte (N = 11) ontwikkel met 'n lang geskiedenis van kokaïen-selfadministrasie (6 uur per dag gedurende 3 weke). In die onderhawige studie, ondanks 3 weke van uitgebreide toegang tot kokaïen selfadministrasie en 'n groot toename in die verbruik van kokaïen [van 7.34 ± 2.50 tot 26.04 ± 1.21 mg / dag; F (16,160) = 15.98, P <0.01], het rotte vinnig 'n sterk en stabiele voorkeur vir hefboom S bo hefboom C verkry (Fig. 5b). Die aandeel rotte met langdurige toegang tot kokaïen wat die hefboom C verkies na 10 dae van keuse, verskil nie van dié wat aangetoon is by aanvanklike dwelmnaïwe rotte (0.0 versus 2.3%, z <1.96). Ten spyte van 'n geringe afname in die seleksie van hefboom S op die hoogste dosis, was die voorkeur vir hefboom S by rotte wat blootgestel is aan langdurige kokaïen-selfadministrasie nie oorkombaar deur toenemende dosisse kokaïen nie (Fig. 5b, invoegsel). Laastens was die voorkeur vir hefboom S so sterk dat dit ook by rotte na vore gekom het onder die invloed van kokaïen tydens keuse (N = 10). In hierdie eksperiment het rotte deurlopend toegang tot hefboom C alleen gedurende 3 uur per dag. Na die verkryging van hefboomdruk (> 20 antwoorde / sessie) is hulle getoets op 'n aangepaste diskrete-keuse prosedure wat bestaan het uit 'n deurlopende toegang tot hefboom C alleen vir 1 uur, gevolg deur 8 diskrete keuse proewe onder die S + / C + toestand. Alhoewel rotte elke dag op hefboom C gereageer het om kokaïen self toe te dien gedurende die uur voorafgaande aan die keuse (Fig. 5c), het hulle nietemin vinnig 'n sterk voorkeur vir hefboom S gekry (Fig. 5d). Soos aangetoon in 3 verteenwoordigende individue, was daar 'n skielike, binne-sessie-verskuiwing in gedrag van hefboom C na hefboom S tydens keuse (Fig. 5e).
Bespreking
Byna alle rotte verkies sarkarien oor intraveneuse kokaïen, 'n hoogs verslawende middel. Die voorkeur vir sarkarine is nie toeskryfbaar aan sy onnatuurlike vermoë om soetheid te verkry sonder die volgende kalorie-insette nie, want dieselfde voorkeur is ook waargeneem met 'n ekwipotente konsentrasie sukrose, 'n natuurlike suiker. Dit is belangrik dat die voorkeur vir sakkara-soet smaak nie oorskryfbaar is deur toenemende dosisse kokaïen nie en is waargeneem ten spyte van kokaïen-dronkenskap, sensitiwasie of intake-eskalasie - laasgenoemde is 'n kenmerk van dwelmverslawing [22], [34].
Daarbenewens het in verskeie gevalle die voorkeur vir sakkarine na vore gekom in rotte wat oorspronklik 'n sterk voorkeur vir die kokaïenbeloonde hefboom ontwikkel het.
Sulke omkering van voorkeur toon duidelik dat diere in ons omgewing nie met hul aanvanklike voorkeure vasstaan nie en dit kan verander volgens nuwe beloningsvoorwaardes. Tenslotte word die voorkeur vir sacharine gehandhaaf in die lig van die toenemende prys of koste van die prys, wat daarop dui dat rotte nie net sarkarium oor kokaïen verkies het nie, maar ook bereid was om daarvoor te werk as vir kokaïen ('wil' ). As geheel word hierdie ondersoeke uitgebrei na vorige navorsing [31], [32] deur te toon dat 'n intense sensasie van soetheid maksimale kokaïenstimulasie oortref, selfs in dwelmsgevoelig en toegediende gebruikers. Die absolute voorkeur vir smaak soet kan lei tot 'n herbestelling in die hiërargie van potensieel verslawende stimuli, met versoete diëte (dit wil sê natuurlike suikers of kunsmatige versoeters) wat voorrang geniet bo kokaïen en moontlik ander misbruikmiddels.
Alhoewel baie uitgespreek, was die voorkeur vir sakkarine in die S + / C + toestand nie eksklusief nie. Gemiddeld het rotte geselekteerde hefboom C op ongeveer 15.6% van geleenthede (tussen eksperimente: 7 tot 23%) wat saam met steekproef dosisse 'n totaal van 3 intraveneuse kokaïed dosisse per dag verteenwoordig. Hierdie daaglikse hoeveelheid kokaïen-selfadministrasie is baie laag in vergelyking met watter rotte spontaan selfbeheersing sal gee gedurende dieselfde tydperk (dws oor 30 dosisse). Interessant genoeg was hierdie baie lae hoeveelheid kokaïeninname op sigself voldoende om 'n vinnige en sterk dwelmsensitiasie te veroorsaak (sien hieronder). Trouens, selfs in die S + / C-toestand, het rotte soms gereageer op hefboom C (8.3% van die tyd) wat nie deur kokaïen in hierdie toestand beloon is nie. Hierdie residuele vlak van reaksie op hefboom C is nie verbasend nie en word voorspel deur die ooreenstemmende wet wat verwys na die goed gedokumenteerde neiging van diere of mense om hul gedrag te verdeel in verhouding tot die beloningswaarde van beskikbare opsies [39]. Hierdie interpretasie dui daarop dat, selfs in die S + / C-toestand, reageer op hefboom C, sommige, maar relatief swak, beloonwaarde. In die huidige studie is die beloningswaarde van hefboom C in die S + / C-toestand waarskynlik die gevolg van gedeeltelike stimulus veralgemening tussen hefboom S en hefboom C, terwyl dit in die S + / C + toestand waarskynlik hoofsaaklik uit kokaïen self voortspruit. Ongeag hierdie residuele neiging om hefboom C te kies, toon die huidige studie egter duidelik dat rotte hoofsaaklik die hefboom S verkies wanneer dit deur smaak soet beloon word.
Op die eerste oogopslag is die ontdekking dat intense soetheid intraveneuse kokaïen oortref, moeilik om te vergelyk met vorige empiriese en teoretiese navorsing oor kokaïenverslawing. Eerstens blyk dit dat ons bevindinge teen die hoofnavorsing in ape weerspieël, toon dat die groot meerderheid van individue hoë dosisse intraveneuse kokaïen verkies oor droë kos, ongeag die hoeveelheid beskikbare voedsel [40], [41] en selfs ten spyte van ernstige gewigsverlies [42]. In die meeste vorige studies, behalwe een [43], bevat die kosopsie egter geen of net beskeie konsentrasies soetproevers, wat waarskynlik verklaar waarom dit verwaarloos is ten gunste van hoë dosisse kokaïen. Daarbenewens het die hoeveelheid moeite wat nodig was om die voedselopsie te verkry ten minste tien keer hoër was as om kokaïen te verkry, en sodoende die keuse van dwelms verkies, in die studies wat ligte versoete voedselpille [41] gebruik het. In een keusestudie het albei ape duidelik verkies, ceteris paribus, die hoogste dosis kokaïen oor 'n 1-g sukrose pellet [43]. Die teenstrydigheid tussen laasgenoemde studie en die huidige studie kan ook voorstel dat versoete drank meer belonend is as gesoute droëvoedsel (wat dorst kan toevoeg in vergelyking met beloning) en / of die een 1-g sukrose-korrel nie genoeg is om die lonende effekte van die hoogste dosisse kokaïen. Ten slotte kan mens nie die moontlikheid uitsluit dat hierdie teenstrydigheid ook 'n interspesifieke gaping tussen knaagdiere en primate kan weerspieël nie. Laasgenoemde is hipoteties meer vatbaar vir kokaïenbeloning as voorheen. Toekomstige navorsing is nodig om hierdie verskillende hipoteses te verdeel. Tog toon die huidige studie duidelik by rotte: 'n dierspesie wat kokaïen maklik selfadministreer, en wat die meeste tekens van verslawing ontwikkel as gevolg van uitgebreide dwelmtoegang [34] - [36] - dat die beloningswaarde van kokaïen begrens is en nie Moenie smaak soet wees nie - 'n sintuiglike vergoeding.
Ons bevindinge is ook moeilik om te voorspel van huidige teoretisering oor die neurobiologie van kokaïenverslawing. Ten spyte van aansienlike verskille, postuleer die mees invloedryke teorieë van kokaïenverslawing (insluitende onlangse neurokomputasiemodelle [44], [45]) dat kokaïen aanvanklik verslawend is deur die direkte en supranormale stimulering van dopamien sein in die ventrale striatum [15], [22], [46] - [49]. Die herhaling van hierdie supranormale aktivering met herhaalde kokaïengebruik sal die waarde van kokaïen verder verhoog as dié van ander belonings, ongeag hul aanvanklike waarde, waardeur besluitneming tot oormatige kokaïenkeuse gepaard gaan. Hierdie voorspelling word klaarblyklik weerspreek deur die huidige studie. 'N Meta-analise van die literatuur (sien Materiaal en Metodes) het getoon dat intraveneuse kokaïen-selfadministrasie veel sterker was as sukrose of sakkaraverbruik om dopamienvlakke in die ventrale striatum in rotte te bewerkstellig (Fig 6). Ten spyte van sy veel groter neurochemiese sterkte, het ons gevind dat kokaïenbeloning in vergelyking met soete beloning gepalfesteer word. Daarbenewens het die voorkeur vir sakkarine ontwikkel ten spyte van 'n vinnige en sterk sensitiwiteit vir die stimulerende effekte van kokaïen - 'n goed gedokumenteerde gedragsverskynsel wat verband hou met langdurige veranderinge in striatale dopamien-signalering [46], [47]. Dus, die vermoë van kokaïen om dunamienneurone direk aan die middellyn te stimuleer en dit duursaam te sensibiliseer, is blykbaar nie voldoende om kokaïen onweerstaanbaar te maak nie. Hierdie gevolgtrekking kan een of ander manier lei tot 'n hersiening van sommige van die basiese aannames wat onderliggend is aan huidige neurobiologiese modelle van kokaïenverslawing.
Eerstens kan ons studie voorstel dat alhoewel baie minder doeltreffend is om presynaptiese dopamienvlakke in die ventrale striatum te veroorsaak, kan 'n algehele postsynaptiese dopamien sein meer intense as kokaïen wees. Die postsynaptiese effekte van supranormale vlakke van dopamien wat deur kokaïen geïnduceerd word, word inderdaad waarskynlik beperk deur korttermynreseptor desensibilisering en / of inter- of intrasellulêre teenstander prosesse [15], [22]. Dus, absolute vlakke van striatale dopamien in reaksie op verskillende soorte beloning, kan nie hul verslawende potensiaal akkuraat voorspel nie. Meer direkte maatreëls van postsynaptiese dopamien sein sal in die toekoms nodig wees om hierdie hipotese te toets. Alternatiewelik kan die absolute voorkeur vir intense soetheid ook dui op die bestaan van breinsignaleringspaaie wat kragtiger as die mesostriatale dopamienweg is in die beheer van beloningsgeoriënteerde gedrag en dat smaak soetigheid meer kragtig as kokaïen sal aktiveer. Striatale opioïede peptiede is tans die beste kandidate om hierdie funksie uit te voer. Striatale geenuitdrukking van opioïede peptiede word gemoduleer deur oormaat van versoete water [50], [51] en farmakologiese aktivering van ventrale striatale opioïedreseptore, veral van mu-reseptore, verhoog die inname en smaaklikheid van versoete water [52], [53]. Wat tans minder duidelik is, is egter of die aktivering van striatale opioïdale seinwerking dopamien sein in die beheer van gedrag kan oorheers. Een manier om hierdie vraag aan te spreek, sou wees om rotte te laat kies tussen kokaïen en 'n dwelm manipulasie wat selektief straling opioïde seinering verhoog. 'N meer algemene benadering sou wees om brein beelding tegnologie te gebruik om te soek na streke of netwerke wat meer reageer op smaak soet as vir intraveneuse kokaïen. Laastens is dit ook moontlik dat smaak soet kokaïen oortref bloot omdat laasgenoemde meer negatiewe newe-effekte het en dus meer konflik of ambivalent is as die voormalige [54]. In werklikheid aktiveer kokaïen, behalwe die aktivering van striatale dopamien sein, ook breinspanningsroetes, soos die ekstra-hipotalamiese kortikotropien-vrystel-faktorroetes wat 'n kritieke rol in vrees en angs [55] speel. Die gelyktydige aktivering van breinstrespaaie deur kokaïen kan verduidelik hoekom aanvanklik dwelm-naïewe rotte meer huiwerig was om die kokaïenbeloonde hefboom as die sakkaraanbeloonde hefboom in die huidige studie te monsternem. Daarbenewens kan die ambivalente effekte van kokaïen ook bydra om te verduidelik waarom rotte in die S + / C + toestand 'n betroubare voorkeur vir hefboom S ontwikkel het wat die rotte in die S + / C-toestand (dag 2 versus dag 7) vinnig ontwikkel.
Wat ook al die betrokke meganismes betref, dui die ontdekking dat intense soetigheid voorrang geniet bo kokaïen, een van die mees verslawende en skadelike substansies wat tans bekend is [33], dat hoogs versoete drank, soos dié wat algemeen beskikbaar is in moderne menslike samelewings, as supernormale stimuli kan funksioneer. [56]. Per definisie is 'n supernormale stimulus meer doeltreffend as natuurlike stimuli in die beheer van gedrag en kan dus normale gedrag verontagsaam (bv. Gasvogelouers wat aan die supernormale bedeloproep van 'n onversadigbare nekbokoek ten koste van hul eie nageslag [57] ). Soet smaakpersepsie hang af van twee G-proteïengekoppelde subeenheid-reseptore, T1R2 en T1R3 [1], [2]. In die meeste soogdiere, insluitend knaagdiere en primate, het hierdie reseptore ontwikkel in voorvaderlike omgewings wat swak is in suikers en is dus nie aangepas vir hoë konsentrasies soetproevers [1], [2] nie. Ons bespiegel dat die supranormale stimulasie van hierdie reseptore deur hoogs versoete diëte 'n supranormale beloning genereer, met die potensiaal om beide homeostatiese en selfbeheermeganismes te ignoreer en sodoende tot verslawing [58] te lei. Ten slotte kan die huidige studie ook voorstel dat die huidige wydverspreide beskikbaarheid van suikerryke diëte in moderne menslike samelewings 'n onverskrokke, maar hoogs duur skild kan bied teen die verdere verspreiding van dwelmverslawing. Toekomstige navorsing oor diere wat in suikerverrykende omgewings gevoer word, om die moderne menslike toestand beter te benader, kan belangrike leidrade verskaf om hierdie belangrike kwessie aan te spreek.
Materiaal en metodes
onderwerpe
Naïve, jong volwasse (221-276 g), mannetjie, Wistar rotte (N = 132) is in die huidige studie (Charles River, Frankryk) gebruik. Rotte is in groepe van twee of drie gehuisves en in 'n lig- (12-h-omgekeerde lig-donker siklus) en temperatuur-beheerde vivarium (22 ° C) gehandhaaf. Alle gedragstoetsing het gedurende die donker fase van die lig-donker siklus plaasgevind. Kos en water was vrylik beskikbaar in die huishokke. Voedsel het bestaan uit standaard rotskou A04 (SAFE, Wetenskaplike Dierevoedsel en Ingenieurswese, Augy, Frankryk) wat 60% koolhidrate bevat (hoofsaaklik mielie stysel), 16% proteïene, 12% water, 5% minerale, 3% van vet en 4% van sellulose. Geen sintetiese of geraffineerde suiker is bygevoeg nie. Alle eksperimente is uitgevoer in ooreenstemming met institusionele en internasionale standaarde vir die versorging en gebruik van laboratoriumdiere [UK Animals (Scientific Procedures) Act, 1986; en gepaardgaande riglyne; die richtlijn van die Europese Gemeenschappen (86 / 609 / EEG, 24 November 1986) en die Franse riglyne betreffende die gebruik van proefdieren (decret 87-848, 19 October 1987)].
Apparaat
Twaalf identiese operante kamers (30 × 40 × 36 cm) is gebruik vir alle gedragsopleiding en toetsing (Imétronic, Frankryk). Alle kamers is weggekom van die koloniekamer in 'n dowwe ligkamer. Hulle is afsonderlik toegesluit in houtkajuite toegerus met 'n wit ruis spreker (45 ± 6 dB) vir klankdemping en 'n uitlaatventilator vir ventilasie. Elke kamer het 'n vlekvrye staal roostervloer wat afvalversameling in 'n verwyderbare skinkbord met mieliesaagsel toegelaat het. Elke kamer is saamgestel uit twee ondeursigtige operante panele aan die regterkant en die linkerkant, en twee duidelike pleistertjies aan die agterkant en voorkant (die voorkant stem ooreen met die ingang / uitgang van die kamer). Elke operante paneel het 'n outomaties-intrekbare hefboom, gemonteer op die middellyn en 7 cm bokant die rooster. Die linker operantpaneel was ook toegerus met 'n terugtrekkende, silindervormige drinkstoot, 9.5 cm aan die linkerkant van die hefboom en 6 cm bokant die rooster. 'N Lickometer kring toegelaat monitering en opname van lek. 'N Wit ligdiode (1.2 cm OD) is 8.5 cm bo elke hefboom (vanaf die middel van die diode) gemonteer. Elke kamer is ook toegerus met twee spuitpompe wat buite op die bokant geplaas is. Een spuitpomp is deur die linker hefboom beheer en water- of sakkara (of sukrose) -oplossing in die drinkstrook deur 'n silastiese buis (Dow Corning Corporation, Michigan, VSA) in die drinkbuis gelei. Die ander pomp is beheer deur die regter hefboom en gelewer dwelm oplossing deur middel van 'n Tygon buis (Cole Parmer) verbind via 'n enkelkanaal vloeibare draaibank (Lomir biomedical inc., Quebec, Kanada) na 'n cannula connector (Plastics One, Roanoke, VA ) op die agterkant van die dier. Die Tygon-buis is beskerm deur 'n vlekvrye staalveer (0.3 cm ID, 0.5 cm OD) (Aquitaine Ressort, Frankryk) wat in die middel van die kamer van die draaibare koppelaar geskors is. Vertikale bewegings van die dier is vergoed deur middel van 'n teenbalansgewig-katrol toestel.
Chirurgie
Anesthetized rats (Chlorhidrate, 500 mg / kg IP) (JT Baker, Nederland) is saamgestel met silastiese kateters (Dow Corning Corporation, Michigan, VSA) in die regtervaatspoot wat die vel in die middel van die rug oor 2 verlaat het. cm onder die scapulae. Na operasie is kateters daagliks gespoel met 0.15 ml van 'n steriele antibiotikumoplossing wat heparineerde sout (280 IE / ml) (Sanofi-Synthelabo, Frankryk) en ampisillien (Panpharma, Frankryk) bevat. Wanneer nodig, is die patentering van die kateter nagegaan deur 0.15 ml van die kortwerkende nie-barbituraat-narkose-etomidaat deur die kateter (Braun Medical, Frankryk) te administreer. Gedragstoetsing het 7-10 dae na operasie begin.
Diskreet-proewe keuse prosedure
Elke dag word rotte toegelaat om te kies tussen 'n kokaïenpaarhefboom (hefboom C) en 'n sakkarappaar-hefboom (hefboom S) op 'n diskresie-keuringsproses. Kokaïenbeloning het bestaan uit een iv dosis 0.25 mg wat oor 4 s gelewer is. Hierdie dosis word wyd in rotte gebruik en is gebruik in al ons vorige selfadministrasiestudies [34], [35]. Sakkaraanse beloning het bestaan uit 'n 20 se toegang tot 'n drinkpuit wat afsonderlike volumes (0.02 ml) van 'n oplossing van natriumsakkarien teen 'n bykans optimale konsentrasie van 0.2% [59], [60] gelewer het. Die eerste 3-volumes is vrylik afgelewer tydens die eerste 3 s om die drinkpunt te vul; daaropvolgende volumes is verkry deur lek (1 volume per 10 lekke in ongeveer 1.4 s). Dus, tydens 'n 20-s-toegang tot sarkarienoplossing, kan 'n maksimum van 15-volumes verkry word wat ooreenstem met 0.3 ml. Rotte het geleer om hierdie maksimum hoeveelheid per toegang te drink binne die eerste week van toetsing.
Elke keusesessie is saamgestel uit 12-diskrete proewe, gespasieer deur 10 min, en verdeel in twee opeenvolgende fases, steekproefneming (4-proewe) en keuse (8-proewe). Tydens monsterneming het elke verhoor begin met die aanbieding van een enkele hefboom in hierdie alternatiewe volgorde: C-S-C-S. Lever C is eerste aangebied om te voorkom dat 'n uiteindelike dwelm-geïnduceerde smaak aversie kondisionering of negatiewe affektiewe kontras effekte. As rotte binne 5 min op die beskikbare hefboom gereageer het, is hulle beloon met die ooreenstemmende beloning. Beloning aflewering is aangedui deur terugtrekking van die hefboom en 'n 40 se verligting van die kakligte bokant hierdie hefboom. As rotte nie binne 5 min reageer nie, het die hefboom teruggetrek en geen kaklig of beloning is afgelewer nie. Dus, tydens monsterneming, is rotte toegelaat om elke hefboom met die ooreenstemmende beloning (hefboom C met kokaïen, hefboom S met sakkara) te assosieer voordat hulle hul keuse maak. Tydens keuse het elke verhoor begin met die gelyktydige aanbieding van beide hefbome S en C. Ratte moes een van die twee hefbome kies. Tydens keuse is die toekenning van beloning aangedui deur die terugtrekking van beide hefbome en 'n 40 se verligting van die kakligte bo die gekose hefboom. As rotte nie op een hefboom binne 5-min reageer nie, het albei hefbome ingetree en geen kaklig of beloning is afgelewer nie.
Verkryging van hefboom voorkeur
Om die verkryging van 'n voorkeur vir beide hefboom, operant naïewe, onbeperkte diere te toets, is gedurende 15 opeenvolgende dae getoets onder die 3-beloningstoestande wat in die hoof teks beskryf word (een groep rotte per toestand). Onder elke beloningsvoorwaarde is die reaksievereiste van elke beloning aanvanklik ingestel op 1-reaksie (eerste 10-dae) en dan na 2 opeenvolgende antwoorde verhoog om moontlike toevallige keuse (oorblywende dae) te vermy. Wanneer die reaksievereiste 2 was, reageer 'n reaksie op die hefboom die reaksievereiste op die ander hefboom. Reaksie herstelling het egter baie selde plaasgevind.
Effekte van kokaïen op lokomotie
Elke self-administrasie kamer is ook toegerus met twee pare infrarooi balke 2 cm bokant die roostervloer (Imétronic, Frankryk). Albei pare het die kamer oor sy lengte-as gekruis en van 16 cm van mekaar geskei en van 12 cm van die regterkant of van die linkerkant. Hierdie plasing het toegelaat dat 'n mens die aantal horisontale verplasings van die dier tel om tussen die twee ledemate van die lengte-as (kruiskruisings) heen en weer te beweeg.
Effekte van kokaïen dosisse op keuse
Na gedragstabilisering onder die S + / C + toestand (geen toenemende of afname in neigings oor 3 opeenvolgende dae), is 'n subgroep van rotte (N = 11) getoets met toenemende iv dosisse kokaïen (0.25, 0.75 en 1.5 mg). Elke dosis is verkry deur die geneesmiddelkonsentrasie te verhoog en is intraveneus oor 4 s gelewer. Tydens ononderbroke kokaïen-selfadministrasie, verhoog die spontane inter-inspuiting interval - wat die duur van kokaïen-effekte weerspieël - nie-lineêr toeneem met die beskikbare eenheidsdosis. In ons toestande was die inter-inspuiting interval gemiddeld 4.3, 10.7 en 17.4 min vir 0.25, 0.75 en 1.5 mg, respektiewelik [61]. Om sodoende dieselfde toestande van keuse oor dosisse te handhaaf (dws dieselfde vertraging tussen die einde van geneesmiddel-effekte en die volgende keuse) en om dwelmophoping te vermy, is die interproefinterval verhoog met die dosis: 10 (4.3 + 5.7), 16.4 (10.7 + 5.7) en 23.1 (17.4 + 5.7) min vir onderskeidelik 0.25, 0.75 en 1.5 mg. Elke dosis was in werking vir ten minste 5 opeenvolgende dae. Gemiddelde gedrag by elke dosis is as stabiel beskou as daar geen toenemende of afnemende tendense oor 3 opeenvolgende dae was nie.
Skatting van vertraging van aanvang van kokaïen-effekte
Alhoewel die intraveneuse toedieningsroetes vinnige dwelmwerking toelaat, is daar tog 'n kort en onversoenbare vertraging tussen die respons en die aanvang van geneesmiddel-effekte. Hierdie vertraging is hier beraam deur die eerste waarneembare gedragsreaksie na kokaïen te bewerkstellig na die aanvang van dwelmaflewering. Elke rat reageer op 'n baie kenmerkende manier op iv kokaïen: dit loop rond en hardloop om die kooi terwyl hy vinnig sy vibrasies met sy voorpote borsel, die kop en nek op die vloer laat sak (Ahmed, ongepubliseerde waarnemings). Hierdie waarneming is uitgevoer in 'n subgroep van rotte (N = 12) voor en na die toets onder die S + / C + toestand. By albei geleenthede was die gemiddelde vertraging van die aanvang van kokaïeneffekte 6.2 ± 0.2 s.
Effekte van vertraging van sarkariese beloning op keuse
Na die stabilisering van die gedrag onder die S + / C + toestand (geen toenemende of afname in neigings oor 3 opeenvolgende dae), is 'n subgroep van rotte (N = 11) getoets met toenemende vertragings tussen gedrag en sakkariumlewering (0, 6, 12 en 18 s) . Die vertraging van 6-s stem ooreen met die vertraging van die aanvang van kokaïeneffekte, soos gemeet deur direkte waarneming (sien hieronder). Elke vertraging was in werking vir ten minste 5 opeenvolgende dae. Gemiddelde gedrag by elke vertraging is as stabiel beskou as daar geen toenemende of dalende tendense oor 3 opeenvolgende dae was nie.
Effekte van beloningsprys op keuse
Na gedragstabilisering onder die S + / C + -toestand (geen toename of afname in neigings oor 3 opeenvolgende dae), is 'n subgroep van rotte (N = 10) getoets met toenemende beloningpryse of reaksievereistes (2, 4 en 8 opeenvolgende reaksies). Elke reaksievereiste is vir ten minste 5 opeenvolgende dae getoets. By elke vereiste stel 'n reaksie op elke hefboom die reaksievereiste op die ander hefboom. Gemiddelde gedrag teen elke prys is as stabiel beskou as daar geen toenemende of afnemende tendense oor 3 opeenvolgende dae was nie.
Induksie van kokaïen inname eskalasie
Rotte (N = 11) het langdurige toegang tot kokaïen selfadministrasie (dws 6 h per dag gedurende 18 dae) voordat hulle toegelaat word om tussen kokaïen en sakkarine te kies. Daaglikse toegang tot kokaïen was afhanklik van 'n vaste-verhouding-tyd-out 40-skedule, dit is 'n vaste aantal antwoorde (sien onder) om 'n eenheidsdosis te verdien met 'n minimum inter-dosis interval van 40s. Die eenheidsdosis kokaïen was 0.25 mg gedurende die eerste uur en 0.75 mg gedurende die laaste 5-ure. Die toename van die eenheidsdosis kokaïen gedurende die laaste 5-ure was bedoel om te versnel en om kokaïen inname eskalasie te vererger. Die reaksievereiste is aanvanklik ingestel op 1 respons / dosis (eerste 14 dae) en dan toegeneem tot 2 response / dosis (oorblywende dae). Die dag na kokaïeninname-eskalasie kon rotte tussen kokaïen en sakkarine gedurende 10 opeenvolgende dae kies op die diskresie-keuringsprosedure wat hierbo beskryf is (S + / C + toestand).
Keuse tydens kokaïenvergiftiging
Rats (N = 10) is die eerste keer opgelei om kokaïen 3 uur per dag gedurende 1-week self te administreer, onder 'n vaste verhoudingskedule van versterking, met 'n time-out van 40 s. Die reaksievereiste is aanvanklik ingestel op 1 respons / dosis (eerste 3 dae) en dan toegeneem tot 2 response / dosis (oorblywende dae). Dan is rotte getoets onder 'n aangepaste diskreet-proef-keuseprosedure. Die monsternemingstydperk van die oorspronklike prosedure is vervang deur 'n 1-h aaneenlopende toegang tot hefboom C alleen, waartydens rotte kokaïen kan verkry volgens 'n 2-tydsout 40 s-skedule. Behalwe dat, was die nuwe prosedure identies aan die oorspronklike (beskryf in die hoof teks). Dus, elke dag was rotte onder die invloed van kokaïen (dws kokaïen-dronk) voordat hulle hul 8-keuses tussen hefboom S en hefboom C (S + / C + toestand) gemaak het.
Meta-analise: effekte van sukrose, sakkara of kokaïenverbruik op striatale dopamienvlakke
'N Medline-soektog is uitgevoer met behulp van die volgende sleutelwoorde: rat, kokaïen, sakkara, sukrose, selfadministrasie, dopamien, mikrodialise, striatum, accumbens. Gekoppelde artikels is nagegaan en uitgesorteer volgens inhoud en relevansie. Aan die einde is 'n totaal van 18-dokumente [62] - [79] gehou vir grafiese analise. In elk geval is die gevolge van sukrose, sakkarine of kokaïenverbruik op ekstrasellulêre dopamienvlakke in die ventrale striatum volgens die syfers beraam.
dwelms
Kokaïenhidrochloried (Coopération Pharmaceutique Française, Frankryk) is in 250 ml of 500 ml steriele sakke 0.9% NaCl opgelos en by kamertemperatuur (21 ± 2 ° C) gehou. Geneesmiddel dosisse is uitgedruk as die gewig van die sout. Natriumsakkarien (Sigma-Aldrich, Frankryk) is by kamertemperatuur (21 ± 2 ° C) in kraanwater opgelos. Die sakkarien se oplossing is elke dag vernuwe.
Data-analise
Vir gemak is die onverskilligheidsvlak tussen hefboom S en hefboom C op 0. Waardes bo 0 dui op 'n voorkeur vir hefboom S (dws seleksie van hefboom S> 50% van voltooide keuseproewe), terwyl waardes onder 0 'n voorkeur vir hefboom aandui C (dws seleksie van hefboom C> 50% van voltooide keuseproewe). Sommige rotte moes van die studie uitgesluit word omdat hulle nie die operante gedrag kon bekom nie (dws 20 uit 132 rotte waarvan die 16 in die S- / C + -toestand en 4 in die S + / C + -toestand). Spesifiek, hierdie rotte het na 50 dae se toetsing minder as 8% van die 15 daaglikse keuseproewe voltooi, wat 'n keuse-prestasie te laag was om 'n betroubare meting van hul voorkeure moontlik te maak. Statistiese ontledings is uitgevoer met behulp van Statistica, weergawe 7.1 (Statsoft, Inc Frankryk).
Erkennings
Ons bedank Anne Fayoux en Stephane Lelgouach vir diere sorg, Pierre Gonzalez vir tegniese hulp, Marie-Helène Bruyères vir administratiewe hulp, Caroline Vouillac vir logistieke hulp, Christian Darrack vir sy hulp met data-ontginning, Alain Labarriere vir huishoudelike hulp. Laastens, dr Martine Cador vir laboratoriumbestuur. Ons bedank ook dr Steve Negus vir sy voorstel om kokaïenkeuse te toets as 'n funksie van die prysprys, dr. Sallouha Aidoudi, vir haar kommentaar op 'n vorige weergawe van die manuskrip en die beoordelaars vir hul konstruktiewe kritiek en voorstelle.
Skrywer Bydraes
Ontleed en ontwerp die eksperimente: SA. Die eksperimente uitgevoer: ML FS LC. Ontleed die data: SA ML FS. Skryf die koerant: SA. Ander: Hulp in die ontwerp van die eksperimente: ML. Voorsien kritiese kommentaar en verskaf materiaal vir die vraestel: ML LC FS.
Verwysings
1. Chandrashekar J, Hoon MA, Ryba NJ, Zuker CS. (2006) Die reseptore en selle vir soogdier smaak. Natuur 444: 288-94. Vind hierdie artikel aanlyn
2. Scott K. (2005) Smaakherkenning: kos vir gedagte. Neuron 48: 455-64. Vind hierdie artikel aanlyn
3. Steiner JE. (1979) Menslike gesigsuitdrukkings in reaksie op smaak- en reukstimulasie. Adv Child Dev Behav 13: 257-95. Vind hierdie artikel aanlyn
4. Drewnowski A. (1997) Smaakvoorkeure en voedselinname. Annu Rev Nutr 17: 237-53. Vind hierdie artikel aanlyn
5. Berridge KC. (1996) Kosbeloning: brein substrate van wil en hou. Neurosci Biobehav Rev 20: 1-25. Vind hierdie artikel aanlyn
6. Sclafani A. (2004) Mond- en postorale determinante van voedselbeloning. Physiol Behav 81: 773-9. Vind hierdie artikel aanlyn
7. Mintz SW (1985) Londen: Pikkewynboeke. Soetheid en krag: die plek van suiker in die moderne geskiedenis. 274 p.
8. Popkin BM, Nielsen SJ. (2003) Die versoetering van die wêreld se dieet. Obes Res 11: 1325–32. Soek hierdie artikel aanlyn
9. Pelchat ML. (2002) Van menslike slawerny: voedselgedrag, obsessie, dwang en verslawing. Physiol Behav 76: 347-52. Vind hierdie artikel aanlyn
10. Blundell JE, Gillett A. (2001) Beheer van voedsel inname in die vetsugtige. Obes Res 4: 263S-270S. Vind hierdie artikel aanlyn
11. Berthoud HR. (2004) Verstand teenoor metabolisme in die beheer van voedselinname en energiebalans. Physiol Behav 81: 781-93. Vind hierdie artikel aanlyn
12. Hill JO, Peters JC. (1998) Omgewingsbydraes tot die vetsug-epidemie. Wetenskap 280: 1371-4. Vind hierdie artikel aanlyn
13. Ulijaszek SJ, Lofink H. (2006) Vetsug in biokulturele perspektief. Annu Rev Anthropol 35: 337-60. Vind hierdie artikel aanlyn
14. Malik VSA, Schulze MB, Hu FB. (2006) Inname van suiker-versoete drank en gewigstoename: 'n sistematiese oorsig. Is J Clin Nutr 84: 274-88. Vind hierdie artikel aanlyn
15. Volkow ND, Wise RA. (2005) Hoe kan dwelmverslawing ons help om vetsug te verstaan? Nat Neurosci 8: 555-60. Vind hierdie artikel aanlyn
16. Kelley AE. (2004) Geheue en verslawing: gedeelde neurale stroombaan en molekulêre meganismes. Neuron 44: 161-79. Vind hierdie artikel aanlyn
17. Levine AS, Kotz CM, Gosnell BA. (2003) Suikers: hedoniese aspekte, neuroregulering en energiebalans. Is J Clin Nutr 78: 834S-842S. Vind hierdie artikel aanlyn
18. Hajnal A, Smith GP, Norgren R. (2004). Orale sukrose stimulasie verhoog dembamien in die rat. Is J Fisiol Reguleer Integr Comp Fisiol 286: R31-7. Vind hierdie artikel aanlyn
19. Mark GP, Blander DS, Hoebel BG. (1991) 'N gekondisioneerde stimulus verminder ekstrasellulêre dopamien in die nukleusakkapsel na die ontwikkeling van 'n geleerde smaakaversie. Brein Res 551: 308-10. Vind hierdie artikel aanlyn
20. Di Chiara G, Imperato A. (1988) Dwelms wat deur mense misbruik word, verhoog die sinaptiese dopamien konsentrasies in die mesolimbiese stelsel van vrybewegende rotte. Proc Natl Acad Sci VSA 85: 5274-8. Vind hierdie artikel aanlyn
21. Pontieri FE, Tanda G, Orzi F, Di Chiara G. (1996) Effekte van nikotien op die kern van accumbens en ooreenkomste met dié van verslawende middels. Aard 382: 255 – 7. Soek hierdie artikel aanlyn
22. Koob GF, Le Moal M. (2006) Die neurobiologie van verslawing. San Diego: Akademiese pers. 490 p. Vind hierdie artikel aanlyn
23. Wyse RA. (2004) Dopamien, leer en motivering. Nat Eer Neurosci 5: 483 – 94. Vind hierdie artikel aanlyn
24. Lieblich I, Cohen E, Ganchrow JR, Blass EM, Bergmann F. (1983) Morfietoleransie in geneties geselekteerde rotte wat veroorsaak word deur chronies verhoogde sakkarinname. Wetenskap 221 871-3. Soek hierdie artikel aanlyn
25. d'Anci KE, Kanarek RB, Marks-Kaufman R. (1996) Duur van die beskikbaarheid van sukrose verander morfien-geïnduseerde analgesie by rotte. Pharmacol Biochem Gedrag 54: 693–7. Soek hierdie artikel aanlyn
26. Rudski JM, Billington CJ, Levine AS. (1997) 'n Sukrose-gebaseerde onderhoudsdieet verhoog die sensitiwiteit vir die eetlusonderdrukkende effekte van naloxone. Pharmacol Biochem Behav 58: 679 – 82. Vind hierdie artikel aanlyn
27. Kanarek RB, Mathes WF, Heisler LK, Lima RP, Monfared LS. (1997) Vooraf blootstelling aan smaaklike oplossings verhoog die effekte van naltrexone op voedselinname by rotte. Pharmacol Biochem Behav 57: 377 – 81. Soek hierdie artikel aanlyn
28. Colantuoni C, Rada P, McCarthy J, Patten C, Avena NM, et al. (2004) Bewyse dat intermitterende, oormatige suikerinname endogene afhanklikheid van opioïede veroorsaak. Obes Res 10: 478-88. Vind hierdie artikel aanlyn
29. Wang GJ, Volkow ND, Thanos PK, Fowler JS. (2004) Die ooreenkoms tussen vetsug en dwelmverslawing soos bepaal deur neurofunksionele beelding: 'n konsepbeoordeling. J Addict Dis 23: 39-53. Soek hierdie artikel aanlyn
30. Wang GJ, Yang J, Volkow ND, Telang F, Ma Y, et al. (2006) Maagstimulasie by vetsugtige persone aktiveer die hippocampus en ander streke wat betrokke is by breinbeloningskringloop. Proc Natl Acad Sci VSA 103: 15641-5. Soek hierdie artikel aanlyn
31. Carroll ME, Lac ST, Nygaard SL. (1989) 'n Gelyktydige beskikbare nondrugversterker verhoed die verkryging of afname van kokaïenversterkte gedrag. Psigofarmakologie 97: 23-9. Soek hierdie artikel aanlyn
32. Carroll ME, Lac ST. (1993) Autoshaping iv kokaïen selfadministrasie by rotte: effekte van nondrug alternatiewe versterkers by verkryging. Psigofarmakologie 110: 5-12. Vind hierdie artikel aanlyn
33. Nutt D, King LA, Saulsbury W, Blakemore C. (2007) Ontwikkeling van 'n rasionele skaal om die skade van dwelms van moontlike misbruik te bepaal. Lancet 369: 1047 – 1053. Soek hierdie artikel aanlyn
34. Ahmed SH, Koob GF. (1998) Oorgang van matige tot oormatige inname van geneesmiddels: verandering in hedoniese setpunt. Wetenskap 282: 298 – 300. Soek hierdie artikel aanlyn
35. Ahmed SH, Kenny PJ, Koob GF, Markou A. (2002) Neurobiologiese bewyse vir heoniese allostase wat verband hou met stygende kokaïengebruik. Nat Neurosci 5: 625-6. Soek hierdie artikel aanlyn
36. Vanderschuren LJ, Everitt BJ. (2004) Medisyne-soek word kompulsief ná langdurige self-toediening van kokaïen. Wetenskap 305: 1017 – 9. Vind hierdie artikel aanlyn
37. Mateo Y, Budygin EA, Morgan D, Roberts DC, Jones SR. (2004) Vinnige aanvang van dopamienopname-remming deur intraveneuse kokaïen. Eur J Neurosci 20: 2838-42. Vind hierdie artikel aanlyn
38. Williams KL, Woods JH. (2000) 'n Gedrags-ekonomiese analise van gelyktydige etanol- en waterversterkte reaksie in verskillende voorkeurtoestande. Alcohol Clin Exp Res 24: 980 – 6. Soek hierdie artikel aanlyn
39. Herrnstein RJ. (1970) Op die wet van effek. J Exp Anal Behav 13: 243-266. Vind hierdie artikel aanlyn
40. Nader MA, Woolverton WL. (1991) Effekte van die verhoging van die omvang van 'n alternatiewe versterker op die keuse van geneesmiddels in 'n keuse-prosedure. Psigofarmakologie 105: 169-74. Vind hierdie artikel aanlyn
41. Negus SS. (2003) Vinnige evaluering van die keuse tussen kokaïne en voedsel by rhesus-ape: gevolge van omgewingsmanipulasies en behandeling met d-amfetamien en flupenthixol. Neuropsigofarmakologie 28: 919 – 31. Vind hierdie artikel aanlyn
42. Aigner TG, Balster RL. (1978) Keusgedrag in rhesus ape: kokaïen teenoor voedsel. Wetenskap 201: 534 – 5. Soek hierdie artikel aanlyn
43. Woolverton WL, Balster RL. (1979) Die effekte van litium op die keuse tussen kokaïen en voedsel in die rhesus-aap. Commun Psychopharmacol 3: 309 – 18. Soek hierdie artikel aanlyn
44. Rooierig AD. (2004) Verslawing as 'n berekeningsproses verkeerd gegaan. Wetenskap 306: 1944 – 7. Vind hierdie artikel aanlyn
45. Montague PR, Hyman SE, Cohen JD. (2004) Rekenaarrolle vir dopamien in gedragsbeheer. Aard 431: 760 – 7. Soek hierdie artikel aanlyn
46. Robinson TE, Berridge KC. (2003) Verslawing. Annu Rev Psychol 54: 25-53. Vind hierdie artikel aanlyn
47. Hyman SE, Malenka RC, Nestler EJ. (2006) Neurale meganismes van verslawing: die rol van beloning-verwante leer en geheue. Annu Rev Neurosci 29: 565 – 98. Vind hierdie artikel aanlyn
48. Robbins TW, Everitt BJ. (1999) Dwelmverslawing: slegte gewoontes vergroot. Aard 398: 567 – 70. Vind hierdie artikel aanlyn
49. Di Chiara G. (1999) Geneesmiddelverslawing as dopamienafhanklike assosiatiewe leerstoornis. Eur J Pharmacol 375: 13-30. Soek hierdie artikel aanlyn
50. Kelley AE, Will MJ, Steininger TL, Zhang M, Haber SN. (2004) Beperkte daaglikse verbruik van 'n hoogs smaaklike kos (sjokolade Verseker (R)) verander striatale enkefalien gene uitdrukking. Eur J Neurosci 18: 2592-8. Vind hierdie artikel aanlyn
51. Spangler R, Wittkowski KM, Goddard NL, Avena NM, Hoebel BG, Leibowitz SF. (2004) Opiatagtige effekte van suiker op geenuitdrukking in beloningsareas van die rottebrein. Brein Res Mol Brain Res 124: 134 – 42. Soek hierdie artikel aanlyn
52. Kelley AE, Bakshi VP, Haber SN, Steininger TL, Will MJ, Zhang M. (2002) Opioïede modulering van smaak hedonics binne die ventrale striatum. Physiol Behav 76: 365-77. Soek hierdie artikel aanlyn
53. Pecina S, Smith KS, Berridge KC. (2006) Hedoniese warm kolle in die brein. Neuroscientist 12: 500-11. Soek hierdie artikel aanlyn
54. Ettenberg A, Geist TD. (1991) Dieremodel vir die ondersoek van die angswekkende gevolge van kokaïen wat self toegedien word. Psigofarmakologie 103: 455-61. Soek hierdie artikel aanlyn
55. Koob GF. (1999) Spanning, kortikotropien-vrystellingsfaktor, en dwelmverslawing. Ann NY Acad Sci 897: 27-45. Soek hierdie artikel aanlyn
56. Tinbergen N (1951) New York: Oxford University Press. Die studie van instink ..
57. Kilner RM, Edele DG, Davies NB. (1999) Seine van nood in kommunikasie tussen ouers en nasate en die uitbuiting daarvan deur die gewone koekoek. Aard 397: 667 – 72. Soek hierdie artikel aanlyn
58. Williams GC (1966) Princeton: Princeton University Press. Aanpassing en natuurlike seleksie .; 307 p.
59. Collier G, Novell K. (1967) Sakkarin as suiker surrogaat. J Comp Physiol Psychol 64: 401-8. Vind hierdie artikel aanlyn
60. Smith JC, Sclafani A. (2004) Sakkarien as suiker surrogaat heroorweeg. Eetlus 38: 155-60. Soek hierdie artikel aanlyn
61. Zittel-Lazarini A, Cador M, Ahmed SH. (2007) 'n Kritieke oorgang in die toediening van kokaïen: gedrags- en neurobiologiese implikasies. Psigofarmakologie 192: 337-46. Soek hierdie artikel aanlyn
62. Avena NM, Rada P, Moise N, Hoebel BG. (2006) Sukrose sham-voeding op abinge skedule stel dadamien herhaaldelik vry en elimineer die asetielcholien versadigingsreaksie. Neurosci 139: 813-820. Soek hierdie artikel aanlyn
63. Di Ciano P, Coury A, Depoortere RY, Egilmez Y, Lane JD, Emmett-Oglesby MW, Lepiane FG, Phillips AG, Blaha CD. (1995) Vergelyking van veranderinge in ekstrasellulêre dopamien konsentrasies in die kernklem tydens intraveneuse selfadministrasie van kokaïen of d-amfetamien. Behav Pharmacol 6: 311-322. Soek hierdie artikel aanlyn
64. Doyon WM, Ramachandra V, Samson HH, Czachowski CL, Gonzales RA. (2004) Accumbal dopamien konsentrasie tydens operante selfadministrasie van 'n sukrose of 'n nuwe sukrose met etanoloplossing. Alkohol 34: 361-371. Soek hierdie artikel aanlyn
65. Hajnal A. Persoonlike kommunikasie met Serge Ahmed. Vind hierdie artikel aanlyn
66. Hajnal A, Norgren R. (2001) Accumbens-dopamienmeganismes in sukrose-inname. Breinres 904: 76 – 84. Soek hierdie artikel aanlyn
67. Hajnal A, Norgren R. (2002) Herhaalde toegang tot sukrose versterk die dopamienomset in die kernbuis. Neuroreport 13: 2213-2216. Soek hierdie artikel aanlyn
68. Hajnal A, Smith GP, Norgren R. (2004). Orale sukrose verhoog dumbamien in die rat. Amerikaanse Tydskrif vir Fisiologie. Regulerende, integrerende en vergelykende fisiologie 286: R31 – R37. Soek hierdie artikel aanlyn
69. Hemby SE, Co C, Dworkin SI, Smith JE. (1999) Synergistiese verhefings in die kern veroorsaak ekstracellulêre dopamien konsentrasies tydens selfadministrasie van kokaïen / heroïen kombinasies (spoedbal) by rotte. J Pharmacol Exp Therap 288: 274-280. Vind hierdie artikel aanlyn
70. Hemby SE, Co C, Koves TR, Smith JE, Dworkin SI. (1997) Verskille in ekstrasellulêre dopamien konsentrasies in die nukleus accumbens tydens responsafhanklike en respons onafhanklike kokaïen toediening in die rat. Psigofarmakologie 133: 7-16. Soek hierdie artikel aanlyn
71. Mark GP, Blander DS, Hoebel BG. (1991) 'N gekondisioneerde stimulus verminder ekstrasellulêre dopamien in die nukleusakkapsel na die ontwikkeling van 'n geleerde smaakaversie. Brein Res 551: 308-310. Vind hierdie artikel aanlyn
72. Meil WM, Roll JM, Grimm JW, Lynch AM, Sien RE. (1995) Toleransie-agtige verswakking na voorwaardelike en nie-kontinente kokaïen-geïnduceerde vermeerdering van ekstrasellulêre dopamien in die ventrale striatum na 7 dae van onttrekking uit chroniese behandeling. Psigofarmakologie 118: 338-346. Vind hierdie artikel aanlyn
73. Melendez RI, Rodd-Henricks ZA, Engleman EA, Li TK, McBride WJ, Murphy JM. (2002) Mikro dialise van dopamien in die nukleus accumbens van alkohol-voorkeur (P) rotte tydens afwagting en operante selfadministrasie van etanol. Alkohol Clin Exp Res 26: 318-325. Vind hierdie artikel aanlyn
74. Pettit HO, Justisie JB. (1991) Effek van dosis op kokaïen selfadministrasie gedrag en dopamien vlakke in die kern accumbens. Brein Res 539: 94-102. Vind hierdie artikel aanlyn
75. Pontieri FE, Tanda G, Di Chiara G. (1995) Intraveneuse kokaïen, morfien en amfetamien verhoog verkieslik ekstrasellulêre dopamien in die "dop" in vergelyking met die "kern" van die ratkern-accumbens. Proc Natl Acad Sci VSA 92: 12304-12308. Vind hierdie artikel aanlyn
76. Rada P, Avena NM, Hoebel BG. (2005) Daaglikse bingeing op suiker stel herhaaldelik dopamien vry in die nukleusskulp. Neurosci 134: 737-744. Vind hierdie artikel aanlyn
77. Sizemore GM, Co C, Smith JE. (2000) Ventrale pallidale ekstracellulêre vloeistofvlakke van dopamien, serotonien, gamma aminoboterzuur en glutamaat tydens kokaïen selfadministrasie by rotte. Psigofarmakologie 150: 391-398. Vind hierdie artikel aanlyn
78. Weiss F, Lorang MT, Bloom FE, Koob GF. (1993) Oraal-alkohol-selfadministrasie stimuleer dopamien vrystelling in die ratkern-accumbens: genetiese en motiverende determinante. J Pharmacol Exp Therap 267: 250-258. Vind hierdie artikel aanlyn
79. Wise RA, Newton P, Leeb K, Burnette B, Pocock D, Justice JB. (1995) Skommelinge in die kern veroorsaak dopamien konsentrasie tydens intraveneuse kokaïen selfadministrasie by rotte. Psigofarmakologie 120: 10-20. Vind hierdie artikel aanlyn
80. Norgren R, Hajnal A, Mungarndee SS. (2006) Gustour beloning en die kern accumbens. Physiol Behav 89: 531-5. Vind hierdie artikel aanlyn
;
