Norepinefrien in die Mediale Pre-Frontale Cortex Ondersteun Accumbens Shell-reaksies op 'n Nuwe Lieflike Kos in Slegs Beperkte Muise (2018)

. 2018; 12: 7.

Gepubliseer op die internet 2018 Jan 26. doi:  10.3389 / fnbeh.2018.00007

PMCID: PMC5790961

Abstract

Vorige bevindings van hierdie laboratorium demonstreer: (1) dat verskillende klasse verslawende medisyne ongeskonde oordrag van norepinefrien (NE) benodig in die mediale pre-frontale korteks (mpFC) om gekondisioneerde plekvoorkeur te bevorder en om dopamien (DA) in die kern van die accumbens-skaal te verhoog. (NAc Shell); (2) dat slegs muise met voedselbeperking ongeskonde NE-oordrag in die mpFC benodig om gekondisioneerde voorkeur te ontwikkel vir 'n konteks wat met melksjokolade geassosieer word; en (3) dat muise wat deur voedsel beperk word, 'n aansienlik groter toename van die mpFC NE-uitvloei toon dan muise wat vry gevoer word wanneer hulle die smaaklike voedsel vir die eerste keer beleef. In die huidige studie het ons die hipotese getoets dat slegs die hoë vlakke van die frontale kortikale NE wat verkry word deur die natuurlike beloning in muise met voedselbeperking die oordrag van mesoaccumbens stimuleer. Vir hierdie doel het ons die vermoë van 'n eerste ervaring met melksjokolade ondersoek om die DA-uitvloei in die akkumulasie Shell en c-fos-uitdrukking in striatale en limbiese gebiede van voedselbeperkte en advertensie-libitum gevoer muise. Verder het ons die effekte van 'n selektiewe uitputting van die frontale kortikale NE op beide reaksies in beide voedingsgroepe getoets. Slegs in voedselbeperkte muise het melksjokolade 'n toename van die DA-uitvloei na die basislyn in die accumbens Shell veroorsaak, en 'n c-fos-uitdrukking groter as die wat deur 'n nuwe eetbare voorwerp in die nucleus accumbens bevorder is. Boonop het die uitputting van die frontale kortikale NE selektief die verhoging van die DA-uitvloei sowel as die groot uitdrukking van c-fos wat deur melksjokolade in die NAc Shell van voedselbeperkte muise bevorder is, verhinder. Hierdie bevindings ondersteun die gevolgtrekking dat 'n nuwe smaaklike voedsel by voedselbeperkte muise die motiveringskringloop wat deur verslawende middels gebruik word, aktiveer en die ontwikkeling van noradrenergiese farmakologie van motiveringsversteurings ondersteun.

sleutelwoorde: verslawing, aansporingsmotivering, nuwigheidsrespons, motiverende stroombane, opvallende stimuli, spanning

Inleiding

Disfunksionele prosessering van motiverende opvallende stimuli word voorgestel as 'n transdiagnostiese fenotipe van gedragsversteurings (Robinson en Berridge, ; Kapur et al., ; Sinha en Jastreboff, ; Winton-Brown et al., ; Nusslock en legering, ). Dus is die ontdekking van neurobiologiese meganismes van disfunksionele motivering 'n groot uitdaging vir basiese navorsing.

Alhoewel dopamien (DA) in die Nucleus Accumbens Shell (NAc Shell) 'n belangrike rol in motivering speel (Di Chiara en Bassareo, ; Cabib en Puglisi-Allegra, ; Berridge en Kringelbach, ), erge verswakking van NAc DA-oordrag nie altyd die ontwikkeling of uitdrukking van gemotiveerde reaksies nie (Nader et al., ). Farmakologiese blokkade van DA-reseptore in die NAc Shell belemmer ook die uitdrukking van aptytwekkende / vermydende reaksies op natuurlike aansporings wat deur plaaslike antagonisme van glutamaatreseptore bevorder word, maar nie diegene wat bevorder word deur die stimulering van GABAergiese transmissie nie (Faure et al., ; Richard et al., ). Laastens is DA en opioïede onafhanklik betrokke by voedselmotivering, afhangende van die toestand van die organisme (Bechara en van der Kooy, ; Baldo et al., ; Fields en Margolis, ). Hierdie bevindings ondersteun die betrokkenheid van verskillende breinkringe by motivering en dui op die hipotese dat disfunksionele motivering geassosieer kan word met die betrokke breinkring.

Die betrokkenheid van NAc by motiveringsprosesse word beheer deur die mediale pre Frontale Cortex (mpFC; Richard en Berridge, ; Fiore et al., ; Pujara et al., ; Quiroz et al., ) en frontale kortikale norepinefrien (NE) en DA-transmissie moduleer DA-vrystelling in die NAc Shell op teenoorgestelde maniere. Dus, verhoogde DA-transmissie in die mpFC-beperkings mesoaccumbens DA-vrystelling ontlok deur stres en nuwe smaaklike voedsel (Deutch et al., ; Doherty en Gratton, ; Pascucci et al., ; Bimpisidis et al., ), terwyl verbeterde NE-transmissie verantwoordelik is vir die toename van DA in die NAc Shell wat deur verskillende klasse verslawende medisyne bevorder word en deur akute stresuitdaging (Darracq et al., ; Ventura et al., , , ; Nicniokaill en Gratton, ; Pascucci et al., ). Die waarneming dat mpFC NE-afhanklike aktivering van mesoaccumbens DA die breinrespons op twee bekende patogene kenmerk, dws spanning en verslawende middels, dui daarop dat die gebruik van hierdie kring die risiko van disfunksionele motivering kan verhoog. In ooreenstemming met hierdie siening, voorkom selektiewe uitputting mpFC NE beide die toename van DA-uitvloei in die NAc en die ontwikkeling van gekondisioneerde plekvoorkeur wat veroorsaak word deur verslawende middels (Ventura et al., , , ).

Verbeterde DA-vrylating van Mesoaccumbens bevorder deur óf akute stresuitdaging (Nicniocaill en Gratton, ) of amfetamien toediening (Darracq et al., ) word selektief voorkom deur die blokkering van adrenergiese reseptore met lae affiniteit alfa1 wat geaktiveer word deur hoë konsentrasies van die frontale kortikale NE (Ramos en Arnsten, ). Hierdie bevindings ondersteun die siening dat verslawende middels en stres die vrylating van mesoaccumbens DA aktiveer deur 'n groot toename van NE in mpFC te bevorder. Onlangse getuienis dui daarop dat muise met voedselbeperking reageer op die eerste ervaring van 'n smaaklike voedsel (melksjokolade) met 'n aansienlik groter toename in mpFC NE dan ad libitum gevoer muise. Alhoewel beide muise wat met voedsel beperk en vry gevoer word, gekondisioneerde voorkeur vir 'n konteks gepaar met melksjokolade het, is dit slegs in die vormers dat hierdie respons ongeskonde frontale kortikale NE-transmissie benodig (Ventura et al., ). Hierdie bevindings dui op die hipotese dat die ervaring van 'n nuwe smaaklike voedsel by muise wat met voedsel beperk is, die motiverende stroombane betrek wat tipies waargeneem word by diere wat deur verslawende middels uitgedaag word. Om hierdie hipotese te toets, is die volgende eksperimente geëvalueer: (1) of melksjokolade 'n mpFC-NE-afhanklike DA-vrystelling in die NAc Shell van voedselbeperkte muise ontlok; en (2) of die eerste ervaring van melksjokolade 'n ander patroon van c-fos-uitdrukking in limbiese en striatale breinstreke van ad libitum gevoer en voedselbeperkte muise.

Materiaal en metodes

Diere en Behuising

Manlike muise van die ingeteelde C57BL / 6JIco-stam (Charles River, Como, Italië), 8 – 9 weke oud ten tyde van die eksperimente, is gehuisves soos voorheen beskryf en in 'n 12 h / 12 uur lig / donker siklus gehou (lig tussen 07.00 en 07.00 pm). Elke eksperimentele groep het bestaan ​​uit 5 – 8 diere. Alle diere is behandel volgens die beginsels wat in die Helsinki-verklaring uiteengesit is. Alle eksperimente is uitgevoer in ooreenstemming met die Italiaanse nasionale wetgewing (DL 116 / 92 en DL 26 / 2014) met betrekking tot die gebruik van diere vir navorsing gebaseer op die riglyne van die Europese Gemeenskapsraad (86 / 609 / EEG en 2010 / 63 / UE), en goedgekeur deur die etiekkomitee van die Italiaanse Ministerie van Gesondheid (lisensie / goedkeurings-ID #: 10 / 2011-B en 42 / 2015-PR).

Muise is afsonderlik gehuisves en aan verskillende voedingsmiddels toegewys, naamlik om voedsel te ontvang ad libitum (FF) of onderworpe is aan voedselbeperkingsregime (FR). FR-muise het een keer per dag (07.00 pm) voedsel ontvang in 'n hoeveelheid wat aangepas is om 'n verlies van 15% van die oorspronklike liggaamsgewig te veroorsaak. In die VF-toestand is voedsel een keer per dag (07.00 pm) gegee in 'n hoeveelheid aangepas om die daaglikse verbruik te oorskry (17 g; Ventura en Puglisi-Allegra, ; Ventura et al., ). Differensiële voedingsregime het 4 dae voor eksperimente begin.

dwelms

Zoletil 100, Virbac, Milano, Italië (tiletamien HCl 50 mg / ml + zolazepam HCl 50 mg / ml) en Rompun 20, Bayer SpA Milano, Italië (xylazine 20 mg / ml), wat kommersieel aangekoop is, is as verdowingsmiddels gebruik, 6- hydroxydopamine (6-OHDA) en GBR 12909 (GBR), is aangekoop van Sigma (Sigma Aldrich, Milaan, Italië). Zoletil (30 mg / kg), Rompun (12 mg / kg) en GBR (15 mg / Kg) is in soutoplossing (0.9% NaCl) opgelos en intraperitoneaal (ip) in 'n volume van 10 ml / kg ingespuit. 6-OHDA is opgelos in soutoplossing wat Na-metabisulfiet (0.1 M) bevat.

stimuli

'N Stukkie melksjokolade (1 g, Milka ©: Fat = 29.5%; Carbs 58.5%; Proteïene 6.6%) is as smaaklike voedsel in alle eksperimente (MC) gebruik. 'N Stuk Lego © van dieselfde grootte is gebruik om die stimulusnuwigheid te beheer in die fos-eksperimente en in gekondisioneerde plekvoorkeur (CPP; OBJ). FF-muise het 0.1 ± 0.05 g MC- en FR-muise verbruik 0.7 ± 0.1 (p <0.01, t-toets) in die 40 min van blootstelling, ongeag die eksperimentele toestand.

NE Uitputting in die mpFC

Diere is met Zoletil en Rompun verdoof, en dan in 'n stereotaksiese raamwerk (David Kopf Instruments, Tujunga, CA, VSA), met 'n muisadapter, gemonteer. Muise is met GBR (15 mg / Kg, ip) 30 min voor die 6-OHDA mikro-inspuiting ingespuit om die dopaminerge neurone te beskerm. Bilaterale inspuiting van 6-OHDA (1.5 μg / 0.1 ml / 2 min vir elke sy) is in die mpFC gemaak (koördinate: + 2.52 AP; ± 0.6 L; −2.0 V met betrekking tot bregma (Franklin en Paxinos, ), deur middel van 'n roestvrye staal kanule (0.15 mm buitenste deursnee, UNIMED, Switserland), aan 'n 1 μl-spuit gekoppel deur 'n poliëtileenbuis en aangedryf deur 'n CMA / 100-pomp (NE-uitgeputte groep). Die kanule is na die einde van die infusie vir 'n ekstra 2 min gelaat. Skaamdiere is dieselfde behandeling ondergaan, maar het binne-serebrale voertuig ontvang. Let daarop dat ons in vorige eksperimente geen noemenswaardige verskil tussen geslagsbehandelde en naïewe diere waargeneem het in basale of farmakologiese / natuurlike stimuli-geïnduseerde prefrontale NE- of DA-uitvloei of in CPP of gekondisioneerde plek-aversie-toets (Ventura et al., , ; Pascucci et al., ), waardeur die werking van GBR op waargenome effekte in huidige eksperimente uitgesluit word.

In alle eksperimente is diere 7 dae na die operasie gebruik.

NE en DA weefselvlakke in die mpFC is beoordeel, soos voorheen beskryf (Ventura et al., , , ), om die omvang van die uitputting te evalueer. In die mikrodialise-eksperimente is muise deur onthoofding doodgemaak om weefselmonsters van mpFC te versamel toe DA-vlakke in die NAc Shell na die basislyn teruggekeer het (120 min na die eerste steekproef). In die geval van c-fos-eksperimente is die frontale paal onmiddellik voor die breinonderdompeling in formalien (sien 'Immunostaining and Image Analyzes') gesny. Uiteindelik is twee groepe (ontaard en NE-uitgeput) van onbehandelde muise 10 dae na die operasie geoffer om die NE- en DA-weefselvlakke in beide die mpFC en NAc Shell te evalueer. Laasgenoemde groep muise is bygevoeg om 'n subkortikale storting van die neurotoksien uit te sluit.

Microdialysis

Narkose en chirurgiese versameling is dieselfde as beskryf vir NE-uitputting. Muise is eensydig ingeplant met 'n geleidskanule (roesvrye staal, as OD 0.38 mm, Metalant AB, Stockholm, Swede) in die NAc Shell (Ventura et al., , , ). Die 4.5 mm-lange geleidingskanule is met epoksiegom vasgemaak; tandheelkundige sement is bygevoeg vir groter stabiliteit. Die koördinate van bregma (gemeet volgens Franklin en Paxinos, ) was: + 1.60 anteroposterior en 0.6 lateraal. Die ondersoek (dialise-membraanlengte 1 mm, od 0.24 mm, MAB 4 cuprofaan-mikro-dialise-ondersoek, Metalant AB) is 24 h voor mikro-analise-eksperimente ingestel. Diere is liggies verdoof om die handmatige invoeging van die mikrodialise-sonde in die geleidingskanule te vergemaklik en is dan na hul tuishokke terugbesorg. Die buis van die uitlaat- en inlaatsonde is beskerm deur plaaslik toegepaste parafilm. Daar is getoets op die membrane vitro herstel van DA (relatiewe herstel (%): 10.7 ± 0.82%) op die dag voor gebruik om die herstel te verifieer.

Die mikrodialise-ondersoek is aan 'n CMA / 100-pomp (Carnegie Medicine Stockholm, Swede) via PE-20-buise en 'n dubbele vloeistof met 'n dubbele kanaal met 'n lae wringkrag (Model 375 / D / 22QM, Instech Laboratories, Inc., Plymouth Meeting, PA, VSA) om vrye beweging toe te laat. Kunsmatige CSF (147 mM NaCl, 1 mM MgCl, 1.2 mM CaCl2 en 4 mM KCl) is deur die dialise-ondersoek gepomp teen 'n konstante vloeitempo van 2 μl / min. Eksperimente is uitgevoer 22 – 24 uur na die plasing van sonde. Elke dier is in 'n sirkelvormige hok geplaas wat met mikrodialise-toerusting (Instech Laboratories, Inc.) en met beddegoed op die vloer geplaas is. Met dialise-perfusie is 1 u later begin, toe die muise ongeveer 2 uur ongestoord gelaat is voordat die basislynmonsters versamel is. Die gemiddelde konsentrasie van die drie monsters wat onmiddellik voor toetsing versamel is (minder as 10% variasie) is as basale konsentrasie geneem.

Onmiddellik na die versameling van die drie basismonsters is die stuk sjokolade (MC) in die hok gebring. Dialysaat is twee keer versamel gedurende 'n 40 min-toets om die ervaring binne die tydsperiode van 'n CPP-oefensessie te hou. Slegs data van muise met 'n korrek geplaasde kanule word aangemeld. Plasings is beoordeel volgens metileenblou kleuring. Twintig mikroliter van die dialysaatmonsters is deur middel van hoëprestasie vloeistofchromatografie (HPLC) geanaliseer. Die oorblywende 20 μl is gehou vir moontlike daaropvolgende ontleding. Konsentrasies (pg / 20 μl) is nie reggestel vir die herstel van sonde nie. Die HPLC-stelsel het bestaan ​​uit 'n Alliance (Waters Corporation, Milford, MA, USA) -stelsel en 'n coulometriese detektor (ESA Model 5200A Coulochem II) wat voorsien is van 'n konditioneringsel (M 5021) en 'n analitiese sel (M 5011). Die kondisioneringsel is op 400 mV, elektrode 1 op 200 mV en elektrode 2 op −150 mV gestel. 'N Nova-Pack C18-kolom (3.9 × 150 mm, Waters) wat op 30 ° C gehou is, is gebruik. Die vloeitempo was 1.1 ml / min. Die mobiele fase was soos voorheen beskryf (Ventura et al., , ). Die toetsopsporingslimiet was 0.1 pg.

Immunostaining en beeldanalises

FF- en FR-muise, hetsy Sham- of NE-uitgeput, is afsonderlik blootgestel aan 'n leë hok, soortgelyk aan die huishok, maar sonder kos of water, 1 h daagliks vir vier opeenvolgende dae om die aktivering van c-fos, wat deur 'n nuwe omgewing bevorder word, te verminder. Op die 5de dag is 'n nuwe stimulus (MC of OBJ, sien afdeling Stimuli) vir meer inligting in die toetshok voor die muis geplaas. Muise het die stimulus vir 40 min gelaat, om te pas by die duur van die oefensessies in die CPP en die versameling van dialysate, en is daarna vir die volgende 20 min verwyder en in hul huishokke gelaat voordat hulle deur onthoofding gedood is. Hierdie prosedure is aangeneem as gevolg van vorige en voorlopige gegewens wat aandui dat 60 min by muise benodig word vir geïnduseerde ophoping van c-fos-proteïene (Conversi et al., ; Colelli et al., , ).

Na die verwydering van die frontale paal, om gebruik te word vir die evaluering van NE-uitputting, is breine in verkoelde 10% neutraal gebufferde formalien gedompel en oornag gestoor en daarna met 30% sukrose-oplossing by 4 ° C vir 48 uur (met Conversi et al., ; Paolone et al., ; Colelli et al., , ). Bevrore koronale gedeeltes (dikte van 40 μm) is deur die hele brein gesny met 'n skuifende mikrotoom en dan met die immunoperoksidase-metode geïmmuniseer soos voorheen beskryf (Conversi et al., ; Colelli et al., , ). Konyn-anti-c-fos (1 / 20,000; Oncogene Sciences) is gebruik as primêre teenliggaampie en sekondêre immunodeteksie is uitgevoer met 'n biotinylated teenliggaampie (1: 1000 bokanti-konyn, Vector Laboratories Inc., Burlingame, CA, VSA). Peroxidase-etikettering is verkry deur standaard avidin-biotien prosedure (Vectastain ABC elite-kit, Vector Laboratories, verdunde 1: 500) en chromogene reaksie is ontwikkel deur gedeeltes met metaalverbeterde DAB (Vector Laboratories) te inkubeer. Immunohistochemiese ontledings van weefselmonsters verkry uit FF- en FR-muise is in verskillende groepe uitgevoer.

Gedeeltes is geanaliseer met behulp van 'n Nikon Eclipse 80i-mikroskoop toegerus met 'n Nikon DS-5M CCD-kamera soos voorheen beskryf (Conversi et al., ; Colelli et al., , ). Monsters is aan kwantitatiewe beeldanalise onderwerp met behulp van die beeldanalise-sagteware vir openbare domeine IMAGEJ 1.38 g vir Linux (Abramoff et al., ). Immunoreaktiewe kerndigtheid is gemeet en uitgedruk as die aantal kerne / 0.1 mm2.

Plekversorging

Gedragseksperimente is uitgevoer met behulp van 'n plek-kondisioneringsapparaat (Cabib et al., ; Ventura et al., , ). Die apparaat bestaan ​​uit twee grys Plexiglas-kamers (15.6 × 15.6 × 20 cm) en 'n sentrale stegie (15.6 × 5.6 × 20 cm). Twee skuifdeure (4.6 × 20 cm) het die stegie met die kamers verbind. In elke kamer is twee driehoekige parallellepipede (5.6 × 5.6 × 20 cm) gemaak van swart pleksiglas en in verskillende patrone gerangskik (altyd bedek die oppervlak van die kamer) as gekondisioneerde stimuli. Die opleidingsprosedure vir plekversorging is al voorheen beskryf (Cabib et al., ; Ventura et al., , ). Kort op die dag 1 (voorproef) kon muise die hele apparaat 20 min verken. Gedurende die daaropvolgende 8 dae (kondisioneringsfase) is muise daagliks 40 min beurtelings in een van die twee kamers ingeperk. Vir die helfte van die diere (uit FR- en FF-groepe) is een patroon konsekwent met MC (1 g) gepaar, en die ander met standaardvoedsel (muisstandaarddieet 1 g); vir die ander helfte is die een patroon konsekwent met MC (1 g) en die ander met OBJ gepaar.

Statistiek

Vier groepe muise is vir die mikro-analise-eksperiment gebruik: FF sham, n = 7; VF uitgeput, n = 5; FR skelm, n = 6; FR uitgeput, n = 6. Data (DA-uitset: pg / 20 μl) is geanaliseer deur tweerigting ANOVA's met 'n binne-faktor (minuutblokke na blootstelling aan MC) en 'n onafhanklike faktor: behandeling (6-OHDA-uitputting of Sham-uitputting). Die eenvoudige effek van die herhaalde meting (tydafhanklike variasie van die DA-vlakke) is ook binne elke groep beoordeel.

Ses groepe muise is gebruik vir die fos-eksperimente (n = 5 elk). Data (digtheid van immuunvervulde kerne van c-fos) is geanaliseer deur tweerigting ANOVA's met twee onafhanklike veranderlikes: nuwe stimulus (MC of OBJ) en behandeling (6-OHDA-uitputting of Sham-uitputting). Post hoc ontleding (Tukey se regstelling) is uitgevoer telkens wanneer 'n beduidende interaksie tussen faktore aan die lig gekom het.

Vier groepe muise is vir die CPP-eksperimente gebruik: 1-groep van FF- en 1-groep FR-muise (n = 8 elk) is opgelei om 'n kompartement met MC te onderskei en een gepaard met standaardvoedsel en 'n ander groep FF (n = 8) en van FR (n = 7) muise is opgelei om 'n kompartement met MC en 'n paar met 'n oneetbare voorwerp te onderskei. Gedragsdata (sekondes spandeer in kompartement) is geanaliseer deur tweerigting ANOVA's met 'n binne-faktor (kompartement) en 'n onafhanklike faktor (voedingstoestand: FF, FR). Die eenvoudige binne-groep-effek van die kompartement is binne elke groep beoordeel toe 'n beduidende interaksie tussen faktore aan die lig gebring is.

Results

Effekte van 6-OHDA-infusie in die mpFC op weefselkatekolamien-inhoud

Weefselvlakke van DA en NE in muise van Sham en NE-uitgeput uit die verskillende eksperimente word in Tabel gerapporteer Table1.1. In alle gevalle het die plaaslike 6-OHDA-infusie onder GBR-beskerming die NE aansienlik verminder, maar dit het geen invloed op DA-vlakke mpFC nie. Vlakke van NE en DA in die NAc Shell is ook in afsonderlike groepe muise (Onbehandeld) geëvalueer om diffusie van die neurotoksien in hierdie breingebied te toets. Die resultate dui op geen effekte van mpFC NE-uitputting op DA of NE in die NAc Shell nie.

Tabel 1  

Weefselvlakke van norepinefrien (NE) en dopamien (DA) in Sham en 6OHDA behandelde muise.

Eksperiment 1: DA-uitvloei in die NAc Shell of muise wat vir die eerste keer aan MC blootgestel is

Die gevolge van 40 min ervaring met MC op DA-uitvloei in die NAc Shell word in Figuur gerapporteer Figure1.1. Statistiese ontleding van data wat in FF-muise versamel is, het geen hoofeffek of beduidende interaksie tussen faktore getoon nie; inderdaad, nóg blootstelling aan MC nóg mpFC NE-uitputting het die DA-uitvloei in die NAc Shell beïnvloed (Figuur (Figure1,1, links). In plaas daarvan is 'n beduidende interaksie tussen faktore geopenbaar vir data wat in FR-muise versamel is (F(2,20) = 11.19; p <0.001), as gevolg van 'n progressiewe toename van DA-uitvloei in vergelyking met basislyn (0) in skynbedryf wat afgeskaf is deur mpFC NE-uitputting (Figuur (Figure1,1, regs).

Figuur 1  

Effekte van selektiewe mediale pre-frontale korteks (mpFC) norepinefrien (NE) -uitputting op die uitvloei van dopamien (DA) (gemiddelde pg / 20 μl ± SEM) in die kern van die kern (NAc Shell) van vryvoeding (FF) en voedselbeperk ( FR) muise. *Aansienlik ...

Eksperiment 2: C-fos Immunostaining in muise wat blootgestel is aan MC of vir 'n oneetbare voorwerp vir die eerste keer

Die gevolge van 40-min blootstelling aan MC of OBJ op c-fos-uitdrukking word in Figuur getoon Figure2.2. In Figuur word representatiewe beelde van NAc c-fos-uitdrukking in die verskillende eksperimentele groepe getoon Figure3.3. Daar moet daarop gewys word dat die monsters wat in FF- en FR-muise versamel is, in verskillende groepe verwerk word, en daarom is direkte vergelykings tussen die resultate wat in hierdie twee groepe verkry is, nie betekenisvol nie.

Figuur 2  

C-fos-uitdrukking (gemiddelde digtheid ± SEM) geïnduseer deur die eerste verkenning van 'n klein stuk plastiek (OBJ) of 'n stuk melksjokolade (MC) in verskillende eksperimentele toestande. #Hoofeffek van die nuwe stimulus (OBJ vs. MC; sien teks vir besonderhede). ...
Figuur 3  

Verteenwoordigende beelde van immuunbevlekte monsters uit die NAc Core en Shell van muise wat vry gevoed is (FF, bo) en voedselbeperkte (FR, onder). (A) Geskaamde muise wat aan MC blootgestel is, (B) geskaamde muise wat aan OBJ blootgestel is, (C) NO-uitgeput blootgestel aan MC, (D) -NE uitgeput ...

Statistiese ontledings wat uitgevoer is op data wat in FF-muise versamel is, het 'n beduidende hoofeffek van die faktorstimulasie (MC vs. OBJ) in die Central Amygdala (CeA; F(1,28) = 7.35; p <0.05), as gevolg van hoër c-fos-uitdrukking by muise wat blootgestel is aan MC ongeag die behandeling (Fig (Figure2,2links onder) en in die Dorsomedial Striatum (DMS; F(1,28) = 14.44; p <0.001) as gevolg van hoër c-fos-uitdrukking by muise wat aan OBJ blootgestel is ongeag die behandeling (Figuur (Figure2,2, Links bo). Geen statistiese ontledings van die data wat in FF-muise versamel is nie, het aangedui dat die mpFC-NE-uitputting totaal oneffektief was in die FF-muise.

Soos vir data wat in FR-muise versamel is (Figuur (Figure2,2, regs) statistiese ontledings het beduidende interaksies geopenbaar tussen die faktore stimulus (OBJ vs. MC) en behandeling (Sham vs. NE-uitgeput) in die DMS (F(1,24) = 11.5; p <0.005), NAc Core (F(1,24) = 12.28; p <0.005), en NAc Shell (F(1,24) = 16.28; p <0.001). In muise wat met skynwerk gedoen word, het MC 'n groter toename in c-fos-immuungevlekte kerne bevorder, dan OBJ in NAc Core en Shell (Figuur (Figure2,2, regs). Hierdie effek is nie waargeneem by NE-uitgeputte dier nie as gevolg van 'n afname in MC-geïnduseerde c-fos-uitdrukking in die NAc Shell en 'n toename van OBJ-geïnduseerde c-fos-uitdrukking in die NAc-kern. In die DMS van FR-muise met 'n geslepenheid was OBJ nie in staat om c-fos-uitdrukking hoër te bevorder as wat deur MC bevorder is nie (Figuur (Figure2,2, regs bo). Frontale kortikale NE-uitputting verhoogde c-fos-uitdrukking wat deur OBJ in die DMS bevorder word, aansienlik, en sodoende word die patroon van c-fos-aktivering wat in FF-muise waargeneem is, herstel.

In die CeA van FR muise het statistiese ontledings slegs 'n hoofeffek van die faktorstimulasie geopenbaar (MC vs. OBJ; F(1,24) = 24.93; p <0.0001) as gevolg van hoër c-fos-uitdrukking by muise wat aan MC blootgestel is ongeag die behandeling (Figuur (Figure2,2, onder regs).

Eksperiment 3: Gekondisioneerde voorkeur vir konteks met MC-gepaarde

In figuur Figure44 word berig data van die CPP-eksperimente. Óf FR- as FF-muise het 'n beduidende voorkeur vir die kompartement wat met MC gepaar is, terwyl die ander een gepaard gegaan het met die gewone chow-kos (hoofeffek van die paring, ongeag die voedingstoestand F(1,13) = 12.36; p <0.005; Figuur Figure4A) .4A). In plaas daarvan, toe die ander kompartement met OBJ gepaar is (Figuur (Figure4B), 4B), slegs FR-muise het 'n beduidende voorkeur vir die MC-gepaarde een (beduidende interaksie tussen paring en voedingstoestand: F(1,13) = 5.382; p <0.05).

Figuur 4  

Effekte van beperkte voeding (FR) op gekondisioneerde voorkeur (sekondes spandeer in kompartement ± SEM) vir 'n konteks gepaar met melksjokolade (MC) in verskillende eksperimentele toestande. (A) Voorkeur vir die MC-gekombineerde kompartement teenoor die kompartement ...

Bespreking

Belangrikste bevindings van die huidige studie is: (1) slegs FR-muise wat behandel is met skyfies het 'n verhoogde DA-uitvloei in die NAc Shell getoon tydens die eerste ervaring met MC; (2) Slegs FR-muise wat deur die behandeling behandel is, het MC-geïnduseerde c-fos-uitdrukking in die NAc Shell getoon groter as dié wat ontlok is deur 'n nuwe eetbare voorwerp; (3) in die DMS van FF-muise en in mpFC NE-uitgeputte FR-muise, is 'n nuwe eetbare voorwerp c-fos-uitdrukking bevorder groter as dié wat deur die smaaklike voedsel bevorder word; en (4) alhoewel beide FF- en FR-muise gekondisioneerde voorkeur vir MC-gepaarde konteks ontwikkel het toe die ander met gewone voedsel geassosieer is, het slegs FR-muise die voorkeur vir die kompartement ontwikkel, gepaard met die smaaklike voedsel, wanneer die ander met voorwerpnuwigheid geassosieer is.

Kos beperk, maar nie ad libitum Fed-muise wys DA-uitvloei van DAc in die NAc-skulp wanneer die melksjokolade vir die eerste keer ervaar word, en hierdie reaksie word voorkom deur uitputting van Frontale Cortical NE

'N Eerste stel eksperimente het getoon dat aanvanklike ervaring met MC 'n toename in DA-uitvloei in die NAc Shell van FR bevorder, maar nie FF muise nie. Dit is die moeite werd om aan te dui op die verskil tussen huidige en vorige resultate wat by rotte verkry is (Bassareo en Di Chiara, ), wat maklik verklaar kan word deur spesieverskil sowel as deur verskille in die soort melksjokolade wat gebruik is (wit sjokolade in die vorige studie: sien Ventura et al., vir meer inligting).

Ons gegewens toon ook aan dat die reaksie van die DA op mesoaccumbens op die nuwe smaaklike voedsel deur FR-muise ongeskonde norale-kortikale transmissie benodig, omdat dit afgeskaf is deur 'n selektiewe uitputting van die frontale kortikale NE. Die noradrenergiese uitputting het nie die DA-uitvloei in die NAc van FF-muise beïnvloed nie, hoewel dit bewys is dat die matige toename van mpFC NE-uitvloei deur MC by hierdie muise voorkom (Ventura et al., ). Hierdie bevinding bied sterk steun aan die siening dat die DA-uitvloei in NAc Shell slegs deur groot NE-konsentrasies in mpFC beheer word.

Daar was geen effek van mpFC NE-uitputting op die hoeveelheid verbruikte sjokolade nie, hoewel FR-muise aansienlik meer MC geëet het as FF-muise (sien afdeling "Materiale en metodes"), is hierdie data in ooreenstemming met dié wat verkry is by muise wat blootgestel is aan die smaaklike voedsel vir 'n baie langer tyd (Ventura et al., ) en met die algemene waarneming dat voedingsgedrag nie verbeterde DA-transmissie van mesoaccumbens benodig nie (Nicola, ; Boekhoudt et al., ).

'N Eerste ervaring van MC bevorder 'n ander patroon van c-fos-uitdrukking in die Striatum van ad libitum Voedselbeperkte muise en frontale kortikale NE-uitputting Beïnvloed c-fos Uitdrukking verkry deur aansporingstimuli by muise wat deur voedsel beperk word

'N Tweede stel eksperimente het beoordeel of 'n eerste ervaring met MC verskillende breinkringe betrek, afhangende van die voedingstoestand van die organisme. Vir hierdie doel het ons die patroon van die aktivering van die brein c-fos wat deur die smaaklike voedsel ontlok word, beoordeel omdat toenemende bewyse die gebruik van hierdie breinkaartstrategie by knaagdiere ondersteun (Knapska et al., ; Ago et al., ; Jiménez-Sánchez et al., ). Om die effek van stimulusnuwigheid te beheer, bekend om c-fos-uitdrukking in die brein te aktiveer (Jenkins et al., ; Struthers et al., ; Knapska et al., ; Rinaldi et al., ), het ons blootstelling aan 'n nuwe oneetbare voorwerp (OBJ) gebruik.

Die resultate wat verkry is, bied 'n sterk steun aan die getoetste hipotese. Dus, slegs in FR-muise was NAc c-fos-uitdrukking wat deur MC bevorder is groter as dié wat deur OBJ bevorder is; boonop by hierdie muise, maar nie in nie advertensie-libitum gevoer muise, mpFC NE-uitputting het selektief c-fos-uitdrukking verminder wat deur MC in die NAc Shell ontlok word, wat 'n aanduiding is van die vereiste van ongeskonde mpFC NE-transmissie. Hierdie bevindings is ewewydig aan die resultate wat met mikro-dialise verkry is en ondersteun 'n oorsaaklike verband tussen die twee as gevolg van sterk bewyse vir 'n belangrike rol van stimulering van DA-reseptore in striatale c-fos-uitdrukking (Badiani et al., ; Barrot et al., ; Carr et al., ; Bertran-Gonzalez et al., ; Colelli et al., ; Ago et al., ). Daarteenoor is 'n groter toename van c-fos-uitdrukking in OBJ- teenoor MC-blootgestelde muise waargeneem in die DMS van Sham-uitgeputte muise. 'N Sterk aktivering wat deur die nuwe oneetbare voorwerp in die DMS ontlok word, stem ooreen met vorige bevindings by muise en rotte (Struthers et al., ; Rinaldi et al., ) en met die hoofrol van DMS wat funksioneer vir die verkenning van nuwe voorwerpe (Durieux et al., ). Beperkte voeding verlaagde OBJ-geïnduseerde c-fos-uitdrukking in DMS en mpFC NE-uitputting het die effek van voedselbeperking afgeskaf, wat daarop dui dat 'n remmende beheer van die frontale kortikale NE op die induksie van c-fos-uitdrukking in die DMS van FR-muise. Alhoewel die eerste MC-ervaring 'n groter c-fos-uitdrukking ontlok het as OBJ in die NAc-kern van FR-muise, het die mpFC-NE-uitputting hierdie verskil uitgeskakel deur c-fos-uitdrukking in OBJ-blootgestelde muise te verhoog eerder as deur c-fos-uitdrukking te verminder. by MC-blootgestelde muise. Gesamentlik ondersteun hierdie bevindings die hipotese dat by FR-muise verhoogde frontale kortikale NE-transmissie die c-fos-uitdrukking bevorder, bevorder deur die ondersoek van MC in die NAc Shell, en die c-fos-uitdrukking wat veroorsaak word deur die ondersoek van 'n nuwe oneetbare voorwerp in beide die DMS en die NAc Kern.

Aan die ander kant het beide FF- en FR-muise 'n groter toename in c-fos-uitdrukking in die CeA getoon as hulle aan MC blootgestel is as wanneer hulle aan OBJ blootgestel is, en in albei groepe was die reaksie steeds sigbaar na mpFC NE-uitputting. Laasgenoemde bevinding is in ooreenstemming met die siening dat induksie van c-fos-uitdrukking in die CeA deur nuwe smaaklike smaak bemiddel word deur gasvrye afferente inligting vanaf die parabrachiale kerne van die pons (Koh et al., ; Knapska et al., ). Alhoewel CeA-aktivering volgens nuwe smaak voorgestel is om voedselneofobie te bemiddel: 'n afwykende reaksie, is hierdie interpretasie uitgedaag deur die resultate van letselstudies (Reilly en Bornovalova, ) en deur die waarneming dat stimulasie van CeA μ-opioïedreseptore die stimulans van verskillende stimuli insluitend smaaklike voedsel verhoog (Mahler en Berridge, ). Verder is daar konsekwente bewyse vir 'n rol van die CeA in die Pavloviaanse aptytkondisionering en veral in plek-kondisionering (Knapska et al., ; Rezayof et al., ). Daarom kan aktivering van CeA bydra tot mpFC NE-onafhanklike MC-geïnduseerde CPP in FF-muise (Ventura et al., ).

Slegs FR-muise ontwikkel gekondisioneerde voorkeur vir 'n konteks in pas met 'n romerlike smaaklike voedsel wanneer die ander een met 'n oneetbare roman-voorwerp geassosieer word.

In FF-muise was daar geen verskil in NAc c-fos-uitdrukking wat deur MC of OBJ ontlok is nie. Die konserwatiefste interpretasie van hierdie bevinding is dat die twee stimuli ewe opvallend was, moontlik as gevolg van hul nuutheid. Inderdaad, nuwe voorwerpe is 'n sterk aansporing vir knaagdiere (Reichel en Bevins, ). Hierdie interpretasie kan ook verklaar waarom beide FF- en FR-muise gekondisioneerde voorkeur vir 'n MC-gepaarde konteks ontwikkel wanneer die ander geassosieer word met gewone laboratorium chow, hoewel hierdie kondisionering slegs by FR-muise voorkom word deur mpFC NE-uitputting (Ventura et al., ). Met ander woorde, die motiverende oplettendheid van MC kan afhang van nuwigheid in die VF, maar nie by FR-muise nie. Om hierdie hipotese te toets, het ons FF- en FR-muise opgelei in 'n apparaat wat 'n kompartement wat met die nuwe smaaklike voedsel geassosieer word, kontrasteer met dié wat met nuwe voorwerpe geassosieer word. Ons het geredeneer dat, as nuwigheid gekondisioneerde voorkeur vir die MC-gepaarde konteks in VF-muise motiveer, geen voorkeur moet waargeneem word wanneer 'n ander nuwe stimulus met die ander kompartement geassosieer word nie.

Die resultate wat verkry is, het hierdie hipotese sterk ondersteun. In werklikheid het FF-muise nie gekondisioneerde voorkeur vir die kompartement wat met MC geassosieer word nie, toe die ander een verband hou met voorwerpnuwigheid, hoewel, soos voorheen gemeld (Ventura et al., ), het hulle gekondisioneerde voorkeur getoon vir die MC-gepaarde kompartement toe die ander een met 'n bekende smaak geassosieer het. In teenstelling daarmee het FR-muise die MC-geassosieerde kompartement verkies in beide eksperimentele instellings, wat die gevolgtrekking was dat die aanmoediging van MC en MC-geassosieerde stimuli vir hierdie muise nie verband hou met die nuwigheid nie. Hierdie gevolgtrekking ondersteun die rol van CeA in CPP wat deur MC in die VF veroorsaak word, maar nie in FR muise nie. Daarom vind gedrags- en c-fos-bevindings van die huidige eksperimente saam om aan te dui dat verskillende breinkringe motiveringsgehalte van die nuwe smaaklike voedsel tydens die twee voedingsomstandighede verwerk.

Laastens dui die waarneming dat OBJ met MC meeding om plek-kondisionering in die VF, maar nie in FR-muise nie, dat die motiveringsgehalte van die nuwe smaaklike voedsel hoër is in laasgenoemde groep. Inderdaad, in 'n vorige studie is berig dat nuwe voorwerpe meeding met lae maar nie met hoë dosisse kokaïen om plek te kondisioneer nie (Reichel en Bevins, ). Verder, omdat die eerste ervaring van MC 'n toename op die frontale kortikale NE aanbeveel, groter in FR dan by FF-muise (Ventura et al., ) hierdie bevindings ondersteun die hipotese dat die mate van fronale kortikale NE-vrystelling wat deur 'n aansporingstimus ontlok word, afhang van die sterk motiveringsvaardigheid daarvan (Puglisi-Allegra en Ventura, ).

Algemene gevolgtrekkings en gevolge

Die bevindinge van die huidige studie ondersteun die algemene gevolgtrekking dat 'n spesifieke breinkring waarby die NAc Shell deur hoë NE-vlakke in mpFC betrokke is, gebruik word deur verslawende middels, spanning en smaaklike voedsel in muise wat deur voedsel beperk word. Soos bespreek, is dus slegs die blokkade van alpha1-reseptore sensitief vir hoë, maar nie matige, frontale kortikale NE-konsentrasies nie (Ramos en Arnsten, ), voorkom spanning- (Nicniocaill en Gratton, ) en amfetamien-geïnduseerde mesoaccumbens DA-vrystelling (Darracq et al., ). Blykbaar slegs in FR-muise, gekenmerk deur 'n aansienlik groter mpFC NE-respons MC as FF-muise (Ventura et al., ), die smaaklike voedsel verhoog die vrystelling van die DA en die uitdrukking van c-fos in die NAc Shell, en hierdie effek word voorkom deur selektiewe mpFC NE-uitputting.

Die bevinding dat by FR-muise 'n nuwe smaaklike voedsel 'n breinkring beoefen deur verslawende middels en spanning, is nie verbasend nie. Inderdaad, muise en rotte met voedselbeperking vertoon verslawingsagtige gedrags- en neurale fenotipes in die laboratorium (Cabib et al., ; Carr, ; Kampus et al., ) en menslike data dui aan dat beperkte eetgewoontes geassosieer word met die verlies aan beheer, bingeing en teenproduktiewe gewigstoename, terwyl ernstige dieet 'n risikofaktor vir binge patologie en dwelmmisbruik is (Carr, ). Daarom bevind die bevindinge van die huidige studie die hipotese dat 'n hoë frontale kortikale konsentrasie van NE verantwoordelik kan wees vir disfunksionele motivering deur gebruik te maak van 'n spesifieke breinkring.

Disfunksionele verwerking van motiverende opvallende stimuli word voorgestel as 'n transdiagnostiese fenotipe van baie verskillende versteurings (Robinson en Berridge, ; Sinha en Jastreboff, ; Winton-Brown et al., ; Nusslock en legering, ), insluitend skisofrenie (Kapur et al., ; Velligan et al., ; Roekeloos et al., ). Die betrokkenheid by die oordrag van NE by psigopatologie is lankal bekend en ondersteun die ontwikkeling van farmakologiese behandelings gemik op adrenergiese reseptore (Ramos en Arnsten, ; Borodovitsyna et al., ; Maletic et al., ). Die hoofdoel van hierdie intervensies is kognitiewe funksionering (Arnsten, ), hoewel daar ook bewyse is dat NE-manipulasie die positiewe simptome wat verband hou met skisofrenie kan beïnvloed (Borodovitsyna et al., ; Maletic et al., ). Die huidige bevindings dra by tot disfunksionele motivering deur die betrokkenheid van hoë frontale kortikale NE-oordrag in hierdie transdiagnostiese fenotipe (Robinson en Berridge, ; Kapur et al., ; Sinha en Jastreboff, ; Winton-Brown et al., ; Nusslock en legering, ).

Skrywer Bydraes

SC, ECL en SP-A het die eksperimente en verwerkte data beplan; SC, ECL, SP-A en RV het aan die manuskrip gewerk; ECL en RV het eksperimente uitgevoer; SC het die manuskrip geskryf.

Konflik van belangstelling

Die skrywers verklaar dat die navorsing gedoen is in die afwesigheid van kommersiële of finansiële verhoudings wat as 'n moontlike botsing van belange beskou kan word. Die beoordelaar LP en die hantering van redakteur het hul gedeelde affiliasie verklaar.

voetnote

 

Befondsing. Hierdie navorsing is befonds deur Navorsingsprojekte van die Sapienza Universiteit van Rome se toekennings no. ATENEO AA 2016.

 

Verwysings

  • Abramoff besturende direkteur, Magelhaes PJ, Ram SJ (2004). Beeldverwerking met ImageJ. Biophotonics Int. 11, 36 – 42.
  • Ago Y., Hasebe S., Nishiyama S., Oka S., Onaka Y., Hashimoto H., et al. . (2015). Die vroulike ontmoetingstoets: 'n nuwe metode vir die evaluering van beloning-soekende gedrag of motivering by muise. Int. J. Neuropsychopharmacol. 18: pyv062. 10.1093 / ijnp / pyv062 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Arnsten AFT (2015). Spanning verswak prefrontale netwerke: molekulêre beledigings vir hoër kognisie. Nat. Neurosci. 18, 1376 – 1385. 10.1038 / nn.4087 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Badiani A., Oates MM, Day HE, Watson SJ, Akil H., Robinson TE (1998). Amfetamien-geïnduseerde gedrag, dopamienvrystelling, en c-fos mRNA-uitdrukking: modulasie deur omgewingsnuwigheid. J. Neurosci. 18, 10579 – 10593. [PubMed]
  • Baldo BA, Pratt WE, Will MJ, Hanlon EC, Bakshi VP, Cador M. (2013). Motiveringsbeginsels geopenbaar deur die uiteenlopende funksies van neurofarmakologiese en neuro-anatomiese substrate onderliggend aan voedingsgedrag. Neurosci. Biobehav. Ds 37, 1985 – 1998. 10.1016 / j.neubiorev.2013.02.017 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Barrot M., Marinelli M., Abrous DN, Rougé-Pont F., Le Moal M., Piazza PV (2000). Die dopaminergiese hiper-responsiwiteit van die dop van die nucleus accumbens is hormoonafhanklik. EUR. J. Neurosci. 12, 973 – 979. 10.1046 / j.1460-9568.2000.00996.x [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Bassareo V., Di Chiara G. (1999). Modulasie van voedings-geïnduseerde aktivering van mesolimbiese dopamienoordrag deur aptytlike stimuli en die verband met die motiveringstoestand. EUR. J. Neurosci. 11, 4389 – 4397. 10.1046 / j.1460-9568.1999.00843.x [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Bechara A., van der Kooy D. (1992). 'N Enkele breinstam-substraat bemiddel die motiverende effekte van beide opiate en voedsel by rotte wat nie onder beheer is nie, maar nie by ontberde rotte nie. Behav. Neurosci. 106, 351 – 363. 10.1037 / 0735-7044.106.2.351 [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Berridge KC, Kringelbach ML (2015). Plesiestelsels in die brein. Neuron 86, 646 – 664. 10.1016 / j.neuron.2015.02.018 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Bertran-Gonzalez J., Bosch C., Maroteaux M., Matamales M., Hervé D., Valjent E., et al. . (2008). Opponente patrone van seinaktivering in Dopamine D1 en D2-reseptor-uitdrukkende striatale neurone in reaksie op kokaïen en haloperidol. J. Neurosci. 28, 5671 – 5685. 10.1523 / JNEUROSCI.1039-08.2008 [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Bimpisidis Z., De Luca MA, Pisanu A., Di Chiara G. (2013). Die letsel van mediale prefrontale dopamienterminale skakel die gebruik van die dopamien se dopamien-reaksie op smaakstimulasies af. EUR. J. Neurosci. 37, 613 – 622. 10.1111 / ejn.12068 [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Boekhoudt L., Roelofs TJM, de Jong JW, de Leeuw AE, Luijendijk MCM, Wolterink-Donselaar IG, et al. . (2017). Bevorder of verminder die aktivering van dopamienneurone in die brein? Int. J. Obes. 41, 1131 – 1140. 10.1038 / ijo.2017.74 [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Borodovitsyna O., Flamini M., Chandler D. (2017). Noradrenergiese modulasie van kognisie in gesondheid en siektes. Neurale plastiek. 2017: 6031478. 10.1155 / 2017 / 6031478 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Cabib S., Orsini C., Le Moal M., Piazza PV (2000). Afskaffing en ommekeer van stamverskille in gedragsreaksies op misbruiksmiddels na 'n kort ervaring. Wetenskap 289, 463 – 465. 10.1126 / wetenskap.289.5478.463 [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Cabib S., Puglisi-Allegra S. (2012). Die mesoaccumbens dopamine in die hantering van stres. Neurosci. Biobehav. Ds 36, 79 – 89. 10.1016 / j.neubiorev.2011.04.012 [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Campus P., Canterini S., Orsini C., Fiorenza MT, Puglisi-Allegra S., Cabib S. (2017). Stres-geïnduseerde vermindering van dorsale striatale D2-dopamienreseptore verhoed die behoud van 'n nuut aangeleerde adaptiewe hanteringstrategie. Front. Pharmacol. 8: 621. 10.3389 / fphar.2017.00621 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Carr KD (2011). Voedselskaarste, neuro-aanpassings, en die patogene potensiaal van dieet in 'n onnatuurlike ekologie: eet en dwelmmisbruik. Physiol. Behav. 104, 162 – 167. 10.1016 / j.physbeh.2011.04.023 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Carr KD, Tsimberg Y., Berman Y., Yamamoto N. (2003). Bewyse van verhoogde dopamienreseptor seine by rotte wat voedsel beperk het. Neurowetenskap 119, 1157 – 1167. 10.1016 / s0306-4522 (03) 00227-6 [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Colelli V., Campus P., Conversi D., Orsini C., Cabib S. (2014). Die dorsale hippocampus of die dorsolaterale striatum is selektief betrokke by konsolidasie van gedwonge swem-geïnduseerde onbeweeglikheid, afhangende van genetiese agtergrond. Neurobiol. Leer. Mem. 111, 49 – 55. 10.1016 / j.nlm.2014.03.004 [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Colelli V., Fiorenza MT, Conversi D., Orsini C., Cabib S. (2010). Die stamspesifieke proporsie van die twee isoforme van die dopamien D2-reseptor in die muisstriatum: geassosieerde neurale en gedragsfenotipes. Genes brein gedra. 9, 703 – 711. 10.1111 / j.1601-183X.2010.00604.x [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Conversi D., Bonito-Oliva A., Orsini C., Cabib S. (2006). Gewoonte aan die toetshok beïnvloed amfetamien-geïnduseerde beweging en Fos-uitdrukking en verhoog FosB / ∆FosB-agtige immunoreaktiwiteit by muise. Neurowetenskap 141, 597 – 605. 10.1016 / j.neuroscience.2006.04.003 [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Conversi D., Orsini C., Cabib S. (2004). Onderskeie patrone van Fos-uitdrukking geïnduseer deur sistemiese amfetamien in die striatale kompleks van C57BL / 6JICo en DBA / 2JICo ingeteelde stamme van muise. Brein Res. 1025, 59 – 66. 10.1016 / j.brainres.2004.07.072 [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Darracq L., Blanc G., Glowinski J., Tassin JP (1998). Belangrikheid van die noradrenalien-dopamienkoppeling in die lokomotoriese aktivering van D-amfetamien. J. Neurosci. 18, 2729 – 2739. [PubMed]
  • Deutch AY, Clark WA, Roth RH (1990). Pre-frontale kortikale dopamienuitputting verhoog die responsiwiteit van mesolimbiese dopamienneurone vir spanning. Brein Res. 521, 311 – 315. 10.1016 / 0006-8993 (90) 91557-w [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Di Chiara G., Bassareo V. (2007). Beloningstelsel en verslawing: wat dopamien doen en nie doen nie. Kur. Opin. Pharmacol. 7, 69 – 76. 10.1016 / j.coph.2006.11.003 [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Doherty MD, Gratton A. (1996). Mediale prefrontale kortikale D1-reseptormodulasie van die meso-accumbens-dopamienrespons op spanning: 'n elektrochemiese studie in vrye gedrag van rotte. Brein Res. 715, 86 – 97. 10.1016 / 0006-8993 (95) 01557-4 [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Durieux PF, Schiffmann SN, de Kerchove d'Exaerde A. (2012). Differensiële regulering van motoriese beheer en reaksie op dopaminerge geneesmiddels deur D1R en D2R neurone in onderskeie dorsale striatum subregies. EMBO J. 31, 640 – 653. 10.1038 / emboj.2011.400 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Faure A., Reynolds SM, Richard JM, Berridge KC (2008). Mesolimbiese dopamien in begeerte en angs: waardeur motivering gegenereer kan word deur gelokaliseerde glutamaatonderbrekings in nucleus accumbens. J. Neurosci. 28, 7184 – 7192. 10.1523 / JNEUROSCI.4961-07.2008 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Velde HL, Margolis EB (2015). Opioïedbeloning verstaan. Neigings Neurosci. 38, 217 – 225. 10.1016 / j.tins.2015.01.002 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Fiore VG, Mannella F., Mirolli M., Latagliata EC, Valzania A., Cabib S., et al. . (2015). Kortikolimbiese kategolamiene in spanning: 'n berekeningsmodel vir die beoordeling van beheerbaarheid. Breinstruktuur. Funct. 220, 1339 – 1353. 10.1007 / s00429-014-0727-7 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Franklin KBJ, Paxinos G. (2001). Die muisbrein in stereotaksiese koördinate. San Diego, CA: Academic Press.
  • Jenkins TA, Amin E., Pearce JM, Brown MW, Aggleton JP (2004). Nuwe ruimtelike rangskikkings van bekende visuele stimuli bevorder aktiwiteit in die vorming van die hippokampale rotte, maar nie die parahippocampale korteks nie: 'n c-fos-uitdrukkingstudie. Neurowetenskap 124, 43 – 52. 10.1016 / j.neuroscience.2003.11.024 [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Jiménez-Sánchez L., Castañé A., Pérez-Caballero L., Grifoll-Escoda M., Löpez-Gil X., Campa L., et al. . (2016). Aktivering van AMPA-reseptore bemiddel die antidepressante werking van diep breinstimulasie van die infralimbiese prefrontale korteks. Cereb. Cortex 26, 2778 – 2789. 10.1093 / cercor / bhv133 [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Kapur S., Mizrahi R., Li M. (2005). Van dopamien tot oplettendheid tot psigose — verbind biologie, farmakologie en fenomenologie van psigose. Schizophr. Res. 79, 59 – 68. 10.1016 / j.schres.2005.01.003 [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Knapska E., Radwanska K., Werka T., Kaczmarek L. (2007). Funksionele interne kompleksiteit van amygdala: fokus op kartering van geenaktiwiteite na gedragsopleiding en dwelmmisbruik. Physiol. Ds 87, 1113 – 1173. 10.1152 / physrev.00037.2006 [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Koh MT, Wilkins EE, Bernstein IL (2003). Die nuwe smaak produseer die uitdrukking van c-fos in die sentrale amygdala en die isolêre korteks: implikasie vir die leer van aversie in die smaak. Behav. Neurosci. 117, 1416 – 1422. 10.1037 / 0735-7044.117.6.1416 [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Mahler SV, Berridge KC (2012). Wat en wanneer moet ek 'wil'? Amygdala-gebaseerde fokus van die aansporing op suiker en seks. Psigofarmakologie 221, 407 – 426. 10.1007 / s00213-011-2588-6 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Maletic V., Eramo A., Gwin K., Offord SJ, Duffy RA (2017). Die rol van norepinefrien en sy α-adrenergiese reseptore in die patofisiologie en behandeling van ernstige depressiewe afwykings en skisofrenie: 'n sistematiese oorsig. Front. Psigiatrie 8: 42. 10.3389 / fpsyt.2017.00042 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Nader K., Bechara A., van der Kooy D. (1997). Neurobiologiese beperkings op gedragsmodelle van motivering. Annu. Eerwaarde Psychol. 48, 85 – 114. 10.1146 / annurev.psych.48.1.85 [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Nicniocaill B., Gratton A. (2007). Mediale prefrontale kortikale α1 adrenoreseptormodulasie van die nucleus accumbens-dopamienrespons op stres by Long-Evans-rotte. Psigofarmakologie 191, 835 – 842. 10.1007 / s00213-007-0723-1 [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Nicola SM (2016). Die herbeoordeling van gebrek en voorkeur in die studie van mesolimbiese invloed op voedselinname. Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 311, R811 – R840. 10.1152 / ajpregu.00234.2016 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Nusslock R., Alloy LB (2017). Beloonprosessering en gemoedsverwante simptome: 'n RDoC- en translasie neurowetenskaplike perspektief. J. affekteer. Disord. 216, 3 – 16. 10.1016 / j.jad.2017.02.001 [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Paolone G., Conversi D., Caprioli D., Bianco PD, Nencini P., Cabib S., et al. . (2007). Modulerende effek van omgewingskonteks en geneesmiddelgeskiedenis op heroïne-geïnduseerde psigomotoriese aktiwiteit en fos-proteïenuitdrukking in die rottenbrein. Neuropsigofarmakologie 32, 2611 – 2623. 10.1038 / sj.npp.1301388 [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Pascucci T., Ventura R., Latagliata EC, Cabib S., Puglisi-Allegra S. (2007). Die mediale prefrontale korteks bepaal die dopamienreaksie op accumbens deur spanning deur die opponerende invloede van norepinefrien en dopamien. Cereb. Cortex 17, 2796 – 2804. 10.1093 / cercor / bhm008 [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Puglisi-Allegra S., Ventura R. (2012). Voorfrontale / akkumuleerde kategolamienstelsel verwerk hoë motiveringsvaardigheid. Front. Behav. Neurosci. 6: 31. 10.3389 / fnbeh.2012.00031 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Pujara MS, Philippi CL, Motzkin JC, Baskaya MK, Koenigs M. (2016). Ventromediale prefrontale korteksskade word geassosieer met 'n verminderde ventrale striatum volume en reaksie op beloning. J. Neurosci. 36, 5047 – 5054. 10.1523 / JNEUROSCI.4236-15.2016 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Quiroz C., Orrú M., Rea W., Ciudad-Roberts A., Yepes G., Britt JP, et al. . (2016). Plaaslike beheer van die ekstrasellulêre dopamienvlakke in die mediale kern accumbens deur 'n glutamatergiese projeksie vanaf die infralimbiese korteks. J. Neurosci. 36, 851 – 859. 10.1523 / JNEUROSCI.2850-15.2016 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Ramos BP, Arnsten AF (2007). Adrenergiese farmakologie en kognisie: fokus op die prefrontale korteks. Pharmacol. En daar. 113, 523 – 536. 10.1016 / j.pharmthera.2006.11.006 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Roekeloos GE, Andreassen OA, Server A., ​​Østefjells T., Jensen J. (2015). Negatiewe simptome by skisofrenie word geassosieer met afwykende striato-kortikale konneksie in 'n beloonde perseptuele besluitneming. Neuroimage Clin. 8, 290 – 297. 10.1016 / j.nicl.2015.04.025 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Reichel CM, Bevins RA (2008). Kompetisie tussen die gekondisioneerde lonende effekte van kokaïen en nuwigheid. Behav. Neurosci. 122, 140 – 150. 10.1037 / 0735-7044.122.1.140 [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Reichel CM, Bevins RA (2010). Die kompetisie tussen beloning met nuwigheid en kokaïen is gevoelig vir dosis van dwelmmiddels en behoudinterval. Behav. Neurosci. 124, 141 – 151. 10.1037 / a0018226 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Reilly S., Bornovalova MA (2005). Gekondisioneerde smaakafkeer en amygdala-letsels by die rot: 'n kritiese oorsig. Neurosci. Biobehav. Ds 29, 1067 – 1088. 10.1016 / j.neubiorev.2005.03.025 [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Rezayof A., Golhasani-Keshtan F., Haeri-Rohani A., Zarrindast MR (2007). Morfien-geïnduseerde plekvoorkeur: betrokkenheid by die sentrale amygdala NMDA-reseptore. Brein Res. 1133, 34 – 41. 10.1016 / j.brainres.2006.11.049 [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Richard JM, Berridge KC (2013). Die voorkant van die korteks moduleer die begeerte en angs wat gegenereer word deur die glutamaat-ontwrigting van nucleus accumbens. Biol. Psigiatrie 73, 360 – 370. 10.1016 / j.biopsych.2012.08.009 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Richard JM, Plawecki AM, Berridge KC (2013). Nucleus accumbens GABAergiese remming wek intense eet en vrees wat weerstandig is met die herinstelling van die omgewing en geen plaaslike dopamien nodig het nie. EUR. J. Neurosci. 37, 1789 – 1802. 10.1111 / ejn.12194 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Rinaldi A., Romeo S., Agustín-Pavón C., Oliverio A., Mele A. (2010). Onderskeie patrone van Fos-immunoreaktiwiteit in striatum en hippocampus veroorsaak deur verskillende soorte nuwigheid by muise. Neurobiol. Leer. Mem. 94, 373 – 381. 10.1016 / j.nlm.2010.08.004 [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Robinson TE, Berridge KC (2001). Aansporing-sensitisering en verslawing. Verslawing 96, 103 – 114. 10.1046 / j.1360-0443.2001.9611038.x [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Sinha R., Jastreboff AM (2013). Stres is 'n algemene risikofaktor vir vetsug en verslawing. Biol. Psigiatrie 73, 827 – 835. 10.1016 / j.biopsych.2013.01.032 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Struthers WM, DuPriest A., Runyan J. (2005). Gewoonte verminder FOS-uitdrukking deur nuwigheid in die striatum en die cingulate korteks. Exp. Brein Res. 167, 136 – 140. 10.1007 / s00221-005-0061-7 [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Velligan DI, Kern RS, Gold JM (2006). Kognitiewe rehabilitasie vir skisofrenie en die vermeende rol van motivering en verwagtinge. Schizophr. Bul. 32, 474 – 485. 10.1093 / schbul / sbj071 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Ventura R., Alcaro A., Puglisi-Allegra S. (2005). Prefronale kortikale vrystelling van norepinefrien is van kritieke belang vir morfien-geïnduseerde beloning, herinstelling en vrystelling van dopamien in die nucleus accumbens. Cereb. Cortex 15, 1877 – 1886. 10.1093 / cercor / bhi066 [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Ventura R., Cabib S., Alcaro A., Orsini C., Puglisi-Allegra S. (2003). Norepinefrien in die prefrontale korteks is van kritieke belang vir amfetamien-geïnduseerde beloning en dopamien vrystelling van mesoaccumbens. J. Neurosci. 23, 1879 – 1885. [PubMed]
  • Ventura R., Latagliata EC, Morrone C., La Mela I., Puglisi-Allegra S. (2008). Pre-frontale norepinefrien bepaal die toeskrywing van 'n hoë motiveringsgehalte. PLoS Een 3: e3044. 10.1371 / journal.pone.0003044 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Ventura R., Morrone C., Puglisi-Allegra S. (2007). Voorfrontale / akkumuleerde kategolamienestelsel bepaal die motivering van die motiveerbaarheid aan beloning- sowel as afkeerverwante stimuli. Proc. Natl. ACAD. Sci. VSA 104, 5181 – 5186. 10.1073 / pnas.0610178104 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Ventura R., Puglisi-Allegra S. (2005). Omgewing veroorsaak dat amfetamien-geïnduseerde dopamienvrystelling in die kern accumbens totaal impulsafhanklik is. Synapse 58, 211 – 214. 10.1002 / syn.20197 [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Winton-Brown TT, Fusar-Poli P., Ungless MA, Howes OD (2014). Dopaminergiese basis van salregtelike disregulasie in psigose. Neigings Neurosci. 37, 85 – 94. 10.1016 / j.tins.2013.11.003 [PubMed] [Kruisverwysing]