Optogenetiese en chemogenetiese insigte in die voedselverslawing hipotese (2014)

Vetsug word klinies gediagnoseer deur 'n eenvoudige formule gebaseer op die gewig en lengte van 'n persoon (liggaamsmassa-indeks), maar word geassosieer met 'n magdom ander gedragsimptome wat waarskynlik neurologiese oorsprong het. In die afgelope paar jaar het baie wetenskaplikes gevra of daar soortgelyke gedrags- en kognitiewe veranderinge in dwelmverslawing en vetsug voorkom, wat baie mense leen om die potensiaal vir 'voedselverslawing' te bespreek. Vooruitgang in die begrip van die stroombane onderliggend aan voedingsgedrag en dwelmverslawing, kan ons in staat stel om hierdie vraag te oorweeg vanuit die oogpunt van neurale stroombane om die gedragsperspektiewe aan te vul. Hier word gekyk na die vordering van die begrip van hierdie stroombane en om dit te beoordeel of vergelykings met dwelmverslawing nuttig is om sekere vorme van vetsug te verstaan.

Dwelmverslawing is 'n chroniese, herlewende versteuring wat gekenmerk word deur fisiese tekens soos verdraagsaamheid en onttrekking, sowel as emosionele en gedragsimptome soos sensasies van drang en dwangbeloning. Verdraagsaamheid beskryf 'n verskynsel waarin hoër dosisse van 'n dwelm benodig word om 'n effek te bewerkstellig, terwyl onttrekkings tekens 'n reeks fisiologiese en emosionele gevolge beskryf wat voorkom wanneer 'n verslaafde ophou om 'n dwelmmiddel te gebruik. Die gedragsveranderinge wat met dwelmverslawing verband hou, kan breedweg in drie hoofkategorieë verdeel word (Koob en Volkow, 2010). Eerstens het dwelmmiddels en gepaardgaande leidrade 'n sterk uitwerking op versterkingsprosesse, wat dwelmgerigte gedrag tot dwang veroorsaak. Tweedens gaan dwelmverslawing gepaard met verswakte inhiberende beheerprosesse, wat gewoonlik as remme op gedrag optree. Laastens word dwelmverslawing aangevul deur negatiewe emosionele toestande soos angs en depressie, wat kan dien as snellers om verdere dwelmgebruik aan te wakker. Inderdaad is mense en diere wat dwelmmisbruik is, die meeste kwesbaar vir terugval tydens periodes van emosionele spanning of swaarkry (Epstein et al., 2006; Koob, 2008; Erb, 2010; Sinha et al., 2011). Hierdie drie klasse simptome kan veranderings in verskillende stroombane weerspieël, wat saamwerk om dwelmgebruik by verslaafde individue te vergemaklik. Ons sal onlangse optogenetiese en chemogenetiese studies beskryf wat hipotetiese kaarte bevat oor wat hierdie stroombane kan wees.

Die term “verslawing aan voedsel” is in die 1950s (Randolph, 1956), maar daar was min gepubliseerde studies oor hierdie onderwerp in die daaropvolgende 60-jare. In plaas daarvan het 'n groot aantal navorsers dwelmverslawing gedurende hierdie tyd aangespreek (Figuur (Figure1) .1). Dit het in baie onlangse jare verander waartydens 'n klein maar groeiende aantal navorsers voedselverslawing begin ondersoek het. Moderne navorsers is in 'n ideale posisie om hierdie skakel te ondersoek, aangesien die Verenigde State en baie ander lande verskans is in 'n vetsug-epidemie wat aandag moet kry (Centers for Disease Control, 2013) en gemeenskapsaanvaarding van "voedselverslawing" is algemeen, soos blyk uit die groot aantal ondersteuningsgroepe vir oor-eet, baie van hulle gebaseer op die 12-stap raamwerk wat ontwikkel is om dwelm- en alkoholafhanklikheid aan te spreek. (Weiner, 1998; Russell-Mayhew et al., 2010). Inderdaad, verskeie maatreëls van substansgebruik (veral sigaretrook) in die VSA het die afgelope dekade gedaal, terwyl die voorkoms van vetsug gestaag gestyg het (Centers for Disease Control, 2013).

 

Figuur 1

Aantal artikels wat jaarliks ​​van 1912 – 2012 gepubliseer word en wat die term “dwelmverslawing” of “voedselverslawing” bevat in die titel of opsomming. Resultate van 'n Pubmed-soektog op 11 / 08 / 13, met behulp van gereedskap uit die Neurowetenschappen-inligting ...

Soos dwelmverslawing, is vetsug 'n ingewikkelde afwyking met veelvuldige oorsake en simptome. Byvoorbeeld, 'n klein aantal vetsugtige individue het monogene reseptor-mutasies (soos in die leptien- en melanokortienreseptore) wat uiterste gewigstoename veroorsaak (Farooqi en O'Rahilly, 2008). Die meerderheid van vetsug wat in die afgelope 30-jare ontwikkel is, word egter nie geglo dat dit die gevolg is van monogene mutasies nie, maar verander eerder in ons voedselvoorsiening en lewenstyl gedurende hierdie tyd (Farooqi en O'Rahilly, 2008). Die gedragstekens en simptome wat met hierdie vetsug geassosieer word, kan losweg toegepas word op dieselfde kategorieë as dwelmverslawing: kompulsiewe oorverbruik, probleme om voedsel inname te beheer en die opkoms van negatiewe emosionele toestande soos angs en depressie (Kenny, 2011a; Sharma en Fulton, 2013; Sinha en Jastreboff, 2013; Volkow et al., 2013). Daarom is dit moontlik dat die kringveranderings onderliggend aan hierdie prosesse in vetsug soortgelyk is aan dié wat tydens dwelmverslawing voorkom. Dit is egter opmerklik dat, soos dwelmverslawing, spesifieke vetsugtige individue dikwels subgroepe van hierdie disfunksies vertoon, sodat 'n individu waarskynlik verskillende spesifieke simptome kan vertoon, en veranderinge in kringe. Daarbenewens is voeding afhanklik van homeostatiese voedingskringbane wat van kritieke belang is vir oorlewing, 'n duidelike verskil van dwelmverslawing.

Konseptueel word voeding dikwels beskou as die produk van twee onafhanklike netwerke wat voedselinname, honger en hedoniese plesier integreer en beheer (Kenny, 2011b). Benewens die toekenning van stroombane wat waarskynlik bydra tot beide dwelmverslawing en vetsug, reguleer 'n homeostatiese stelsel ook voedselinname gebaseer op kaloriebehoeftes deur sirkulerende bloedgedraagde faktore soos glukose, vrye vetsure, leptien, ghrelien en insulien (Myers en Olson, 2012; Adan, 2013; Hellström, 2013). Dit neem hipotalamiese en breinstam-stroombane aan om voedingsrespons te bevorder of stomp te maak, en dra daartoe by tot die normale energiebalans. Dit is een manier waarop vetsug verskil van dwelmverslawing, aangesien vetsug veranderings in die homeostatiese voedingskringloop kan weerspieël, benewens veranderinge in die beloningskringloop. Wat belangrik is, is nuwe instrumente ontwikkel wat neurowetenskaplikes in staat stel om stroombane met ongekende presisie en beheer te manipuleer (Fenno et al., 2011; Rogan en Roth, 2011; Tye en Deisseroth, 2012). In hierdie oorsig skets ons onlangse navorsing oor die stroombane wat beide voedings- en dwelmverslawing onderliggend maak en bespreek die mate waartoe analise van hierdie stroombane nuwe lig op die ooreenkomste en verskille tussen vetsug en dwelmverslawing kan werp.

Stroombane bemiddel homeostatiese voeding

Die bestudering van die meganismes van homeostatiese voedselinname is uitdagend as gevolg van die stadige temporêre kinetika van die parameters wat die skakel tussen honger en versadiging bemiddel. Hormone moet van die perifere weefsel vrygestel word, na die brein reis en die voedingssensoriese neurone aandui om direkte voedsel-soek en verbruiksgedrag te rig. Hierdie langdurige veranderinge in energietekort belemmer die ondersoek van die bydraende verhoudings tussen ontberingsensitiewe sensoriese stelsels en die stroomafwaartse breinkringe wat hulle gebruik, aansienlik. Om hierdie moeilikheidsgraad te verlig, kan manipulasies van molekulêr omskrewe voedingswaarnemende neurone gebruik word om die sentrale beheer van voeding te bewys. Sodra dit geïdentifiseer is, kan die afferente en efferente paaie wat beide honger en versadiging moduleer, verder gedetailleer geanaliseer word (Sternson, 2013).

Die geboë kerne (LRK) van die hipotalamus vorm 'n verskeidenheid diverse seltipes wat ideaal geleë is om bloedoorlede seine vrygestel van perifere weefsels te integreer, aangesien die LNR aan die basis van die brein rus langs die derde ventrikel en median eminence . Spesifiek, is twee afsonderlike LNR-subpopulasies, orexigeniese agouti-verwante proteïene (AGRP) en anorexigeniese proopiomelanokortien (POMC) neurone aansienlik gekoppel aan veranderinge in voedselinname. Beide heterogene subtipes word omgekeerd gestimuleer en geïnhibeer deur die vet-afgeleide hormoon leptien (Myers en Olson, 2012) en die energiesignale glukose (Claret et al., 2007; Fioramonti et al., 2007) en insulien (Konner et al., 2007; Hill et al., 2010). Daarbenewens word AGRP neurone direk geaktiveer deur die hongerbevorderende gut-afgeleide hormoon ghrelien (Cowley et al., 2003; Van die Top et al., 2004). Verdere versterking van hul onderskeie bydraes tot die eet, farmakologiese inspuitings in die brein van die neuromodulators wat deur AGRP neurone vrygestel word, verhoog die peptide AGRP en neuropeptide Y (NPY) voeding (Semjonous et al., 2009), terwyl α-melanosietstimulerende hormoon (α-MSH) en adrenokortikotrofiese hormoon (ACTH), wat vrygestel word van POMC-neurone, die voedselinname verminder (Poggioli et al., 1986).

Optogeneties of chemogeneties (Aponte et al., 2011; Krasse et al., 2011, 2013; Atasoy et al., 2012) Die aktivering van AGRP-neurone is voldoende om vinnig innoverende voedselinname te ontlok, selfs by kalorievol diere, wat die aktivering van hierdie neurone verbind met die persepsie van honger en daaropvolgende voeding. Wat belangrik is, is die mate van verbruik afhanklik van sowel die aantal opwindende neurone as die stimulasiefrekwensie (Aponte et al., 2011). Chroniese aktivering van hierdie neurone en die gevolglike hiperfagie en verminderde energie-uitgawes lei tot 'n duidelike gewigstoename, gepaard met verhoogde vetopslag (Krashes et al., 2011). Verder dryf die neuromedisators wat deur AGRP-neurone vrygestel word, bifasiese voeding episodes aan met GABA en / of NPY wat akute voedsel inname bevorder terwyl die peptied AGRP voedselverbruik oor 'n vertraagde chroniese skaal orkestreer (Atasoy et al. 2012; Krasse et al., 2013). Interessant genoeg, diere met akute gestimuleerde AGRP neurone tydens 'n normale rustyd, in die afwesigheid van voedsel, vertoon intense, onverbonde lokomotoriese aktiwiteit wat heeltemal omgekeer word in die teenwoordigheid van voedsel, wat sterk 'n vervormende rol vir hierdie neurone voorstel (Krashes et al. 2011). Verder verhoog afgeleë AGRP-induksie aansienlik 'n dier se gewilligheid om te werk vir kos in 'n klassieke nosepoke-toets (Krashes et al., 2011).

Om die stroomafwaartse funksionele bydraes van AGRP neurone op voeding te ondersoek, is langafstand-aksonprojeksies gefotostimuleer en gevolglike voedselinname is beoordeel. Selektiewe terminale veldaktivering in die paraventrikulêre (PVN) hipotalamus het veroorsaak dat dit in 'n soortgelyke grootte gevoer word om somatiese AGRP-aktivering te reguleer, wat 'n belangrike rol vir neurone in hierdie breinwerf impliseer om aptyt-sein te lei (Atasoy et al. 2012). Om dit definitief te demonstreer, is twee vorme van chemogenetiese inhibisie gebruik om die meerderheid PVN neurone te stil, wat gelei het tot eskaleer ad lib voedselinname en motivering om vir kos te werk. Verder is elegante okklusiestudies waarby AGRP afgelei word aan die PVN en afwaartse PVN neurone gemerk met 'n muis oksitosien (OXT) promotor fragment, saamgegroepeer met channelrhodopsin-2 (ChR2) en gelyktydig gefotostimuleer, wat die AgRP → PVN-uitgesproke toename in voedselinname. Ten slotte, deur kombinatoriese opto- en chemogenetiese manipulasies met farmakologie toe te pas, was alternatiewe stroomafwaartse stroombane van AGRP-neurone betrokke by die voedingsgedrag. Onlangs is daar bevind dat AGRP aksonale projeksies aan die bedkern van die stria terminus (BNST), laterale hipotalamus (LH) of paraventrikulêre thalamus (PVT), benewens die PVN, voldoende is om voeding te gee (Betley et al. 2013; moet hierdie ref PMID: 24315102 byvoeg). Belangrik is dat verskillende AGRP aksonale projeksies wat op verskillende anatomiese breinstreke teiken kom, uit spesifieke subpopulasies kom, waarby 'n "een-tot-een" akson-kollaterale konfigurasie vir AGRP-neurone stroomaf verbindings beheer (Betley et al. 2013).

Omgekeerd aan eksperimente wat AGRP-toereikendheid toets, het instrumente wat gebruik word om akute AGRP-neurone te onderdruk, hul noodsaaklikheid om te voed (Krashes et al., 2011), wat die hipofagiese respons in diere ooreenstem met voorwaardelike ablasie van hierdie selle (Gropp et al., 2005; Luquet et al., 2005). Hierdie neurale ablasie-benadering het gelei tot die identifikasie van 'n anoreksiekring in die parabrachiale kern (PBN; Wu et al., 2009), wat inhibitiewe insette van AGRP neurone ontvang (Atasoy et al., 2012) en kritiese eksitatoriese insette uit die kern van die eensame kanaal (NTS), wat op sy beurt geaktiveer word via serotonergiese projeksies van die raphe magnus en obscurus (Wu et al., 2012). Veral die glutamatergiese sein vanaf die PBN verhoog die intake van voedsel, wat die belangrikheid van opwindende toon van hierdie anatomiese streek in die leiding van voedingsgedrag beïnvloed. (Wu et al., 2012). Om verder te demonstreer, het die PBN sleutelreguleerder van eetlus, 'n nuwe stroombaan, gemerk deur kalktonien-geneverwante peptieduitdrukkende neurone, wat na die sentrale kern van die amygdala uitsteek, is getoon om voedingsreaksies te bemiddel (Carter et al., 2013).

Direkte POMC manipulasies het die teenoorgestelde effek op eetlus as chroniese optogenetiese en chemogenetiese (Aponte et al., 2011; Zhan et al., 2013) Aktivering van hierdie LNR-bevolking verminder voedselinname. Hierdie effek benodig intakte melanokortien seinverandering, aangesien muise met konstitusionele onderdrukte melanokortien-4-reseptore nie hierdie hipofagiese respons uitgestal het nie (Aponte et al., 2011). Verder stimuleer akute stimulasie van POMC neurone in die NTS voedselinname met vinnige werkende kinetika (ure) teenoor die stadiger waarnemende ARC-uitdrukkende POMC neurone (dae) (Zhan et al., 2013). Slegs laasgenoemde is egter nodig om matigheid te bemiddel aangesien akute ablasie van LNR-uitdrukkende POMC-neurone hiperfagie en vetsug veroorsaak (Zhan et al., 2013). Verdere studies wat beide stroomafwaartse teikens en stroomop stroombane ondersoek wat hierdie AGRP- en POMC-neurone reguleer, word vereis om 'n funksionele, bedradingskema modulerende eetlusbeheer te ontrafel.

Alhoewel hierdie elegante werk baie van die belangrike stroombane wat homeostatiese voeding onder natuurlike toestande beklemtoon het, verklaar het, is dit nie duidelik of plastisiteit in hierdie stroombaan bydra tot gedragsveranderings wat met vetsug verband hou nie, of die teiken van hierdie stroombaan effektief sal wees vir langtermyn gewigsverlies Halford en Harrold, 2012; Alvarez-Castro et al., 2013; Hellström, 2013). Alhoewel vetsugtige mense meer eet, is dit nie duidelik of vetsugtige mense sterker persepsies van honger of verminderde persepsies van versadiging ervaar, buiten die fisiologiese behoefte om meer te eet om 'n groter liggaamsgrootte te onderhou nie (French et al. 2014). Toekomstige studies kan die intrinsieke afvuur van hierdie neurale populasies, sowel as plastisiteitsmeganismes onder hierdie neurone, ondersoek om dit aan te spreek. Opvallend, 'n onlangse studie het genetiese versteuring van AgRP neurale aktiwiteit van ontwikkeling of postnatale ablasie van hierdie neurone verbeterde verkennende gedrag en intensiewe reaksies op kokaïen getoon. Dit dui daarop dat veranderinge in hierdie neurone kan bydra tot gedragsplastisiteit wat met ander breinstreke verband hou. (Dietrich et al. , 2012). Chroniese manipulasies van hierdie stroombane kan die mate waarin hierdie stroombane verander word in vetsug, sowel as hul terapeutiese potensiaal vir langtermyn gewigsverlies, aanspreek.

Beyond homeostatiese voeding

Bewyse vir die potensiaal van diere om aan nie-homeostatiese voeding deel te neem, is getoon in klassieke elektriese stimulasie en letsel eksperimente van die laterale hipotalamus (Delgado en Anand, 1953; Margules en Olds, 1962; wyse, 1974; Markou en Frank, 1987), wat kan veroorsaak dat knaagdiere ver bo homeostatiese behoefte eet. Onlangse werk het verklaar dat dit waarskynlik afhanklik was van inhibitiewe projeksies van die BNST, gemerk deur Vesicluar GABA transporter (VGAT) aan die LH (Jennings et al., 2013). Optogenetiese stimulasie van hierdie GABAergiese projeksies het goeie voeding in sateerde muise en tyd in 'n aangewese voedsel sone veroorsaak, terwyl inhibisie van hierdie projeksies verminder in honger muise. Interessant genoeg het hierdie tweerigtingoptogetiese verwarrings onthul dat hierdie GABA^BNST→ Glutamaat^LH kring het 'n beduidende invloed op motiveringsvalensie gehad. Die manipulering van hierdie roete in 'n orexigeniese rigting het appetitiewe, lonende reaksies bewerkstellig soos beoordeel deur gebruik te maak van real-time plekvoorkeur- en selfstimulasie-toetse, terwyl manipulasie in 'n anorexigeniese rigting opgewekte response opgewek het (Jennings et al. 2013). Opmerklik, dieselfde studie het beide noodsaaklikheid en genoegsaamheid getoon vir 'n glutamatergiese subpopulasie van neurone in die LH wat gekenmerk word deur die uitdrukking van Vglut2 (glutamaattransporteur 2; Jennings et al., 2013). Terwyl manipulasies van die LH 'n verskeidenheid effekte op gemotiveerde gedrag kan veroorsaak (insluitende die volledige ophou van voeding) (Hoebel, 1971; wyse, 1974), optogenetiese stimulasie van hierdie VGAT^BNST→ VGLUT^LH projeksies of direkte optogenetiese inhibisie van VGLUT^LH neurone het spesifiek vetterige voedingsgedrag geproduseer, wat daarop dui dat eksplisiete hipotalamiese afferente projeksies of bevolkings van LH neurone waarskynlik verskillende aspekte van voedingsgedrag ondersteun. Hierdie punt is al vir dekades bekend (Wise, 1974), maar die opkoms van nuwe gereedskap en tegnieke het navorsers toegelaat om meer spesifiek te verstaan ​​watter neurale populasies en projeksies verskillende aspekte van voedingsgedrag ondersteun.

Verlange en dwanglike verbruik van voedselbelonings

Die craving is 'n kern kenmerk van dwelmverslawing, wat vermoedelik die dwanggebruik van dwelmmiddels ondermyn (Koob en Volkow, 2010). Vetsugtige mense ervaar dikwels ook kos vir kos, en die stroombaan wat verband hou met dring in vetsug, blyk gelykvormig te wees aan dwelmverslawing (Avena et al., 2008; Jastreboff et al., 2013). Dit sluit dopaminerge kringe in, en aanpassings in hierdie strukture sal waarskynlik verantwoordelik wees vir verhoogde drang in beide dwelmverslawing en vetsug (Volkow et al., 2002; Wang et al., 2002). Die grootste populasies van dopaminerge neurone woon in die middelbrein, in die substantia nigra pars compacta (SNc) en die ventrale tegmentale area (VTA). Optogenetiese aktivering van midbrain dopaminerge neurone in muise fasiliteer positiewe versterking tydens voedsel-soekgedrag in 'n operante taak (Adamantidis et al., 2011) bykomend tot 'n meer algemene plek voorkeur toets (Tsai et al., 2009). Soortgelyke positiewe versterkende eienskappe, soos beoordeel deur intrakraniale selfstimulasie, van hierdie neurone is waargeneem in rotte (Witten et al., 2011). GABAergiese neurone van die VTA inhibeer dopaminerge VTA-selle direk en die optogenetiese aktivering van die voormalige is voldoende om gekonfronteerde plekafkeer sowel as verbruiksgedrag te bestuur (Tan et al., 2012; Van Zessen et al., 2012). In die omstandighede wat in die Adamantidis-studie gebruik is, het stimulering van dopaminerge terminale alleen nie versterk nie, hoewel dit positiewe versterking van voedselgehoue ​​gedrag bevorder het (Adamantidis et al. 2011). Dit dui daarop dat daar 'n spesiale verhouding tussen versterking in voedende kontekste bestaan, sodat diere 'n laer drempel het om inligting oor voedselverwante inligting as ander inligting te leer.

Die versterkende aksies van dopamien is waarskynlik afhanklik van dopamien-afhanklike plastisiteit op of binne striatale neurone wat insette van midbrain dopaminerge strukture ontvang. Dit is hoofsaaklik medium spinyneurone wat onderskeidelik die dopamien D1 of D2-reseptor, bekend as onderskeidelik direkte-rigting (dMSNs) of indirekte roete medium-spinyneurons (iMSNs), uitdruk (Gerfen et al., 1990). 'N Model vir hoe hierdie striatale populasies beheergedrag het, is in die laat 1980s bekendgestel, en word soms na verwys as die "klassieke model" van basale ganglia-kringe (Albin et al., 1989). Hoofsaaklik gebaseer op anatomiese studies, het hierdie skrywers hipotese dat die aktivering van dMSNs die motoriese uitset fasiliteer, terwyl die aktivering van iMSNs die motoriese uitset inhibeer. Eksplisiete toetse van hierdie model het dit ondersteun, wat bewys dat direkte pad beweging bevorder, terwyl die indirekte pad die beweging inhibeer (Sano et al., 2003; Durieux et al., 2009; Kravitz et al., 2010).

Net soos dopamien beide versterking en beweging kan bevorder, toon dMSNs en iMSNs ook 'n opponerende invloed op versterking, wat fisiologiese skakels tussen beweging en versterking kan voorstel (Kravitz en Kreitzer, 2012). Die dopamien D1 reseptor is 'n opwekkerende Gs gekoppelde reseptor, en dopamien kan dus dMSNs deur hierdie reseptor opwek (Planert et al., 2013), wat integraal kan wees vir die versterkende eienskappe van dopamien. Inderdaad, optogenetiese stimulering van dMSNs is voldoende om operante versterking in muise te dryf (Kravitz et al., 2012), en modulasie van dMSN se aktiwiteit kan die versterkende eienskappe van kokaïen en amfetamien moduleer (Lobo et al., 2010; Ferguson et al., 2011) en natuurlike belonings (Hikida et al., 2010) op 'n wyse wat ooreenstem met die effekte van direkte dMSN stimulasie. Die dopamien D2-reseptor is 'n inhibitiewe Gi-gekoppelde reseptor, en dopamine inhibeer dmv IMSNs deur hierdie reseptor (Planert et al., 2013). Optogenetiese aktivering van D2-reseptor wat iMSNs uitdruk, bevorder afkeer (Kravitz et al., 2012), en verminder ook voorkeur (Lobo et al., 2010), en selfadministrasie van kokaïen (Bock et al., 2013). Gevolglik verhoog chemogenetiese inhibisie van hierdie neurone die belonende eienskappe van amfetamien en kokaïen (Ferguson et al., 2011; Bock et al., 2013). Net so het die D1-agonis SKF 38393 die voorkeur gegee aan die smaaklike voedsel, terwyl die D2 agonist quinpirole dit verminder het (Cooper and Al-Naser, 2006). Op hierdie manier kan dopamienvrystelling versterking deur twee onafhanklike basale ganglierbane bevorder. Dopamien kan versterking bevorder deur die aktivering van dMSNs en aktiwiteit deur middel van die direkte weg, sowel as deur inhibisie van IMSNs en aktiwiteit deur die indirekte weg (Kravitz en Kreitzer, 2012).

Terwyl dopamien vrylating normaalweg verminder word as diere versterkingsverhoudings leer, kan sukrose binging herhaaldelik hoë vlakke van dopamien vrylating oproep, wat herhaaldelik 'n versterkingssin gee wat volg op gedrag wat gerig is op hierdie kosse (Rada et al. 2005; Hoebel et al., 2009). Of herhaalde dopamien vrystelling voorkom met hoë vet of ander smaaklike diëte, is nie bekend nie. Die herhaalde dopamien vrylating tydens sukrose binging kan soortgelyk wees aan wat met verslawende middels gebeur, wat ook dopaminerge funksie deur farmakologiese aksies stimuleer, ongeag hoe goed die dier die verband tussen gedrag en dwelmaflewering geleer het (Di Chiara en Imperato, 1988). Aangesien diere sulke diëte gebruik, kan dopamien-gemedieerde versterkingsprosesse by herhaalde en superfisiologiese vlakke voorkom. Inderdaad, vetsug is geassosieer met verbeterde aktiwiteit in areas van die brein wat die saligheid en beloning prosesseer in reaksie op visuele voedselstimuli (Rothemund et al., 2007; Stoeckel et al., 2008; Jastreboff et al., 2013), hoewel ander studies teenstrydige bevindings op hierdie punt gerapporteer het (Stice et al., 2010). Belangrik, veral as die ooreenkomste en verskille tussen dwelmverslawing en sukroseverslawing oorweeg word, word verskillende subgroepe van striatale neurone geaktiveer wanneer diere kokaïen versus voedsel of water selfadministreer, wat aandui dat verskillende "funksionele eenhede" dwarsdeur die basale ganglia gedrag kan lei wat gerig is op dwelm vs voedselversterkers (Carelli et al., 2000). Ten spyte van hierdie funksionele organisasie is dit moontlik dat soortgelyke patologiese veranderinge in dopamien-gemedieerde versterkingsprosesse kan bydra tot kompulsiewe verbruik in subgroepe van striatale eenhede wat beide voedsel- en dwelmverslawing ondervind. Bogenoemde studies verhelderde weë wat die versterkende eienskappe van misbruikmiddels kan moduleer, en stel voor dat hierdie weë verander kan word in dwelmverslawing. Dit is egter slegs een komponent van verslawing, wat 'n komplekse siekte met baie breinbane is. Benewens dwelm-gemedieerde versterking deur basale ganglia stroombane soos hierbo beskryf, bemiddel ander kringe gestremdhede in inhibitiewe beheer en die opkoms van negatiewe emosionele toestande. Terwyl bogenoemde die rol van die dopaminerge sisteem beter toegelig het in die bemiddeling van versterking, is dit belangrik om daarop te let dat nie alle versterking verslawing is nie. Byvoorbeeld, die oorgrote meerderheid van individue wat dwelmmiddels ervaar, word nie verslaaf nie, ten spyte van die bevordering van dwelms. Daarom is ander kringloop veranderinge waarskynlik betrokke by dwelmverslawing, soos die onderliggende tekorte in inhibitiewe beheer oor gedrag, en die opkoms van negatiewe emosionele toestande.

Waardedaling in inhibitiewe beheer

Dwelmverslawing word gepaard met gebreke in mediale prefrontale en orbitofrontale kortikale funksie, en gevolglike tekorte in uitvoerende beheer oor gedrag (Koob en Volkow, 2010; Volkow et al., 2013). In diere het 'n onlangse studie getoon dat langdurige kokaïen-selfadministrasie sellulêre opwinding van pre-frontale kortikale neurone verminder, wat moontlik dui op 'n meganisme vir hoe herhaalde kokaïengebruik die frontale stroombaan benadeel (Chen et al. 2013). Om direk die rol van PFC-neurone in kompulsiewe kokaïen te toets, het hierdie skrywers hierdie neurone optogeen gestimuleer en geïmmiteer, wat onderskeidelik verswakte of verhoogde kompulsiewe kokaïen (Chen et al. 2013). Alhoewel in 'n ander gedragsparadigma verskillende resultate gerapporteer is, het Cue-geïnduceerde herinstelling van kokaïen op soek gekom, waar inhibisie van hierdie struktuur gestremde cue-geïnduceerde herinstelling van kokaïen soek (Stefanik et al., 2013). Hierdie verskil dui daarop dat voorfrontale gestremdhede in die menslike studie nie weerspieël kan word van eenvoudige afname in prefrontale aktiwiteit nie, maar eerder meer spesifieke veranderinge in afsonderlike prefrontale stroombane op maniere wat terugvalpotensiaal bevorder. Inderdaad, optogenetiese stimulasie studies demonstreer dat spesifieke PFC neurone wat na die grootliks serotonergiese dorsale raphe geprojekteer word, aktief swem in 'n gedwonge swemtoets bevorder, terwyl aktivering van alle PFC-neurone nie (Warden et al. 2012). Dit is moontlik dat verskillende voor-frontale kortikale bane gefokusde aspekte van dwelmverwante gedrag fasiliteer en as sodanig deur verskillende gedragsparadigmas geopenbaar kan word.

Soortgelyke kortikale tekorte kan ook met vetsug geassosieer word. Die dieetbedryf word volgehou deur die onvermoë van mense om hul eetgewoontes te beheer sonder eksterne intervensies. Daar is toenemende bewyse dat vetsug geassosieer word met gestremdhede in kognitiewe funksie, insluitende tekorte in uitvoerende funksie, werkgeheue en aandag (Gunstad et al., 2007; Bruehl et al., 2009; Mirowsky, 2011). Hierdie funksies word deur kortikale kringe bedien, wat 'n "top-down" beheer oor subkortiese breinbane soos hierbo bespreek, uitoefen. Breinbeeldstudies het 'n aantal strukturele abnormaliteite wat met vetsug verband hou, onthul, soos afname in grysstofvolume en metaboliese aktiwiteit in frontale streke van vetsugtige mense wat waarskynlik bydra tot gestremdhede in die vermoë om te eet (Le et al. 2006; Pannacciulli et al., 2006; Volkow et al., 2009; Smucny et al., 2012; Van die Eynde et al., 2012).

Een situasie waarin mense dikwels hulself probeer inspuit om inhibitiewe beheer uit te oefen, is tydens dieet. 'N Mens wat 'n dieet soek, probeer om 'n kalorie-defekte toestand te handhaaf, terwyl hy weerstand bied teen beide versterkingsmeganismes (hierbo uiteengesit) en emosionele stressors (hieronder uiteengesit). 'N Diere-model hiervan is stres-geïnduseerde herinstelling van kos soek. In hierdie paradigma word diere opgelei om te druk vir kos, waarna dit uitgeblus word, maar dit kan met stressors herwin word, insluitende die farmakologiese stresmimiek yohimbine (en α2-adrenerge antagonis). Optogenetiese inhibisie van die mediale PFC tydens yohimbine-behandeling het hierdie herinstelling verswak, soortgelyk aan verslae met cue-geïnduceerde herinstelling van kokaïen, wat daarop dui dat soortgelyke prosesse beide resultate kan onderliggend (Calu et al., 2013; Stefanik et al., 2013). Weereens dui dit daarop dat kortikale disfunksies wat met obesiteit geassosieer word, waarskynlik nie eenvoudige veranderinge in algehele aktiwiteit is nie, maar eerder die spesifieke aktiwiteit van spesifieke prefrontale projeksies. Inderdaad, 'n Fos-aktiveringsstudie in beide voedsel- en stresherstelparadigmas het geopenbaar dat geaktiveerde prefrontale neurone unieke sinaptiese veranderinge toon, relatief tot nie-geaktiveerde neurone (Cifani et al., 2012). 'N fokuspunt vir toekomstige navorsing sal die terminale projeksies van hierdie voor-frontale kortikale neurone ondersoek, wat getoon is om aksone te stuur om sentra soos die VTA en accumbens kern te beloon. Sulke studies sal ons toelaat om die mate waarin prefrontale disfunksies soortgelyk of verskillend is tussen vetsug en dwelmverslawing, aan te spreek.

Negatiewe emosionele toestande

Negatiewe emosionele toestande soos angs en depressie kan sterk triggers wees wat dwelmgebruik in verslaafdes dryf. Verslaafdes is die meeste kwesbaar vir terugval gedurende periodes van stres of emosionele nood, en dwelmgebruik kan stresvolle en emosionele ontstellende situasies bevorder (Koob, 2008). Soortgelyke patrone kan voorkom met oormatige oorwegings wat met vetsug verband hou, wat veroorsaak dat navorsers bevraagteken of soortgelyke stroombane onderliggend is aan dwelms en voedselverslawing (Parylak et al., 2011; Sinha en Jastreboff, 2013). Byvoorbeeld, tye van stres word dikwels geassosieer met die verbruik van hoogs smaaklike kosse, wat aanleiding gee tot die terme "troosvoedsel" en "emosionele eet". Daarbenewens het vetsugtige diere hoër vlakke van angs en depressie, wat daarop dui dat hierdie kosse self bydra tot 'n siklus waarin hierdie negatiewe emosionele toestande bydra tot verdere eet (Yamada et al., 2011; Sharma en Fulton, 2013).

Veelvuldige breinstelsels reguleer negatiewe emosionele toestande, insluitende die dopamienstelsel. Veranderde dopamien sein is swaar geïmpliseer in vetsug, aangesien beide vetsugtige mense en knaagdiere laer vlakke van striatale dopamien D2-reseptor (D2R) beskikbaarheid het in vergelyking met maer mense en diere (Wang et al., 2001; Johnson en Kenny, 2010). Daarbenewens het polimorfismes in die D2-reseptore (Drd2) is gekoppel aan vetsug en verskeie vorme van dwelmverslawing (Blum et al., 1990; Noble et al., 1993; Stice et al., 2008; Chen et al., 2012). Interessant genoeg, hoewel tekorte in D2R beskikbaarheid ook gekoppel is aan verslawing aan kokaïen, alkohol, opiate en nikotien, word hierdie verslawings nie met gewigstoename geassosieer nie. Dit dui daarop dat die gevolge van D2-reseptor-gestremdhede nie gekoppel is aan gewigstoename nie per se, maar na die oorvleuelende gedragsveranderings wat beide vetsug en dwelmverslawing vergesel. Een hipotese vir hoe verminderde D2R-funksie kan bydra tot gedragsveranderings wat verband hou met beide vetsug en dwelmverslawing, is dat diere meer verbruik om te kompenseer vir stompe dopaminerge response as gevolg van verminderde reseptor vlakke (Wang et al., 2002; Stice et al., 2008). Met ander woorde, diere benodig hoër vlakke van dopaminerge stimulasie om dieselfde effek te hê as 'n dier met 'n volledige aanvulling van dopamienreseptore. Dit kan bereik word deur farmakologiese middele, aangesien alle dwelmmiddels dopamien vrystelling in die striatum veroorsaak (Di Chiara en Imperato, 1988). Alternatiewelik kan dit bereik word deur die verbruik van smaaklike kosse, soos kos wat hoog in suiker en vet is.

Verminderde D2R funksie kan voorspel word om aktiwiteit in iMSNs te verhoog, aangesien D2R 'n Gi-gekoppelde reseptor is. Daarom is dit moontlik dat vetsugtige individue kosse verbruik wat dopamien vrylating stimuleer om hierdie ooraktiewe iMSNs te inhibeer en ontsnap uit deurdringende negatiewe emosionele toestande. In ooreenstemming met hierdie hipotese toon diere wat ChR2 uitdruk in iMSNs afkeer aan stimulasie van hierdie selle (Kravitz et al., 2012). Wanneer ondersoek word in die konteks van kokaïenbeloning, verminder optogenetiese stimulasie ook (Lobo et al., 2010; Bock et al., 2013), terwyl chemogenetiese inhibisie van hierdie neurone verbeterde kokaïengerigte gedrag (Ferguson et al., 2011; Bock et al., 2013). In ooreenstemming met hierdie bevindinge is toenames in die lonende eienskappe van amfetamien opgespoor toe hierdie neurone ablated was (Durieux et al., 2009). Tesame dui hierdie bevindinge aan dat verlagings in D2-uitdrukking 'n deurlopende emosionele toestand kan veroorsaak, en dat diere superfisiologiese dopamien vrystelling sal soek om van hierdie toestand te ontsnap.

Benewens dopamienreseptore, kan veranderinge in dopamienproduserende neurone in die VTA bydra tot die opkoms van negatiewe emosionele toestande. Deur hul insette aan die VTA, word efferente wat uit die laterodorsale tegmentum en die laterale habenula voortspruit, onderskeidelik positiewe en negatiewe toestande in muise (Lammel et al., 2012; Stamatakis en Stuber, 2012). Selektiewe inhibisie van VTA DA neurone geïnduksie depressie-agtige fenotipes, soos geassesseer via stert-suspensie en gedwonge-swem toetse, benewens anhedonia, gekwantifiseer deur 'n sukrose voorkeur toets (Tye et al., 2013). Om tweerigting beheersing van hierdie neurone te demonstreer en hul genoegsaamheid om hierdie gedrag te bemiddel, het die skrywers getoon dat tydelik yl faksiese fotoaktivering van VTA DA neurone stresgeïnduceerde depressie-agtige fenotipes red (Tye et al. 2013). Om susceptiwiteit te ondersoek teen weerstand teen sosiale stres-geïnduseerde gedragsmisbruik, is daar gerapporteer dat optogenetiese induksie van fasiese, maar nie toniese, afvuur in VTA DA-neurone van muise wat 'n subdrank-sosiale-verslaanparadigma ondergaan het, sosiale vermyding en verminderde sukrose-voorkeur bevorder het nie, twee onafhanklike uitlesings van depressie (Chaudhury et al., 2013). Dopamienneurone in die VTA is lank reeds bekend om verbruiksbeloning en beloning-voorspellende aanwysings te kodeer (Bayer en Glimcher, 2005; Pan et al., 2005; Roesch et al., 2007; Schultz, 2007). Elektrofisiologiese studies het ook VTA DA neurone gekoppel aan stres en negatiewe toestande (Anstrom et al., 2009; Wang en Tsien, 2011; Cohen et al., 2012) wat die kompleksiteit van dopaminerge seinverligting beklemtoon.

Laastens, by mense, is die amygdala gekoppel aan beide angsversteurings (Etkin et al., 2009) en drang (Childress et al., 1999; Wrase et al., 2008), bykomend tot 'n leër van ander emosionele prosesse. Verskeie optogenetiese studies het amygdala-stroombane ontlok in verband met 'n wye spektrum van gedrag van dié wat verband hou met angs (Tye et al., 2011; Felix-Ortiz et al., 2013; Kim et al., 2013) of vrees (Ciocchi et al., 2010; Haubensak et al., 2010; Johansen et al., 2010) sowel as dié wat verband hou met beloning-soek (Stuber et al., 2010; Britt et al., 2012). Terwyl elektrofisiologiese studies toon dat amygdala neurone beide positiewe en negatiewe motiveringsvalensie koördineer (Paton et al., 2006; Shabel en Janak, 2009), is daar nog nie studies gedoen om die neurale koderingsdinamika van die gedeeltelik nie-oorvleuelende populasies van neurone wat dit doen geneties te identifiseer. Terwyl die neurale korrelate van negatiewe emosionele toestande wat met obesiteit geassosieer word, nie ten volle verstaan ​​word nie, kan ondersoek van sinaptiese en sellulêre veranderinge in hierdie kringe 'n belowende plek wees om te kyk.

Gevolgtrekking

In onlangse jare is die dwelmverslawing paradigma toegepas op die neurale stroombane bemiddelende gedrag wat verband hou met vetsug. Hierdie perspektief het belangrike insigte opgedoen, terwyl hy steeds besef dat vetsug belangrike verskille het teen dwelmverslawing. In die eerste plek is voedsel nodig om te oorleef, wat die aanpasbare en wanadaptiewe komponente van voedingstowwe ontleed as 'n uitdaging om te dink aan moontlike terapieë, aangesien vetsugtige mense nie strategieë kan ontwikkel om heeltemal voedsel te vermy nie, aangesien 'n dwelmverslaafde dalk dwelms van misbruik kan wees. Gegewe die vermoë om gedrag te voer om beide nodig te wees vir oorlewing en oorskadelik, moet die neurale stroombane wat verband hou met voedselverslawing, oproepe vir gereedskap van uiterste akkuraatheid, soos manipulasies wat gefasiliteer word deur optogenetiese en chemogenetiese benaderings.

Konflik van belangstelling

Die skrywers verklaar dat die navorsing gedoen is in die afwesigheid van enige kommersiële of finansiële verhoudings wat as 'n potensiële botsing van belange beskou kan word.

Verwysings