Die Opioïde Stelsel en Voedselinname: Homeostatiese en Hedoniese Meganismes (2012)

Abstract

Opioïede is belangrik in beloningsprosesse wat tot verslawende gedrag lei, soos selfadministrasie van opioïede en ander dwelmmiddels, insluitende nikotien en alkohol. Opioïede is ook betrokke by 'n breë verspreide neurale netwerk wat eetgedrag reguleer, wat beide homeostatiese en hedoniese meganismes beïnvloed. In hierdie sin is opioïede veral betrokke by die modulasie van hoogs smaaklike kosse, en opioïed-antagoniste versag beide verslawende dwelmopname en eetlus vir smaaklike kos. So, drang na lekker kos kan beskou word as 'n vorm van opioïedverwante verslawing. Daar is drie hooffamilies van opioïedreseptore (μ, ÿ en δ) waarvan μ-reseptore die sterkste in beloning impliseer. Die toediening van selektiewe μ-agoniste in die NAcc van knaagdiere veroorsaak ook voeding in versadigde diere, terwyl die toediening van μ-antagoniste voedselinname verminder. Farmakologiese studies stel ook 'n rol voor ĸ- en δ-opioïedreseptore voor. Voorlopige data van transgeniese knockout-modelle dui daarop dat muise wat sommige van hierdie reseptore ontbreek, bestand is teen hoë-vet-dieet-geïnduseerde vetsug.

Inleiding

Opioïede is al eeue lank as pynstillers gebruik, en die gebruik van opium as 'n kalmeringsmiddel het ten minste 'n 5,000-jaar geskiedenis. In die 1970's is gevind dat diere endogene opioïede gesintetiseer het [1]. Endogene opioïede peptiede sluit in endorfiene, enkefaliene, dynorfiene en endomorfiene en tree op deur drie verskillende reseptore, μ-, δ- en ĸ-opioïede reseptore (MOR, DOR en KOR), wat lede is van 'n superfamilie van G-proteïengekoppelde reseptore. β-Endorfien word uitgedruk in selle in die geboë kerne van die hipotalamus en in die breinstam. Dit tree op via MOR en beïnvloed eetlus sowel as seksuele gedrag. Enkefalien word wyd versprei deur die brein en tree op deur MOR en DOR. Dynorphine tree op via KOR en word aangetref in die rugmurg en in baie dele van die brein, insluitend die hipotalamus [1].

Eet is nie 'n eenvoudige, stereotipiese gedrag nie. Dit vereis 'n stel take wat uitgevoer moet word deur die sentrale en perifere senuweestelsels om die aanvang van 'n maaltydafdeling te koördineer, voedsel te verkry, verbruik van die gekoopte voedsel en die beëindiging van die ete [2]. Die meeste van hierdie take is gedrag wat geleer word na speen. Gevolglik is daar nou universele erkenning dat die CNS as 'n geheel eerder as 'n eksklusiewe sentrum, dws die hipotalamus, betrokke is by die beheer van eetgedrag. Onder die groot aantal biologiese aksies word die opioïdesisteem erken as 'n belangrike rol in neurale beloningsprosesse wat lei tot verslawende gedrag soos selfadministrasie van opioïed-agoniste direk en van ander dwelmmiddels soos nikotien en alkohol. Baie van die neurale strukture betrokke by verslawende gedrag is ook betrokke by voedselbeloning. Opioïede reseptor antagoniste versag beide verslawende dwelmopname en eetlus vir smaaklike kos. Data wat in die afgelope jare verkry is, het getoon dat opioïedantagoniste, soos naloksoon of naltreksoon, die inname van smaaklike voedsel verminder, terwyl opioïed-reseptoragoniste, soos morfien of sintetiese enkefalien-analoë, voedselverbruik verhoog. Akute toediening van morfien en ander algemene opioïed agonistiese middels verhoog voedselinname en gewigstoename in 'n naloksoon-omkeerbare wyse. In teenstelling hiermee verlaag chroniese morfienbehandeling voedselinname en liggaamsgewig. In die besonder het chroniese morfienadministrasie gelei tot 'n gedisreguleerde voedingspatroon, terwyl die inspuiting van sommige van hierdie agoniste in die kernkampusse gelei het tot 'n groter toename in die voeding van 'n hoë vet dieet in vergelyking met lae-vet dieet of koolhidraatryke dieet. Die uitdrukking van MOR en die ligand preproenkefalien is toegeneem in die nukleus accumbens, prefrontale korteks en hipotalamus van muise van damme wat die hoë vet dieet verteer het. Saam met hierdie data impliseer dit 'n sterk onderlinge verband tussen opiatiese weë, liggaamsgewig-homeostase en voedingstowwe, veral diegene wat beloon het [3]. Hierdie interverwantskap het gelei tot die konsep dat 'n disfunksie van die opioïdergiese brein 'n rol kan speel in die patofisiologie van vetsug en ander siektetoestande wat verband hou met veranderde liggaamsgewig.

Hierdie hersiening sal gefokus word op die farmakologiese en endogene rol van opioïedreseptore in energiebalans en die meganisme wat hul aksies bemiddel (fig. 1). Daarbenewens sal ons 'n opsomming maak van onlangse kliniese proefstudies wat belowende resultate toon aan vetsugtige pasiënte. Om die presiese rol en meganismes van die opioïedreseptore te verstaan, kan lei tot die identifisering van nuwe potensiële teikens wat gerig is op spesifieke hedoniese weë in beide knaagdiere en mense.

Opioïede Reseptore en Voedingsgedrag: Homeostatiese en Hedoniese Aksies

Die opioïde reseptore word wyd versprei deur die sentrale senuweestelsel, en hulle is in verskeie breinareas wat verband hou met die regulering van energie homeostase. Die rol van opioïedreseptore in energiebalans is verskeie dekades gelede gedemonstreer (hersien in [1,4]). Die eerste verslag wat die blokkade van opioïedreseptore toon, verminder voedselinname wat gebruik word om naloksoon, 'n algemene opioïede reseptor antagonis [5]. Sedertdien het talle studies vasgestel dat beide sistemiese en intracerebroventrikulêre toediening van algemene opioïed-reseptorantagoniste voedselinname en liggaamsgewig in knaagdiermodelle verminder, insluitende geneties vetsugtige Zucker en dieet-geïnduceerde vetsugers [6,7,8,9,10]. Gevolglik verhoog agoniste van die opioïede reseptore voedsel inname [11]. Daarbenewens het die MOR geen, veral genotipes van rs1799971 in exon 1 en rs514980 en rs7773995 in intron 1, was positief geassosieer met BWI en vetsug [12].

Alhoewel die presiese molekulêre meganisme waardeur opioïede die voedselinname verlaag, nie duidelik verstaan ​​word nie, is die sentrale opioïed- en melanokortiensisteme sekerlik interaksie. Melanokortiene is 'n familie van proteïene wat eetlus verminder, en hul voorloper, genaamd pro-opiomelanokortien (POMC), kodeer alfa-melanosietstimulerende hormoon wat voedselinname en beta-endorfien verminder wat onder andere stemming en voedsel inname beïnvloed.. Interessant genoeg, POMC neurone druk postsynaptiese MORs wat reageer op selektiewe agoniste wat POMC neurone hyperpolarize en inhibeer aksie potensiële vuur. Daarbenewens inhibeer aktivering van die drie opioïede reseptor subtipes, teenwoordig in GABAergiese terminale, die presynaptiese POMC neurone. Hierdie post- en presynaptiese effekte van opioïde agoniste, tesame met die feit dat POMC-neurone 'n endogene opioïed sintetiseer en vrylaat, illustreer die belangrike interverwantskap tussen beide stelsels en het gelei tot die beoordeling van die aard van hierdie interaksie [13]. Om die voedselinname te verminder, tree die melanokortiene hoofsaaklik deur twee reseptore, die melanokortienreseptor 3 en 4 (MC3R en MC4R). Die stimulering van voedselinname wat deur agouti-verwante peptied (AgRP), 'n endogene antagonis van MC3R en MC4R geïnduseer word, word verminder deur die behandeling met naloksoon [14,15]. Die opioïede reseptore wat verantwoordelik is vir hierdie interaksie, lyk na die MOR en KOR, aangesien die blokkade van beide reseptore saam AgRP-geïnduceerde voedselinname onderdruk het [16]. Die blokkade van elke opioïede reseptor het egter nie die orexigeniese werking van AgRP [16]. Die noue interaksie tussen die opioïed- en melanokortiensisteem is verder bevestig deur die waarneming van die orexigeniese effek van beta-endorfien (MOR ligand) wat deur 'n agonis vir MC3R en MC4R gestamp is [17]. Gevolglik het die behandeling met 'n selektiewe MOR-antagonis die orexigeniese werking van 'n MC3R / MC4R-antagonis onderdruk [17].

Nog 'n belangrike sentrale bemiddelaar van voedingsgedrag en energiebalans is neuropeptide Y (NPY). NPY en AgRP is saam geleë in die hipotalamiese gebogen kern, en beide neuropeptiede is kragtige orexigeniese faktore. Daar is verskeie verslae wat toon dat die orexigeniese effek van NPY afhanklik is van die opioïedstelsel. Byvoorbeeld, sentrale en perifere toediening van naloksoon verminder NPY-geïnduseerde voedingsgedrag [18,19,20,21]. Die belangrikste opioïde reseptore wat die aksies van NPY bemiddel, is MOR en KOR, soos getoon deur die feit dat norBIN (KOR antagonist) en β-FNA (MOR-antagonis) effektief was om NPY-geïnduseerde voeding te blaas, terwyl naltrindool (DOR-antagonis) verander nie NPY effekte [18].

Orexin A is 'n ander orexigeniese neuropeptide wat in die laterale hipotalamus geleë is. Verskillende verslae het aangedui dat orexien-geïnduseerde voedingsgedrag deur opioïede gemoduleer word. Hipotalamiese inspuiting van orexien verhoog die enkefalien-gene-uitdrukking in die ventrale tegmentale area, paraventrikulêre kern en sentrale kern van die amygdale, wat aandui dat dit betrokke is by die orexigeniese effek daarvan [22]. In ooreenstemming hiermee het naltrexone die orexigeniese werking van orexien A [23]. Interessant genoeg het naltrexoon ook die gevolge van orexien A geblokkeer wanneer dit direk in die kernblusse toegedien is, wat aandui dat orexien moet optree deur gebiede wat verband hou met die beloonende eienskappe van voedsel om voedingsgedrag te stimuleer [23]. Opioïdes bemiddel egter nie die orexigeniese effekte van melanien-konsentrerende hormoon nie, 'n ander neuropeptied in die laterale hipotalamus [24]. Nog 'n belangrike bevinding was dat die stimulering van hoë vetinname wat veroorsaak is deur die toediening van DAMGO, 'n MOR-agonis, in die nukleusbodem, 'n intakte oreksien-signalering in die ventrale tegmentale area benodig [25], wat daarop dui dat die interaksie tussen die opioïdesisteem en orexien beide homeostatiese en hedoniese weë moduleer.

Benewens die regulering van voedselinname deur homeostatiese seine speel opioïede 'n belangrike rol in die hedoniese aspekte van eet- en beloningsmeganismes, wat beide die smaaklikheid van gegeurde oplossings en voedsel moduleer [26,27,28]. Die verkryging van hedoniese voeding behels die aktivering van die mesolimbiese dopamienweg, die dopaminerge projeksie van die ventrale tegmentale area na die kernklemmer, wat waarskynlik die belangrikste mediator van die beloningskring van voedsel is. Endogene opioïede reguleer die mesolimbiese dopamienweg by beide die vlakke van die ventrale tegmentale area en die nucleus accumbens [29]. Dus, die meeste van die studies is uitgevoer spuitende opioïed reseptor agoniste / antagoniste in hierdie twee streke van die mesolimbic dopamine pad. Sommige verslae dui daarop dat die effekte van opioïede op die beloonende eienskappe van kos meer kragtig is as die effekte daarvan op die regulering van homeostatiese seine. In hierdie verband onderdruk naloksoon die inname van 'n sukrose-oplossing meer doeltreffend as die inname van water [30] en blokke die voorkeur vir 'n sakkara-oplossing [31]. 'N Soortgelyke afname in voorkeur vir sukrose is ook waargeneem na behandeling met naltrexoon [32]. In teenstelling hiermee verhoog die toediening van DAMGO, 'n MOR agonis, in die nukleusakkapels sarkarium inname [33], en die inspuiting van DAMGO in die ventrale tegmentale area verwek ook voedingsrespons in heeltemal versadigde diere [34]. Opioïede moduleer ook die voorkeur vir 'n paar spesifieke dieet in vergelyking met die chow dieet, soos getoon deur die feit dat die behandeling van knaagdiere met naltrexone die inname van sukrose dieet aansienlik verminder [35]. Ander laboratoriums het egter nie die interaksie tussen opioïede en voedselvoorkeur geïllustreer nie [36,37] of die verkryging van 'n plekvoorkeur geassosieer met sukrose [38]. Verder het die opioïede reseptor antagonist naltrexone nie ghrelin-geïnduceerde voeding in die mesolimbic-beloningstoets verander nie [39]. Ghrelin, 'n maag-afgeleide peptiedhormoon wat voedselinname verhoog, tree deur die ghrelienreseptor en word hoogs uitgedruk binne die hipotalamus, maar ook in verskillende areas van die mesolimbiese dopamienstelsel. Ghrelin stimuleer dus voedingsgedrag wanneer dit ingespuit word in die ventrale tegmentale area of ​​die nucleus accumbens [39,40]. Voorbehandeling met naltrexoon in die ventrale tegmentale area of ​​die kernkampus het egter nie die orexigeniese werking van ghrelin [39]. Tdaarom dui hierdie bevindings daarop dat die opioïdesisteem nie noodsaaklik is vir die optrede van ghrelien op die belonende eienskappe van voedsel nie, alhoewel toekomstige studies wat effekte by spesifieke hedoniese 'hotspots' in die brein beoordeel, nodig is voordat sterker gevolgtrekkings bereik kan word.

'N belangrike kwessie wat aangespreek moet word, is die feit dat die meeste van die opioïed antagoniste gerapporteer is om korttermynvoedsel te verminder, maar min blyk langtermyn inname te verminder. Werk gefokus op sommige sintetiese opioïed antagoniste, die 3,4-dimethyl-4-fenylpiperidiene, het egter langtermyn effektiwiteit getoon. Meer spesifiek, LY255582, wat in vivo optree as 'n MOR- en KOR-antagonis, het voedselinname en liggaamsgewig oor 'n 7-dagperiode verminder wanneer een keer per dag intraventrikulêr ingespuit word [41]. Hierdie verbinding het ook voedselinname en liggaamsgewigstoename verminder wanneer dit subkutane toegedien word aan vetsugtige Zucker rotte gedurende 'n 30-dag tydperk van behandeling [8]. Net so het 'n ander verslag bevind dat rotte wat gevoed word op hoë vet dieet wat 'n chroniese mondelinge behandeling ontvang met LY255582 vir 14 dae, verminderde liggaamsvet deur die verlaging van voedselinname en stimulerende lipiedbenutting [9]. Verder inhibeer LY255582 ook die verbruik van 'n hoogs smaaklike dieet na 'n 4-dag behandeling en blokkeer die aktivering van mesolimbiese dopamienneurone in die nukleumbuis wat veroorsaak word deur 'n hoë smaaklike dieet [10]. Dus lyk LY255582 'n kragtige en langwerkende anorektiese geneesmiddel.

Opioïede en eetversteurings

Data wat opgespoor is, het onlangs gewysig in die uitdrukking van verskillende neuropeptied- en neurotransmitterbane in neuropsigiatriese toestande wat verband hou met gedragsafwykings soos anorexia nervosa (AN) en bulimia nervosa (BN). Veral die meeste pasiënte met AN en BN het teenliggaampies teen alfa-melanosietstimulerende hormoon (α-MSH), 'n melanokortienpeptied wat voedselinname verminder en dit onder beheer van endogene opioïede peptiede wat deur beide voor- en postsynaptiese reseptore [42]. In ooreenstemming hiermee ondersteun die data wat in eksperimentele modelle verkry word, die hipotese dat opioïede, in vergelyking met orexigenic per se (veral vir smaaklike kos) of vermoedelik 'intrinsieke' heoniese eienskappe van voedsel kan moduleer, ook betrokke is by geleerde assosiatiewe aptyt prosesse wat onderliggend aan voedselaanvaarding en seleksie is [43].

Daar is voorgestel dat AN as 'n patologiese gevolg van 'n primitiewe opioïed-gemedieerde meganisme optree om onvoorsiene korttermynvoedseltekorte te hanteer, insluitende bemiddeling van die korttermyn-energiebalansaanpassings of verligting van negatiewe bui wat verband hou met voedselontneming. Hierdie voorstel kan gekoppel word aan die potensiële rol van opioïede in stresgeïnduceerde eet, maar die kompleksiteit en inkonsekwentheid van die literatuur oor farmakologiese ontwrigting van die opioïedstelsel in anorexia maak dit moeilik om hierdie model volledig te evalueer. Daarbenewens is in die mens 'n vermindering in MOR-binding in die insula korteks by menslike pasiënte met bulimie aangemeld, en dit is omgekeerd gekorreleer met vastende gedrag. Of dit nou te danke is aan 'n staatsverwante downregulering van die reseptore na vasstelling of weerspieëling van 'n toestand van drang, is steeds onduidelik. Onduidelik is ook die impak van opioïed antagoniste in die behandeling van bulimiese pasiënte waar toetse onoordeelkundige resultate opgelewer het.

Terwyl die geval vir die rol van opioïede in AN onduidelik is, is die geval vir 'n rol in binge-eet, gedefinieer as 'n maladaptiewe voergedrag wat bestaan ​​uit die eet van hoogs smaaklike, hoogs kalorie-voedsel wat ryk is aan lekkers, vette of albei in 'n beperkte tydperk van tyd, is meer dwingend. Dit is veral relevant aangesien soveel as 6.6% van die normale bevolking betrokke is by binge-eetgedrag. Binge eetgedrag is ook 'n belangrike komponent van vetsug. Trouens, vetsug word gesien in 65% van pasiënte met binge-eetversteurings met 'n verhoogde progressie oor tyd en volgehoue ​​binge-eet. Die parallelle tussen binge-eetgedrag en dwelmmisbruik is deur Waller en kollegas beklemtoon [44], wat beklemtoon dat aspekte van binge-eet die DSMIII-diagnostiese kriteria vir dwelmmisbruik kan bevredig, en wat die moontlikheid bespreek het dat opioïede disfunksie die verslawende binge-eetgeleentheid kan begryp. Data wat in dieremodelle verkry is, het getoon dat die MOR- en KOR-antagonis, nalmefene, nie net die binge gedrag verswak het nie, maar ook die voedselinname van die minder voorkeurdieet verhoog. Hierdie effekte word waarskynlik bemoeilik deur MOR's in die ventrale tegmentale area te inhibeer, wat lei tot disinhibisie van GABAergic interneurons en gevolglik verminderde dopamien vrystelling in die nucleus accumbens.

Studies in bulimiese pasiënte wat met opioïedreseptorantagoniste behandel is, het 'n afname in die grootte en frekwensie van binging na naltrexoonadministrasie gehad, en verbeterings in die meeste pasiënte se binge-verwante indekse. Dit het beide die aantal bande en riools ingesluit, sowel as die verhouding van binge tot normale eetgewoontes [45]. Hierdie antagoniste het ook bewys dat dit effektief is om die duur van binge in bulimiese pasiënte en vetsugtige binge-eters te verminder, hoewel daar ook 'n paar onenige resultate is. Alhoewel die redes vir hierdie verskille onduidelik bly, moet daarop gelet word dat 'n onlangse studie 'n verhoogde frekwensie van die 'wins van funksie' G-allel van die A118G enkel nukleotied polimorfisme van die MOR in vetsugtige pasiënte met binge-eetgewoontes gedokumenteer het. Hierdie pasiënte het ook groter tellings gerapporteer op 'n selfverslagmaatreël van heoniese eetgewoontes [46]. Toekomstige studies met 'n robuuste fenotipe en genotipe-karakterisering is nodig om die pasiënte beter te definieer en ontbloot wat sal baat vind by die behandeling met dwelms wat die opioïedstelsel rig

Opioïede en voedselinname in mense

Farmakologiese studies oor die rol van opioïede wat voergedrag reguleer by mense, is hoofsaaklik beperk tot algemene opioïed-reseptorantagoniste soos naloksoon (intraveneus), naltreksoon en nalmefene (mondelings) (hersien in [4,47]). Al hierdie studies is uitgevoer in 'n lae aantal normale gewigspasiënte, maar die meeste van hulle het 'n afname in korttermynaangeleenthede aangetref, terwyl geen beduidende effekte op honger waargeneem is nie [4]. Die afname in voedselinname was baie konsekwent, met 'n reeks 11-29%, wat 'n duidelike rol vir opioïedreseptore in die menslike voergedrag voorspel. Daar is egter 'n belangrike besorgdheid ontstaan ​​deurdat sommige [48,49,] maar nie almal nie [50,] het getoon dat naltrexoon naarheid veroorsaak het. Ongeveer 19% van die vakke het naarheid gerapporteer na die toediening van naltrexoon, in vergelyking met 9% ontvangende placebo [49,51]. Alhoewel hierdie studies nie 'n verband tussen voedselinname vermindering en naarheid gevind het nie, sal verdere studies nodig wees om duidelik te verduidelik indien hierdie newe-effek kan bydra tot die naltreksoon-geïnduseerde onderdrukking by voedselinname. Die aksies van naloksoon en naltreksoon op voergedrag is ook by vetsugtige pasiënte bestudeer. Beide opioïede reseptor antagoniste was in staat om voedsel inname te onderdruk, en sommige van die vetsugtige vakke het ook 'n afname in honger gerapporteer. Ongelukkig is daar ook waarskynlikheid in verskeie pasiënte na die toediening van geneesmiddels [4,52].

Alhoewel die gevolge van naltrexoon op korttermynvoedselinname duidelik is, versuim dit om konsekwente gewigsverlies te lewer, selfs by hoë dosisse (dws 300 mg / dag) [53,54,55]. Combinatie therapie met naltrexon en bupropion ('n antidepressiva wat selektief aan die dopamien-vervoerder bind, blyk egter baie doeltreffend te wees en is tans onder fase III-toets. Gekombineerde naltreksoon / bupropion lewer 'n sinergistiese toename in POMC-neuronvuur, 'n sinergistiese afname in voedselinname in knaagdiere, en groter gewigsverlies in vetsugtige menslike vakke [56]. Verskeie onafhanklike kliniese studies het hierdie kombinasie gedurende die afgelope jare getoets. In een van hierdie verslae is 419-pasiënte met ongekompliseerde vetsug behandel met placebo of drie dosisse onmiddellike vrystelling-naltreksoon gekombineer met 400 mg / dag volgehoue ​​vrystelling bupropion vir tot 48 weke. In hierdie fase II studie oor vetsugtige vakke het kombinasie terapie tot aansienlik groter gewigsverlies gelei as placebo, naltrexone monoterapie, of bupropion monoterapie [56]. Nog 'n onlangse kliniese studie het 'n 56-week, gerandomiseerde, placebo-beheerde toets uitgevoer wat die doeltreffendheid en veiligheid van naltrexoon plus bupropion ondersoek het as 'n byvoeging vir intensiewe gedragsmodifikasie (BMOD). 793-vetsugtige deelnemers is behandel met óf placebo plus BMOD, of naltreksoon met volgehoue ​​vrystelling (32 mg / dag) gekombineer met volgehoue ​​vrystelling bupropion (360 mg / dag) plus BMOD. Na 56 weke het die gekombineerde naltrexoon / bupropion-behandeling 'n hoër afname in liggaamsgewig en 'n verbetering in merkers van kardiometaboliese siekte risiko [57]. Die behandeling met hierdie middels is egter geassosieer met meer verslae van naarheid as met placebo. Tot op datum was die kliniese verslag met die grootste bevolkingsgrootte die studie van die Kontrave Obesity Research I (COR-I) wat die effek van naltrexoon- / bupropionebehandeling op liggaamsgewig in 1,742 oorgewig en vetsugtige deelnemers beoordeel het [58]. Hierdie pasiënte is versprei in 'n gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-beheerde fase III-toets wat op 34-webwerwe in die VSA onderneem is. Deelnemers is lukraak toegewys in 'n 1: 1: 1 verhouding om naltreksoon met volgehoue ​​vrystelling (32 mg / dag) plus volgehoue ​​vrystelling bupropion (360 mg / dag), Naltrexone (16 mg / dag) met volgehoue ​​vrystelling, asook volgehoue ​​vrystelling te ontvang bupropion (360 mg / dag), of ooreenstemmende placebo twee keer per dag, mondeling gegee vir 56 weke. Net soos by die vorige studies het pasiënte wat met die kombinasie van naltrexoon / bupropion behandel is, 'n hoër afname in liggaamsgewig [58]. Nogtans het 'n beduidende persentasie van die behandelde vakke (rondom 28%) naarheid aangemeld, in vergelyking met 5% van die individue wat met placebo behandel is. Hoofpyn, hardlywigheid, duiseligheid, braking en droë mond was ook meer gereeld in die naltreksoon plus bupropion groepe as in die placebo groep [58]. Tesame dui hierdie data aan die behoefte aan verdere ontwikkeling en evaluering van die opioïedstelsel as 'n geneesmiddeldoel om studieontwerpskwessies te oorkom, insluitende: die gebruik van nie-selektiewe opioïedantagoniste, die versuim om 'n placebo-beheerde groep in te sluit, die gebruik van relatief lae aantal vakke en / of nie-insluiting van gestratifiseerde pasiënte soos binge obese pasiënte.

Genetiese Manipuleerde Modelle vir die Metaboliese Studie van die Opioïde Stelsel

Farmakologiese resultate is versterk deur gebruik te maak van geneties gemanipuleerde muise. Meer spesifiek, die metaboliese veranderinge in muise wat tekort is aan MOR en KOR, is bestudeer met behulp van verskillende diëte. Die eerste verslag wat die gevolge van MOR-tekort op energiebalans bestudeer, dateer uit 2005 en het bevind dat MOR nie noodsaaklik was vir die regulering van energiebalans wanneer die muise op die dieet gevoer is nie [59]. MOR-gebrek aan muise was egter bestand teen dieetgeïnduceerde vetsug weens die hoër uitdrukking van CPT-1 in die skeletspier, wat 'n gestimuleerde vetsuur oksidasie voorstel in vergelyking met wilde tipe muise [59]. Benewens hierdie voordelige effek op liggaamsgewig, het die gebrek aan MOR ook glukosetoleransie verbeter ná hoë vet dieet [59]. Dit is belangrik dat al hierdie effekte onafhanklik was van voedselinname aangesien MOR-tekortkomende muise geen veranderinge in voedingsgedrag toon nie. Net so, 'n onafhanklike groep het getoon dat MOR-tekort muise blootgestel aan hoë kalorie-smaaklike dieet minder gewig en vetmassa verkry het in vergelyking met wilde-tipe muise [60]. Daarbenewens het die gebrek aan MOR verbeterde glukosetoleransie toe die muise op hierdie dieet gevoer is. In ooreenstemming met die vorige studie was al hierdie optrede onafhanklik van voedselinname. Hierdie werk het egter getoon dat MOR-gebrek aan muise op die standaard dieet meer liggaamsgewig en adipositeit verkry het terwyl hulle meer chow eet [60]. Ten slotte het 'n ander verslag die effek van MOR-tekort bestudeer op die motiverende eienskappe van voedselinname en die hedoniese verwerking van voedingsgedrag [61]. Hierdie skrywers het bevind dat onder 'n sekere versterkingskedule MOR-gebrek aan muise 'n verminderde motivering toon om beide normale dieet en sukrose pellets te eet [61]. Muise wat MOR ontbreek, het egter onveranderde kognitiewe vermoëns getoon, wat aandui dat die endogene MOR-pad gemotiveerd is om te eet, maar dit is nie noodsaaklik vir die hedoniese eienskappe van voedsel nie [61].

Aan die ander kant is onlangs bewys dat die genetiese ablasie van KOR in muise energie, glukose en lipiedmetabolisme verander in reaksie op 'n hoë vet dieet. KOR-deficiënte muizen was bestand teen gewigstoename, selfs na langdurige blootstelling aan 'n hoë vet dieet, en dit is gedryf deur instandhouding van energie uitgawes en bewegingsvlakke [62]. Verder het muise wat KOR ontbreek en aan 'n vetvet dieet gevoed het, verminderde vetopslag in die vet as gevolg van 'n afname in triglyceriedvorming en 'n toename in vetsuur-ß-oksidasie in die lewer [62]. Algehele gevolgtrekkings is dat bruto veranderinge in liggaamsgewig afwesig is in beide KOR-tekortkomende muise en ook in kombinatoriese mutante-muise wat nie al drie opioïedreseptore, MOR, DOR en KOR, ontbreek wanneer hulle 'n standaard lae-vet-chow dieet gevoer het nie. In toestande van langdurige gebruik van hoë vet-diëte kan opioïed-reseptorantagoniste egter nuttig wees om die metaboliese skade wat veroorsaak word deur dieetgeïnduceerde vetsug, te verminder.

Benewens die effekte van KOR-tekort, is die metaboliese veranderinge wat veroorsaak word deur die gebrek aan dynorfien, 'n endogene ligand van die KOR, ook in ag geneem. In teenstelling met KOR-gebrekkige muise het muise met genetiese ablasie van dynorfine geen verandering in liggaamsgewig vertoon wanneer dit gevoed word met 'n hoë vet dieet [63]. Serumvlakke van vrye vetsure is egter verminder in dermorfine-gebrek aan muise wat op 'n hoë-vet dieet gevoer word, wat 'n afname in vetsure uitlaat in die sirkulasie of verhoogde vetsuuroksied [63]. Alhoewel die weefsels waar veranderinge in vetsuuroksidasie verander kan word, nie bestudeer is nie, kan dit oor die algemeen veronderstel word dat die endogene dynorfine-KOR-pad 'n belangrike rol speel in die modulering van vetsuurmetabolisme. Die mees relevante bevindinge in muise met 'n ontwrigting van dynorfien is waargeneem tydens vas. Trouens, die gebrek aan dynorfien verminder vetmassa en liggaamsmassa gedurende 'n 24-uur vinnig [63]. Hierdie effekte is nie veroorsaak deur veranderinge in energie uitgawes of lokomotoriese aktiwiteit nie, maar deur die verhoogde aktiwiteit van die simpatiese senuweestelsel. Daarbenewens is gevind dat mans, maar nie wyfies, wat swak is in die dinorfien, 'n verminderde respiratoriese uitruilverhouding het nie, wat aandui dat 'n toestand waar lipidmobilisasie bevoordeel word [63]. Dit is belangrik om daarop te let dat daar geen studies beskikbaar is in die literatuur aangaande die respons van KOR-deficiënte muise om vas te maak nie, maar met inagneming dat KOR-antagoniste die vasgeïnduceerde hiperfagie in rotte verminder [64] en dat KOR mutante muise ook veranderinge toon in vetsuurmetabolisme, blyk dit waarskynlik om te vermoed dat muise wat die KOR ontbreek, soortgelyk kan reageer as dynorphien-gebrek aan muise.

Slotopmerkings

Die belangrikheid van die endogene opioïdesisteem wat modulerende voergedrag en ander parameters wat van kardinale belang is vir die regulering van energiebalans, is ondubbelsinnig gedemonstreer deur talle prekliniese en kliniese verslae (opgesom in fig. 1). Daar is egter steeds belangrike gapings in ons kennis rondom verskeie opioïedverwante kwessies. Dit blyk byvoorbeeld duidelik dat die volledige gebrek aan MOR en KOR belangrike veranderinge in energiebalans veroorsaak, veral wanneer muise op vetverrykte diëte gevoer word. Die potensiële rol van DOR-tekort is egter nie bestudeer nie, en volgens farmakologiese data kan dit moontlik wees om belangrike metaboliese veranderings na die ontwrigting van DOR te vind. Dit moet ook beklemtoon word dat ten spyte van die groot hoeveelheid data wat die afgelope paar jaar oor die betrokkenheid van opioïedreseptore as sleutelrolspelers in voedsel / alkoholbeloning opgetel is, groot kommer bestaan ​​oor die mate waarin die uitkoms van studies met opiaat antagoniste kan geïnterpreteer word as bewys vir 'n direkte rol van opioïede of of dit 'n gevolg is van die newe-effekte wat met die toediening van hierdie middels geassosieer word. Alhoewel die balans van bewyse dui daarop dat gedragseffekte van opioïed-antagoniste onafhanklik van newe-effekte gedemonstreer is, moet verdere studies met spesifieke genetiese ablasie van die verskillende opioïede reseptore by spesifieke neuronale groepe (kerne) uitgevoer word in eksperimentele diere in vergelyking met standaard farmakologiese benaderings om te verseker dat die gegewe data korrek geïnterpreteer kan word. Van die besondere belang is die ligging van opioïedreseptore in verskeie areas van die mesolimbiese dopamienstelsel, soos die ventrale tegmentale area en die kernklem. Dit sal van groot belang wees om muise wat MOR, KOR of DOR in hierdie spesifieke breinareas ontbreek en kenmerkend te maak, om meer akkuraat te verstaan ​​die molekulêre onderbou wat die aksies van die endogene opioïdesisteem op die hedoniese eienskappe van voedsel moduleer. Ook moet die kwessie van geslag in ag geneem word, aangesien dit bekend is dat KOR-agoniste by mans 'n groter onderdrukking van voedselinname as by vroue veroorsaak het. Net so is daar gevind dat gemengde KOR / MOR ligande in mans meer analgesie by vroue as in mans het. In teenstelling, in selle, is selektiewe KOR agoniste gevind om groter antinociceptive effekte by mans te produseer as by wyfies. Gesamentlik dui die studies op die bestaan ​​van gemerkte geslags- en spesiesverskille in opioïed-reseptor-gemedieerde biologiese effekte [65].

Laastens versterk kliniese data die resultate wat in laboratoriumdiere verkry is, wat aandui dat die blokkade van opioïed-reseptore voedsel inname verminder in beide maer en vetsugtige pasiënte. Nog belangriker, baie onlangse bevindings het getoon dat die kombinasie van naltreksoon en bupropion die vermoë het om gewigsverlies in vetsugtige pasiënte te veroorsaak. Hierdie benadering, wat reeds in 'n fase III-verhoor is, het nuwe hoop op die behandeling van vetsug opgewek. Trouens, die hoofprobleem wat voorsien word, het betrekking op die newe-effekte wat gevind word in 'n persentasie van die pasiënte wat misselijkheid aangemeld het, saam met ander seldsame ongemak. Dit beklemtoon die behoefte aan die ontwikkeling van nuwe verbindings, bv. Inverse agoniste, wat terapeutiese doeltreffendheid by laer reseptorbesettings kan behaal, wat 'n beter veiligheids- en verdraagsaamheidsprofiel tot gevolg sal hê. Alhoewel addisionele studies nodig is om die belangrikheid van hierdie ongewenste effekte tydens die ontwikkeling van die terapie te verduidelik, is dit belangrik om te analiseer of hierdie behandeling slegs in sekere vetsugtige pasiënte aangeraai moet word, maar nie in ander met spesifieke kliniese geskiedenis nie.

Bedankings

Hierdie werk is ondersteun deur subsidies van Ministerio de Educacion y Ciencia (CD: BFU2008; RN: RYC-2008-02219 en SAF2009-07049; ML: RyC-2007-00211), Xunta de Galicia (CD: PGIDIT06PXIB208063PR; RN: 2010 / 14), Fondo Investigaciones Sanitarias (ML: PI061700) en die sewende kaderprogramma van die Europese Gemeenskap (FP7 / 2007-2013) onder subsidie ​​ooreenkomste nr 245009 (CD: 'Neurofast"). CIBER die Fisiopatología de la Obesidad y Nutrición is 'n inisiatief van ISCIII, Madrid, Spanje.

Openbaarmaking Verklaring

Die outeurs verklaar geen belangebotsing nie.

Verwysings