Neuropsigofarmakologie (2007) 32, 1678-1686; doi: 10.1038 / sj.npp.1301295; gepubliseer aanlyn 3 Januarie 2007, Martin Zack1,2,3 en Konstantyn X Poulos4, Korrespondensie: Dr M Zack, Afdeling Kliniese Neurowetenskap, Sentrum vir Verslawing en Geestesgesondheid, 33 Russellstraat, Toronto, ON, Kanada M5S 2S1.
OPSOMMING
Vorige navorsing het gedeelde neurochemiese substraten aangedui vir dobbel- en psigostimulerende beloning. Dit dui daarop dat dopamien substrate regstreeks die versterkingsproses in patologiese dobbel kan beheer.
Om hierdie probleem te ondersoek, het die huidige studie die gevolge van die relatief selektiewe dopamien D2 antagonis, haloperidol (3 mg, mondeling) beoordeel op reaksies op werklike dobbelary (15 min op 'n slotmasjien) in 20 nie-comorbide patologiese spelers en 18 nie- gambler kontrole in 'n placebo-beheerde, dubbel-blinde, gebalanseerde ontwerp.
In gokkers het haloperidol aansienlik verhoogde self-gerapporteerde belonende effekte van dobbelary, na-spel-priming van begeerte om te dobbel, fasilitering van leesspoed tot dobbelwoorde en dobbel-geïnduceerde verheffing in bloeddruk. In beheermaatreëls het haloperidol verhoogde dobbelinduksie verhoog in bloeddruk, maar het geen invloed op ander indekse gehad nie. Die bevindings verskaf direkte eksperimentele bewyse dat die D2 substraat modulerende dobbel versterking in patologiese spelers.
sleutelwoorde:
dobbel, dopamien, D2, haloperidol, beloning, priming
INLEIDING
Patologiese dobbelary is 'n psigiatriese versteuring wat dikwels verwoestende gevolge kan veroorsaak (Morasco et al., 2006, Scherrer et al., 2005). Bewyse op die neurochemiese bemiddelaars van die belonende of versterkende effekte van dobbelaktiwiteit self het pas begin om te verskyn. Onlangse fMRI-navorsing het bevind dat 'n gokspel soos 'n gokspel met geldelike belonings die mesolimbiese beloningstelsel by patologiese dobbelaars en kontroles aktiveer (Reuter et al, 2005). Hierdie studie het bevind dat mesolimbiese aktivering wat deur die spel geïnduseer word, laer was by dobbelaars as in kontroles, en hoe erger die dobbelpatologie is, hoe swakker word die spel geïnduseer. Die ondersoekers het hul bevindings geïnterpreteer as konsekwent met 'n 'beloningstekort-sindroom' by patologiese dobbelaars.
Ander werk het gevind dat dit betrokke is by die werklike casino dobbel verhoog aktiwiteit van die hipotalamus-pituïtêre as in probleem- en nie-probleemspelers, soos weerspieël word deur verhoogde plasma vlakke van norepinefrien, kortisol, en 'n gepaardgaande toename in hartklop (Meyer et al., 2004). Daarbenewens het casino dobbel gelei tot verhoogde dopamienvlakke in albei groepe, met hoër vlakke wat in die probleemspelers opduik.
Nog 'n ondersoek lyn het 'n farmakologiese kruisprimeringstrategie gebruik om die algemene neurochemiese mediators van dobbelsterking (Zack en Poulos, 2004) te verduidelik. Hierdie studie het bevind dat die nie-spesifieke dopamien-agonis, d-amfetamien, selektief primitiewe motivering gee om in patologiese spelers te gok. Hierdie bevinding dui gedeelde neurochemiese substrate aan vir dobbel- en psigostimulerende beloning. Dit dui daarop dat, soos in die geval van psigostimulante, die aktivering van spesifieke dopamien-substrate die versterkingsproses in patologiese dobbelary direk kan beheer. Bewyse oor hierdie kwessie is van kritieke belang vir die begrip van die verslawende effekte van dobbelary by kwesbare individue.
Baie navorsing het die D2-reseptor as 'n kritiese substraatmodulerende psigostimulerende beloning (Nader en Czoty, 2005, Self en Stein, 1992, Volkow et al., 1999, 2002) geïmpliseer. Daarbenewens het navorsing oor kwesbaarheid vir patologiese dobbelary die belangrikheid van die D2-reseptor in genetiese risiko vir hierdie siekte beklemtoon (Comings et al., 1996). Dit is in lyn met ander navorsing wat dui op 'n sterk verband tussen anomalieë in gene wat kodeer vir die D2-reseptor en die risiko vir 'n verskeidenheid verslawende-kompulsiewe versteurings (Blum et al., 1995, 1996).
Neuroimaging studies het konsekwent tekorte aangetref in D2-receptor binding (dws lae beskikbaarheid) by individue wat verslawende-kompulsiewe versteurings manifesteer, insluitende kokaïen- en metamfetamienmishandeling (Volkow et al., 1990, 2001), heroïenverslawing (Wang et al., 1997), alkoholisme (Volkow et al., 1996), en vetsug (Wang et al., 2001).
Hierdie patroon van resultate het die hipotese bevorder dat kompulsiewe op soek na verslawende versterkers 'n kompeterende respons op geneties gemedieerde of dwelmgeïnduceerde tekorte in die D2-reseptor funksie kan voorstel (bv. Grace, 2000, Noble, 2000, Volkow et al., 2004).
In ooreenstemming hiermee toon alkoholiste met laer vlakke van striatale D2-reseptore groter drang en toon groter cue-geïnduceerde aktivering van die mediale prefrontale korteks en anterior cingulaat-breinstreke betrokke by motivering en aandag (Heinz et al., 2004). By kokaïenverslaafdes toon PET-navorsing dat blootstelling aan kokaïenkanale verhoogde endogene dopamienaktiwiteit by D2-reseptore in die dorsale striatum verhoog en die omvang van hierdie effek voorspel dat dit nodig is (Volkow et al., 2006). Hierdie bevindinge dui daarop dat individue met lae vlakke van striatale D2-reseptore meer vatbaar is vir cue-geïnduceerde verslawende motivering en dat akute toenames in dopamien-oordrag by hierdie reseptore hierdie proses regstreeks kan bemiddel.
In die lig van hierdie bewyse oor die belangrikheid van die D2-reseptor in probleem dobbel en ander verslawende versteurings, het die huidige studie die effekte van die relatief selektiewe D2-antagonis, haloperidol, ondersoek op response op 'n kort episode van dobbelmasjien dobbel in patologiese spelers en gesonde beheermaatreëls .
MATERIAAL EN METODES
Vakkenmerke
Twintig (drie vroulike) behandeling wat patologiese dobbelaars soek, sonder sameswering tydens siftingstoetse, en 18 (vier vroulike) gesonde kontroles, is gewerf deur koerantadvertensies en betaal vir deelname. Dobbelaars is uitdruklik in kennis gestel dat die studie nie bedoel was om hul dobbelprobleme te behandel nie. Al die proefpersone het 'n dokterseksamen ondergaan voordat hulle getoets het. Die ouderdom van die monster was 21-64 (M = 38.9, SD = 11.7) jaar. Daar was geen groepverskille op enige demografiese veranderlikes nie. Geen groep het klinies relevante verhogings in angs, depressie getoon nie; drankgebruik of dwelmmisbruik. Gemiddelde (SD) drankies per week was 2.8 (2.4) vir dobbelaars en 1.6 (1.9) vir kontroles. Gemiddelde (SD) tellings op die Beck Depression Inventory-kort vorm (Beck en Beck, 1972) was 3.6 (3.1) vir dobbelaars, en 1.1 (1.9) vir kontroles.
Alle spelers het 5 (M = 11.0, SD = 4.4) vir DSM-IV Patologiese Dobbelary (Beaudoin en Cox, 1999) behaal. Hul dobbeluitgawes was aansienlik. Gemiddelde (SD) weeklikse uitgawes vir dobbelary was $ 279 (266), wat ooreenstem met 20.3% (12.4) van hul inkomste, met 'n gemiddelde maksimum verlies op 'n enkele geleentheid van $ 7563 (22 179). Beheer alle aangetekende 0 op die DSM-IV, spandeer $ 1.0 (1.3) per week op dobbelary, en het 'n gemiddelde maksimum verlies op 'n enkele geleentheid van $ 7.1 (8.4) gerapporteer. Kontroles was dus in wese nie-dobbelaars. Onder dobbelaars was gereelde dobbelaktiwiteite: casino speletjies (15 / 20), slots (12 / 20), sport (8 / 20), perdewedrenne (6 / 20), lotery (4 / 20) en bingo (1 / 20) ).
Skale en Apparaat
Visuele analoogskaalse (VAS; 0-10; Nie by alle-uiterste nie) gemeet waargenome goeie effekte en slegte effekte van die kapsule. Die Addiction Research Center Inventory (ARCI; Haertzen, 1965) het 'n aanvullende gestandaardiseerde mate van dwelm-effekte voorsien, en die kort vorm van die Profiel van Mood State (POMS; Shacham, 1983) het 'n verskeidenheid subjektiewe toestande gemeet.
VAS het ook die aangename effekte (Genot, Opwinding, Betrokkenheid) van die slotmasjien, asook Desire to Gamble, gemeet.
'N Vinnige leestaak (Lexical Salience Task) gemeet leesreaksietyd (in ms) tot gedegradeerde dobbelwoorde (bv. W * a * g * e * r) vs Neutrale woorde (bv. W * i * n * d * o * w) . Die taak en stimuli is identies aan dié wat in 'n vorige studie beskryf is (Zack en Poulos, 2004). Saligheid word operasioneel gedefinieer as die verskil in leeslatensie vir Dobbelary vs Neutrale woorde.
'N Kommersiële gokmasjien wat tans in Ontario-casino's gebruik word (' Cash Crop '; WMS Gaming Inc., Chicago, IL), was die motivering. Proefpersone kon 1–45 krediete per draai inwin, en hulle het gesê dat hulle 'n geldelike bonus sal ontvang wat eweredig is aan hul finale kredietaanslag per sessie.
Bloeddruk is geassesseer met 'n outomatiese polsmanchet (HEM-601 Omron Inc, Vernon Hills, IL).
Keuring van Haloperidol as Dopamien D2 Probe
Haloperidol (3 mg, oraal) veroorsaak 60-70% besetting van D2-reseptore en bereik die hoogste bloedvlakke 2.75 uur na toediening (Nordstrom et al, 1992). Van die dopamienantagoniste wat in Kanada beskikbaar is vir menslike gebruik, is haloperidol (veral teen die subkliniese dosis wat in hierdie studie gebruik word) die selektiefste vir die D2-reseptor. In vitro data van rotte en gekloonde menslike selle (Arndt en Skarsfeldt, 1998; Schotte et al, 1996) toon aan dat haloperidol se affiniteit vir D2 15 keer groter is as vir D3, die dopamienreseptor waarvoor dit die volgende grootste affiniteit het; 9–13 keer groter as vir die -1 adrenoreceptor; en 18–34 keer groter as vir die serotonien 2A-reseptor; met geen noemenswaardige affiniteit vir ander senderverbindingspersele nie. Studies van nadoodse menslike brein (Richelson en Souder, 2000) dui op beskeie affiniteit vir die -1 adrenoreceptor (15% van affiniteit vir D2). 'N Opvallende uitsondering op hierdie voorkeurbindingsprofiel is die sigma-reseptor, waaraan haloperidol ongeveer dieselfde affiniteit bind as vir die D2-reseptor (Schotte et al, 1996). Dit kan bydra tot sy vermoë om hallusinasies te onderdruk (vgl. Keats en Telford, 1964).
Prosedure
Die studie is uitgevoer in ooreenstemming met die etiese standaarde van die Helsinki Verklaring (1975). Nadat u ingeligte toestemming gegee het, het vakke twee toetssessies, 1 week van mekaar, bygewoon (om uitwas te verseker), waar hulle 3 mg orale haloperidol of placebo ontvang het in 'n dubbelblinde, gebalanseerde ontwerp.
Op elke toets sessie het 2.75 h na dosering 'n slotmasjien met $ 200 gespeel in krediete in 'n mock-bar laboratorium. Hulle het gespeel vir 15 min of totdat hul krediete uitgeput was.
ARCI en POMS is by pre-kapsule toegedien, en weer onmiddellik voor die slotmasjienwedstryd teen verwagte piekbloed-dwelmvlakke. Desire to Gamble is op hierdie twee keer sowel as net na die slotmasjienwedstryd gegradeer. Pleasurable effekte is gemeet na die slot masjien spel onmiddellik gevolg deur die Lexical Salience Taak. Bloeddruk is gemeet tydens 30-min tussenposes gedurende die sessie.
Om moontlike oorblywende primingeffekte van die slotmasjien te beperk, het vakke by 4 h by die laboratorium gebly nadat toetse voltooi is. Hulle is deur 'n geregistreerde verpleegster voor ontslag geassesseer en huis toe gestuur met voorafbetaalde taxi. By ontslag het vakke 'n verseëlde 50-mg dosis difenhidramien (Benadryl) gekry om in die geval van 'n vertraagde dystoniese reaksie te gebruik.
Data-analitiese benadering
Gemiddelde effekte is beoordeel met 2 (Behandeling: Geneesmiddel, Placebo) 2 (Groep: dobbelaars, kontroles) variansie-analises (ANOVA). Waar toepaslik, is binne-proefpersone se veranderlikes opgeneem in die ANOVA (bv. Woordtoestand in die Lexical Salience Task). Vir veranderlikes waar voor-kapsule basislyntellings beskikbaar was (VAS-graderings van Desire to Gamble), is analises van kovariansie (ANCOVA) uitgevoer, met behulp van die basislyntelling as die ko-wissel, om ekstra-eksperimentele variansie te beheer en Behandelingseffekte te isoleer (Wainer , 1991).
RESULTATE
Effekte van Capsule
Om die effektiwiteit van blindes te beoordeel, is die proefpersone gevra om aan te meld op watter dag hulle glo dat hulle die middel ontvang. A 2 (Behandelingsvolgorde: Geneesmiddel tydens sessie 1, Geneesmiddel tydens sessie 2) 3 (Reaksie-opsie: Glo dag 1, glo dag 2, weet nie) 2 antwoorde in die volledige steekproef was nie betekenisvol nie, 2 (df = 2, N = 20) = 2.61, p> 0.27. Oor die algemeen het 33/38 proefpersone geantwoord 'Weet nie;' twee korrek en een verkeerdelik berig Sessie 1; en twee Sessie 2 wat verkeerd gerapporteer is, verskil nie in dobbelaars teenoor kontroles nie, 2 <2.3, p's> 0.32, met een korrekte verslag in dobbelaars en een in kontroles. Onderdane kon dus nie dwelms van placebo onderskei nie, sodat die verskille in reaksie op die speelautomaat nie te wyte was aan die vermeende effekte van die invloed van 'n dwelm op die versterking van dobbelary nie.
Tabel 1 toon die gemiddelde (SD) self-gerapporteerde effekte van die kapsule op die ARCI, POMS en VAS by 2.75 h na dosering (piek geneesmiddelvlakke vir haloperidol), asook voorkapsel tellings vir elke behandeling in dobbelaars en kontroles.
Tabel 1 - Gemiddelde (SD) subjektiewe effekte van kapsule (3 mg haloperidol; placebo) op piekbloedvlakke (2.75 uur na toediening) op subskale van die ARCI, POMS (kortvormige) en visuele analoogskale (goed / Slegte effekte; 0–10) in onderwerpe vir gesonde beheer (n = 18) en patologiese dobbelaars (n = 20).
ARCI
A 2 (groep) 2 (behandeling) 2 (tyd) 7 (subskaal) ANOVA van ARCI-graderings het die volgende behandelingsverwante effekte opgelewer: 'n beduidende interaksie met behandelingstyd, F (1, 216) = 5.50, p = 0.025, en 'n marginaal beduidende behandelingstyd Subskaalinteraksie, F (6, 216) = 2.06, p = 0.060, sonder enige ander beduidende effekte wat behandeling behels, p's> 0.50. Die behandelingstyd-interaksie weerspieël 'n algemene afname in tellings van voor-kapsule tot na-kapsule onder haloperidol teenoor 'n algemene toename in tellings van voor- tot na-kapsule onder placebo. Soos getoon in Tabel 1, weerspieël die effens betekenisvolle drie-rigting-interaksie 'n selektiewe ommekeer in die patroon van tellings op die MBG-subskaal, wat geneig was om te verhoog van voor- tot na-kapsule onder placebo, slegs by dobbelaars. groepe van voor- tot na-kapsule onder haloperidol. Die rigting van effekte en absolute effekgroottes vir die verskillende subskale stem ooreen met vorige navorsing wat 'n akute dosis van 3 mg haloperidol by gesonde vrywilligers getoets het (Enggasser en de Wit, 2001; Wachtel et al, 2002). 'N Beduidende hoofeffek van Groep, F (1, 36) = 5.46, p = 0.025, weerspieël ietwat hoër algehele gemiddelde (SD) tellings, saamgevoeg oor subskale en behandelings, by dobbelaars, 3.8 (0.8), as kontroles, 3.2 (0.8 ).
POMS
A 2 (Groep) 2 (Behandeling) 2 (Tyd) 6 (Subskaal) ANOVA van POMS-graderings het geen beduidende effekte opgelewer wat behandeling behels nie, p's> 0.10.
SEA
A 2 (Groep) 2 (Behandeling) 2 (Subskaal) ANOVA van VAS-tellings het 'n effens betekenisvolle Behandeling Subskaal-interaksie opgelewer, F (1, 36) = 3.44, p = 0.072, sonder enige ander beduidende behandelingsverwante effekte, p's> 0.56 . Tabel 1 laat blyk dat hierdie resultaat 'n beskeie, maar konsekwente toename in gerapporteerde slegte effekte in elke groep onder haloperidol teenoor placebo weerspieël, terwyl Good Effects-tellings weens die medisyne-behandeling nie noemenswaardig verander het nie.
Effekte van die spelautomaat
Self-berig aangename effekte van spel
Figuur 1 toon die gemiddelde (SEM) graderings van genot, opgewondenheid en betrokkenheid aan dobbelary en dui aan dat haloperidol die tellings op elke subskaal by dobbelaars verhoog het, maar dat dit nie lyk asof die tellings in kontroles aansienlik verander nie. Hierdie waarnemings is bevestig deur die ontledings. A 2 (Groep) 2 (Behandeling) 3 (Subskaal) ANOVA het 'n beduidende hoofeffek opgelewer van Groep, F (1, 36) = 6.36, p = 0.016, 'n behandelingsgroep-interaksie, F (1, 36) = 4.17, p = 0.048, en geen beduidende effekte van hoër orde nie, p's> 0.50. Die groep-effek weerspieël hoër tellings by dobbelaars as kontrole oor subskale en behandelings. Die interaksie weerspieël die beduidende toename in Subscale-tellings onder haloperidol by dobbelaars, maar nie in kontroles nie; en die gebrek aan beduidende effekte van hoër orde, dui aan dat haloperidol 'n konstante aanvullende effek op al drie subskale uitgeoefen het. Die gemiddelde gedeelde variansie vir die drie subskale was r2 = 0.66, vir dobbelaars en r2 = 0.65, vir kontroles. 'N Algemene aangename effek van die spel was dus ongeveer twee-derdes van die variansie in die subskaal tellings, terwyl ongeveer een derde van die variansie uniek was vir elke subskaal.
Figuur 1.
Gemiddelde (SEM) self-gerapporteerde aangename effekte van 'n 15 minute slotmasjien-speletjie by gesonde proefpersone (n = 18) en patologiese dobbelaars (n = 20) onder haloperidol (3 mg, oraal) en placebo. * Medikasiebehandelingseffek, p <0.001.
Self-gerapporteerde motivering om te dobbel
Figuur 2 toon gemiddelde (SEM) Begeerte na Gamble-graderings voor en na die speelmasjien. Die figuur dui aan dat haloperidol op geen enkele manier 'n uitwerking op die begeerte van die voor-spel in enige groep gehad het nie. Begeerte tellings het gestyg van voor- na na-wedstryd onder placebo in elke groep; en die mate van hierdie spel-geïnduseerde toename blyk groter te wees onder haloperidol by dobbelaars, maar nie by kontroles nie. Ontledings bevestig hierdie waarnemings.
Figuur 2.
Gemiddelde (SEM) selfgerapporteerde begeerte om voor en na 'n 15 minute slotmasjien te dobbel in gesonde beheerders (n = 18) en patologiese dobbelaars (n = 20) onder haloperidol (3 mg, oraal) en placebo. * Medikasiebehandelingseffek, p <0.001.
'N Voorlopige 2 (Groep) 2 (Behandeling) ANOVA van pre-capsule Desire ratings (nie getoon nie) het 'n beduidende hoofeffek van Group opgelewer, F (1, 36) = 38.39, p <0.001, en geen ander beduidende effekte, p's> 0.26, wat 'n beduidend groter gemiddelde (SD) basislyn voor-kapsule weerspieël Wens om te dobbel in dobbelaars, 3.6 (1.8) as kontroles, 0.4 (1.8) op elke toetssessie. Om die Behandeling-effek (Wainer, 1991) te isoleer, is 'n 2 (Groep) 2 (Behandeling) 2 (Pre-Post Game) ANCOVA van Desire to Gamble-tellings uitgevoer met behulp van Pre-capsule Desire-tellings as die medeveranderlike. Die ANCOVA het 'n beduidende drie-rigting-interaksie opgelewer, F (1, 35) = 4.21, p = 0.048, en 'n marginale hoofeffek van Group, p = 0.056, wat hoër algehele tellings by dobbelaars weerspieël as in kontroles.
Eenvoudige effekte-ontledings het bevind dat daar geen beduidende effek van behandeling op die begeerte voor spel was nie, hetsy vir dobbelaars of kontrole, p's> 0.50. Onder placebo het die spel Desire-tellings by dobbelaars verhoog, t (35) = 6.31, p <0.001, en in kontroles t (35) = 3.90, p <0.001. Onder haloperidol is die voor-post toename in Desire beduidend versterk by dobbelaars, t (35) = 4.13, p <0.001, maar nie in kontroles nie, p> 0.50. Haloperidol het dus die priming-effekte van die slotmasjien-spel by patologiese dobbelaars selektief verbeter.
Aktivering van semantiese netwerke: die leksikale saligheidstaak
Tabel 2 rapporteer die gemiddelde (SD) lees reaksie tyd (RT; ms) tellings vir Dobbel en Neutrale beheer woorde en vir die Aanvullende Woord voorwaardes op die Lexical Salience Taak vir kontrole en spelers onder elke Behandeling. Die tabel toon dat, in elke groep, RT aansienlik stadiger was vir Neutrale woorde as vir alle ander tipes woorde onder placebo en haloperidol. Soos vroeër aangedui, is die verskil in RT tot 'n klas van teikenwoorde relatief tot motiverend irrelevante Neutrale woorde gemeet salience; hoe groter die verskil, (Neutraal min Target), hoe groter is die salience.
Tabel 2 - Gemiddelde (SD) leestyd (responstyd) (ms) vir woordstimuli op leksikale saligheidstaak onder placebo en haloperidol (3 mg) by gesonde beheerpersone (n = 18) en patologiese dobbelaars (n = 20).
Volle tafel
A 2 (Groep) 2 (Behandeling) 5 (Woordtoestand) ANOVA het 'n beduidende drie-rigting interaksie opgelewer, F (4, 144) = 3.00, p = 0.021. Eenvoudige effekontledings vir kontroles het bevind dat die RT-verskil van Neutraal onder dwelm teenoor placebo nie beduidend verander het vir dobbelwoorde nie, p> 0.06; verhoog vir Alkoholwoorde, t (144) = 7.50, p <0.001; en afgeneem vir beide Positiewe, t (144) = 7.91, p <0.001, en Negatiewe invloed woorde, t (144) = 11.08, p <0.001. Dus, in kontroles, was dobbelwoorde nie meer opvallend onder dwelm as placebo nie; Alkoholwoorde was meer opvallend onder dwelm, en affektiewe woorde, ongeag valensie, was minder opvallend onder dwelm. Inspeksie van die tellings vir kontroles in Tabel 2 toon dat RT tot alkohol woorde onder placebo buitengewoon stadig was in vergelyking met die ander motiverings relevante woorde. Dus, die relatief groter verskil in RT tot alkohol teenoor neutrale woorde onder haloperidol in hierdie vakke kon regressie tot die gemiddelde weerspieël.
Inspeksie van die RT-tellings vir dobbelaars in die verskillende nie-neutrale woordtoestande onder placebo toon dat dit oor die algemeen baie ooreenstem. Eenvoudige effekontledings vir dobbelaars het bevind dat haloperidol die RT-verskil aansienlik verhoog het van Neutraal vir dobbelwoorde, t (108) = 2.91, p <0.01; en vir woorde met 'n positiewe invloed, t (108) = 5.26, p <0.001; maar het relatiewe RT nie verander tot die ander soorte woorde nie, p's> 0.50. Die resultate vir dobbelaars dui dus aan dat dobbelwoorde en woorde met positiewe invloed relatief meer opvallend was onder haloperidol as placebo.
Fisiologiese effekte: sistoliese bloeddruk
Figuur 3 toon die effek van die slotmasjinspel op sistoliese bloeddruk (mmHg) onder haloperidol en placebo in kontroles. Figuur 4 toon die ooreenstemmende tellings vir dobbelaars. Die syfers dui daarop dat, onder placebo, bloeddruk toegeneem het van pre-spel na na-wedstryd in albei groepe. Daarbenewens, in beide groepe, was die spelgeïnduceerde toename in bloeddruk groter onder haloperidol. Hierdie waarnemings is bevestig deur ontledings.
Figuur 3.
Gemiddelde (SEM) sistoliese bloeddruk (mm Hg) by pre-kapsule basislyn en 30-intervalle voor en na 'n 15-min-slotmasjinspel in gesonde beheersvakke (n = 18) onder haloperidol (3 mg, orale) en placebo .
Volle figuur en legende (15K)
Figuur 4.
Gemiddelde (SEM) sistoliese bloeddruk (mm Hg) by prekapsule-basislyn en by 30-intervalle voor en na 'n 15-min-slotmasjienwedstryd in patologiese spelers (n = 20) onder haloperidol (3 mg, orale) en placebo.
A 2 (Groep) 2 (Behandeling) 8 (Tyd van toetsing) ANOVA van sistoliese bloeddruk tellings het 'n beduidende interaksie met die behandelingstyd opgelewer, F (7, 252) = 2.64, p = 0.012, en 'n beduidende drie-rigting interaksie, F (7, 252) = 2.89, p = 0.006. Die tweerigting-interaksie weerspieël 'n konsekwente toename in die effekte van Tyd (na die wedstryd minus minimum voor die spel) onder haloperidol teenoor placebo in kontroles, t (252) = 6.15, p <0.001, en in dobbelaars, t (252) = 5.16, p <0.001. Die drie-rigting interaksie weerspieël 'n groepsverskil in die tydstip waarop die minimum voorspel tydens elke behandeling plaasgevind het. By kontroles het die minimum bloeddruk 30 minute voor die aanvang van die slotmasjien onder placebo plaasgevind en onmiddellik voor die wedstryd onder haloperidol; by dobbelaars is hierdie patroon omgekeer, met die minimum voor die spel wat net voor die aanvang van die spel onder placebo plaasgevind het, maar 30 minute voor die aanvang van die spel onder haloperidol. Opvallend is dat haloperidol die verhoogde bloeddrukverhoging in beide groepe in 'n soortgelyke mate verhoog het. Wedderygedrag in gokmasjien-speletjies 'n Reeks van 2 2 ANOVA's van weddenskapgedrag in die gokmasjien-spel (gemiddelde kredietweddenskap per draai, maksimum kredietweddenskap per draai, finale krediete verdien) het geen noemenswaardige effekte opgelewer wat Behandeling betref nie, p's> 0.25. Die enkele beduidende resultaat was 'n hoofeffek van die Groep vir gemiddelde (SD) totale draai / spel, wat meer was by dobbelaars, 89.4 (39.4) as in kontroles, 60.6 (41.6), F (1, 36) = 9.57, p = 0.004.
BESPREKING
Haloperidol het op sigself geen beduidende differensiële effekte in patologiese spelers gehad nie en gesonde beheermaatreëls op subjektiewe dwelm- of bui-effekte soos bepaal deur die ARCI-, POMS- en VAS-geneesmiddel-effekskale. In beide groepe was daar wesenlike beduidende effekte op die ARCI MBG-subskaal (verminderde welsyn) en op die VAS Bad Effects-skaal wat in ooreenstemming was met die tipiese effekte van 'n neuroleptiese geneesmiddel. Algehele is die patroon en grootte van tellings en effekgroottes baie vergelykbaar met dié wat in vorige studies gerapporteer is, met dieselfde dosis in fisies gesonde vrywilligers (Enggasser en de Wit, 2001, Wachtel et al., 2002).
Met inagneming van die eerste bevindinge vir dobbelaars, haloperidol verhoog die aangename effekte van die slot masjien spel soos weerspieël word deur die genot, opwinding en betrokkenheid skale. Die gemiddelde vierkante interkorrelasie vir die drie subskale was r2 = 0.66, vir dobbelaars, wat aandui dat 'n algemene aangename effek van die spel vir ongeveer twee-derdes van die variansie in die subskaal tellings verantwoordelik was, terwyl ongeveer een derde van die Afwyking was uniek aan elke subskaal.
Haloperidol op sy eie het geen beduidende effek gehad op pre-game Desire to Gamble in probleemgokkers nie. Onder die plekbo, het die slotmasjienvermoë Desire to Gamble verhoog en haloperidol het hierdie priming-effek in dobbelaars aansienlik versterk. Haloperidol het dus konsekwente effekte gehad oor lonende en motiverende aspekte van die slotmasjinspel, 'n patroon wat die twee tipes indekse kruis-valideer. Haloperidol het ook die versadiging van dobbelwoorde relatief tot Neutrale woorde verbeter, soos blyk uit vinniger outomaties uitgevoerde leesresponse op die Lexical Salience Task. Met betrekking tot fisiologiese aktivering, die slot masjien het gelei tot 'n beduidende toename in bloeddruk onder placebo en haloperidol aansienlik versterk hierdie effek. Dus, haloperidol verhoog die beloning, priming, en fisiologiese aktiverende effekte van dobbel in patologiese spelers. Effekte was duidelik en konvergent oor selfverslag, outomatiese leesresponse en bloeddrukindekse.
'N Aantal resultate vir kontroles was in ooreenstemming met dié vir dobbelaars. Eerstens, in beheer, het haloperidol op sy eie geen beduidende effek gehad op pre-game Desire to Gamble nie. Tweedens, onder die plekbo, het die slotmasjien begin Desire to Gamble en verhoogde sistoliese bloeddruk in kontroles. Laasgenoemde bevinding is in ooreenstemming met die voorheen bekende bevindinge van verhoogde simpatiese adrenale response in probleem- en nie-probleemgokkers tydens casino-dobbelary (Meyer et al., 2004). Ten slotte het haloperidol die persorseffekte van die spel in kontroles verhoog en die grootte van die geneesmiddel effek was baie soortgelyk aan dié van dobbelaars.
In teenstelling met dobbelaars, in beheermaatreëls, het haloperidol nie die aangename belonende effekte van die spel verbeter nie, die primêre begeerte om te dobbel of reageer op dobbelwoorde op die Lexical Salience Task. Dus, in beheervakke wat in wese nie-gokkers was, blyk dit dat haloperidolverbetering van fisiologiese aktivering van die gevolge daarvan op beloning-motiverende reaksies op dobbelaktiwiteit dissosieer word. Beheervakke het egter blykbaar gevind dat die slotmasjien versterk word, soos geïndekseer deur selfgemelde aangename effekte van die spel en die spelgeïnduceerde priming van Desire to Gamble onder placebo. Dit is onduidelik wat verantwoordelik is vir die dissosiasie in die effekte van haloperidol op die fisiologiese en beloningsindekse in die nie-gambler kontroles. Dit laat die vraag ontstaan hoe haloperidol sosiale dobbelaars in hierdie eksperimentele paradigma kan beïnvloed. Dit is moontlik dat 'n geskiedenis van dobbelary en gepaardgaande gekondisioneerde reaksies of verdraagsaamheid kan bydra tot die effek van haloperidol op die versterking van dobbelary. Daar is sekere bewyse in navorsing met diere dat die dopamienstelsel en die D2-reseptor in die besonder 'n ander rol speel in die versterkende eienskappe van verslawende stimuli in verslaafde vs nie-toegevoegde vakke (kyk Dockstader et al., 2001).
Die bevinding dat die gedeeltelike D2 blokkade die belonende-motiverende effekte van dobbel in patologiese spelers verbeter het, kan effens verrassend lyk. Gegewe die skynbare neurochemiese ooreenkomste tussen dobbel- en psigostimulerende versterking (Zack en Poulos, 2004), is navorsing oor die effekte van dopamienantagoniste op psigostimulerende beloning relevant.
Uitgebreide navorsing met diere wat 'n verskeidenheid paradigmas gebruik, het dit gevind D2 blokkade verminder konsekwent die versterkende doeltreffendheid van psigostimulerende middels (Amit en Smith, 1992; Bari en Pierce, 2005; Britton et al., 1991; Caine et al., 2002; Fletcher, 1998).
By studies met mense is die effekte van D2-antagoniste op psigostimulerende beloning teenstrydig. Sommige studies het geen effek gevind nie (bv. Brauer en de Wit, 1997; Wachtel et al., 2002); ander het afgeneem psigostimulerende beloning gevind (bv. Gunne et al., 1972; Jonsson, 1972; Sherer et al., 1989); en een studie het verhoogde psigostimulerende beloning (Brauer en de Wit, 1996) gevind. In hul hersiening van die psigostimulerende literatuur bespreek Brauer et al (1997) die skynbare gebrek aan korrespondensie tussen die dierlike en menslike navorsing in terme van funksionele dosering en 'n verskeidenheid metodologiese verskille. In die lig daarvan sal 'n dosis-respons-evaluering van haloperidol-effekte op dobbelsterking 'n waardevolle uitbreiding van die huidige ondersoek wees.
Bewyse van neuroimaging studies blyk egter kongruent te wees met die huidige bevindinge vir dobbelaars. In 'n reeks studies het Volkow et al (1999, 2000) bevind dat laer D2-reseptor beskikbaarheid konsekwent gekorreleer is met groter subjektiewe lonende effekte van die psigostimulerende, metielfenidaat in gesonde vrywilligers. Met ander woorde, hoe laer die beskikbaarheid van D2-reseptore, hoe groter was die medisyne. Soos reeds vroeër aangedui, is die huidige bevindings ewewydig aan 'n vroeëre 'paradoksale' bevinding dat voorbehandeling met 'n 1- of 2-mg van die D2-antagonis, pimozide, die diskriminasie en 'hou' van 'n dosis van 20 mg d- verhoog. amfetamien by vrywilligers (Brauer en de Wit, 1996).
Interessant genoeg, in 'n afsonderlike studie, het Volkow et al (2003) bevind dat metielfenidaat-geïnduseerde bloeddrukverhogings sterk gekorreleer is met plasma-epinefrien en met toenames in striatale dopamien. Hulle het voorgestel dat die drukeffekte van metielfenidaat gedeeltelik bemiddel word deur DA-geïnduseerde toenames in perifere epinefrien. Hierdie verslag verhoog die moontlikheid dat die verhoogde bloeddruk-geïnduseerde bloeddruk onder haloperidol in die huidige studie die verhogings in striatale dopamien met ooreenstemmende effekte op epinefrien kan weerspieël.
Soos in die Inleiding genoem, genetiese studies het korrelasiebewyse verskaf wat aandui dat lae D2-reseptorfunksie 'n belangrike risikofaktor is vir die ontwikkeling van patologiese dobbelary (Comings et al., 1996). Daaropvolgende fMRI-navorsing met gesonde vrywilligers het bevind dat diegene met die genetiese variant (A1-allel) gekoppel aan die lae D2-reseptorfunksie verhoogde aktivering tot verwagte belonings in beloningsverwante breinstreke tydens 'n gesimuleerde dobbeltaak vertoon het. (Cohen et al., 2005).
Die huidige bevindings brei hierdie ondersoeklyn uit deur gebruik te maak van 'n farmakologiese benadering om te demonstreer dat die beskikbaarheid van lae D2-reseptore deur 'n geneesmiddel veroorsaak word, die versterkende effekte van slotmasjien in patologiese spelers verhoog. Hierdie resultate stem ooreen met die neuroimaging bevindinge hierbo genoem, en verskaf eksperimentele bewyse vir 'n neurochemiese-gedragsverhouding wat die verband tussen anomalieë in D2-receptor-gene en die risiko vir patologiese dobbelary kan onderliggend wees.
Gegewe die oënskynlike neurochemiese ooreenkoms tussen dobbel- en psigostimulerende versterking (Zack en Poulos, 2004), dui die huidige bevindings daarop dat ander dopamien substrate wat deur D2 gemoduleer is en psigostimulerende versterking beïnvloed, byvoorbeeld D1 en D3 reseptore (Xu, 1998), kon goed wees vir dobbel versterking. Ten slotte dui die huidige bevindinge daarop dat dwelms wat dopamien oordrag by die D2 substraat bevorder, belowende kandidate kan wees om medisyne vir patologiese dobbelary te ondersoek.
Verwysings
1. Amit Z, Smith BR (1992). Remoxipride, 'n spesifieke D2-dopamienantagonis: 'n ondersoek na die selfadministrasie-aanspreeklikheid en die gevolge daarvan vir die self-toediening van d-amfetamien. Pharmacol Biochem Behav 41: 259–261.
2. Arndt J, Skarsfeldt T (1998). Het nuwe antipsigotika dieselfde farmakologiese eienskappe? 'N Hersiening van die getuienis. Neuropsigofarmakologie 18: 63–101.
3. Bari AA, Pierce RC (2005). D1-agtige en D2-dopamienreseptorantagoniste wat in die dop-subregie van die rotskern toegedien word, verlaag die versterking van kokaïen, maar nie voedsel nie. Neuroscience 135: 959–968.
4. Beaudoin CM, Cox BJ (1999). Eienskappe van probleemdobbel in 'n Kanadese konteks: 'n voorlopige studie met behulp van 'n DSM-IV-gebaseerde vraelys. Can J Psychiatry 44: 483–487.
5. Beck AT, Beck RW (1972). Sifting van depressiewe pasiënte in gesinspraktyk. 'N Vinnige tegniek. Nagraadse Med 52: 81–85.
6. Blum K, Sheridan PJ, Wood RC, Braverman ER, Chen TJ, Comings DE (1995). Dopamien D2-reseptore geenvariante: assosiasies en skakelingstudies in impulsiewe-verslawende-kompulsiewe gedrag. Farmakogenetika 5: 121–141.
7. Blum K, Sheridan PJ, Wood RC, Braverman ER, Chen TJ, Cull JG et al (1996). Die D2-dopamienreseptorgeen as 'n bepaling van die beloningstekort sindroom. JR Soc Med 89: 396–400.
8. Brauer LH, de Wit H (1996). Subjektiewe reaksies op d-amfetamien alleen en na voorbehandeling van pimozied by normale, gesonde vrywilligers. Biol Psychiatry 39: 26–32.
9. Brauer LH, de Wit H (1997). Hoë dosis pimozide blokkeer nie amu-fetamien-geïnduseerde euforie by normale vrywilligers nie. Pharmacol Biochem Behav 56: 265–272.
10. Brauer LH, Goudie AJ, de Wit H (1997). Dopamienligande en die stimulus-effekte van amfetamien: dieremodelle teenoor menslike laboratoriumdata. Psigofarmakologie 130: 2–13.
11. Britton DR, Curzon P, Mackenzie RG, Kebabian JW, Williams JE, Kerkman D (1991). Bewyse vir die betrokkenheid van beide D1- en D2-reseptore in die handhawing van kokaïen-self-toediening. Pharmacol Biochem Behav 39: 911–915.
12. Caine SB, Negus SS, Mello NK, Patel S, Bristow L, Kulagowski J et al (2002). Rol van dopamien D2-agtige reseptore in kokaïen-self-toediening: studies met D2-reseptor-mutante muise en nuwe D2-reseptorantagoniste. J Neurosci 22: 2977–2988.
13. Cohen MX, Young J, Baek JM, Kessler C, Ranganath C (2005). Individuele verskille in ekstraversie en dopamiengenetika voorspel neurale beloningsresponse. Brain Res Cogn Brain Res 25: 851–861.
14. Comings DE, Rosenthal RJ, Lesieur HR, Rugle LJ, Muhleman D, Chiu C et al (1996). 'N Studie van die dopamien D2-reseptore in patologiese dobbelary. Farmakogenetika 6: 223–234.
15. Dockstader CL, Rubinstein M, Grandy DK, Low MJ, van der Kooy D (2001). Die D2-reseptor is slegs van belang vir opiaat-afhanklike en onttrekte muise as gevolg van opiatiewe motivering. Eur J Neurosci 13: 995–1001.
16. Enggasser JL, de Wit H (2001). Haloperidol verminder stimulerende en versterkende effekte van etanol by sosiale drinkers. Alcohol Clin Exp Res 25: 1448–1456.
17. Fletcher PJ (1998). 'N Vergelyking van die effekte van risperidon, raclopride en ritanserin op intraveneuse self-toediening van d-amfetamien. Pharmacol Biochem Behav 60: 55–60.
18. Genade AA (2000). Die tonikum / fasiese model van regulering van dopamienstelsels en die implikasies daarvan vir die begrip van drang na alkohol en psigostimulante. Verslawing 95 (Suppl 2): S119 – S128. | Artikel | PubMed | ISI |
19. Gunne LM, Anggard E, Jonsson LE (1972). Kliniese proewe met amfetamienblokkerende middels. Psychiatr Neurol Neurochir 75: 225–226.
20. Haertzen CA (1965). Addiction Research Centre Inventory (ARCI): ontwikkeling van 'n algemene skaal vir medisyneberaming. J Nerv Ment Dis 141: 300–307.
21. Heinz A, Siessmeier T, Wrase J, Hermann D, Klein S, Grusser SM et al (2004). Korrelasie tussen dopamien D (2) reseptore in die ventrale striatum en sentrale prosessering van alkohol-leidrade en hunkering. Am J Psychiatry 161: 1783–1789.
22. Jonsson L (1972). Farmakologiese blokkade van amfetamieneffekte by amfetamienafhanklike persone. Eur J Clin Pharmacol 4: 206–211.
23. Keats AS, Telford J (1964). Narkotiese antagoniste as pynstillers. Kliniese aspekte. In: Gould RF (ed) Molecular Modification in Drug Design, Advances in Chemistry, Series 45. American Chemical Society: Washington, DC. pp 170–176.
24. Meyer G, Schwertfeger J, Exton MS, Janssen OE, Knapp W, Stadler MA et al (2004). Neuro-endokriene reaksie op casino-dobbel by probleem dobbelaars. Psychoneuroendocrinology 29: 1272–1280.
25. Morasco BJ, Vom Eigen KA, Petry NM (2006). Die erns van dobbelary word geassosieer met fisiese en emosionele gesondheid by pasiënte met primêre sorg in die stad. Gen Hosp Psychiatry 28: 94–100.
26. Nader MA, Czoty PW (2005). PET-beelding van dopamien D2-reseptore in aapmodelle van kokaïne-misbruik: genetiese geneigdheid teenoor omgewingsmodulasie. Am J Psychiatry 162: 1473–1482.
27. Noble EP (2000). Verslawing en die beloningsproses daarvan deur polimorfismes van die D2-dopamienreseptorgeen: 'n oorsig. Eur Psychiatry 15: 79–89.
28. Nordstrom AL, Farde L, Halldin C (1992). Tydsduur van besetting van D2-dopamienreseptore word deur PET ondersoek na enkele orale dosisse haloperidol. Psigofarmakologie 106: 433–438.
29. Reuter J, Raedler T, Rose M, Hand I, Glascher J, Buchel C (2005). Patologiese dobbelary is gekoppel aan verminderde aktivering van die mesolimbiese beloningstelsel. Nat Neurosci 8: 147–148.
30. Richelson E, Souder T (2000). Binding van antipsigotiese middels aan menslike breinreseptore fokus op nuwer generasies. Life Sci 68: 29–39.
31. Scherrer JF, Xian H, Shah KR, Volberg R, Slutske W, Eisen SA (2005). Die effek van gene, omgewing en leeftyd wat saam voorkom, op gesondheidsverwante lewensgehalte by probleem- en patologiese gokkers. Arch Gen Psychiatry 62: 677–683.
32. Schotte A, Janssen PF, Gommeren W, Luyten WH, Van Gompel P, Lesage AS et al (1996). Risperidon in vergelyking met nuwe antipsigotiese middels en verwysings: in vitro en in vivo reseptorbinding. Psigofarmakologie 124: 57–73.
33. Self DW, Stein L (1992). Reseptors subtipes in opioïede en stimulerende beloning. Pharmacol Toxicol 70: 87–94.
34. Shacham S (1983). 'N Verkorte weergawe van die Profile of Mood States. J Pers Assess 47: 305–306.
35. Sherer MA, Kumor KM, Jaffe JH (1989). Die effekte van binneaarse kokaïen word gedeeltelik verswak deur haloperidol. Psigiatrie Res 27: 117–125.
36. Volkow ND, Chang L, Wang GJ, Fowler JS, Ding YS, Sedler M et al (2001). Lae vlak van dopamien D2-reseptore in metamfetamien-misbruikers: assosiasie met metabolisme in die orbitofrontale korteks. Am J Psychiatry 158: 2015–2021.
37. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ (2004). Die verslaafde menslike brein word gesien in die lig van beeldstudies: breinkringe en behandelingsstrategieë. Neurofarmakologie 47 (Suppl 1): 3–13.
38. Volkow ND, Fowler JS, Wolf AP, Schlyer D, Shiue CY, Alpert R et al (1990). Effekte van chroniese kokaïne-misbruik op postsynaptiese dopamienreseptore. Am J Psychiatry 147: 719–724.
39. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Gatley SJ, Gifford A et al (1999). Voorspelling van versterkende reaksies op psigostimulante by mense deur breindopamien D2-reseptorvlakke. Am J Psychiatry 156: 1440–1443.
40. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Hitzemann R, Ding YS et al (1996). Afname in dopamienreseptore, maar nie by dopamienvervoerders by alkoholiste nie. Alcohol Clin Exp Res 20: 1594–1598.
41. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Molina PE, Logan J, Gatley SJ et al (2003). Kardiovaskulêre effekte van metielfenidaat by mense word geassosieer met die toename in dopamien in die brein en van die epinefrien in plasma. Psigofarmakologie 166: 264–270.
42. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Thanos PP, Logan J, Gatley SJ et al (2002). Brain DA D2 reseptore voorspel versterkende effekte van stimulante by mense: replikasie-studie. Sinaps 46: 79–82.
43. Volkow ND, Wang GJ, Telang F, Fowler JS, Logan J, Childress AR et al (2006). Kokaïen-leidrade en dopamien in die dorsale striatum: meganisme van hunkering na kokaïenverslawing. J Neurosci 26: 6583–6588.
44. Wachtel SR, Ortengren A, de Wit H (2002). Die gevolge van akute haloperidol of risperidon op subjektiewe reaksies op metamfetamien by gesonde vrywilligers. Dwelm alkohol afhang 68: 23–33.
45. Wainer H (1991). Aanpassing vir differensiële basiskoerse: weer die Here se paradoks. Psychol Bull 109: 147–151.
46. Wang GJ, Volkow ND, Fowler JS, Logan J, Abumrad NN, Hitzemann RJ et al (1997). Dopamien D2-reseptor beskikbaarheid by opiaat-afhanklike proefpersone voor en na onttrekking van naloksoon. Neuropsigofarmakologie 16: 174–182.
47. Wang GJ, Volkow ND, Logan J, Pappas NR, Wong CT, Zhu W et al (2001). Breindopamien en vetsug. Lancet 357: 354–357.
48. Xu M (1998). Dopamien D3-reseptorfunksie ontrafel na aanleiding van psigostimulante met behulp van 'n genetiese benadering. Ann NY Acad Sci 844: 27–39.
49. Zack M, Poulos CX (2004). Amfetamien stimuleer motivering om te dobbel en dobbel-verwante semantiese netwerke by probleemspelers. Neuropsigofarmakologie 29: 195–207.
;
