Die rol van orbitofrontale korteks in dwelmverslawing: 'n oorsig van prekliniese studies (2008)

Biol Psigiatrie. 2008 Februarie 1; 63(3): 256-262. Gepubliseer aanlyn 2007 August 23. doi:  10.1016 / j.biopsych.2007.06.003

PMCID: PMC2246020
NIHMSID: NIHMS38474

Abstract

Studies met behulp van breinbeeldmetodes het getoon dat neuronale aktiwiteit in die orbitofrontale korteks, 'n breinarea wat gedink word om die gedrag te beheer volgens waarskynlike uitkomste of gevolge, verander word in dwelmverslaafdes. Hierdie menslike beeldbevindinge het gelei tot die hipotese dat kernkenmerke van verslawing soos kompulsiewe dwelmgebruik en dwelm terugval gedeeltelik bemiddel word deur dwelmgeïnduceerde veranderinge in die orbitofrontale funksie. Hier word die resultate van laboratoriumstudies bespreek met die gebruik van rotte en ape oor die effek van geneesmiddelblootstelling op orbitofrontale gemedieerde leertake en op neuronale struktuur en aktiwiteit in orbitofrontale korteks. Ons bespreek ook resultate van studies oor die rol van die orbitofrontale korteks in dwelm-selfadministrasie en terugval. Ons vernaamste gevolgtrekking is dat terwyl daar duidelike bewyse is dat dwelmblootstelling orbitofrontale afhanklike leertake versteur en neuronale aktiwiteit in orbitofrontale korteks verander, die presiese rol wat hierdie veranderinge in kompulsiewe dwelmgebruik en terugval speel, nog nie vasgestel is nie.

Inleiding

Dwelmverslawing word gekenmerk deur kompulsiewe dwelm-soek en hoë frekwensie van terugval na dwelmgebruik 1-3. Vir dekades is basiese navorsing oor dwelmverslawing grootliks toegewy aan die verstaan ​​van die meganismes onderliggend aan die akute lonende effekte van dwelms 4. Hierdie navorsing dui aan dat die mesolimbiese dopamienstelsel en sy efferente en afferente verbindings die neurale substraat is vir die belonende effekte van dwelmmiddels 4-7. In onlangse jare het dit egter duidelik geword dat die akute lonende effekte van dwelms nie kan rekenskap gee van verskeie belangrike eienskappe van verslawing nie, insluitend terugval na dwelmgebruik na langdurige onthouding 8-10 en die oorgang van beheerde dwelm inname tot oormatige en kompulsiewe dwelmgebruik 11-14.

Op grond van verskeie lyne van bewyse is dit veronderstel dat dwelm-opsporing en dwelm-terugval gedeeltelik bemiddel word deur dwelmgeïnduceerde veranderinge in die orbitofrontale korteks (OFC) 14-18. Hipermetaboliese aktiwiteit in OFC is geïmpliseer in die etiologie van obsessiewe kompulsiewe versteurings (OCD) 19-22, en daar is bewyse dat die voorkoms van OCD in dwelmmisbruikers hoër is as die tempo in die algemene bevolking 23-25. Imaging studies in kokaïen 26; 27, metamfetamien 28; 29 en heroïen 15 gebruikers wys verander metabolisme in die OFC en verhoogde neuronale aktivering in reaksie op dwelmverwante leidrade 15; 30. Alhoewel dit moeilik is om te weet of metaboliese veranderinge reflekteer of versteurde neurale funksie weerspieël, verander neuronale sein in beide OCD-pasiënte en dwelmverslaafdes weerspieël waarskynlik abnormale integrasie van insette van afferente gebiede. In ooreenstemming met hierdie spekulasie, versuim dwelmverslaafdes, soos pasiënte met OFC-skade 31, toepaslik te reageer in verskeie variante van die 'dobbel' taak 32-34. Hierdie swak prestasie word vergesel deur abnormale aktivering van OFC 35. Die resultate van hierdie kliniese studies dui aan dat die OVK-funksie verswak is in dwelmverslaafde, maar veral hierdie data kan nie onderskei of veranderinge in OFC-funksie deur middel van geneesmiddelblootstelling geïnduseer word nie of 'n voorafbepaalde toestand verteenwoordig wat individue weens dwelmverslawing voordoen. Hierdie probleem kan aangespreek word in studies wat diermodelle gebruik.

In hierdie resensie bespreek ons ​​eers die vermeende funksie van die OFC in riggedrag. Ons bespreek dan bewyse uit laboratoriumstudies oor die effek van geneesmiddelblootstelling op OFC-gemedieerde gedrag en op neuronale struktuur en aktiwiteit in OFC. Ons bespreek dan die beperkte literatuur oor die rol van die OFC in dwelm-selfadministrasie en dwelm-terugval in diermodelle. Ons kom tot die gevolgtrekking dat hoewel daar duidelike bewyse is dat dwelmblootstelling langdurige veranderinge in neuronale struktuur en aktiwiteit in OFC veroorsaak en die OFC-afhanklike gedrag benadeel, word die presiese rol wat hierdie veranderinge speel in kompulsiewe dwelmgebruik en terugval nog nie vasgestel nie. Tabel 1 verskaf 'n woordelys van terme wat in ons oorsig gebruik word (kursiewe letters in die teks).

Rol van OFC in riggedrag

Breedweg kan gedrag bemiddel word deur 'n begeerte om 'n bepaalde uitkoms te verkry, wat die aktiewe voorstelling van die waarde van daardie uitkoms of gewoontes behels, wat 'n spesifieke reaksie in 'n bepaalde omstandigheid dikteer, ongeag die waarde of wenslikheid (of ongewenstheid) van die uitslag. Voldoende bewyse toon nou dat 'n kring insluitende die OFC besonder krities is vir die bevordering van gedrag gebaseer op aktiewe voorstelling van die waarde van die verwagte uitkoms 36. Hierdie funksie is duidelik in die vermoë van diere om die response vinnig aan te pas wanneer voorspelde uitkomste 37-39 verander. By rotte en ape word hierdie vermoë gereeld geassesseer in omkeerleertake waarin 'n leidende voorspelling van beloning voorspel word van nie-beloning (of straf) en 'n leidende voorspelling van nie-beloning (of straf) word voorspel van beloning. Imaging studies impliseer OFC in omkering leer in mense 40-42, en rotte en primate met skade aan die OFC is benadeel om herhalings te leer, selfs wanneer leer vir die oorspronklike materiaal intakt 38 is; 43-51. Hierdie tekort word geïllustreer in rotte in Figuur 1A. OFC letsels kan 'n soortgelyke funksie in 'dobbel' take ontwrig waarin intakte vakke leer om hul reaksie te verander vir 'n leidraad wat aanvanklik 'n hoë waarde voorspel, maar later kom 'n hoë risiko vir verliese 31 voor. Alhoewel dit tans 'n omstrede onderwerp in die kognitiewe neurowetenskap is, is daar bewyse dat die rol van die OFC in die dobbeltaak grootliks verantwoord word deur die vereiste vir omkering wat inherent is aan die ontwerp van die meeste dobbelstake 51.
Figuur 1
Figuur 1
Kokaïenblootstelling veroorsaak OFC-afhanklike herhalingsleertekorte wat van soortgelyke omvang is om tekorte te ervaar wat veroorsaak word deur OFC-letsels

Die betrokkenheid van OFC in die voorstelling van die waarde van voorspelde uitkomste kan geïsoleer word in versterker devaluasie take, waarin die waarde van die uitkoms direk gemanipuleer word deur middel van siekte of selektiewe versadiging 52. In hierdie instellings sal normale diere minder reageer vir voorspellende aanwysings na devaluasie van die voorspelde uitkoms. Rotte en nie-menslike primate met skade aan die OFC, kan nie hierdie effek van uitlewingsdevaluasie 37 toon nie; 38; 53. Hierdie studies toon 'n spesifieke tekort aan die vermoë van OFC-lesioned diere om 'n voorstelling van die uitkoms se huidige waarde te gebruik om hul gedrag te rig, veral in reaksie op gekondisioneerde leidrade. Gevolglik word gedrag wat deur die aanwysings aangewakker word, minder gegrond op die waarde van die verwagte uitkoms en, by verstek, meer gewoonteagtig. Alhoewel hierdie studies in laboratoriumdiere gedoen is, het beeldvormingstudies getoon dat CUE-ontlokte BOLD-response in OFC baie sensitief is vir die devaluasie van die kosse wat hulle voorspel het.t 54. Hieronder bespreek ons ​​bewyse dat herhaalde geneesmiddelblootstelling veranderings in neuronale en molekulêre merkers van funksie in OFC veroorsaak; Hierdie veranderinge sal waarskynlik die waargenome gestremdhede bemiddel in OFC-gemedieerde gedrag in dwelm-ervare laboratoriumdiere. Sulke veranderinge kan ook gedeeltelik lei tot die gewoonte-reaksiepatrone wat sigbaar is in die gedrag van verslaafdes en dwelm ervare diere.

Effek van dwelmblootstelling op OFC

Dit bly 'n oop vraag wat breinareas en veranderinge bemiddel die onvermoë van verslaafdes om hul gedrag te beheer. Een manier om hierdie vraag aan te spreek, is om te ondersoek of normale gedrag, wat afhanklik is van bepaalde breinstreke of -bane, beïnvloed word deur blootstelling aan geneesmiddels, en om veranderinge in normale leer met dwelmsnavraagende gedrag in 'n relevante diermodel te verwant. As die verlies aan beheer oor dwelmsnavorsing dwelmgeïnduceerde veranderinge in spesifieke breinbane weerspieël, moet die impak van hierdie veranderinge sigbaar wees in gedrag wat afhanklik is van die stroombane. In hierdie verband het dwelmblootstelling getoon dat dit verskeie geleerde gedrag beman deur prefrontale streke, amygdala en striatum in rotte 55-58. Dwelmblootstelling verander ook hoe neurone die geleerde inligting in hierdie breinareas 59 verwerk. 60. Onder hierdie studies is daar nou bewyse dat kokaïenblootstelling uitkomsgeleide gedrag afwyk wat afhang van die OFC. Byvoorbeeld, rotte wat voorheen blootgestel is aan kokaïen vir 14 dae (30 mg / kg / dag, ip), het nie gekondisioneerde reageer na versterker devaluasie ongeveer 1 maand na onttrekking 57 verander nie. Kokaïen-ervare rotte reageer ook impulsief wanneer beloning grootte en tyd om te beloon word gemanipuleer in die keuse take 'n paar maande na onttrekking 61; 62. Hierdie tekorte is soortgelyk aan dié wat veroorsaak word deur OFC-letsels 37; 63.

Terugkeerleer word ook na kokaïene blootgestel. Dit is eers getoon deur Jentsch en Taylor 64 in ape wat chroniese intermitterende blootstelling aan kokaïen gegee het vir 14 dae (2 of 4 mg / kg / dag, ip). Hierdie ape was stadiger om omkering van objek diskriminasie te bekom toe 9 en 30 dae na onttrekking uit kokaïen getoets is. Net so het ons bevind dat rotte wat voorheen aan kokaïen blootgestel is (30 mg / kg / dag ip vir 14 dae) 'n verswakte omkeerprestasie ongeveer 1 maand na onttrekking uit die geneesmiddel 65 toon. Soos geïllustreer in Figuur 1B, is hierdie tekort in omkeerstudie van soortgelyke grootte as dié van rotte met OFC-letsels 50; 65; 66.

Hierdie tekort aan omkeerleer word geassosieer met 'n mislukking van OFC-neurone om die verwagte uitkomste toepaslik 59 te signaleer. Neurone is van die OVK opgeneem in 'n taak soortgelyk aan die een wat hierbo gebruik is om omkeer-leergestremdhede te demonstreer; elke dag het die rotte 'n roman geleer, geen geurdissriminasie, waarin hulle reageer op reukwyses om sukrose te verkry en kinien te vermy. Die OFC-neurone, wat meer as 'n maand vroeër aan kokaïene blootgestel is aan kokaïen, het normaalweg afgevuur na die sukrose en kinienuitkomste, maar kon nie keuselektiewe response na leer ontwikkel nie. Met ander woorde, neurone in die kokaïenbehandelde rotte het nie die uitkomste tydens reukmonstering getoon nie, wanneer daardie inligting gebruik kon word om die reaksie te lei. Die verlies van hierdie sein was veral duidelik tydens die steekproefneming van die kuier wat die afkerige kinien-uitkoms voorspel het en is geassosieer met abnormale veranderinge in reaksie laatstande op hierdie afkeerbare proewe. Verder het die OFC-neurone in kokaïene-behandelde rotte met terugkeer van die cue-uitkoms-assosiasies nie hul keuselektiwiteit omgekeer nie. Hierdie resultate stem ooreen met die hipotese dat kokaïengeïnduceerde neuroadaptations die normale uitkoms seinfunksie van die OFC ontwrig, en sodoende die vermoë van die dier verander om aanpasbare besluitnemingsprosesse wat van hierdie funksie 14 afhang, in te skakel. 67. Hierdie resultate dui ook daarop dat abnormale OFC-funksie waargeneem word in verslaafdes waarskynlik dwelmgeïnduceerde veranderings weerspieël eerder as of bykomend tot vooraf bestaande OFC-disfunksie.

Natuurlik is daar aansienlike gevare in die gebruik van die resultate van letselstudies om af te lei watter gebiede deur geneesmiddelblootstelling geraak word. Die effekte van geneesmiddelblootstelling is duidelik nie gelyk aan 'n letsel nie, en distale effekte in ander strukture kan die effekte van letsels goed naboots. Tog werk in laboratoriumdiere toon dat psigostimulerende blootstelling veranderinge in merkers van funksie in die OFC veroorsaak. Byvoorbeeld, rotte wat opgelei is om self amfetamien te administreer, vertoon langdurige afname in OFC-dendritiese digtheid 68. Daarbenewens toon amfetamien-ervare rotte minder plastisiteit in hul dendritiese velde in die OFC na instrumentele opleiding in vergelyking met 68. Hierdie resultate staan ​​veral in teenstelling met bevindings in die meeste ander breinareas wat bestudeer is, insluitende ander dele van die prefrontale korteks, waar psigostimulerende blootstelling tipies dendritiese ruggraatdigtheid verhoog, wat waarskynlik die verhoogde neuronale plastisiteit 69-71 weerspieël. Hierdie resultate spesifiseer die OFC as 'n area wat 'n blywende afname in plastisiteit toon - of die vermoë om nuwe inligting te koördineer - as gevolg van blootstelling aan psigostimulante. In ooreenstemming hiermee toon kokaïenverslaafdes 'n verminderde grysstofkonsentrasie in die OFC 72.

Daar is verskeie kwessies om te oorweeg met betrekking tot die relevansie van die resultate van die gedragstudies wat hierbo hersien is, aan die menslike toestand. Een probleem is dat dwelms in al die bogenoemde studies nie-kontingent gegee is, deur gebruik te maak van blootstellingstelsels wat lei tot blywende psigomotoriese sensitiwiteit 73; 74. Verskeie studies het belangrike verskille getoon in die effekte van kontingente en nie-kontingente geneesmiddelblootstelling op breinfunksie en gedrag 75-78. Daarbenewens is daar min bewyse dat psigomotoriese sensitiwiteit manifesteer in óf chroniese kokaïenverslaafdes of in ape met uitgebreide geskiedenis van kokaïen-selfadministrasie 79. Dit is dus belangrik om vas te stel dat tekorte in OFC-afhanklike funksies waargeneem word na aanleiding van nie-voorwaardelike kokaïen blootstelling regimes ook waargeneem word in dwelmverslawingmodelle wat kontingente dwelmgebruik insluit (dws self-administrasie van dwelms). Gevolglik het ons onlangs gerapporteer dat rotte wat opgelei is om kokaïen vir 14 d vir 3 d vir 0.75 h / d (80 mg / kg / infusie) op te lei, tot drie maande ná die onttrekking van die geneesmiddel 1 'n groot tekort aan herhalingsleer getoon het. Soos geïllustreer in Figuur 65C, was hierdie omkeringstekort soortgelyk in grootte as wat waargeneem word na nie-voorwaardelike kokaïenblootstelling 50 of na OFC-letsels XNUMX.

Nog 'n probleem om te oorweeg is dat in al hierdie studies, OFC-tekorte is getoon in laboratoriumdiere wat vir 'n sekere tydperk abstinent was. As gevolg daarvan is die tydsduur en duur van die effek van dwelm blootstelling op OFC funksie grootliks onbekend. Een uitsondering is 'n studie deur Kantak en kollegas 81 waarin hulle die effek van voortdurende kokaïenblootstelling getoets het op 'n OFC-afhanklike reukgeleide wenskuif taak 82. Hierdie skrywers het berig dat die gedrag in hierdie taak benadeel is deur voorwaardelike maar nie-voorwaardelike kokaïen by rotte wat onmiddellik na voortdurende kokaïen-selfadministrasie sessies getoets is. Hierdie resultaat toon dat blootstelling aan kokaïene 'n onmiddellike effek op OFC-afhanklike funksies kan hê. Interessant genoeg dui die mislukking van nie-voorwaardelike kokaïenblootstelling op OFC-gemedieerde gedrag in hierdie studie in vergelyking met die bogenoemde verslae aan dat die impak van geneesmiddelblootstelling op OFC-funksie na toediening van die geneesmiddel kan toeneem.

Ter afsluiting lei kokaïenblootstelling (of kontingent of nie-kontingent) tot langdurige tekorte in OFC-afhanklike gedrag wat soortgelyk is aan diegene wat na OFC-letsels waargeneem word. Nie-voorwaardelike kokaïenblootstelling lei ook tot strukturele veranderinge in OFC-neurone, waarskynlik verminderde plastisiteit in hierdie neurone, sowel as abnormale neuronale kodering in die OFC. Vervolgens beskryf ons die resultate van studies wat die rol van OFC in geneesmiddelbeloning en terugval ondersoek het, soos gemeet in die 83-medisyne vir self-administrasie en die herstel van 84-modelle.

Rol van OFC in dwelm self-administrasie en terugval

Die data wat hierbo hersien word, dui aan dat die OFC-funksie verander word deur herhaalde geneesmiddelblootstelling. 'N Vraag wat uit hierdie data afgelei word, is watter rol die OFC speel om dwelm-gedrag in diermodelle te bemiddel. Verrassend min vraestelle het hierdie vraag direk geassesseer. In 'n vroeë studie het Phillips et al. 85 het berig dat vier rhesus ape betroubaar self-toegedien amfetamien (10-6 M) in die OFC. Verrassend genoeg het dieselfde ape nie amfetamien selfbeheerd in die nukleusakkapels, 'n gebied wat bekend was om betrokke te wees by die lonende effekte van amfetamien by rotte 86 nie. Hutcheson en Everitt 87 en Fuchs et al. 88 het gerapporteer dat neurotoksiese OFC-letsels nie die verkryging van kokaïen-selfadministrasie onder 'n vaste-verhouding-1-versterkingsskedule in rotte benadeel nie. Hutcheson en Everitt 87 het ook gerapporteer dat OFC-letsels geen effek gehad het op die dosis-respons-kromme vir self-toegediende kokaïene (0.01 tot 1.5 mg / kg). Alhoewel dit moeilik is om die rat- en aapstudies te vergelyk weens verskille in die gebruik van geneesmiddels en toedieningsroetes en moontlike spesieverskille in OFC-anatomie 89, dui die resultate van die rotstudies aan dat die OFC nie krities is vir die lonende effekte van self -administreer intraveneuse kokaïen. Hierdie waarneming is soortgelyk aan die resultate in normale leerstudies, wat toon dat OFC-letsels tipies geen effek het op leer om te reageer vir nie-dwelmbelonings in 'n verskeidenheid instellings 37; 50; 90.

Daarenteen het Hutcheson en Everitt 87 bevind dat die OFC benodig word vir die gekondisioneerde versterkingseffekte van kokaïenverwante leidrade, soos gemeet in 'n tweede-orde skedule van versterkingsprosedure 91; 92. Hulle het gerapporteer dat neurotoxiese OFC-letsels die vermoë van die kokaïen-Pavlovian aanwysers verswak het om instrumentele reaksie te handhaaf. Net so, Fuchs et al. 88 het gerapporteer dat omkeerbare inaktivering van die laterale (maar nie mediale) OFC met 'n mengsel van 'n GABAa + GABAb-agoniste (muscimol + baclofen) die gekondisioneerde versterkingseffekte van kokaïen leidrade verswak het, gemeet in 'n diskrete keurinduceerde herstelprosedure. Bykomende potensiële bewyse vir OFC se rol in cue-geïnduceerde kokaïen soek is dat blootstelling aan leidrade wat voorheen met kokaïen selfadministrasie gekoppel is, die uitdrukking van die onmiddellik vroeë geen Zif268 ('n merker van neuronale aktivering) in hierdie streek 93 verhoog. Saam dui hierdie data aan dat die OFC 'n belangrike rol speel in die bemiddeling van die spesifieke vermoë van dwelmverwante leidrade om dwelmsnavorsende gedrag te motiveer. So 'n rol kan die OFC se voorheen beskryf rol in die verkryging en gebruik van cue-uitkoms verenigings 37 weerspieël; 38; 53. Inderdaad, OFC-letsels verswak reageer vir gekondisioneerde versterking in nie-medisyne-instellings 94-96 en is ook onlangs gerapporteer om Pavlovian-tot-instrumentale oordrag 90 te beïnvloed, wat aandui dat die OFC die vermoë van Pavlovian leidrade ondersteun om instrumentele reaksie te lei.

Interessant genoeg, Fuchs et al. 88 het 'n ander patroon van resultate gerapporteer toe hulle letsels van die laterale of mediale OFC voor opleiding gemaak het. Hulle het bevind dat hierdie pre-opleiding letsels geen effek gehad het op die cue-geïnduceerde herstel van kokaïen soek. Omdat hierdie letsels voor selfadministrasie opleiding gedoen is, was die OFC nie beskikbaar om aan die verkryging van die cue-cocaine verenigings deel te neem nie. As gevolg hiervan, het die letsel rotte mag geleer het om meer te vertrou op ander brein areas wat betrokke is by cue-geïnduceerde kokaïen op soek na 97.

Ten slotte, die OFC blyk ook belangrik te wees vir stres-geïnduseerde herinstelling van dwelm-soek. Vorige studies met behulp van 'n herinstellingsprosedure 10; 98 het getoon dat blootstelling aan intermitterende voetskokstres weer dwelms soek na opleiding vir dwelm-selfadministrasie en die daaropvolgende uitwissing van die dwelmversterkte reageer 99; 100. Onlangs het Capriles et al. 101 vergelyk die rol van die OFC in stres-geïnduseerde herinstelling en herinstelling wat veroorsaak word deur kokaïen priming inspuitings. Hulle het bevind dat omkeerbare inaktivering van die OFC met tetrodotoxien verminder voetskokstres - maar nie kokaïen-geïnduceerde herinstelling van kokaïen soek. Hulle het ook gerapporteer dat inspuitings van die D1-soortgelyke reseptor antagonis SCH 23390, maar nie die D2-agtige reseptor antagonist raclopride in die OFC geblokkeer stres-geïnduseerde herinstelling.

Ten slotte, die beperkte literatuur wat hierbo hersien word, dui daarop dat die OFC waarskynlik nie die akute lonende effekte van self-geadministreerde kokaïen bemiddel nie, maar betrokke is by die vermoë van kokaïenwysers en stressors om dwelmsoektogte te bevorder. Daarbenewens is D1-agtige dopamienreseptore in die OFC betrokke by stresgeïnduceerde terugval na kokaïen-soek.

Gevolgtrekkings en toekomstige aanwysings

Die resultate van studies met behulp van selfadministrasie en herinstellingsprosedures dui op 'n komplekse rol van die OFC in geneesmiddelbeloning en terugval. Ons sal verskeie voorlopige gevolgtrekkings uit hierdie prekliniese studies teken. Eerstens, die OFC lyk nie 'n belangrike rol in die akute lonende effek van kokaïen of in terugval wat veroorsaak word deur akute blootstelling aan die geneesmiddel nie. Hierdie resultaat is in ooreenstemming met data wat toon dat die OFC selde nodig is vir diere om te leer om te reageer vir beloning, vermoedelik as gevolg van die werking van meervoudige, parallelle leerstelsels 37; 50; 90.

Tweedens, die OFC blyk 'n belangrike rol in die vermoë van dwelmverwante aanwysers om kokaïen te lok. Hierdie bevindings stem ooreen met resultate van beeldstudies wat sterk aktivering van die OFC toon deur middel van dwelmverwante leidrade 15. Lesies of omkeerbare inaktivering van die OFC kan verminderde induksie van dwelms veroorsaak, as gevolg van 'n versuim om normaalweg inligting oor die verwagte waarde van die geneesmiddel 36 te aktiveer. Een vraag vir toekomstige navorsing is die tydsverloop van dwelmgeïnduceerde veranderings in OFC en of die OFC betrokke is by die tydsafhanklike toenames in cue-geïnduceerde kokaïen wat na die onttrekking van 102-104 soek, 'n verskynsel genoem inkubasie van drang.

Derdens, die OFC blyk ook belangrik te wees vir stresgeïnduceerde herinstelling van kokaïen soek. Daar is gerapporteer dat die effek van voetskokstres op herinstelling van kokaïen soek afhanklik is van die teenwoordigheid van 'n diskrete toonlig cue 105. Die rol van die OFC in die bemiddeling van stres-geïnduseerde herinstelling kan dus sekondêr wees vir die effek van die stresmanipulasies op cue-controlled responsing.

Dit is belangrik om te beklemtoon dat ons gevolgtrekkings rakende die rol van die OFC in dwelm-selfadministrasie en terugval, ietwat spekulatief is gegewe die baie beperkte data. 'N Kwessie wat oorweeg moet word, is dat die bydrae van die OFC tot dwelmnavorsende gedrag veranderinge in die OVK weens vorige blootstelling aan die dwelm kan weerspieël. As gevolg van hierdie oorweging moet die uitwerking van letsels of ander farmakologiese manipulasies van die OFC op dwelmnavorsing geïnduceer word deur aanwysings of stres by rotte met 'n geskiedenis van dwelm-selfadministrasie, met omsigtigheid gedoen word.

'N Tweede en dalk meer fundamentele kwessie om te oorweeg is dat die huidige diermodelle van dwelm-selfadministrasie en terugval dalk nie geskik is om te bepaal watter rol die OFC speel in menslike verslawing. Benewens sy algemene rol in die bevordering van uitkomsgeleide gedrag, lyk die OVK besonder belangrik vir die erkenning en reaksie op veranderinge in verwagte uitkomste 38; 43; 50. Dit is veral duidelik wanneer uitkomste van goed na sleg verander of wanneer hulle vertraag word of probabilistiese 37; 50; 63; 106-108. Hier het ons bewyse nagegaan dat hierdie spesifieke funksie van die OFC deur blootstelling aan verslawende middels ontwrig word, wat lei tot wanadaptiewe en impulsiewe besluitneming 57; 58; 61; 62; 64; 65; 80. Gegewe dat dwelmversoekende gedrag by mense waarskynlik die gevolg is van die balans tussen die oombliklike begeerte vir die geneesmiddel en die evaluering van die tipies probabilistiese en dikwels vertraagde gevolge van geneesmiddel op soek na 109-111, effekte van dwelms op die vermoë van die OFC om Korrekte sein vertraagde of probabilistiese uitkomste kan onderliggend wees aan die onvermoë van verslaafdes om die korttermyn en onmiddellike bevrediging van dwelmgebruik te verwerp. Tog sal sulke effekte nie in die meeste huidige modelle van dwelmgebruik en terugval voorkom nie, wat tipies nie die verslaafde se konflik tussen onmiddellike en vertraagde uitkomste modelleer nie.

Alhoewel vroeëre studies strafprosedures vir die beoordeling van die dwelmversterking 112 insluit het; 113, net onlangs het verskeie verslawing navorsers teruggekeer na hierdie modelle. Hierdie navorsers het berig dat sommige rotte met 'n uitgebreide geskiedenis van blootstelling aan dwelms sal voortgaan om dwelmgedrag te betree wanneer hulle gekonfronteer word met straf of nadelige gevolge wat normaalweg dwelm- of voedselopname-114-116 sal onderdruk. Straf- of konflikgebaseerde prosedures is ook onlangs ingestel om dwelm-priming- en cue-geïnduceerde terugval na medisyne te ondersoek wat 117 soek. Hierdie prosedures kan beter geskik wees om die rol van die OFC in dwelmverslawing te isoleer omdat hulle die bekende rolle van die OFC noukeuriger modelleer in gedrag sowel as gedrag van die menslike verslaafde. Dus, die beoordeling van die rol van die OFC in straf- of konflikmodelle is 'n belangrike gebied van toekomstige navorsing. In hierdie verband, gebaseer op die bevindinge oor die tekort aan omkeerstudie na kokaïenblootstelling, voorspel ons dat kokaïen-geïnduceerde veranderinge in OFC funksionering geassosieer sal word met 'n verminderde vermoë om te reageer in die teenwoordigheid van nadelige gevolge.

Aanvullende materiaal
01
Klik hier om te sien. (27K, doc)
Spring na:
Erkennings

Die skryf van hierdie oorsig is ondersteun deur R01-DA015718 (GS) en die Intramurale Navorsingsprogram van die Nasionale Instituut vir Dwelmmisbruik (YS).
Spring na:
voetnote

Finansiële openbaarmakings: Drs. Schoenbaum en Shaham het geen finansiële botsings van belang om te openbaar nie.

Disclaimer van die uitgewer: dit is 'n PDF-lêer van 'n ongeredigeerde manuskrip wat vir publikasie aanvaar is. As 'n diens aan ons kliënte lewer ons hierdie vroeë weergawe van die manuskrip. Die manuskrip sal gekopieër, onderleg en hersiening van die bewysstuk ondergaan voordat dit in die finale aanhaalbare vorm gepubliseer word. Let daarop dat tydens die produksieproses foute kan ontdek wat die inhoud kan beïnvloed, en dat alle regsvoorwaardes wat op die tydskrif van toepassing is, van toepassing is.

Verwysings
1. Leshner AI. Dwelmmisbruik en verslawing behandeling navorsing. Die volgende generasie. Arch Gen Psychiatry. 1997; 54: 691-694. [PubMed]
2. Mendelson JH, Mello NK. Bestuur van kokaïenmishandeling en afhanklikheid. N Engl J Med. 1996; 334: 965-972. [PubMed]
3. O'Brien CP. 'N Verskeidenheid navorsingsgebaseerde farmakoterapieë vir verslawing. Wetenskap. 1997; 278: 66-70. [PubMed]
4. Wise RA. Neurobiologie van verslawing. Curr Opin Neurobiol. 1996; 6: 243-251. [PubMed]
5. Wise RA. Katekolamiese teorieë van beloning: 'n Kritiese oorsig. Brein Res. 1978; 152: 215-247. [PubMed]
6. Roberts DC, Koob GF, Klonoff P, Fibiger HC. Uitwissing en herstel van kokaïen-selfadministrasie na aanleiding van 6-hidroksiedopamien-letsels van die nucleus accumbens. Pharmacol Biochem Behav. 1980; 12: 781-787. [PubMed]
7. Pierce RC, Kumaresan V. Die mesolimbiese dopamienstelsel: die finale algemene weg vir die versterkende effek van dwelmmiddels? Neurosci Biobehav Eerw. 2006; 30: 215-238. [PubMed]
8. Shalev U, Grimm JW, Shaham Y. Neurobiologie van terugval na heroïne en kokaïen op soek na: 'n resensie. Pharmacol Eerw. 2002; 54: 1-42. [PubMed]
9. Kalivas PW, Volkow ND. Die neurale basis van verslawing: 'n patologie van motivering en keuse. Is J Psigiatrie. 2005; 162: 1403-1413. [PubMed]
10. Epstein DH, Preston KL, Stewart J, Shaham Y. Volgens 'n model van dwelm terugval: 'n beoordeling van die geldigheid van die herinstellingsprosedure. Psigofarmakologie. 2006; 189: 1-16. [PMC gratis artikel] [PubMed]
11. Robinson TE, Berridge KC. Verslawing. Annu Rev Psychol. 2003; 54: 25-53. [PubMed]
12. Everitt BJ, Wolf ME. Psigomotoriese stimulantverslawing: 'n neurale sisteemperspektief. J Neurosci. 2002; 22: 3312-3320. [PubMed]
13. Wolffgramm J, Galli G, Thimm F, Heyne A. Dieremodelle van verslawing: modelle vir terapeutiese strategieë? J Neurale Transm. 2000; 107: 649-668. [PubMed]
14. Jentsch JD, Taylor JR. Impulsiwiteit as gevolg van frontostriatale disfunksie in dwelmmisbruik: implikasies vir die beheer van gedrag deur beloningsverwante stimuli. Psigofarmakologie. 1999; 146: 373-390. [PubMed]
15. Volkow ND, Fowler JS. Verslawing, 'n siekte van dwang en ry: betrokkenheid van die orbitofrontale korteks. Cereb Cortex. 2000; 10: 318-325. [PubMed]
16. Schoenbaum G, Roesch MR, Stalnaker TA. Orbitofrontale korteks, besluitneming en dwelmverslawing. Neigings Neurosci. 2006; 29: 116-124. [PMC gratis artikel] [PubMed]
17. London ED, Ernst M, Grant S, Bonson K, Weinstein A. Orbitofrontale korteks en menslike dwelmmisbruik: funksionele beeldvorming. Serebrale korteks. 2000; 10: 334-342. [PubMed]
18. Porrino LJ, Lyons D. Orbitale en mediale prefrontale korteks en psigostimulerende misbruik: studies in diermodelle. Serebrale korteks. 2000; 10: 326-333. [PubMed]
19. Micallef J, Blin O. Neurobiologie en kliniese farmakologie van obsessiewe-kompulsiewe versteuring. Clin Neuropharmacol. 2001; 24: 191-207. [PubMed]
20. Saxena S, Brody AL, Schwartz JM, Baxter LR. Neuroimaging en frontale-subcortical circuits in obsessiewe-kompulsiewe versteuring. Br J Psigiatrie. 1998; (Suppl): 26-37. [PubMed]
21. Saxena S, Brody AL, Maidment KM, Dunkin JJ, Colgan M, Alborzian S, et al. Plaaslike orbitofrontale en subkortiese metaboliese veranderinge en voorspellers van reaksie op paroksetienbehandeling in obsessiewe-kompulsiewe versteuring. Neuropsychopharmacology. 1999; 21: 683-693. [PubMed]
22. Rauch SL, Jenike MA, Alpert NM, Baer L, Breiter HC, Savage CR, Fischman AJ. Streeks serebrale bloedvloei gemeet tydens simptoomprostokasie in obsessiewe-kompulsiewe versteuring deur gebruik te maak van suurstof 15-gemerkte koolstofdioksied- en positronemissie-tomografie. Arch Gen Psychiatry. 1994; 51: 62-70. [PubMed]
23. Friedman I, Dar R, Shilony E. Kompulsiwiteit en obsessionaliteit in opioïdeverslawing. J Nerv Ment Dis. 2000; 188: 155-162. [PubMed]
24. Crum RM, Anthony JC. Kokaïen gebruik en ander vermeende risikofaktore vir obsessiewe-kompulsiewe versteuring: 'n voornemende studie met data uit die Epidemiologiese Opvanggebied-opnames. Dwelm Alkohol Afhanklik. 1993; 31: 281-295. [PubMed]
25. Fals-Stewart W, Angarano K. Obsessiewe-kompulsiewe versteuring onder pasiënte wat dwelmmisbruik behandel. Voorkoms en akkuraatheid van die diagnose. J Nerv Ment Dis. 1994; 182: 715-719. [PubMed]
26. Volkow ND, Fowler JS, Wolf AP, Hitzemann R, Dewey S, Bendriem B, et al. Veranderinge in brein glukose metabolisme in kokaïen afhanklikheid en onttrekking. Is J Psigiatrie. 1991; 148: 621-626. [PubMed]
27. Stapleton JM, Morgan MJ, Phillips RL, Wong DF, Yung BC, Shaya EK, et al. Serebrale glukoseverbruik in polisstofmisbruik. Neuropsychopharmacology. 1995; 13: 21-31. [PubMed]
28. Volkow ND, Chang L, Wang GJ, Fowler JS, Ding YS, Sedler M, et al. Lae vlak van brein dopamien D2 reseptore in metamfetamien misbruik: assosiasie met metabolisme in die orbitofrontale korteks. Is J Psigiatrie. 2001; 158: 2015-2021. [PubMed]
29. Londen ED, Simon SL, Berman SM, Mandel Kern MA, Lichtman AM, Bramen J et al. Gemoedsversteurings en plaaslike serebrale metaboliese abnormaliteite in onlangse abstinente metamfetamien misbruik. Argief in Algemene Psigiatrie. 2004; 61: 73-84. [PubMed]
30. Childress AR, Mozley PD, McElgin W, Fitzgerald J, Reivich M, O'Brien CP. Limbiese aktivering tydens cue-induced cocaine craving. Amerikaanse Tydskrif vir Psigiatrie. 1999; 156: 11-18. [PMC gratis artikel] [PubMed]
31. Bechara A, Damasio H, Damasio AR, Lee GP. Verskillende bydraes van die menslike amygdala en ventromediale prefrontale korteks tot besluitneming. Blaar van Neurowetenskap. 1999; 19: 5473-5481. [PubMed]
32. Grant S, Contoreggi C, London ED. Dwelmmisbruikers toon gebrekkige prestasie in 'n laboratoriumtoets van besluitneming. Neuropsychologia. 2000; 38: 1180-1187. [PubMed]
33. Bechara A, Dolan S, Denburg N, Hindes A, Andersen SW, Nathan PE. Besluitnemingstekorte, gekoppel aan 'n disfunksionele ventromediale prefrontale korteks, word aan die lig gebring in alkohol- en stimulantmisbruikers. Neuropsychologia. 2001; 39: 376-389. [PubMed]
34. Rogers RD, Everitt BJ, Baldacchino A, Blackshaw AJ, Swainson R, Wynne K, et al. Dissociable deficits in die besluitneming kognisie van chroniese amfetamin misbruikers, opiaat misbruik, pasiënte met fokale skade aan prefrontale korteks, en tryptofaan-uitgeput normale vrywilligers: bewyse vir mono-aminergiese meganismes. Neuropsychopharmacology. 1999; 20: 322-339. [PubMed]
35. Bolla KI, Eldreth DA, Londen ED, Keihl KA, Mouratidis M, Contoreggi C, et al. Orbitofrontale korteks disfunksie in abstinente kokaïen misbruikers wat 'n besluitnemende taak uitvoer. Neuro Image. 2003; 19: 1085-1094. [PMC gratis artikel] [PubMed]
36. Schoenbaum G, Roesch MR. Orbitofrontale korteks, assosiatiewe leer en verwagtinge. Neuron. 2005; 47: 633-636. [PMC gratis artikel] [PubMed]
37. Gallagher M, McMahan RW, Schoenbaum G. Orbitofrontale korteks en voorstelling van aansporingswaarde in assosiatiewe leer. Blaar van Neurowetenskap. 1999; 19: 6610-6614. [PubMed]
38. Izquierdo AD, Suda RK, Murray EA. Bilaterale orbitale prefrontale korteks letsels in rhesus ape ontwrig keuses gelei deur beide beloning waarde en beloning gebeurlikheid. Blaar van Neurowetenskap. 2004; 24: 7540-7548. [PubMed]
39. Baxter MG, Parker A, Lindner CCC, Izquierdo AD, Murray EA. Beheer van reaksie seleksie deur versterkerwaarde vereis interaksie van amygdala en orbitofrontale korteks. Blaar van Neurowetenskap. 2000; 20: 4311-4319. [PubMed]
40. Cools R, Clark L, Owen AM, Robbins TW. Definisie van die neurale meganismes van probabilistiese omkering leer deur gebruik te maak van gebeurtenis-verwante funksionele magnetiese resonansie beelding. Blaar van Neurowetenskap. 2002; 22: 4563-4567. [PubMed]
41. Hampton AN, Bossaerts P, O'Doherty JP. Die rol van die ventromediale prefrontale korteks in abstrakte staatgebaseerde inferensie tydens besluitneming by mense. Blaar van Neurowetenskap. 2006; 26: 8360-8367. [PubMed]
42. Morris JS, Dolan RJ. Dissociable amygdala en orbitofrontale response tydens omkering vrees kondisionering. Neuro Image. 2004; 22: 372-380. [PubMed]
43. Chudasama Y, Robbins TW. Dissociable bydraes van die orbitofrontale en infralimbiese korteks na pavlovian autoshaping en diskriminasie omkering leer: verdere bewyse vir die funksionele heterogeniteit van die knaagdierfrontale korteks. Blaar van Neurowetenskap. 2003; 23: 8771-8780. [PubMed]
44. Bruin VJ, McAlonan K. Orbital prefrontale korteks bemiddel omkering leer en nie aanstootlike stel verskuiwing in die rot. Gedragsorgnavorsing. 2003; 146: 97-130. [PubMed]
45. Kim J, Ragozzino KE. Die betrokkenheid van die orbitofrontale korteks in leer onder veranderende taakgebeurtenisse. Neurobiologie van leer en geheue. 2005; 83: 125-133. [PMC gratis artikel] [PubMed]
46. Clark L, Cools R, Robbins TW. Die neuropsigologie van ventrale prefrontale korteks: Besluitneming en omkering. Brein en kognisie. 2004; 55: 41-53. [PubMed]
47. Hornak J, O'Doherty J, Bramham J, Rolls ET, Morris RG, Bullock PR, Polkey CE. Beloningsverwante omkering leer na chirurgiese afwykings in orbito-frontale of dorsolaterale prefrontale korteks by mense. Tydskrif van Kognitiewe Neurowetenskap. 2004; 16: 463-478. [PubMed]
48. Fellows LK, Farah MJ. Ventromediale frontale korteks bemiddel affektiewe verskuiwing in die mens: bewyse uit 'n omkering-leerparadigma. Brein. 2003; 126: 1830-1837. [PubMed]
49. Meunier M, Bachevalier J, Mishkin M. Effekte van orbitale frontale en anterior cingulêre letsels op voorwerp en ruimtelike geheue in rhesus ape. Neuropsychologia. 1997; 35: 999-1015. [PubMed]
50. Schoenbaum G, Setlow B, Nugent SL, Saddoris LP, Gallagher M. Lesies van orbitofrontale korteks en basolaterale amygdala-kompleks ontwrig die verkryging van reukgeleide diskriminasie en omkering. Leer en geheue. 2003; 10: 129-140. [PMC gratis artikel] [PubMed]
51. Fellows LK, Farah MJ. Verskillende onderliggende gestremdhede in die besluitneming na aanleiding van ventromediale en dorsolaterale frontale lobbeskadiging by mense. Serebrale korteks. 2005; 15: 58-63. [PubMed]
52. Holland PC, Straub JJ. Differensiële effekte van twee maniere om die onvoorwaardelike stimulus te devalueer na Pavloviaanse appetitiewe kondisionering. Tydskrif van eksperimentele sielkunde: Dieregedragprosesse. 1979; 5: 65-78. [PubMed]
53. Pickens CL, Setlow B, Saddoris LP, Gallagher M, Holland PC, Schoenbaum G. Verskillende rolle vir orbitofrontale korteks en basolaterale amygdala in 'n versterker devaluasie taak. Blaar van Neurowetenskap. 2003; 23: 11078-11084. [PubMed]
54. Gottfried JA, O'Doherty J, Dolan RJ. Kodering van voorspellende waarde in menslike amygdala en orbitofrontale korteks. Wetenskap. 2003; 301: 1104-1107. [PubMed]
55. Wyvell CL, Berridge KC. Incentive sensibilisering deur vorige amfetamien blootstelling: verhoogde cue-triggered "wil" vir sukrose beloning. Blaar van Neurowetenskap. 2001; 21: 7831-7840. [PubMed]
56. Simon NW, Setlow B. Na-opleiding amfetamien administrasie verhoog geheue konsolidasie in appetitiewe Pavlovian kondisionering: Implikasie vir dwelmverslawing. Neurobiologie van leer en geheue. 2006; 86: 305-310. [PubMed]
57. Schoenbaum G, Setlow B. Kokaïen maak aksies ongevoelig vir uitkomste, maar nie uitsterwing nie: implikasies vir veranderde orbitofrontale-amygdalêre funksie. Serebrale korteks. 2005; 15: 1162-1169. [PubMed]
58. Nelson A, Killcross S. Amfetamienblootstelling verhoog gewoontevorming. Blaar van Neurowetenskap. 2006; 26: 3805-3812. [PubMed]
59. Stalnaker TA, Roesch MR, Franz TM, Burke KA, Schoenbaum G. Abnormale assosiatiewe kodering in orbitofrontale neurone by kokaïen-ervare rotte tydens besluitneming. Europese Tydskrif vir Neurowetenschappen. 2006; 24: 2643-2653. [PMC gratis artikel] [PubMed]
60. Homayoun H, Moghaddam B. Progressie van sellulêre aanpassings in mediale prefrontale en orbitofrontale korteks in reaksie op herhaalde amfetamien. Blaar van Neurowetenskap. 2006; 26: 8025-8039. [PMC gratis artikel] [PubMed]
61. Roesch MR, Takahashi Y, Gugsa N, Bissonette GB, Schoenbaum G. Vorige kokaïenblootstelling maak rotte hipersensitief vir beide vertraging en beloningsgrootte. Blaar van Neurowetenskap. 2007; 27: 245-250. [PMC gratis artikel] [PubMed]
62. Simon NW, Mendez IA, Setlow B. Kokaïenblootstelling veroorsaak langtermynverhogings in impulsiewe keuse. Gedrags Neurowetenskap in pers.
63. Mobini S, Body S, Ho MY, Bradshaw CM, Szabadi E, Deakin JFW, Anderson IM. Effekte van letsels van die orbitofrontale korteks op sensitiwiteit vir vertraagde en probabilistiese versterking. Psigofarmakologie. 2002; 160: 290-298. [PubMed]
64. Jentsch JD, Olausson P, De La Garza R, Taylor JR. Waardedaling van terugkeer leer en respons volharding na herhaalde, intermittente kokaïen toedienings aan ape. Neuropsychopharmacology. 2002; 26: 183-190. [PubMed]
65. Schoenbaum G, Saddoris-LP, Ramus SJ, Shaham Y, Setlow B. Kokaïen-ervare rotte vertoon leerdekorte in 'n taakgevoelig vir orbitofrontale kortekslesings. Europese Tydskrif vir Neurowetenschappen. 2004; 19: 1997-2002. [PubMed]
66. Schoenbaum G, Nugent S, Saddoris-LP, Setlow B. Orbitofrontale letsels in rotte verswak omkeer, maar nie die verkryging van 'n gaan, nie-reuk-diskriminasie. Neuroreport. 2002; 13: 885-890. [PubMed]
67. Robinson TE, Berridge KC. Die sielkunde en neurobiologie van verslawing: 'n aansporing-sensitiwiteitsbeskouing. Verslawing. 2000; 95: S91-S117. [PubMed]
68. Crombag HS, Gorny G, Li Y, Kolb B, Robinson TE. Opposisie-effekte van amfetamien self-administrasie ervaring op dendritiese stekels in die mediale en orbitale prefrontale korteks. Serebrale korteks. 2004; 15: 341-348. [PubMed]
69. Robinson TE, Kolb B. Volgehoue ​​strukturele veranderinge in kernklemme en prefrontale korteksneurone wat deur ervaring met amfetamien vervaardig word. Blaar van Neurowetenskap. 1997; 17: 8491-8497. [PubMed]
70. Robinson TE, Gorny G, Mitton E, Kolb B. Kokaïen-selfadministrasie verander die morfologie van dendriete en dendritiese stekels in die nucleus accumbens en neocortex. Sinaps. 2001; 39: 257-266. [PubMed]
71. Robinson TE, Kolb B. Veranderinge in die morfologie van dendriete en dendritiese stekels in die nukleusakkels en prefrontale korteks na herhaalde behandeling met amfetamien of kokaïen. Europese Tydskrif vir Neurowetenschappen. 1999; 11: 1598-1604. [PubMed]
72. Franklin TR, Acton PD, Maldjian JA, Grey JD, Croft JR, Dackis CA, et al. Verminderde grysstofkonsentrasie in die oorkoepelende, orbitofrontale, cingulêre en tydelike kortikas van kokaïenpasiënte. Biologiese Psigiatrie. 2002; 51: 134-142. [PubMed]
73. Kalivas PW, Stewart J. Dopamien-oordrag in die inisiasie en uitdrukking van dwelm- en stres-geïnduseerde sensibilisering van motoriese aktiwiteit. Brein Res Ds. 1991; 16: 223-244. [PubMed]
74. Vanderschuren LJ, Kalivas PW. Veranderinge in dopaminerge en glutamatergiese oordrag in die induksie en uitdrukking van gedragsensitisering: 'n kritiese oorsig van prekliniese studies. Psigofarmakologie. 2000; 151: 99-120. [PubMed]
75. Dworkin SI, Mirkis S, Smith JE. Reaksie-afhanklike versus reaksie onafhanklike aanbieding van kokaïen: verskille in die dodelike gevolge van die geneesmiddel. Psigofarmakologie. 1995; 117: 262-266. [PubMed]
76. Hemby SE, Co C, Koves TR, Smith JE, Dworkin SI. Verskille in ekstrasellulêre dopamien konsentrasies in die nukleus tydens reaksie afhanklike en respons onafhanklike kokaïen toediening in die rat. Psigofarmakologie. 1997; 133: 7-16. [PubMed]
77. Kiyatkin EA, Brown PL. Skommelinge in neurale aktiwiteit tydens kokaïen-selfadministrasie: leidrade verskaf deur breintermorese. Neuroscience. 2003; 116: 525-538. [PubMed]
78. Kalivas PW, Hu XT. Opwindende inhibisie in psigostimulerende verslawing. Neigings in Neurowetenschappen. 2006; 29: 610-616. [PubMed]
79. Bradberry CW. Kokaïen sensibilisering en dopamien bemiddeling van cue effekte by knaagdiere, ape en mense: areas van ooreenkoms, meningsverskil en implikasies vir verslawing. Psigofarmakologie. 2007; 191: 705-717. [PubMed]
80. Calu DJ, Stalnaker TA, Franz TM, Singh T, Shaham Y, Schoenbaum G. Onttrekking van kokaïen-selfadministrasie lewer langdurige tekorte in orbitofrontale afhanklike omkering in rotte. Leer en geheue. 2007; 14: 325-328. [PMC gratis artikel] [PubMed]
81. Kantak KM, Udo T, Ugalde F, Luzzo C, Di Pietro N, Eichenbaum HB. Invloed van kokaïen selfadministrasie op leer verwant aan prefrontale korteks of hippokampus wat in rotte funksioneer. Psigofarmakologie. 2005; 181: 227-236. [PubMed]
82. DiPietro N, Swart YD, Groen-Jordaan K, Eichenbaum HB, Kantak KM. Aanvullende take om werkgeheue te meet in afsonderlike prefrontale korteks substreke by rotte. Gedragswetenskappe. 2004; 118: 1042-1051. [PubMed]
83. Schuster CR, Thompson T. Self-administrasie van en gedragsafhanklikheid van dwelms. Annu Rev Pharmacol. 1969; 9: 483-502. [PubMed]
84. Shaham Y, Shalev U, Lu L, De Wit H, Stewart J. Die herinstellingsmodel van dwelm terugval: geskiedenis, metodologie en belangrike bevindinge. Psigofarmakologie. 2003; 168: 3-20. [PubMed]
85. Phillips AG, Mora F, Rolls ET. Intracerebrale selfadministrasie van amfetamien deur rhesus ape. Neurosci Lett. 1981; 24: 81-86. [PubMed]
86. Ikemoto S, Wise RA. Mapping van chemiese snellersones vir beloning. Neuro Farmacologie. 2004; 47 (Suppl 1): 190-201. [PubMed]
87. Hutcheson DM, Everitt BJ. Die effekte van selektiewe orbitofrontale kortekslesies op die verkryging en verrigting van cue-beheerde kokaïen wat op rotte soek. Ann NY Acad Sci. 2003; 1003: 410-411. [PubMed]
88. Fuchs RA, Evans KA, Parker MP, Sien RE. Differensiële betrokkenheid van orbitofrontale korteks subregio's in gekondisioneerde cue-geïnduceerde en kokaïen-primêre herinstelling van kokaïen soek in rotte. J Neurosci. 2004; 24: 6600-6610. [PubMed]
89. Ongur D, Prys JL. Die organisasie van netwerke binne die orbitale en mediale prefrontale korteks van rotte, ape en mense. Serebrale korteks. 2000; 10: 206-219. [PubMed]
90. Ostlund SB, Balleine BW. Orbitofrontale korteks bemiddel uitkomskodering in Pavlovian, maar nie instrumentele leer nie. Blaar van Neurowetenskap. 2007; 27: 4819-4825. [PubMed]
91. Schindler CW, Panlilio LV, Goldberg SR. Tweede-orde skedules van dwelm-selfadministrasie by diere. Psigofarmakologie. 2002; 163: 327-344. [PubMed]
92. Everitt BJ, Robbins TW. Tweede-orde skedules van dwelmversterking by rotte en ape: meting van versterkende doeltreffendheid en dwelm-soekende gedrag. Psigofarmakologie. 2000; 153: 17-30. [PubMed]
93. Thomas KL, Arroyo M, Everitt BJ. Induksie van die leer- en plastisiteitsverwante geen Zif268 na blootstelling aan 'n diskrete kokaïenverwante stimulus. Europese Tydskrif vir Neurowetenschappen. 2003; 17: 1964-1972. [PubMed]
94. Pere A, Parkinson JA, Hopewell L, Everitt BJ, Roberts AC. Lesies van die orbitofrontale maar nie mediale prefrontale korteks versteur gekondisioneerde versterking in primate. Blaar van Neurowetenskap. 2003; 23: 11189-11201. [PubMed]
95. Burke KA, Miller DN, Franz TM, Schoenbaum G. Orbitofrontale letsels afskaf gekondisioneerde versterking gemedieer deur 'n voorstelling van die verwagte uitkoms. Annale van die New York Academy of Science. 2007 in pers.
96. Cousens GA, Otto T. Neurale substraten van olfaktoriese diskriminasie leer met ouditiewe sekondêre versterking. I. Bydraes van die basolaterale amigdaloid kompleks en orbitofrontale korteks. Integratiewe Fisiologiese en Gedragswetenskap. 2003; 38: 272-294. [PubMed]
97. Sien RE. Neurale substraten van gekondisioneerde-terugval na dwelm-soekende gedrag. Farmakologie, Biochemie en Gedrag. 2002; 71: 517-529. [PubMed]
98. de Wit H, Stewart J. Herinstelling van kokaïenversterkte reaksie in die rot. Psigofarmakologie. 1981; 75: 134-143. [PubMed]
99. Shaham Y, Rajabi H, Stewart J. Terugval na heroïen-soek onder opioïed onderhoud: die effekte van opioïed onttrekking, heroïen priming en stres. J Neurosci. 1996; 16: 1957-1963. [PubMed]
100. Shaham Y, Erb S, Stewart J. Stres-geïnduceerde terugval na heroïen en kokaïen soek in rotte: 'n resensie. Brain Res Brain Res Ds. 2000; 33: 13-33. [PubMed]
101. Capriles N, Rodaros D, Sorge RE, Stewart J. 'n Rol vir die prefrontale korteks in stres- en kokaïen-geïnduceerde herinstelling van kokaïen wat op rotte soek. Psigofarmakologie. 2003; 168: 66-74. [PubMed]
102. Grimm JW, Hoop BT, Wise RA, Shaham Y. Inkubasie van kokaïen drang na onttrekking. Aard. 2001; 412: 141-142. [PMC gratis artikel] [PubMed]
103. Lu L, Grimm JW, Hoop BT, Shaham Y. Inkubasie van kokaïen drang na onttrekking: 'n oorsig van prekliniese data. Neuro Farmacologie. 2004; 47 (Suppl 1): 214-226. [PubMed]
104. Neisewander JL, Baker DA, Fuchs RA, Tran-Nguyen LT, Palmer A, Marshall JF. Fos proteïen ekspressie en kokaïen-soek gedrag by rotte na blootstelling aan 'n kokaïen self-administrasie omgewing. J Neurosci. 2000; 20: 798-805. [PubMed]
105. Shelton KL, Beardsley PM. Interaksie van uitgewaste kokaïen-gekondisioneerde stimuli en voetskok op herinstelling by rotte. Int J Comp Psychol. 2005; 18: 154-166.
106. Rudebeck PH, Walton ME, Smyth AN, Bannerman DM, Rushworth MF. Afsonderlike neurale bane verwerk verskillende besluitkoste. Natuur Neurowetenskap. 2006; 9: 1161-1168. [PubMed]
107. Winstanley CA, Theobald DEH, Kardinaal RN, Robbins TW. Kontrasterende rolle van basolaterale amygdala en orbitofrontale korteks in impulsiewe keuse. Blaar van Neurowetenskap. 2004; 24: 4718-4722. [PubMed]
108. Roesch MR, Taylor AR, Schoenbaum G. Kodering van tydverdiskonteerde belonings in orbitofrontale korteks is onafhanklik van waardevoorstelling. Neuron. 2006; 51: 509-520. [PMC gratis artikel] [PubMed]
109. Katz JL, Higgins ST. Die geldigheid van die herinstellingsmodel van drang en terugval na dwelmgebruik. Psigofarmakologie. 2003; 168: 21-30. [PubMed]
110. Epstein DH, Preston KL. Die herinstellingsmodel en terugvalvoorkoming: 'n kliniese perspektief. Psigofarmakologie. 2003; 168: 31-41. [PMC gratis artikel] [PubMed]
111. Epstein DE, Preston KL, Stewart J, Shaham Y. Volgens 'n model van dwelm terugval: 'n beoordeling van die geldigheid van die herinstellingsprosedure. Psigofarmakologie. 2006; 189: 1-16. [PMC gratis artikel] [PubMed]
112. Smith SG, Davis WM. Straf van amfetamien en morfien selfadministrasie gedrag. Psychol Rec. 1974; 24: 477-480.
113. Johanson CE. Die effekte van elektriese skok op reaksie wat deur kokaïen inspuitings gehandhaaf word in 'n keuringsprosedure in die rhesus aap. Psigofarmakologie. 1977; 53: 277-282. [PubMed]
114. Deroche-Gamonet V, Belin D, Piazza PV. Bewys vir verslawing-agtige gedrag in die rot. Wetenskap. 2004; 305: 1014-1017. [PubMed]
115. Vanderschuren LJ, Everitt BJ. Dwelmsoektog word kompulsief na langdurige kokaïen-selfadministrasie. Wetenskap. 2004; 305: 1017-1019. [PubMed]
116. Wolffgramm J, Heyne A. Van beheerde dwelm inname tot verlies van beheer: die onomkeerbare ontwikkeling van dwelmverslawing in die rot. Behav Brain Res. 1995; 70: 77-94. [PubMed]
117. Panlilio LV, Thorndike EB, Schindler CW. Herstel van straf-onderdrukte opioïed selfadministrasie by rotte: 'n alternatiewe model van terugval teen dwelmmisbruik. Psigofarmakologie. 2003; 168: 229-235. [PubMed]
118. Sinha R, Fuse T, Aubin LR, O'Malley SS. Sielkundige stres, dwelmverwante leidrade en kokaïenbehoeftes. Psychopharnacology. 2000; 152: 140-148. [PubMed]
119. Katzir A, Barnea-Ygael N, Levy D, Shaham Y, Zangen A. 'N konflik rat model van cue-geïnduceerde terugval na kokaïen soek. Psigofarmakologie in pers.
120. O'Brien CP, Childress AR, Mclellan TA, Ehrman R. Klassieke kondisionering in dwelmafhanklike mense. Ann NY Acad Sci. 1992; 654: 400-415. [PubMed]
121. Stewart J, de Wit H, Eikelboom R. Rol van ongekondisioneerde en gekondisioneerde geneesmiddel-effekte in die selfadministrasie van opiate en stimulante. Psychol Eerw. 1984; 91: 251-268. [PubMed]
122. Wise RA, Bozarth MA. 'N Psigomotoriese stimulerende teorie van verslawing. Psychol Eerw. 1987; 94: 469-492. [PubMed]
123. Robinson TE, Berridge KC. Die neurale basis van dwelm-drang: 'n aansporing-sensibiliseringsteorie van verslawing. Brein Res Ds. 1993; 18: 247-291. [PubMed]
124. De Vries TJ, Schoffelmeer AN, Binnekade R, Mulder AH, Vanderschuren LJ. Geneesmiddel-geïnduseerde herinstelling van heroïen- en kokaïen-soekende gedrag na langtermyn-uitsterwing word geassosieer met die uitdrukking van gedragsensensitiasie. Eur J Neurosci. 1998; 10: 3565-3571. [PubMed]
125. Vezina P. Sensitisering van mid-brain dopamienneuronreaktiviteit en die selfadministrasie van psigostimulerende middels. Neurosci Biobehav Eerw. 2004; 27: 827-839. [PubMed]
126. Shaham Y, Hoop BT. Die rol van neuroadaptations in terugval na dwelm soek. Nat Neurosci. 2005; 8: 1437-1439. [PubMed]
127. Everitt BJ, Robbins TW. Neurale stelsels van versterking vir dwelmverslawing: van aksies tot gewoontes tot dwang. Nat Neurosci. 2005; 8: 1481-1489. [PubMed]