Kort intermitterende kokaïen selfbeheersing en onthouding sensitiseer kokaïen-effekte op die dopamien-vervoerder en verhoog dwelmsoektog (2014)

Neuropsigofarmakologie. 2015 Feb; 40 (3): 728-735.

Gepubliseer aanlyn 2014 Oct 8. Gepubliseer aanlyn 2014 Sep 12. doi: 10.1038 / npp.2014.238

PMCID: PMC4289961

Erin S Calipari,^1,² Cody A Siciliano,² Benjamin A Zimmer,^2,³ en Sara R Jones^2,^*

Abstract

Alhoewel tradisionele sensibiliseringsparadigmas, wat lei tot 'n toename van kokaïen-geïnduceerde lokomotoriese gedrag en dopamien (DA) oorloop na herhaalde eksperimentele gelewer kokaïen inspuitings, word dikwels gebruik as 'n model om dwelmverslawing te bestudeer. Soortgelyke effekte is moeilik om te demonstreer na aanleiding van kokaïen self-administrasie. Ons het onlangs gewys dat intermitterende toegang (IntA) tot kokaïen kan lei tot verhoogde kokaïen sterkte by die DA-vervoerder (DAT); Tradisionele sensibiliseringsparadigmas toon egter dikwels verhoogde effekte na onttrekking / onthoudingsperiodes. Daarom het ons 'n tydsbestek van IntA-geïnduceerde sensibilisering bepaal deur die effekte van 1- of 3-dae van IntA te ondersoek, sowel as 'n 7-dag onthoudingsperiode op DA-funksie, kokaïen sterkte en versterking. Hier toon ons dat kokaïen sterkte toegeneem het na so min as 3 dae van IntA en verder uitgebrei na 'n onthoudingsperiode.

Daarbenewens het IntA plus onthouding 'n groter DA-vrystelling in die teenwoordigheid van kokaïen opgelewer in vergelyking met alle ander groepe, wat getoon het dat beide kokaïen se vermoë om DA-vrystelling te verhoog en die opname van die DAT te verhinder, twee afsonderlike meganismes vir die verhoging van DA-vlakke, na onthouding. versterk word. Uiteindelik het ons gevind dat sensitisering van die DA-stelsel deur IntA geïnduseer word, het gelei tot 'n verhoogde effektiwiteit van kokaïen, 'n effek wat aangevul is na die onthoudingsperiode van 7 dae. Hierdie resultate dui daarop dat sensitisering van die DA-stelsel 'n belangrike rol kan speel in die vroeë stadiums van dwelmmisbruik en kan die toename in dwelmversoeke en -insette dryf wat die oorgang na onbeheerde dwelmgebruik kenmerk. Menslike data dui daarop dat onderbreking, sensitiwiteit en tydperke van onthouding 'n integrale rol speel in die proses van verslawing, wat die belangrikheid van die gebruik van prekliniese modelle wat hierdie verskynsels integreer benadruk, en dui daarop dat IntA-paradigmas kan dien as nuwe modelle van menslike verslawing.

INLEIDING

Herhaalde dwelmgebruik by mense het getoon dat dit lei tot sensibilisering van leidrade wat die beskikbaarheid van dwelms en dwelm-effekte voorspel, wat gedink word om die voortgesette dwelmgebruik wat tot verslawing lei, te bestuur; Om die neurochemiese proses wat hierdie gedrag bemiddel, te verstaan, kan dus belangrike insigte gee in die meganismes wat die proses van verslawing bestuur (Vezina en Leyton, 2009). Knaagdiermodelle van sensitiwiteit is voorgestel om 'n vertaalmodel van verslawing te wees (Robinson en Becker, 1986; Post, 1980), maar hierdie paradigmas gebruik nie-kontingente vorms van administrasie en neurochemiese sensitiwiteit is moeilik om te demonstreer met voorwaardelike paradigmas, soos intraveneuse selfadministrasie, die beter model menslike mishandelingpatrone. Byvoorbeeld, kokaïen selfadministrasie met verlengde toegang is herhaaldelik gewys om kokaïen sterkte by die dopamien-vervoerder (DAT) te verminder en gepaardgaande gedragstolerasie te veroorsaak (Calipari et al, 2013a, 2013b, 2013c, 2013d; Calipari et al, 2014a, 2014b; Ferris et al, 2011, 2012, 2013a, 2013b; Oleson et al, 2011; Hurd et al, 1989). Die gedrags- en neurochemiese gevolge van blootstelling aan kokaïen is afhanklik van 'n aantal faktore, insluitend die frekwensie van toediening, intermittensie en onthouding (Jones et al, 1996: Vezina en Leyton, 2009; Bouayad-Gervais et al, 2014; Calipari et al, 2013a), wat onlangse werk met intermittente toegang (IntA) selfadministrasie veroorsaak om sensitiewe kokaïen-effekte te ondersoek (Calipari et al, 2013d; Kamer et al, 2012).

IntA is 'n nuwe selfadministrasieparadigma wat kokaïeninname beperk om toegangsperiodes (5 min) per 30 min (Kamer et al, 2012). Daar is onlangs getoon dat IntA sensitisering lewer van die effek van kokaïen by die DAT, wat die eerste keer is dat die sensitisering van kokaïen se effekte op die DAT waargeneem word deur gebruik te maak van voorwaardelike toediening (Calipari et al, 2013d). Alhoewel hierdie werk het getoon dat sensitiwiteit van kokaïen-effekte by die DAT 24 h na 14-dag IntA plaasgevind het, moet die temporale profiel van hierdie effekte nog bepaal word. Verder, in tradisionele eksperimentele gelewer kokaïenparadigmas, is intermittency en ontneming belangrike aspekte van die sensibiliseringsproses, en dikwels word sensitiewe kokaïenreaksies nie uitgedruk tot ná 'n tydperk van onthouding nie (Pierce en Kalivas, 1997; Robinson en Becker, 1986; Post, 1980). Dit is dus moontlik dat die toenames in kokaïenpotensiaal wat onmiddellik na IntA plaasvind, tydens onthouding kan inkubeer.

Die doel van hierdie studie was om die temporale profiel van die sensibilisering van kokaïen-effekte by die DAT te bepaal tydens die vroeë stadiums van IntA self-administrasie, die gevolge van 'n tydperk van onthouding op kokaïen sterkte en die versterkende effektiwiteit van kokaïen te bepaal. Hier toon ons dat IntA sensibilisering van beide kokaïen sterkte en dopamien (DA) seinering veroorsaak (Calipari et al, 2013a, 2013d). Hierdie effekte was waarneembaar na so min as 3 dae blootstelling aan IntA-kokaïen-selfadministrasie, en 'n onthoudingsperiode van 7 dae het tot verdere sensitiwiteit van die effekte van kokaïen gelei. Die neurochemiese veranderinge het gepaard gegaan met gedragsveranderings, waar IntA-geïnduseerde toenames in die versterkingsdoeltreffendheid van kokaïen verder verbeter is na 'n onthoudingsperiode. Hier toon ons aan dat IntA-geïnduseerde sensibilisering kenmerkend is van baie van die gedrags- en neurochemiese gevolge van verslawing by mense, wat daarop dui dat IntA-modelle kan dien as 'n ideale model vir die bestudering van die veranderinge wat plaasvind tydens die oorgang na kokaïenverslawing.

MATERIAAL EN METODES

diere

Manlike Sprague-Dawley-rotte (375-400 g, Harlan Laboratories, Frederick, Maryland), gehandhaaf op 'n 12: 12 h-omgekeerde lig / donker siklus (0300 uur brand af, 1500 ure lig aan) met kos en water ad libitum.

Self-administrasie

Rotte is narkose en ingeplant met chroniese inwendige jugulêre kateters soos voorheen beskryf (Calipari et al, 2013d). Diere is alleenlik gehuisves, en alle sessies het gedurende die aktiewe / donker siklus (0900-1500 uur) in die huiskas plaasgevind. Diere het 'n opleidingsparadigma ondergaan waarin diere op 'n vaste verhouding een (FR1) skedule vir 'n kokaïenpaarhendel toegedien is. Dié reaksie het 'n intraveneuse inspuiting van kokaïen (0.75 mg / kg, geïnfuseerd oor 4 s) geïnisieer. Na elke reaksie / infusie is die hefboom teruggetrek en 'n stimuluslig is verlig vir 'n 20-tydsduur. Opleidingsessies is beëindig na 'n maksimum van 20 infusies of 6 h, wat ook al eerste plaasgevind het. Verkrygingskriteria is gekenmerk deur 20-inspuitings wat vir twee opeenvolgende dae toegedien word, met konsekwente inter-infusie-intervalle.

INTA

Tydens elke 6-h-sessie het diere toegang tot kokaïen vir 12-vyf-minuut-roetes geskei deur 25-minuut-tydsduur. Binne elke 5-min sessie was daar geen tydsoute behalwe tydens elke infusie nie, en die dier kan op 'n FR1-skedule die hefboom druk om 'n 1-infusie van kokaïen (0.375 mg / kg / inf) te ontvang. Diere het 1 of 3 opeenvolgende dae van IntA selfadministrasie voor voltammetrie- of drempeleksperimente ontvang. 'N Afsonderlike groep diere het 3 dae van IntA selfadministrasie ondergaan, gevolg deur 'n 7-dag onthoudingsperiode waartydens hulle nie toegang gehad het tot die selfadministrasiehendel nie.

Controls

Alle diere is vergelyk met beheerde diere wat kateterchirurgie ondergaan het en in dieselfde behuisingstoestande as selfadminerende diere gewoon het.

In Vitro voltammetrie

Diere is vermoor vir vinnige-skandering-sikliese voltammetrie-eksperimente die oggend na die finale selfadministrasie sessie (~18 h), of op die sewende dag van onthouding. Weefsel is voorberei soos voorheen beskryf (Calipari et al, 2013b; Siciliano et al, 2014). 'N Koolstofvesel (Goodfellow Corporation, Coraopolis, PA) mikroelektrode (100-200 μM-lengte, 7 μM-radius) en bipolêre stimulerende elektrode is in die kern van die NAc geplaas. DA-vrylating is opgewek deur 'n enkele elektriese pols (350 μA, 4 ms, monofasiese) wat elke 5 min op die weefsel toegedien word. Ekstracellulêre DA is aangeteken deur 'n driehoekige golfvorm (-0.4 na + 1.2 te -0.4 V vs Ag / AgCl, 400 V / s). Sodra die ekstracellulêre DA-reaksie stabiel was, is kokaïen (0.03-30 μmol / l) kumulatief op die breinsegment toegedien. Om DA kinetika en dwelm sterkte te evalueer, is opgewekte vlakke van DA gemodelleer met behulp van Michaelis-Menten kinetika. Vir kokaïenkonsentrasie-reaksie kurwes, app. K_m, 'n mate van oënskynlike affiniteit vir die DAT, is gebruik om veranderinge in die vermoë van kokaïen te bepaal om DA-opname te inhibeer.

drumpel

In 'n afsonderlike groep diere is die drempelprosedure gebruik om IntA-geïnduceerde veranderinge in kokaïen-selfadministrasie te bepaal. Die drempelprosedure is uitgevoer voor IntA en dan weer na 3 dae van IntA of na 3 dae van IntA en 'n 7-dag onthoudingsperiode. Die drempelprosedure is 'n gedragsekonomiese benadering om die dwelms te neem / te soek en te versterk. Die drempelprosedure bestaan uit die gee van rotte toegang tot 'n afnemende reeks 11-eenheidsdosisse kokaïen (421, 237, 133, 75, 41, 24, 13, 7.5, 4.1, 2.4 en 1.3 μg / inspuiting) beskikbaar op 'n FR1 skedule van versterking. Elke dosis is beskikbaar vir 10 min, met elke bin wat agtereenvolgens oor die 110-min sessie aangebied word. Diere het hierdie prosedure vir 3 opeenvolgende dae uitgevoer en reageer was gemiddeld om die waardes wat gebruik is, af te lei. Voltooiing van die prosedure lewer 'n binne-sessie dosis-respons-kromme, soos in Figuur 4a uitgebeeld. Tydens die aanvanklike houers van die prosedure, wanneer die dosis hoog is, kan die dier 'n voorkeurvlak van kokaïen inname verkry met minimale reaksie. Aangesien die dosis oor die laers verlaag word, moet die dier reageer om konsekwente inname te handhaaf totdat die dosis laag genoeg is, dat die voorkeurvlakke van kokaïen nie in stand gehou kan word nie en dat die reaksie verminder. Skofte om te reageer oor die dosis-reaksie kurwe kan ontleed word met behulp van gedragsekonomie beginsels, soos hieronder beskryf.

Gedrags ekonomiese analise is gebruik om die parameters van maksimum prys betaal te bepaal (P_Max) en verbruik teen 'n minimumbeperkende prys (Q₀), soos voorheen beskryf (Oleson et al, 2011; Oleson en Roberts, 2009; Oleson en Roberts, 2012). kortliks, P_Max en Q₀ waardes is wiskundig afgelei met behulp van 'n vraagkurwe. Vraagkrommes is gegenereer deur die inname van individuele diere met 'n kromme, met behulp van 'n vergelyking: log (Q) = Log (Q₀)+k × (e-α × Q₀ × C-1) (Hursh en Silberberg, 2008; Christensen et al, 2008). In hierdie vergelyking, P_Max was vasbeslote om die eenheidsprys te wees waarteen die eerste afgeleide punt helling van die funksie = -1 (Hursh and Winger, 1995). Die waarde k is ingestel op 2 vir alle diere, terwyl Q₀ en α, wat die versnelling van die funksie verteenwoordig in reaksie op veranderende prys, is geskat om die beste pas te bereik (Hursh en Silberberg, 2008; Christensen et al, 2008). Hierdie maatreëls word hieronder volledig uiteengesit.

Q₀: Q₀ is 'n maatstaf van die diere se voorkeurvlak van kokaïenverbruik. Dit kan gemeet word as die dosis hoog is en kokaïen teen 'n lae inspanning, of 'n minimale beperkingsprys, beskikbaar is. Hierdie voorkeurverbruik word in die vroeë dromme van die drumpelprosedure vasgestel.

P_Max: Prys word uitgedruk as die antwoorde wat uitgereik word om 1 mg kokaïen te verkry, dus sodra die dosis in elke agtereenvolgende sak van die drempelprosedure verminder word, verhoog die prys. Soos die sessie vorder, moet diere op die aktiewe hefboom reageer om stabiele inname te behou. P_Max is die prys waarteen die dier nie meer genoeg antwoorde uitstoot om die inname en verbruik te behou nie. Dus, diere met hoër P_Max sal toenemend reageer om kokaïenvlakke verder in die dosis-respons-kromme te handhaaf; Met ander woorde, hulle sal 'n hoër prys vir kokaïen betaal. Vorige werk het dit bewys P_Max is hoogs korreleer met breekpunte op 'n progressiewe verhoudingskedule van versterking, wat bevestig dat die drempelprosedure die versterkingsdoeltreffendheid akkuraat assesseer (Oleson et al, 2011).

Bereken K_i Waardes

Inhibisie konstantes (K_i) is bepaal deur die lineêre konsentrasie-effekprofiele te bepaal en die helling van die lineêre regressie te bepaal. Die K_i is bereken deur die vergelyking K_m/helling.

Statistiek

Grafiek Prism (weergawe 5, La Jolla, CA, VSA) is gebruik om statistieke te analiseer en grafieke te skep. Data word aangebied as gemiddelde ± SEM en persentasie, tensy anders vermeld. Basislyn voltammetrie data en K_i waardes is vergelyk met behulp van 'n eenrigtinganalise van variansie (ANOVA). Wanneer hoof-effekte verkry is (P<0.05), is die verskille tussen groepe met behulp van 'n Tukey getoets post hoc toets. Die vrystelling van data en data verkry na perfusie van kokaïen is onderworpe aan 'n tweerigting-ANOVA met eksperimentele groep en konsentrasie van geneesmiddel as die faktore. Verskille tussen groepe is getoets met behulp van 'n Bonferroni post hoc toets. Korrelasie ontledings is gebruik om die vereniging van DA-vrystelling in die teenwoordigheid van geneesmiddel met kokaïen sterkte te bepaal, soos gemeet deur beide app. K_m En K_i. Pearson se korrelasiekoëffisiënte is gebruik om die sterkte van korrelasie te meet. P_Max en Q₀ waardes is voor ontleed en post IntA is met behulp van 'n gekoppelde student vergelyk tToets. Almal p-waardes van <0.05 is as statisties beduidend beskou.

RESULTATE

Verhoogde Gestimuleerde DA Release en V_Max volgende 3-dag IntA word aangevul deur 'n onthoudingsperiode

'N Eenrigting-ANOVA het 'n hoof-effek van die selfadministrasiegroep op gestimuleerde DA-vrystelling aangedui (F_{3, 27}= 6.17, p<0.01; Figuur 1a). Alhoewel vrylating nie aansienlik verhef is na 1 of 3 dae van IntA-kokaïen-selfadministrasie nie, het Tukey post hoc ontleding het aan die lig gebring dat gestimuleerde vrystelling verhef is na 'n 3-dag IntA met 'n 7-dag onthoudingsperiode in vergelyking met kontroles (q= 5.24, p<0.01), 1 dag IntA (q= 4.99, p<0.01) en 3 dae IntA (q= 4.16, p

Figuur 1

Intermitterende toegang (IntA) kokaïen selfadministrasie verander presynaptiese dopamienstelselkinetika. (a) Gestimuleerde dopamien (DA) vrystelling in μM tussen groepe. Diere het IntA-kokaïen-selfadministrasie vir 1- of 3-dae ondergaan. Een groep is gegee ...

'N Eenrigting-ANOVA het 'n hoof-effek van die selfadministrasiegroep op aangedui V_Max (F_{3, 27}= 11.24, p<0.0001; Figuur 1b). Tukey post hoc ontleding het aan die lig gebring dat die maksimum opname-opname vermeerder is in die 3-dag IntA-groep in vergelyking met kontrole (q= 4.85, p<0.05) en 1 dag IntA (q= 4.31, p<0.05). Verder het 'n 7-dae onthoudingsperiode na die 3-dae selfadministrasieperiode gelei tot 'n verhoogde opname in vergelyking met kontroles (q= 6.83, p<0.001) en 1 dag IntA (q= 6.37, p<0.001), was die opname egter nie beduidend anders as die 3-dae selfadministrasiegroep wat geen onthoudingsperiode gehad het nie.

Verhoogde kokaïenpotensiaal volgende 3-dag IntA word verder versterk deur 'n 7-dag onthoudingsperiode

'N Tweerigting-herhaalde maatreël ANOVA het 'n hoof-effek van selfadministrasiegeskiedenis op kokaïenpotensiaal (F_{4, 100}= 12.68, p<0.001; Figuur 2a). Alhoewel daar geen beduidende verskil tussen 1-dag IntA- en beheerde diere was nie, Bonferroni post hoc ontleding het getoon dat 3-dag IntA-kokaïen-selfadministrasie tot verhoogde kokaïen sterkte gelei het in vergelyking met beheerde diere by die 10 μM (t= 2.93, p<0.05) en 30 μM (t= 5.54, p<0.001) konsentrasies. Daarbenewens het 3-dae IntA-kokaïen-selfadministrasie gelei tot verhoogde kokaïenesterkte vergeleke met 1-dag IntA-diere by die 10 μM (t= 3.53, p<0.01) en 30 μM (t= 6.11, p<0.001) konsentrasies. Diere wat 'n 3-dae IntA-kokaïen selfadministrasie ondergaan het, en 'n onthoudingsperiode van 7 dae, het die kokaïenesterkte verhoog in vergelyking met kontrolediere by die 10 μM (t= 4.60, p<0.001) en 30 μM (t= 11.44, p<0.001) konsentrasies; 1-dag IntA-diere teen 10 μM (t= 4.39, p<0.001) en 30 μM (t= 10.64, p<0.001) konsentrasies; en 3-dae IntA-diere op 30 μM (t= 5.35, p<0.001) konsentrasie.

Figuur 2

Intermitterende toegang (IntA) selfadministrasie lei tot sensitiwiteit vir die neurochemiese effekte van kokaïen. (a) Kumulatiewe kokaïen (0.3-30 μM) dosis-respons-krommes in skywe wat die kernakkumulasiekern bevat. kokaïen ...

K_i is 'n maatstaf van die geneesmiddelkonsentrasie wat die opname verminder tot 50% van die ongehinderde waarde daarvan; dus 'n afname in K_i dui op verhoogde sterkte. 'N Eenrigting-ANOVA het 'n belangrike hoof-effek van die groep op K uitgewys_i (F_{3, 28}= 13.96, p<0.0001; Figuur 2b). Tukey post hoc ontleding het aan die lig gebring dat K_i is verminder in die 3-dag IntA-groep relatief tot kontroles (q= 5.58, p<0.01) en 1-dag IntA (q= 4.18, p<0.05). 'N Onthoudingsperiode van 7 dae het gelei tot 'n verdere afname in K_i relatief tot kontroles (q= 8.09, p<0.001) en 1-dag IntA (q= 6.88, p

Kokaïen-geïnduceerde toenames in DA-vrystelling word verbeter na aanleiding van IntA en onthouding

Benewens die effek van kokaïen direk by die DAT na IntA en onthouding, het ons ook die effekte van kokaïen selfadministrasie beoordeel op kokaïengeïnduceerde toenames in gestimuleerde DA-vrystelling in die NAc-kern. 'N Tweerigting-ANOVA het 'n hoof-effek van kokaïenkonsentrasie op gestimuleerde DA-vrystelling (F_{5, 26}= 38.31, p<0.001; Figuur 3a). Daarbenewens was daar 'n hoof-effek van selfadministrasiegeskiedenis op gestimuleerde DA-vrylating (F_{3, 26}= 7.19, p<0.001). Bonferroni post hoc analise onthul beduidende toenames in kokaïen-geïnduseerde toenames in DA-vrystelling na IntA plus onthouding by die 0.3 (p<0.001), 1 (p<0.001), 3 (p<0.001) en 10 μM (pKonsentrasies in vergelyking met kontrolediere. Daarbenewens was daar toenames in kokaïen-geïnduseerde DA-vrystelling na IntA plus onthouding in vergelyking met IntA 0.001-dag selfadministrasie teen die 1 (p<0.05), 1 (p<0.01), 3 (p<0.05) en 10 μM (p<0.05) konsentrasies. Uiteindelik was daar toenames in kokaïen-geïnduseerde DA-vrystelling na IntA plus onthouding vergeleke met 3-dae IntA by die 0.3 (p<0.05), 1 (p<0.01) en 3 μM (p<0.01) konsentrasies. Verder was daar 'n beduidende interaksie tussen konsentrasie en selfadministrasie (F_{15, 26}= 7.19, p

Figuur 3

Geneesmiddel-geïnduseerde dopamien (DA) vrylating word verbeter na aanleiding van intermitterende toegang (IntA) en onthouding. (a) Gestimuleerde DA-vrystelling, gemeet aan alle kokaïenkonsentrasies vir beheer, 1-dag IntA, 3-dag IntA en 3-dag IntA met 'n 7-dag onthoudingsperiode. ...

Kokaïenbeweging is nie korreleer met bevrydingsmaatreëls nie

Ten einde te bevestig dat verskille in gestimuleerde vrystelling nie die IntA-geïnduceerde veranderinge in kokaïen sterkte by die DAT bestuur nie, het ons die gestimuleerde DA-vrystelling in die teenwoordigheid van kokaïen gekorreleer met K_i (Figuur 3b). Ons het bevind dat gestimuleerde vrystelling in die teenwoordigheid van kokaïen nie verband hou met opname inhibisie nie (Control, r= -0.48, NS; IntA 1 dag, r= -0.55, NS; IntA 3 dae, r= 0.07, NS; IntA 7 dae af, r= 0.06, NS), wat aandui dat die grootte van ontlokde vrystelling nie 'n beduidende faktor is wat die opname inhibisie beïnvloed nie en dat die twee eintlik afsonderlike verskynsels is.

Verhoogde versterkende doeltreffendheid van kokaïen na IntA was versterk na 'n 7-dag onthoudingsperiode

Om die effekte van IntA-geïnduseerde sensitiwiteit van die DA-stelsel en kokaïenpotensiaal op die versterkende doeltreffendheid van kokaïen te bepaal, het 'n afsonderlike groep diere die drempelprosedure op twee tydspunte uitgevoer, een keer na die verkryging van kokaïenresponsering (Figuur 4a, linker paneel, verteenwoordigende dier) en weer die volgende 3 dae van IntA alleen of 3 dae van IntA plus 'n 7-dag onthoudingsperiode volg (Figuur 4a, regterpaneel, verteenwoordigende dier). In die driedaagse IntA-groep, 'n student ttoets getoon 'n beduidende toename in P_Max pos IntA in vergelyking met basislyn (t₉= 2.21, p<0.05; Figuur 4b), wat daarop dui dat IntA die versterkende effektiwiteit van kokaïen verhoog. Net so ook 'n student ttoets getoon 'n beduidende toename in P_Max na 3 dae van IntA plus 'n 7-dag onthoudingsperiode (t₆= 3.11, p<0.05; Figuur 4c). Daarbenewens het 'n student ttoets getoon dat die toename in P_Max was aansienlik groter in die 7-dag onthoudingsgroep, wat aandui dat IntA-geïnduceerde verhogings in die versterkende doeltreffendheid van kokaïen vermeerder oor 'n onthoudingsperiode (t₁₅= 2.25, p<0.05; Figuur 4d).

Figuur 4

Kokaïen versterking word versterk deur intermitterende toegang (IntA) en verder versterk deur onthouding. Effekte van 3-dag IntA en 3-dag IntA plus 7 dae van onthouding op P_Max (b-d) en kokaïenverbruik teen 'n minimumbeperkende prys (Q₀; e-g) ...

Kokaïenverbruik word verminder na intA en onthouding

Benewens die bepaling van die versterkingsdoeltreffendheid van kokaïen, meet die drempelprosedure ook Q_0, 'n mate van verbruik. In die IntN-groep van 3-dae was daar geen verandering in nie Q₀ (Figuur 4e), wat aandui dat hoewel IntA toeneem P_Max, dit verander nie die voorkeur dosis wat die dier sal inneem nie. Omgekeerd, 'n student ttoets getoon 'n beduidende afname in Q₀ (t₆= 3.80, p<0.01; Figuur 4f) na 3 dae van IntA plus 'n 7-dag onthoudingsperiode. 'N tussen-groep vergelyking het getoon dat die diere wat 'n 7-dag onthouding tydperk gegee het 'n groter afname in Q₀ as IntA-diere met geen onthouding nie (t₁₃= 1.78, p<0.05; Figuur 4g). Daar is vroeër getoon dat wanneer geneesmiddels beskikbaar is teen 'n lae reaksievereiste, diere hul inname titreer op 'n voorkeur breinkokaïenvlak, wat gedink word dat dit bepaal word deur die subjektiewe effekte van die verbinding. Omdat die subjektiewe effekte van kokaïen afhanklik is van die DA-stelsel, veroorsaak die sensitiwiteit van kokaïen se effekte op DA-neurotransmissie dat diere op 'n laer vlak titreer.

Saam dui hierdie data aan dat IntA die versterkende eienskappe van kokaïen verander ten opsigte van sowel motivering as verbruik, en dat die omvang van hierdie effekte verbeter word deur 'n onttrekkingstydperk.

BESPREKING

Hierdie studie toon dat intermitterende kokaïen-selfadministrasie verskillende neurochemiese veranderings tot gevolg het wat nie net die DA-stelselfunksie beïnvloed nie, maar ook die sterkte en versterkende effektiwiteit van kokaïen. Daar was baie werk wat daarop gemik was om selfdiagnose vir knaagdiere te verander met menslike verslawingpatologie, insluitende eskalasie, gestraf reageer, en uitwissing / herinstelling / terugval paradigmas (Ahmed en Koob, 1999, 1998; Jonkman et al, 2012; Shaham et al, 2003). Hier beklemtoon ons die belangrikheid van die temporale profiel van kokaïen selfadministrasie en die oorweging van onthoudingsperiodes by die keuse van 'n translasioneel relevante model, aangesien kompenserende meganismes wat verband hou met blootstelling aan geneesmiddels hoogs afhanklik is van beide die patroon van selfadministrasie en onttrekking. Omdat knaagdiermodelle nie alle aspekte van menslike dwelmverslawing kan dek nie, is dit veral belangrik om modelle te kies wat die diskrete aspekte van die prosesse akkuraat modelleer. Intermitterende patrone van kokaïen-selfadministrasie is kenmerkend van menslike innamepatrone en die IntA-model bied 'n nuwe paradigma vir kontingente studies oor die sensitiwiteit wat voorkom in die menslike verslawing proses.

In ons vorige werk, en baie tans aanvaarbare kokaïen-selfadministrasiemodelle, is klem gelê op die inname van 'n dier, met die gedagte dat meer inname groter neurochemiese effekte tot gevolg het en die profiel van menslike kokaïenmisbruik akkurater modelleer. Hier toon ons aan dat dit nie die geval is nie, aangesien hoë, deurlopende inname nie nodig is om robuuste neurochemiese effekte te lewer nie. Die sensitisering van die kokaïenesterkte by die DAT, wat in die huidige studie waargeneem is, is teenoor die goed gedokumenteerde afname in die kokaïenesterkte na selfadministrasie van kokaïen met uitgebreide toegang (Hurd et al, 1989; Ferris et al, 2011, 2012, 2013a, 2013b; Calipari et al, 2013c, 2013d; Calipari et al, 2014a) en stel voor dat kokaïen meer doeltreffend is om DA in die NAc-kern te verhoog na kort intermitterende gebruik, en dat 'n onthoudingsperiode die effekte verhoog. Die NAc-kern is betrokke by die herinstelling van dwelmsonderzoek na periodes van onthouding (Millan et al, 2011), en die verhoogde kokaïen sterkte in hierdie streek kan verhoogde belonende en versterkende effekte van kokaïen bevorder, wat moontlik tot groter risiko vir kompulsiewe of verslawende soortgelyke kokaïen inname lei. Inderdaad, ons wys dat die motivering om kokaïen self te administreer, aansienlik toeneem as gevolg van IntA. Dit is dus moontlik dat intermitterende gebruik van kokaïen by mense lei tot 'n sensitiewe kokaïenrespons wat die oorgang tot volgehoue gebruik en verslawing bevorder.

Daar is voorgestel dat mense kokaïen in 'n afwisselende patroon toedien, eerder as om stabiele vlakke te handhaaf, wat die belangrikheid van die bepaling van die neurochemiese en gedragsgevolge van kokaïen se effekte bepaal wanneer dit in 'n soortgelyke patroon toegedien word (Beveridge et al, 2012). Tradisionele prekliniese modelle van kokaïenverslawing deur gebruik te maak van selfadministrasieparadigmas maak staat op langdurige toegang tot kokaïen oor baie dae. Escalatie tydens lang toegang (LgA) selfadministrasie is al lank gepostuleer om die skakelaar van ontspanningsdwelmgebruik na verslawing te modelleer (Koob en Le Moal, 1997). Die volgehoue kokaïeninname wat met LgA geassosieer word, kan egter nie menslike innamepatrone akkuraat modelleer nie en veroorsaak teenliggende neurochemiese gevolge, in vergelyking met IntA (Calipari et al, 2013a). Hier wys ons dat IntA slegs 3 dae voldoende was om die opnamesnelheid en die vermoë van kokaïen om die DAT te inhibeer, te verhoog. IntA het ook gepaardgaande toenames in die versterkende effektiwiteit van kokaïen opgelewer, wat daarop dui dat die gebruik van kokaïen met tussenposes die daaropvolgende dwelmgebruik bevorder, wat die proses tot verslawing versterk. Hierdie bevinding, gepaard met die verhoogde motivering om kokaïen toe te dien na 7 dae van onttrekking, dui daarop dat diere meer sensitief raak vir die gevolge van kokaïen as gevolg van IntA en onttrekking. Die verhoogde kokaïenesterkte in die NAc dryf waarskynlik die verhoogde versterkingsdoeltreffendheid van kokaïen na aanleiding van IntA. Hier wys ons inderdaad dat op tydstip wanneer die kokaïenvermoë verhoog word, P_Max, 'n mate van versterking van doeltreffendheid, word ook verhoog. Verder, omdat die poging wat 'n dier bereid is om te bestee om dwelms te verkry (P_Max) toeneem tydens onttrekking, kan hierdie aanpassings 'n rol speel in terugval na verlengde periodes van onthouding.

Met betrekking tot terugval is volgehoue hoë vlakke van kokaïen oor lang tydperke nie dikwels by kokaïenverslaafdes waargeneem nie, maar kokaïengebruikers siklus eerder tussen herhaalde tydperke van kokaïenmisbruik, gevolg deur onthouding en terugval (Cohen en Sas, 1994). Hierdie gebruikspatroon beklemtoon die belangrikheid van die begrip van die neurochemiese veranderinge wat gedurende die onttrekkingsperiode voorkom. IntA gevolg deur 'n 7-dae onthoudingsperiode het gelei tot verdere sensitisering van (1) kokaïen-geïnduseerde vermeerdering van ontlokte DA-vrystelling, (2) kokaïen-sterkte by die DAT, en (3) die versterkende effektiwiteit van kokaïen, vergeleke met IntA alleen . Die effekte van kokaïen op DA-vrylating het nie verband gehou met die veranderinge in opname-inhibisie nie, soos blyk uit 'n gebrek aan korrelasie tussen die twee maatreëls. Daar is vroeër getoon dat toename in DA-vrystelling deur kokaïen plaasgevind het deur middel van 'n sinapsien-afhanklike meganisme en is onafhanklik van kokaïen se vermoë om die DAT te inhibeer (Venton et al, 2006). Hier toon ons aan dat IntA die effek van kokaïen op die DAT sowel as die effekte daarvan op eksositotiese DA-vrystelling verhoog, en dat kokaïen-geïnduseerde vrystelling en verhoogde opname-inhibisie sinergisties kan optree om DA-vlakke te verhoog en die verhoogde motivering om kokaïen toe te dien op die oomblik aan te dryf. . Die gevolge van 'n onttrekkingsperiode op kokaïen se neurochemiese en gedragseffekte stem ooreen met baie in vivo studies, wat bewys dat eksperimentele gelewer kokaïen sensibilisering paradigmas met onttrekking / onthouding periodes lei tot verhoogde stimulant en kokaïen-geïnduceerde DA oorloop soos gemeet deur mikro dialise (Kalivas en Duffy, 1993; Parsons and Justice, 1993; Robinson en Becker, 1982; Robinson et al, 1988). Verder het ons 'n toename van kokaïen versterking na intA en onttrekking waargeneem. Dit is ook moontlik dat die veranderinge in kokaïen-sterkte en kokaïen-geïnduceerde toenames in die opgewekte DA-vrystelling konvergeer om die verbeterde versterkende effekte van kokaïen en terugval na terugtrekking te bestuur.

By mense word 'n dwelmmisbruikgeskiedenis geposuleer om geassosieer te word met groter aktivering van die ventrale striatum deur geneesmiddelverwante aanwysers, en die duur van dwelmmisbruik is positief gekorreleer met die grootte van aktivering (Prisciandaro et al, 2014). Hier wys ons dat, na 'n 3-dag geskiedenis van IntA-kokaïen-selfadministrasie, die DA-vrystelling onveranderd gebly het. 'N 7-dag onthoudingsperiode na IntA het egter tot verhoogde gestimuleerde DA-vrystelling gelei, in die afwesigheid van kokaïen, in vergelyking met kontrole. Die verhoogde DA-vrystelling kan dui op toenames in die losbare DA-swembad, wat die vrylating tydens fasiese sein-gebeurtenisse kan verbeter. Verhoogde vrylating tydens fasiese DA-neuronbranding in reaksie op stimuli in die omgewing kan lei tot verbeterde cue-beloning verenigings, en fasiliteer terugval na periodes van onthouding (Ostlund et al, 2014).

Hierdie werk beklemtoon die belangrikheid van die keuse van klinies relevante en translasionele modelle vir spesifieke aspekte van menslike dwelmmisbruik. Alhoewel LgA kan dien as 'n beter model vir die verdraagsaamheid wat ontwikkel na chroniese swaar kokaïen inname by mense, modelleer IntA die sensibilisering van motiverende aspekte van dwelmmisbruik, asook sensitiewe reaksies op leidrade wat die beskikbaarheid van dwelms voorspel. Saam met hierdie data blyk dat intermittensie en onttrekking noodsaaklik is vir die bepaling van die neurochemiese en gedragsgevolge van kokaïen-selfadministrasie. Daar word voorgestel dat dwelmgebruik by mense in beperkte beskikbaarheid voorkom, wat individue in staat stel om dwelms in 'n intermitterende patroon te administreer (Ahmed et al, 2013), en die beskikbare menslike literatuur ondersteun hierdie bewerings. Verder word die neurochemiese en gedragseffekte van kokaïen by mense sensitief vir lang periodes tot en met jare na dwelmmisbruik, en word gedink om die intermitterende siklusse van terugval en dwelmadministrasie wat kenmerkend van stimulantverslawing is, te bestuur (Prisciandaro et al, 2014). Dus, aangesien die temporale profiel van kokaïenadministrasie en onthoudingsperiodes diepgaande gevolge het vir die neurochemiese en gedragsgevolge van kokaïenadministrasie, moet modelle van kokaïenmisbruik poog om die patrone van kokaïenadministrasie deur menslike kokaïenverslaafdes akkuraat in ag te neem. Saam toon die menslike data dat intermittensie, sensitiwiteit en periodes van onthouding en terugval saamstem om die verslawingproses verder te beklemtoon, en beklemtoon die belangrikheid van die oorweging van hierdie aspekte in die bepaling van die mees translasioneel relevante prekliniese modelle.

BEFONDSING EN OPENBAARMAKING

Hierdie werk is befonds deur NIH-toekennings R01 DA024095, R01 DA030161, R01 DA014030, P50 DA006634 (SRJ), T32 DA007246 en F31 DA031533 (ESC) en T32 AA007565 (CAS). Die outeurs verklaar geen belangebotsing nie.

Erkennings

Ons wil graag dr Amanda Gabriele bedank vir haar hulp met die selfstudie-studies in die huidige manuskrip.

Verwysings

Ahmed SH, Koob GF. Oorskakeling van matige tot oormatige dwelminname: verandering in hedoniese setpunt. Wetenskap. 1998; 282: 298-300. [PubMed]
Ahmed SH, Koob GF. Langdurige toename in die vasgestelde punt vir kokaïen selfadministrasie na eskalasie by rotte. Psigofarmakologie (Berl) 1999; 146: 303-312. [PubMed]
Ahmed SH, Lenoir M, Guillem K. Neurobiologie van verslawing teenoor dwelmgebruik gedryf deur gebrek aan keuse. Curr Opin Neurobiol. 2013; 23: 581-587. [PubMed]
Beveridge TJR, Wray P, Brewer A, Shapiro B, Mahoney JJ, Newton TF. Ontleding van menslike kokaïen gebruik patrone om diereverslawingmodelontwikkeling in te lig. Gepubliseerde opsomming vir die Kollege oor Probleme van Dwelmafhanklikheid Jaarvergadering. Palm Springs, CA; 2012.
Bouayad-Gervais K, Minogianis EA, Levesque D, Samaha AN. 2014 Die selfadministrasie van vinnig gelewer kokaïen bevorder verhoogde motivering om die geneesmiddel te neem: bydraes van vorige vlakke van operante reaksie en kokaïen inname Psigofarmakologie (Berl) (in pers). [PubMed]
Calipari ES, Beveridge TJ, Jones SR, Porrino LJ. Aanhoudende afname in funksionele aktiwiteit van limbiese breinstreke na verlengde toegangs-kokaïen-selfadministrasie. Eur J Neurosci. 2013; 38: 3749-3757. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Calipari ES, Ferris MJ, Caron MG, Roberts DC, Jones SR. Self-toediening van metielfenidaat verhoog die sterkte en versterkende effekte van vrylateerders deur middel van 'n dopamien-vervoerder meganisme. Nat Commun. 2013; 4: 2720. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Calipari ES, Ferris MJ, Melchior JR, Bermejo K, Salahpour A, Roberts DC, et al. Metielfenidaat en kokaïen-selfadministrasie produseer afsonderlike dopamien-terminale veranderinge. Verslaafde Biol. 2014; 19: 145. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Calipari ES, Ferris MJ, Roberts DCS, Jones SR. Uitgebreide toegangs-kokaïen-selfadministrasie lei tot verdraagsaamheid teenoor die dopamienverhoogde en lokomotoriese stimulerende effekte van kokaïen. J Neurochem. 2013; 128: 224-232. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Calipari ES, Ferris MJ, Siciliano CA, Jones SR. Intermittente kokaïen-selfadministrasie veroorsaak sensitiwasie van stimulerende effekte by die dopamien-vervoerder. J Pharmacol Exp Ther. 2014; 349: 192-198. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Calipari ES, Ferris MJ, Zimmer BA, Roberts DCS, Jones SR. Temporale patroon van kokaïen inname bepaal toleransie teenoor sensibilisering van kokaïen effekte by die dopamien vervoerder. Neuropsychopharmacology. 2013; 38: 2385-2392. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Christensen C, Silberberg A, Hursh S, Huntsberry M, Riley A. Essensiële waarde van kokaïen en voedsel by rotte: toetse van die eksponensiële model van vraag. Psigofarmakologie. 2008; 198: 221-229. [PubMed]
Cohen Peter, Sas Arjan. Kokaïen gebruik in Amsterdam in nie-lewende subkulture. Verslaafde Res. 1994; 2: 71-94.
Ferris MJ, Calipari ES, Mateo Y, Melchior JR, Roberts DC, Jones SR. Kokaïen self-administrasie produseer farmakodinamiese toleransie: differensiële effekte op die sterkte van dopamien-vervoerderblokkers, releasers en methylphenidate. Neuropsychopharm. 2012; 37: 1708-1716. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Ferris MJ, Calipari ES, Melchior JR, Roberts DC, España RA, Jones SR. Paradoksale verdraagsaamheid teenoor kokaïen na aanvanklike supersensitiwiteit in dwelmgebruik-geneigde diere. Eur J Neurosci. 2013; 38: 2628-2636. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Ferris MJ, Calipari ES, Yorgason JT, Jones SR. Ondersoek die komplekse regulasie en dwelm-geïnduseerde plastisiteit van vrystelling en opname van dopamien deur gebruik te maak van voltammetrie in breinskywe. ACS Chem Neurosci. 2013; 4: 693-703. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Ferris MJ, Mateo Y, Roberts DC, Jones SR. Kokaïen-ongevoelige dopamien-transporteurs met intakte substraatvervoer wat deur selfadministrasie geproduseer word. Biolpsigiatrie. 2011; 69: 201-207. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Hurd YL, Weiss F, Koob GF, En NE, Ungerstedt U. Kokaïen versterking en ekstrasellulêre dopamien oorloop in rat kern accumbens-an in vivo Mikrodialise Studie. Brein Res. 1989; 498: 199-203. [PubMed]
Hursh SR, Silberberg A. Ekonomiese vraag en noodsaaklike waarde. Psychol Eerw. 2008; 115: 186-198. [PubMed]
Hursh SR, Winger G. Normale vraag na dwelms en ander versterkers. J Exp Anal Behav. 1995; 64: 373-384. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Jones SR, Lee TH, Wightman RM, Ellinwood EH. Effekte van intermitterende en deurlopende kokaïenadministrasie op vrystelling van dopamien en opname in die striatum: vitro voltammetriese assessering. Psigofarmakologie (Berl) 1996; 126: 331-338. [PubMed]
Jonkman S, Pelloux Y, Everitt BJ. Differensiële rolle van die dorsolaterale en midlaterale striatum in gestraf kokaïen soek. J Neurosci. 2012; 32: 4645-4650. [PubMed]
Kalivas PW, Duffy P. Tydsduur van ekstrasellulêre dopamien en gedrags sensitiwiteit vir kokaïen. I. Dopamiene akson terminale. J Neurosci. 1993; 13: 266-275. [PubMed]
Koob GF, Le Moal M. Dwelmmisbruik: hedoniese homeostatiese dysregulering. Wetenskap. 1997; 278: 52-58. [PubMed]
Millan EZ, Marchant NJ, McNally GP. Uitwissing van dwelmsoek. Behav Brain Res. 2011; 217: 454-462. [PubMed]
Oleson EB, Richardson JM, Roberts DC. 'N Nuwe IV-kokaïen-selfadministrasieprosedure by rotte: differensiële effekte van dopamien-, serotonien- en GABA-geneesmiddelvoorbehandelings op kokaïenverbruik en maksimum prys betaal. Psigofarmakologie (Berl) 2011; 214: 567-577. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Oleson EB, Roberts DC. Gedragsevaluering van prys- en kokaïenverbruik volgens selfadministrasiegeskiedenis wat eskalasie van óf finale verhoudings of inname veroorsaak. Neuropsychopharmacology. 2009; 34: 796-804. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Oleson EB, Roberts DC. Kokaïen selfadministrasie by rotte: drempelprosedures. Metodes Mol Biol. 2012; 829: 303-319. [PubMed]
Ostlund SB, Leblanc KH, Kosheleff AR, Wassum KM, Maidment NT. Fasiese mesolimbiese dopamien sein kodeer die fasilitering van aansporingsmotivering wat voortspruit uit herhaalde kokaïenblootstelling. Neuropsychopharmacology. 2014; 39: 2441-2449. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Parsons LH, Justice JB., Jr Serotonin en dopamien sensibilisering in die kern accumbens, ventrale tegmentale area en dorsale raphe kern na herhaalde kokaïen toediening. J Neurochem. 1993; 61: 1611-1619. [PubMed]
Pierce RC, Kalivas PW. 'N Skakelmodel van die uitdrukking van gedrags sensitiwasie vir amfetamienagtige psigostimulante. Brain Res Brain Res Ds. 1997; 25: 192-216. [PubMed]
Post RM. Intermitterende versus voortdurende stimulasie: effek van tydsinterval op die ontwikkeling van sensibilisering of verdraagsaamheid. Life Sci. 1980; 26: 1275-1282. [PubMed]
Prisciandaro JJ, Joseph JE, Myrick H, McRae-Clark AL, Henderson S, Pfeifer J, et al. 2014Die verhouding tussen jare van kokaïengebruik en breinaktivering tot kokaïen en reaksie-inhibisie dui op verslawing (in pers). [PMC gratis artikel] [PubMed]
Robinson TE, Becker JB. Gedragsensitisering word vergesel deur 'n verbetering in amfetamien-gestimuleerde dopamien vrystelling van striatale weefsel vitro. Eur J Pharmacol. 1982; 85: 253-254. [PubMed]
Robinson TE, Becker JB. Volgehoue veranderinge in brein en gedrag wat deur chroniese amfetamienadministrasie geproduseer word: 'n oorsig en evaluering van diermodelle van amfetamienpsigose. Brein Res. 1986; 396: 157-198. [PubMed]
Robinson TE, Jurson PA, Bennett JA, Bentgen KM. Volgehoue sensibilisering van dopamienneurotransmissie in ventrale striatum (nucleus accumbens) geproduseer deur vorige ervaring met (+) - amfetamien: 'n mikrodialise studie in vrybewegende rotte. Brein Res. 1988; 462: 211-222. [PubMed]
Shaham Y, Shalev U, Lu L, De Wit H, Stewart J. Die herinstellingsmodel van dwelm terugval: geskiedenis, metodologie en belangrike bevindinge. Psigofarmakologie (Berl) 2003; 168: 3-20. [PubMed]
Siciliano CA, Calipari ES, Ferris MJ, Jones SR. Bifase meganismes van amfetamien-aksie by die dopamien-terminale. J Neurosci. 2014; 34: 5575-5582. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Venton BJ, Seipel AT, Phillips PE, Wetsel WC, Gitler D, Greengard P, et al. Kokaïen verhoog dopamien vrylating deur die mobilisering van 'n synapsien afhanklike reserwe poel. J Neurosci. 2006; 26: 3206-3209. [PubMed]
Vezina P, Leyton M. Gekondigde leidrade en die uitdrukking van stimulans sensitiwiteit by diere en mense. Neuro Farmacologie. 2009; 56 (Suppl 1: 160-168. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Zimmer BA, Oleson EB, Roberts DCS. Die motivering om selfbeheersing te gee, word verhoog na 'n geskiedenis van breinvlakke van kokaïen. Neuropsychopharmacology. 2012; 37: 1901-1910. [PMC gratis artikel] [PubMed]