Eur J Neurosci. 2019 Apr 9. doi: 10.1111 / ejn.14418.
Kawa AB1, Valenta AC2, Kennedy RT2, Robinson TE1.
Abstract
Die tydelike patroon van dwelmgebruik (farmakokinetika) het 'n diepgaande uitwerking op die vermoë van self-toegediende kokaïen om verslawing-agtige gedrag by knaagdiere te produseer, en om die brein te verander. Om hierdie kwessie verder aan te spreek, het ons die uitwerking van Long Access (LgA) kokaïen-selfadministrasie, wat wyd gebruik word om die oorgang na verslawing te modelleer, vergelyk met Intermittent Access (IntA), wat vermoedelik die patroon van dwelmgebruik beter weerspieël. in mense, oor die vermoë van 'n enkele, self-toegediende inspuiting van kokaïen om dopamien (DA) oorloop in die kern van die nucleus accumbens te verhoog (met in vivo mikrodialise), en om verslawing-agtige gedrag te produseer. IntA-ervaring was meer effektief as LgA in die vervaardiging van verslawing-agtige gedrag - 'n dwelm-ervaring-afhanklike toename in motivering vir kokaïen geassesseer met behulp van gedrags-ekonomiese prosedures, en cue-geïnduseerde herinstelling - ten spyte van baie minder totale dwelmverbruik. Daar was geen groepsverskille in basale vlakke van DA in dialisaat [DA], maar 'n enkele selftoegediende IV-inspuiting van kokaïen het [DA] in die kern van die nucleus accumbens in 'n groter mate verhoog in rotte met vorige IntA-ervaring as dié met LgA of Limited Access (LimA) ervaring, en laasgenoemde twee groepe het nie verskil nie. Verder was hoë motivering vir kokaïen geassosieer met 'n hoë [DA] reaksie. IntA, maar nie LgA nie, het dus beide aansporing en DA-sensitisering geproduseer. Dit stem ooreen met die idee dat 'n hiper-responsiewe dopaminergiese stelsel kan bydra tot die oorgang van toevallige patrone van dwelmgebruik na die problematiese patrone wat verslawing definieer. Hierdie artikel is beskerm deur kopiereg. Alle regte voorbehou.
SLEUTELWOORDE: verslawing; kokaïen; dopamien; intermitterende toegang; sensitiwiteit
PMID: 30968487
DOI: 10.1111 / ejn.14418
BESPREKING
Die doel van hierdie studie was om die vermoë van langdurige LgA- en IntA-kokaïen-selfadministrasie-ervaring te vergelyk om verslawing-agtige gedrag te produseer (relatief tot ShA), en hoe dit die vermoë van self-toegediende kokaïen beïnvloed het om ekstrasellulêre DA-vlakke in die nucleus accumbens kern in vivo. Die hoofbevindings was: 1. Soos verwag, het LgA tot baie groter totale kokaïenverbruik gelei as IntA. 2. Beide IntA en LgA het eskalasie van inname veroorsaak met toenemende selfadministrasie-ervaring. 3. IntA (maar nie LgA nie) ervaar verhoogde motivering vir kokaïen, soos aangedui deur 'n afname in α en toename in PMax. 4. IntA-rotte het groter cue-geïnduseerde herinstelling van kokaïensoekende getoon as LgA-rotte. 5. LgA (maar nie IntA) ondervinding het die voorkeurvlak van kokaïen-inname verhoog wanneer geen moeite nodig was nie (Q0). 6. Daar was geen groepsverskille in die basale vlakke van DA in dialisaat nie, maar 'n enkele selftoegediende IV-inspuiting van kokaïen het DA in die kern van die nucleus accumbens in 'n groter mate verhoog in rotte met vorige IntA-ervaring as dié met LgA of ShA ervaring, en laasgenoemde twee groepe het nie verskil nie. 7. Oor alle groepe was hoë motivering vir kokaïen geassosieer met 'n groter DA-reaksie. 8. Daar was geen groepverskille in dialisaatkonsentrasies van glutamaat, GABA, ACh, DOPAC of HVA nie, alhoewel kokaïen 3-MT tot 'n groter mate in IntA as ShA- of LgA-rotte verhoog het, in ooreenstemming met die effekte op DA.IntA-ervaring was meer effektief in die vervaardiging van verslawing-agtige gedrag as LgA ervaring
Sedert die bekendstelling daarvan in 1998 (Ahmed & Koob, 1998) is die LgA-prosedure wyd aangeneem om die oorgang na kokaïenverslawing by rotte te modelleer, omdat daar gedink is dat dit veral effektief is om 'n aantal verslawing-agtige gedrag te produseer, relatief tot ShA. (vir resensies sien, Ahmed, 2012; Edwards en Koob 2013). In hul 1998-koerant het Ahmed en Koob berig dat LgA, maar nie ShA nie, tot eskalasie van inname gelei het. Sedert daardie tyd is dit ook gerapporteer dat, relatief tot ShA, rotte met LgA-ervaring meer gemotiveerd is om kokaïen te soek (Paterson & Markou, 2003; Wee) et al., 2008), neem meer kokaïen in die lig van nadelige gevolge (Xue et al., 2012; Bentzley et al., 2014; sien ook Vanderschuren & Everitt, 2004), en toon groter herinstelling van kokaïensoekende gedrag na uitwissing (Mantsch et al., 2004, 2008; Ahmed & Cador, 2006; Kippin et al., 2006). Soos aangedui deur die uittreksel wat in die Inleiding van Ahmed (2012) aangehaal is, is daar voorgestel dat die kritieke faktor wat nodig is vir die ontstaan van eskalasie en ander verslawingagtige gedrag die bedrag van dwelms verbruik. Soos gestel deur Edwards en Koob (2013), "bly oormatige blootstelling aan dwelms waarskynlik 'n onontbeerlike element wat die ontwikkeling van verslawing dryf". Die bevindinge wat hier aangebied word, dra egter by tot 'n groeiende literatuur wat aandui dat dit nie die geval is nie.
IntA-selfadministrasie lei tot baie minder totale kokaïenverbruik as LgA. Tog, soos hier gerapporteer, het IntA ook eskalasie van inname geproduseer en was dit meer effektief as LgA in die verhoging van motivering vir kokaïen en in die vervaardiging van cue-geïnduseerde herinstelling van kokaïen-soekende gedrag. Hierdie bevindinge stem ooreen met 'n aantal onlangse studies wat ook rapporteer dat IntA eskalasie van inname veroorsaak, verhoogde motivering vir kokaïen, voortgesette kokaïensoektog in die lig van 'n nadelige gevolg, voortgesette soektog na kokaïen wanneer dit nie beskikbaar is nie, en groter cue- geïnduseerde herinstelling (Zimmer et al., 2012; Kawa et al., 2016; Allain & Samaha, 2018; Allain et al., 2018; James et al., 2018; Kawa & Robinson, 2018; Sanger et al., 2018). Gesamentlik het hierdie studies vasgestel dat die verbruik van die groot hoeveelheid kokaïen wat met LgA geassosieer word nie nodig is vir die ontwikkeling van verslawingagtige gedrag nie en ander farmakokinetiese faktore blyk belangriker te wees (Allain). et al., 2015). Die mislukking van LgA-ervaring om motivering vir kokaïen in die huidige studie te verhoog, is teenstrydig met verskeie vorige studies wat óf dieselfde gedrags-ekonomiese aanwysers gebruik
IntA-ervaring was meer effektief in die vervaardiging van verslawing-agtige gedrag as LgAervaring
Sedert die bekendstelling daarvan in 1998 (Ahmed & Koob, 1998) is die LgA-prosedure wyd aangeneem om die oorgang na kokaïenverslawing by rotte te modelleer, omdat daar gedink is dat dit veral effektief is om 'n aantal verslawing-agtige gedrag te produseer, relatief tot ShA. (vir resensies sien, Ahmed, 2012; Edwards en Koob 2013). In hul 1998-koerant het Ahmed en Koob berig dat LgA, maar nie ShA nie, tot eskalasie van inname gelei het. Sedert daardie tyd is dit ook gerapporteer dat, relatief tot ShA, rotte met LgA-ervaring meer gemotiveerd is om kokaïen te soek (Paterson & Markou, 2003; Wee) et al., 2008), neem meer kokaïen in die lig van nadelige gevolge (Xue et al., 2012; Bentzley et al., 2014; sien ook Vanderschuren & Everitt, 2004), en toon groter herinstelling van kokaïensoekende gedrag na uitwissing (Mantsch et al., 2004, 2008; Ahmed & Cador, 2006; Kippin et al., 2006). Soos aangedui deur die uittreksel wat in die Inleiding van Ahmed (2012) aangehaal is, is daar voorgestel dat die kritieke faktor wat nodig is vir die ontstaan van eskalasie en ander verslawingagtige gedrag die bedrag van dwelms verbruik. Soos gestel deur Edwards en Koob (2013), "bly oormatige blootstelling aan dwelms waarskynlik 'n onontbeerlike element wat die ontwikkeling van verslawing dryf". Die bevindinge wat hier aangebied word, dra egter by tot 'n groeiende literatuur wat aandui dat dit nie die geval is nie.
IntA-selfadministrasie lei tot baie minder totale kokaïenverbruik as LgA. Tog, soos hier gerapporteer, het IntA ook eskalasie van inname geproduseer en was dit meer effektief as LgA in die verhoging van motivering vir kokaïen en in die vervaardiging van cue-geïnduseerde herinstelling van kokaïen-soekende gedrag. Hierdie bevindinge stem ooreen met 'n aantal onlangse studies wat ook rapporteer dat IntA eskalasie van inname veroorsaak, verhoogde motivering vir kokaïen, voortgesette kokaïensoektog in die lig van 'n nadelige gevolg, voortgesette soektog na kokaïen wanneer dit nie beskikbaar is nie, en groter cue- geïnduseerde herinstelling (Zimmer et al., 2012; Kawa et al., 2016; Allain & Samaha, 2018; Allain et al., 2018; James et al., 2018; Kawa & Robinson, 2018; Sanger et al., 2018).
Gesamentlik het hierdie studies vasgestel dat die verbruik van die groot hoeveelheid kokaïen wat met LgA geassosieer word nie nodig is vir die ontwikkeling van verslawingagtige gedrag nie en ander farmakokinetiese faktore blyk belangriker te wees (Allain). et al., 2015). Die mislukking van LgA-ervaring om motivering vir kokaïen in die huidige studie te verhoog, is teenstrydig met verskeie vorige studies wat óf dieselfde gedrags-ekonomiese aanwysers gebruik, kan inname met beide LgA en IntA eskaleer, maar om baie verskillende redes – as gevolg van verdraagsaamheid teenoor kokaïen se gewenste effek in die geval van LgA en aansporingssensibilisering in die geval van IntA (Kawa et al., 2016; Kawa & Robinson, 2018). Natuurlik is die idee dat volkome en motiverende aspekte van gedrag sielkundig (en neurobiologies) dissosieerbaar is, hier gebruik (Zimmer et al., 2012; Bentzley et al., 2014) of Progressiewe Verhouding (PR) toetse (Paterson & Markou, 2003; Wee et al., 2008). Die effekte van LgA wat in hierdie studies gerapporteer is, is egter dikwels slegs op 'n enkele tydstip geassesseer en met ShA vergelyk, en het nie by vakvergelykings betrokke nie. In die studies wat gemeet het hoe motivering verander met toenemende LgA-ervaring (Bentzley et al., 2014) was die effekte beskeie relatief tot die veranderinge wat plaasvind na aanleiding van IntA. Ons bevindinge stem ooreen met ander verslae dat LgA-ervaring nie motivering vir kokaïen verhoog nie, soos beoordeel met óf gedrags-ekonomiese statistieke (Oleson & Roberts, 2009) óf PR-toetse (Liu) et al., 2005; Quadros & Miczek, 2009; Willuhn et al., 2014 aanvullende). Daarbenewens is daar gerapporteer dat veranderinge in motivering wat deur LgA-ervaring geproduseer word, baie verbygaande is, en duur slegs vir 'n paar dae na die laaste selfadministrasiesessie (Bentzley et al., 2014; James et al., 2018), terwyl die verhoogde motivering wat deur IntA-ervaring voortgebring word, langdurig is – steeds duidelik na 50 dae van onthouding (James et al., 2018). Ter opsomming, bewyse dat LgA motivering vir kokaïen verhoog, is ietwat gemeng, terwyl IntA konsekwent gerapporteer is om dit te doen.
Wanneer toegelaat word om self kokaïen toe te dien onder 'n lae vaste verhouding (FR) skedules van versterking, titreer rotte gewoonlik hul reaksie om 'n voorkeur breinkonsentrasie kokaïen te bereik, wat hulle binne 'n wye reeks dosisse verdedig (Gerber & Wise, 1989; Ahmed & Koob, 1999; Lynch & Carroll, 2001). Hierdie voorkeurvlak van verbruik is hier gekwantifiseer deur die metrieke Q0 – die voorkeurvlak van verbruik wanneer koste nul is. Q0 verteenwoordig vermoedelik die breinvlak van kokaïen wat die een of ander optimale gewenste effek produseer, sodat nie meer of minder kokaïen beter is nie. Sommige het verwys na Q0 as 'n "hedoniese stelpunt" (Bentzley et al., 2013), alhoewel "vestigingspunt" meer gepas kan wees (sien Berridge, 2004). Natuurlik is dit nie moontlik om te weet of Q0 werklik subjektiewe hedoniese effekte by knaagdiere weerspieël nie. Nietemin verhoog LgA-ervaring wel die voorkeurvlak van kokaïenverbruik, soos aangedui deur eskalasie van inname (Ahmed & Koob, 1998), en deur 'n toename in Q0, soos hier en deur ander gerapporteer (Oleson & Roberts, 2009; Bentzley et al., 2014; James et al., 2018). Die huidige resultate dui dus daarop dat LgA-ervaring verdraagsaamheid produseer teenoor watter gewenste effek van kokaïen ook al verdedig word as prysstygings, sonder enige verandering in motivering vir kokaïen. In teenstelling hiermee verhoog IntA motivering vir kokaïen sonder enige gepaardgaande verandering in kokaïen se gewenste effekte. Alhoewel dit hoogs spekulatief is, kan dit 'n dissosiasie tussen kokaïen "wil" en "hou" weerspieël (Robinson & Berridge, 1993; Berridge & Robinson, 2016). Dit dui ook daarop dat kokaïen gereeld voorgestel is (bv. Nicola & Deadwyler, 2000; Sharpe & Samson, 2001; Oleson et al., 2011; Guillem et al., 2014).
Nóg LgA nóg IntA ervaar basale dopamien verander
'n Afname in basale DA-vlakke is gerapporteer wanneer toetsing plaasgevind het kort na die staking van hoë-dosis en/of hoë-inname kokaïen self-administrasie prosedures (Mateo et al., 2005; Ferris et al., 2011). In die huidige studie het nóg LgA- of IntA-ervaring egter enige effek op basale DA in dialisaat gehad. Ons het ook 13C6 dopamien in die aCSF ingesluit, wat ons in staat gestel het om 'n ekstraksiefraksie vir elke monster te bereken, en dus basale DA meer akkuraat te skat. Daar was geen groepverskille in die ekstraksiefraksie nie, wat ons gevolgtrekking versterk dat nóg LgA nóg IntA basale DA verander het (relatief tot ShA). Hierdie resultaat stem ooreen met ander verslae dat LgA-ervaring nie die basislyn DA-konsentrasies in dialisaat verander nie, relatief tot ShA-rotte (Ahmed et al., 2003) of dwelm-naïewe rotte (Calipari et al., 2014). Daarbenewens het basislyn DA-vlakke nie gekorreleer met enige van ons maatstawwe van verslawingagtige gedrag nie, in ooreenstemming met ander studies (Hurd et al., 1989; Ahmed et al., 2003).
IntA, maar nie LgA nie, sensitiseer kokaïen-ontlokte dopamienoorloop
Daar was baie min studies oor die neurobiologiese gevolge van IntA-ervaring, en die beskikbaar is almal betrokke ex vivo maatreëls. Die mees relevante vir die huidige studie is verslae deur Calipari et al. (2013, 2015) dat IntA-ervaring gestimuleerde DA-vrystelling van die nucleus accumbens-kern in weefselskywe sensitiseer, relatief tot naïewe rotte of rotte met 'n geskiedenis van ShA, en verhoog ook die vermoë van kokaïen om DA-opname te inhibeer. Die hoofdoel van die huidige eksperiment was om te bepaal of 'n soortgelyke sensitisering van DA-neurotransmissie teenwoordig is in wakker, gedragende rotte. Na langdurige IntA-ervaring het 'n enkele self-toegediende kokaïeninfusie, gegee in die afwesigheid van die kokaïenaanwyser, 'n groter toename in ekstrasellulêre DA in die accumbens-kern geproduseer as na óf LgA- óf ShA-ervaring, en hierdie laasgenoemde twee groepe het nie verskil nie. Verder het die omvang van die DA-reaksie motivering vir kokaïen voorspel, soos beoordeel deur 'n aantal maatreëls, insluitend PMax, α, en kokaïen-soek op die mikrodialise-toetsdag. Daarbenewens was die DA-reaksie op kokaïen die grootste by rotte wat aan die meeste kriteria vir verslawing voldoen het. Hierdie bevindinge stel vas dat IntA, 'n kokaïen-selfadministrasieprosedure wat veral effektief is om aansporing-sensitisering en verslawingagtige gedrag te produseer, ook die dopaminerge reaksie op kokaïen sensitiseer. Laastens is daar ook gerapporteer dat IntA veral effektief is in die vervaardiging van 'n aantal ander neurobiologiese effekte wat verband hou met die ontwikkeling van verslawing-agtige gedrag, insluitend wanregulering van mGluR2/3-reseptorfunksie (Allain) et al., 2017), verhoogde BDNF-vlakke (Gueye et al., 2018), en verhoogde aktiwiteit in oreksien/hipokretienneurone (James et al., 2018).
In teenstelling met die dopaminerge sensitisering wat deur IntA-ervaring geproduseer word, is daar 'n aantal verslae dat LgA die teenoorgestelde doen - DA-funksie verminder, relatief tot ShA. Byvoorbeeld, na aanleiding van LgA, of ander hoë dosis kokaïenprosedures, word die vermoë van kokaïen om DA-opname te inhibeer, of vir elektriese stimulasie om DA-vrystelling uit die accumbens-kern op te wek, verminder in weefselskywe, net soos kokaïen-ontlokte DA-oorloop gemeet met mikrodialise in vivo (Ferris et al., 2011; Calipari et al., 2013, 2014; Siciliano et al., 2016). Dit mag dus verbasend lyk dat in die huidige studie 'n enkele, selftoegediende IV-inspuiting van kokaïen DA in dieselfde mate in rotte met LgA- of ShA-ervaring verhoog het - dit wil sê, daar was geen bewyse vir verdraagsaamheid nie. Dit is nie duidelik wat verantwoordelik is vir die teenstrydigheid nie – bv. ex vivo teen in vivo maatreëls, eksperimenteer-toegediende IP-kokaïen-uitdaging vs. self-toegediende IV-inspuiting, meettegniek of ander metodologiese verskille. Die huidige resultate stem egter ooreen met een ander studie oor die effekte van LgA-ervaring op DA gemeet met mikrodialise in vivo. Ahmed (2003) het gerapporteer dat, relatief tot ShA, LgA nie die DA-reaksie in die nucleus accumbens verminder het op óf eksperimenteer-toegediende IV-inspuitings van kokaïen, óf kokaïen-selfadministrasie nie. Dit blyk dus dat LgA-ervaring nie konsekwent DA-aktiwiteit verminder nie. Daar moet ook op gelet word dat die effekte aansienlik kan verskil as 'n funksie van hoe lank na die staking van selftoediening rotte getoets word (bv. Ferrario et al., 2005; Siciliano et al., 2016). Daarbenewens het Willuhn et al. (2014) het gerapporteer dat die omvang van 'n fasiese DA-reaksie gesien na 'n neuspok wat kokaïen afgelewer het, progressief afgeneem het met toenemende LgA-ervaring, soos gemeet met vinnige skandering sikliese voltammetrie. Hierdie fasiese DA-reaksie het egter 'n hoogtepunt bereik ongeveer 5 sekondes na 'n neussteek, wat te gou is om die farmakologiese effekte van kokaïen te weerspieël (Stuber et al., 2005; Aragona et al., 2008), en daarom is dit moontlik nie relevant vir die studies wat hierbo bespreek is nie.
Een uur na die kokaïeninspuiting is die leidraad wat met kokaïen geassosieer is, aangebied en ons het verwag om 'n gekondisioneerde DA-reaksie te sien. Maar die kokaïenteken het geen effek in enige groep gehad nie, op enige neurochemiese maatstaf. Dit is nie duidelik hoekom dit die geval was nie, want die cue het beslis motiverende eienskappe gehad, soos aangedui deur die cue-herinstellingstoets. As daar egter net 'n baie kort (sekondes) en relatief klein reaksie was, was dit dalk nie waarneembaar oor die 3 min steekproefperiode wat hier gebruik word nie, en ander tegnieke kan nodig wees om die effekte van IntA op sulke gekondisioneerde response te bestudeer.
Daar is voorgestel dat verslawing gekenmerk word deur a hipodopaminerge, anhedoniese toestand en kompulsiewe motivering om kokaïen te soek en te neem spruit uit 'n begeerte om hierdie DA-tekort te oorkom (Dackis & Gold, 1985; Koob & Le Moal, 1997, 2001; Blum et al., 2015; Volkow et al., 2016). Berigte dat LgA-kokaïen-selfadministrasie-ervaring DA-funksie verminder, is geïnterpreteer as ondersteuning vir hierdie siening, veral in die lig daarvan dat LgA gedink is om veranderinge in brein en gedrag die beste te modelleer wat lei tot 'n oorgang van toevallige patrone van dwelmgebruik na die geëskaleerde gebruik wat kenmerk verslawing. Soos hierbo hersien, is die bewyse dat LgA 'n hipodopaminerge toestand produseer egter dubbelsinnig, asook bewyse dat dit motivering vir kokaïen verhoog. Daarbenewens ondersteun studies wat die meer onlangs ontwikkelde IntA-selfadministrasieprosedure gebruik 'n ander teorie. Die IntA-prosedure is aanvanklik ontwikkel omdat dit vermoedelik intermitterende patrone van kokaïengebruik by mense beter modelleer, veral tydens die oorgang na verslawing (Zimmer) et al., 2012; Allain et al., 2015). Daar is nou aansienlike bewyse dat IntA aansporing-sensitisering produseer, en meer effektief as LgA is om verslawing-agtige gedrag te produseer (Kawa et al., 2016; Allain et al., 2017, 2018; Allain & Samaha, 2018; James et al., 2018; Kawa & Robinson, 2018). Alhoewel die bewyse beperk is, en meer werk vereis word, dui die beskikbare bewyse daarop dat IntA-ervaring ook DA-funksie sensitiseer (Calipari et al., 2013, 2015), insluitend die vermoë van kokaïen om ekstrasellulêre DA te verhoog in vivo, soos hier gerapporteer.
Ten slotte, studies wat die IntA-prosedure gebruik, stem meer ooreen met die siening dat die patologiese motivering om kokaïen in verslawing te soek en te neem, ten minste gedeeltelik te wyte is aan 'n hiper-responsiewe dopaminerge toestand, in ooreenstemming met 'n aansporing-sensitiseringsbeskouing van verslawing (Robinson & Berridge, 1993; Berridge & Robinson, 2016). Natuurlik sal 'n sindroom so kompleks soos verslawing nie reduseerbaar wees tot veranderinge in 'n enkele neurotransmitterstelsel, of selfs 'n enkele sielkundige proses nie, en dit moet nog gesien word watter ander neuropsigologiese funksies deur IntA-ervaring verander word (bv. Allain) et al., 2017; Gueye et al., 2018; James et al., 2018). Nietemin, die groeiende bewyse aangaande die belangrikheid van farmakokinetiese faktore in die bevordering van die ontwikkeling van verslawing dui daarop dat hierdie meer in ag geneem moet word in prekliniese modelle van verslawing (Allain) et al., 2015).
;
