Oreksienreseptore: Farmakologie en Terapeutiese Geleenthede (2012)

Annu Rev Pharmacol Toxicol. Outeur manuskrip; beskikbaar in PMC 2012 10 Feb.

Gepubliseer in finale geredigeerde vorm as:

PMCID: PMC3058259

NIHMSID: NIHMS277744

Die uitgewery se finale geredigeerde weergawe van hierdie artikel is beskikbaar by Annu Rev Pharmacol Toxicol

Sien ander artikels in PMC dat noem die gepubliseerde artikel.

Spring na:

Abstract

Orexin-A en -B (ook bekend as hipokretien-1 en -2) is neuropaptiede wat in die laterale hipotalamus geproduseer word wat baie aspekte van opwekking deur die OX1- en OX2-reseptore bevorder. Trouens, hulle is nodig vir normale wakkerheid, aangesien verlies van die oreksien-produserende neurone narkolepsie by mense en knaagdiere veroorsaak. Dit het aansienlike belangstelling in die ontwikkeling van kleinmolekule oreksienreseptorantagoniste as 'n nuwe terapie vir die behandeling van slapeloosheid gegenereer. Orexien-antagoniste, veral dié wat OX2 of beide OX1- en OX2-reseptore blokkeer, bevorder duidelik slaap by diere, en kliniese resultate is bemoedigend: Verskeie verbindings is in Fase III-proewe. Aangesien die oreksienstelsel hoofsaaklik opwekking bevorder, sal hierdie nuwe verbindings waarskynlik slapeloosheid verbeter sonder om baie van die newe-effekte op te doen wat met huidige medikasie teëgekom word.

sleutelwoorde: hipokretien, slapeloosheid, hipnotiese, kalmeermiddel, narkolepsie, dwelmmisbruik

INLEIDING

In 1998 het twee groepe wat na nuwe seinmolekules gesoek het, onafhanklik die oreksienneuropaptiede en hul reseptore ontdek. Sakurai, Yanagisawa en kollegas (1) het hierdie peptiede orexin-A en -B genoem omdat hulle oorspronklik gedink het om voeding te bevorder (die term orexin kom van orexis, die Griekse woord vir eetlus). Die span gelei deur de Lecea en Sutcliffe (2) het die peptiede hipokretien-1 en -2 genoem omdat hulle in die hipotalamus geproduseer word en 'n paar ooreenkomste met die inkretienfamilie van peptiede het. Oor die afgelope dekade het dit duidelik geword dat alhoewel die oreksienpeptiede slegs 'n beskeie invloed op voeding en eetlus het, hul uitwerking op opwekking en slaap groot is. Trouens, narkolepsie, een van die mees algemene oorsake van slaperigheid, word veroorsaak deur 'n verlies van die oreksien-produserende neurone, en dit het 'n sterk belangstelling in die ontwikkeling van oreksien-antagoniste aangevuur as 'n nuwe benadering om slaap te bevorder en slapeloosheid te behandel.

Byna alle hipnotika wat in die kliniek gebruik word, verbeter γ-aminobottersuur (GABA) sein of verander monoamien sein, maar hierdie neurotransmitters beïnvloed talle breinfunksies, wat kan lei tot newe-effekte soos onstabiele gang en verwarring. Daarteenoor word verwag dat orexien-antagoniste slaap met minder newe-effekte sal bevorder, en onlangse, groot kliniese studies lyk belowend. In hierdie artikel hersien ons die neurobiologie van oreksiensein, onlangse prekliniese en kliniese studies met oreksienantagoniste, en potensiële toepassings van hierdie verbindings vir die behandeling van slapeloosheid en ander versteurings.

OORSIG VAN OREXIN SIGNALERING

Orexin Peptiede

Orexin-A en -B is afgelei van die splitsing van prepro-orexin (1, 2). Orexin-A bestaan ​​uit 33 aminosure met twee disulfiedbrûe, en orexin-B is 'n lineêre peptied van 28 aminosure wat waarskynlik twee alfa-helikse vorm (3). Elke peptied word by die C-terminus geamideer, en die N-terminus van orexin-A word ook met 'n piroglutamielresidu gesirkliseer. Die peptiede word in digte kern vesikels verpak en heel waarskynlik sinapties vrygestel (2). Min is bekend oor die kinetika van die oreksiene, maar orexin-A blyk langer blywende gedragseffekte te veroorsaak, miskien as gevolg van die post-translasionele modifikasies (1, 4). Die oreksienpeptiede is hoogs bewaar tussen mense en muise, met identiese oreksien-A-volgordes en net twee aminosuurvervangings in oreksien-B (1). Baie ander gewerweldes, insluitend sebravisse, produseer ook oreksiene, maar dit lyk asof ongewerwelde diere nie oreksienagtige peptiede het nie.

Die oreksienpeptiede word geproduseer deur 'n groep neurone in die hipotalamus wat die fornix omring en oor die laterale hipotalamus strek. Die menslike brein bevat 50,000 80,000–XNUMX XNUMX oreksien-produserende neurone (5, 6), en hierdie selle het uitgebreide projeksies na baie breinstreke (7). Van die swaarste projeksies is na kerne wat opwekking en motivering reguleer, insluitend die noradrenerge neurone van die locus coeruleus, die histaminerge neurone van die tuberomammillêre kern (TMN), die serotonergiese neurone van die raphe kerne en die dopaminerge te neurone van die ventrale neurone van die area (VTA) (Figuur 1). Die oreksienneurone innerveer ook cholinergiese en niecholinergiese neurone in die basale voorbrein en projekteer direk na die korteks. Deur hierdie projeksies is die oreksienstelsel goed geposisioneer om die aktivering van baie neurale sisteme betrokke by verskeie aspekte van opwekking te koördineer.

Figuur 1 

Die oreksienstelsel help om motiverende seine in opwekkingsreaksies te integreer. Hierdie skema gee 'n opsomming van vermeende weë waardeur seine wat verband hou met slaap, stres, motivering en honger die oreksienneurone aktiveer om verskeie aspekte van opwekking te dryf. ...

Die oreksienneurone is ook goed geleë om op 'n verskeidenheid neurale seine te reageer (8, 9). Hulle ontvang sterk insette van breinstreke wat reaksies op stres en outonome toon bemiddel soos die amigdala en insulêre korteks, sowel as van kerne wat beloning en motivering reguleer soos die nucleus accumbens en VTA. Inligting wat verband hou met sirkadiese ritmes en die tydsberekening van wakkerheid kan die oreksienneurone beïnvloed via die dorsomediale kern van die hipotalamus (DMH) (10). Deur inligting van hierdie diverse insette te integreer, kan die oreksienneurone op gepaste wyse opwekking oor 'n verskeidenheid toestande bevorder. Alhoewel dit nog nie gedemonstreer is nie, kan onvanpaste aktivering van die oreksienneurone snags bydra tot slapeloosheid omdat mense met slapeloosheid gereeld tekens van hiperopwekking toon soos verhoogde metaboliese tempo en simpatiese toon (11, 12).

Orexin-reseptore

Die oreksienpeptiede bind selektief aan die OX1- en OX2-reseptore (OX1R en OX2R, ook bekend as HCRTR1 en HCRTR2) (1). Dit is G-proteïengekoppelde reseptore wat 7-transmembraandomeine het en 'n mate van ooreenkoms met ander neuropaptiedreseptore. OX1R en OX2R word sterk bewaar oor soogdiere, met 94% identiteit in die aminosuurvolgorde tussen mense en rotte (1).

OX1R bind orexin-A met hoë affiniteit (IC50 20 nM in 'n mededingende bindingstoets), maar dit het aansienlik minder affiniteit vir orexin-B (IC)50 420 nM) (Figuur 2). Hierdie selektiwiteit vir orexin-A is selfs meer duidelik in die meting van kalsium-oorgange in CHO-selle wat met OX1R (EC) getransfekteer is.50 30 nM vir orexin-A teenoor 2,500 XNUMX nM vir orexin-B) (1). OX2R deel 64% aminosuurhomologie met OX1R, maar dit is minder selektief, en bind beide oreksien-A en -B met hoë affiniteit (IC)50 38 nM en 36 nM, onderskeidelik) (1). Alhoewel hulle strukturele ooreenkomste met ander neuropaptiedreseptore het, het nóg OX1R nóg OX2R enige beduidende affiniteit vir neuropaptied Y, sekretien of soortgelyke peptiede (1, 13).

Figuur 2 

Orexin seinmeganismes. Orexin-A seine deur beide OX1R en OX2R, terwyl orexin-B hoofsaaklik deur OX2R seine. Intrasellulêre kaskades bemiddel deur G-proteïene verhoog intrasellulêre kalsium en aktiveer die natrium/kalsium-uitruiler, wat depolariseer ...

OX1R en OX2R mRNA word wyd in die brein uitgedruk in 'n patroon soortgelyk aan dié van orexien senuwee-terminale (14). Sommige kerne soos die locus coeruleus druk slegs OX1R mRNA uit, en ander soos die TMN druk slegs OX2R mRNA uit. Baie streke soos die raphe-kerne, VTA, amygdala en korteks produseer beide reseptore, maar of OX1R en OX2R deur dieselfde neurone uitgedruk word, bly onbekend. Die mees betroubare studies wat oreksienreseptore karteer het die verspreiding van mRNA ondersoek; studies wat immunokleuring gebruik om oreksienreseptorproteïene op te spoor, moet versigtig beskou word omdat baie van die huidige antisera nie-spesifieke kleuring kan produseer.

Die meeste navorsing het op die brein gefokus, maar klein hoeveelhede oreksiene en hul reseptore kan elders geproduseer word. Die testes bevat matige hoeveelhede prepro-orexien mRNA, maar reseptoruitdrukking lyk laag (1, 15). Orexin en OX2R mRNA is opgespoor in bynierkorteks (15, 16). Oreksien-produserende neurone is ook beskryf in die submukosale en myenteriese pleksusse van die maag en dunderm (17), maar hierdie bewering is omstrede omdat dit 'n oreksienagtige peptied kan verteenwoordig wat kruisreageer met oreksienantisera (18). Aangesien oreksienpeptieduitdrukking buite die brein laag blyk te wees, is dit onwaarskynlik dat oreksienantagoniste aansienlike perifere effekte sal produseer.

Orexin-reseptor-seinmeganismes

Talle studies het getoon dat oreksiene neurone depolariseer en prikkelbaarheid en vuurtempo vir baie minute verhoog (19-22). Oor die algemeen word vermoed dat OX1R aan Gq, en OX2R kan deur G seinq of Gi/Go, maar koppelingsmeganismes verskil blykbaar volgens seltipe en is nie deeglik in neurone ondersoek nie (16, 23).

Die akute effekte van oreksiene word deur verskeie ioniese meganismes bemiddel. Sommige neurone kan meer prikkelbaar word deur 'n inhibisie van kaliumkanale, insluitend GIRK (G-proteïen-gereguleerde inwaartse gelykrigter) kanale (24). Boonop kan sein deur die oreksienreseptore 'n vinnige en volgehoue ​​styging in intrasellulêre kalsium veroorsaak deur spanningsbeheerde kalsiumkanale, deur verbygaande reseptorpotensiaalkanale, of vanaf intrasellulêre winkels (1, 25-27). Laastens kan aktivering van die natrium/kalsium-uitruiler bydra tot die opwekking van teikenneurone (28, 29). Benewens hierdie postsinaptiese effekte, kan oreksiene presinapties op senuwee-terminale optree om vrystelling van GABA of glutamaat te veroorsaak, en sodoende meer ingewikkelde effekte op stroomaf neurone genereer (21, 25). Oreksiensein kan ook langdurige toenames in neuronale prikkelbaarheid veroorsaak: In die VTA verhoog oreksiene die aantal N-methyl-D-aspartaat (NMDA) reseptore in die selmembraan, wat die neurone vir 'n paar uur meer reageer op die opwindende effekte van glutamaat (30, 31). Deur hierdie meganismes word vermoed dat die oreksiene neurone oor die algemeen opgewonde maak wat baie aspekte van opwekking bevorder.

Die oreksien-produserende neurone produseer ook glutamaat, dinorfien en waarskynlik ander neuropaptiede afkomstig van prepro-dinorfien (32, 33). Baie minder is bekend oor die rolle van hierdie mede-neurotransmitters of die toestande waaronder hulle vrygestel word, maar hulle kan fisiologies betekenisvol wees. Byvoorbeeld, oreksiene prikkel TMN-neurone, en gelyktydige toediening van dynorfien verminder ook inhiberende postsinaptiese potensiaal, wat die opwekking van TMN-neurone sinergisties verhoog (34). Daarbenewens, in vergelyking met muise wat net die oreksienpeptiede ontbreek, het muise wat die oreksienneurone ontbreek, sterker neigings tot vetsug en disregulering van vinnige oogbeweging (REM) slaap (35, 36). Oreksienantagoniste kan dus die effekte van oreksiene blokkeer, maar kernvrygestelde neurotransmitters kan steeds fisiologiese effekte hê.

FUNKSIES VAN DIE OREXIN-STELSEL

Oreksiene en die beheer van slaap en wakkerheid

Oreksiene oefen van hul mees kragtige gedragseffekte uit op opwekking en slaap (Figuur 1). Inspuiting van orexin-A of -B in die brein van knaagdiere verhoog die wakkerheid vir etlike ure merkbaar, waarskynlik deur direkte opwekking van neurone in die locus coeruleus, TMN, raphe-kerne, basale voorbrein en korteks (4, 20, 37-40). Die oreksienneurone is fisiologies aktief tydens wakkerheid - veral wakkerheid met motoriese aktiwiteit - en word dan stil tydens nie-REM- en REM-slaap (41-43). Gevolglik is ekstrasellulêre vlakke van orexin-A hoog tydens die aktiewe, wakker periode in rotte en daal tot ongeveer die helfte van hul piekvlakke tydens slaap (44). 'n Soortgelyke patroon word by eekhoringape gesien; die hoogste vlakke kom aan die einde van die dag voor en bly hoog as die aap snags wakker gehou word (45). Dus bevorder oreksiene waarskynlik opwekking gedurende die normale aktiewe tydperk in beide knaagdiere en primate. By mense lyk die daaglikse variasie in serebrospinale vloeistof (CSF) oreksienvlakke baie kleiner (46, 47), maar dit is waarskynlik omdat CSF oor die algemeen van die lumbale streek versamel word, ver van die belangrikste plekke van vrystelling.

Die noodsaaklikheid van oreksiene in die regulering van normale wakkerheid is duidelik by mense en muise wat nie oreksiensein het nie. Individue met narkolepsie het chroniese, dikwels erge slaperigheid, en diegene met die volle narkolepsie-fenotipe het 'n rofweg 90% verlies van die oreksien-produserende neurone bykomend tot 'n merkbare verlaging in CSF-vlakke van oreksien-A (5, 33, 48, 49). Orexin peptied uitklopmuise blyk ook erge slaperigheid te hê, met 'n onvermoë om lang periodes van wakkerheid te handhaaf gedurende hul aktiewe tydperk (50, 51). Interessant genoeg het hierdie muise byna normale totale hoeveelhede wakkerheid, maar hul wakker periodes is baie korter as normaal, en hulle gaan vinnig oor van wakkerheid na slaap (52). Rotte en honde met ontwrigte oreksiensein het ook soortgelyke gedrag, met kort periodes van wakkerheid wat onderbreek word deur kort periodes van slaap (53, 54). Hierdie waarnemings verskaf dwingende bewyse dat die oreksienpeptiede nodig is vir die normale handhawing en stabilisering van wakkerheid.

Benewens chroniese slaperigheid gedurende die dag, produseer narkolepsie simptome wat waarskynlik wanregulering van REM-slaap weerspieël. Normaalweg vind REM-slaap slegs gedurende die gewone slaapperiode plaas, maar by mense en diere met narkolepsie kan REM-slaap enige tyd van die dag voorkom (Figuur 3) (36, 55, 56). Daarbenewens het narkoleptiese individue dikwels aanskoulike hipnagogiese hallusinasies of slaapverlamming vir 'n minuut of twee wanneer hulle sluimer of wanneer hulle wakker word, hoewel hierdie simptome ook kan voorkom by normale individue wat van slaap ontneem is. Die mees opvallende is dat mense met narkolepsie dikwels kort episodes van verlamming het, bekend as katapleksie, wat veroorsaak word deur sterk, positiewe emosies soos dié wat geassosieer word met lag of om 'n grap te hoor. Ligte episodes kan manifesteer as subtiele swakheid van die gesig of nek wat net 'n paar sekondes duur, maar in ernstige episodes kan 'n individu tot op die grond verkrummel en vir tot een of twee minute onbeweeglik bly alhoewel ten volle bewus is (57). Muise en honde met geneties ontwrigte oreksiensein het ook skielike episodes van katapleksie te midde van wakkerheid (50, 51, 54). Ongeveer die helfte van alle mense met narkolepsie het nie katapleksie nie, en hulle het dikwels minder ernstige hipnagogiese hallusinasies en slaapverlamming. Die meeste van hierdie minder geaffekteerde individue het normale CSF-vlakke van oreksien, wat daarop dui dat hulle minder uitgebreide beserings aan die oreksien-produserende neurone kan hê (49, 58). Meer kliniese navorsing is nodig om vas te stel of oreksien-antagoniste hallusinasies, verlamming of ander tekens van REM-slaap-disregulering kan veroorsaak omdat akute blokkade van oreksien-sein verskillende effekte kan hê as dié wat voortspruit uit chroniese verlies van die oreksienpeptiede.

Figuur 3 

Gemiddelde hoeveelhede vinnige oogbeweging (REM) slaap in beheer en narkoleptiese vakke op deurlopende bedrus vir 24 uur. Opnames is tussen 7 en 8 uur begin, en proefpersone is toegelaat om ad lib te slaap (n = 10 in elke groep). Aangepas uit Verwysing ...

Minder is bekend oor die spesifieke rolle van OX1R en OX2R in die beheer van opwekking en slaap. Genetiese uitwissing van OX1R in muise het geen duidelike impak op wakkerheid en slaap nie (59), maar ontwrigting van OX2R veroorsaak matige slaperigheid sonder katapleksie (60). Muise wat albei reseptore ontbreek, het ernstige slaperigheid soortgelyk aan dié wat gesien word in orexin peptied uitklopmuise, en hulle vertoon ook 'n mate van katapleksie (61). Saam beskou, dui hierdie waarnemings daarop dat middels wat OX2R blokkeer matig effektief moet wees om slaap te bevorder, en middels wat beide OX1R en OX2R blokkeer, baie effektief moet wees.

Orexins en die beheer van eetlus, beloning en ander gedrag

Soos hul naam aandui, word vermoed dat die oreksienpeptiede ook 'n rol speel in die beheer van eetlus. Wanneer dit gedurende die ligperiode toegedien word, verhoog oreksiene voedselinname by rotte, alhoewel die reaksie baie kleiner is as wat gesien word met klassieke eetlusstimulerende peptiede soos neuropeptied Y (1, 62). Wanneer orexin-A egter in die donker tydperk gegee word wanneer rotte normaalweg eet, verhoog dit nie voedselinname nie, wat daarop dui dat die toename in voeding gedurende die ligperiode kan voortspruit uit 'n toename in opwekking (63). Tog reageer die oreksienneurone duidelik op eetlusseine: Verskeie studies het getoon dat 1-2 dae van vas die oreksienneurone aktiveer en prepro-oreksien mRNA rofweg verdubbel (1, 64). Hierdie aptytseine kan gedeeltelik deur neurale insette van die boogvormige en ventromediale kerne van die hipotalamus bemiddel word (8, 9). Daarbenewens reageer die oreksienneurone direk op metaboliese seine: Hulle word opgewonde deur ghrelien of lae glukosevlakke (wat dui op honger) en geïnhibeer deur leptien ('n aanduiding van genoeg energie-store) (65-67). Wanneer hulle vir meer as 12 uur van kos ontneem word, het muise baie meer wakkerheid en bewegingsaktiwiteit, wat 'n reaksie op honger kan wees wat kos soek aanspoor. Muise wat egter nie die oreksienneurone het nie, toon baie kleiner reaksies wanneer voedsel ontneem word, wat daarop dui dat seine wat verband hou met honger deur die oreksienneurone optree om opwekking, kossoekery en ander aanpassingsgedrag aan te dryf (66).

Opwekking in reaksie op honger kan deel wees van 'n veel breër rol van die oreksienstelsel in die reaksie op opvallende en potensieel lonende stimuli. Dopaminerge neurone van die VTA innerveer sterk neurone van die nucleus accumbens, en hierdie mesolimbiese pad speel 'n sentrale rol in verslawing aan die meeste dwelmmiddels. Hierdie pad kan ook bydra tot die hedoniese en motiverende aspekte van alledaagse stimuli soos kos en seksuele gedrag. Die oreksienneurone word geaktiveer deur belonings soos kos of morfien (64, 68), en oreksiene stimuleer neurone van die VTA en nucleus accumbens direk via OX1R en OX2R (69, 70). Oreksiene maak ook VTA-neurone meer prikkelbaar deur die uitdrukking van NMDA-reseptore op die seloppervlak vir baie ure te verhoog (30, 31). Hierdie vorm van langtermyn potensiasie kan onderliggend wees aan die lokomotoriese sensitisering wat gesien word in rotte wat herhaaldelik met kokaïen behandel is, aangesien beide reaksies geblokkeer kan word deur voorbehandeling met 'n OX1R antagonis (30, 71). Oreksiene kan dus aktiwiteit akuut en chronies verbeter in weë wat diere motiveer om dwelms, kos of ander belonings te soek.

Die oreksienneurone kan ook bydra tot die gedrags- en outonome reaksies op sommige vorme van stres (72). Stresvolle stimuli soos voetskok aktiveer die oreksienneurone, heel waarskynlik via kortikotropien-vrystellende faktor (73). Wanneer hulle gekonfronteer word met die stres van 'n indringermuis in hul hok, het orexin-peptied-uitklopmuise kleiner verhogings in bloeddruk en voortbeweging as wilde-tipe (WT) muise (74). Daarbenewens verminder die OX1R/OX2R antagonis almorexant outonome reaksies op verskeie stressors, veral dié wat 'n hoë vlak van waaksaamheid vereis (75). Tog is daar min bewyse dat oreksien-antagoniste angs verminder, en dit bly 'n ope vraag of oreksiene reaksies op stres reguleer, onafhanklik van hul uitwerking op opwekking.

Die oreksienpeptiede beïnvloed ook outonome beheer en metabolisme. Oreksiene prikkel neurone direk op wat outonome toon reguleer (76, 77), en oreksiene verhoog bloeddruk, hartklop, simpatiese toon, en plasma norepinefrien (78). Onder normale toestande het oreksiene waarskynlik 'n klein invloed op basale outonome toon en metaboliese tempo omdat oreksienpeptied uitklopmuise effens laer bloeddruk het, en muise wat die oreksienneurone ontbreek, het laer energieverbruik gedurende die rusperiode en is effens vetsugtig (35, 79, 80). Trouens, baie mense met narkolepsie is effens oorgewig ten spyte daarvan dat hulle minder as normaal eet (81, 82). Dit kan die gevolg wees van 'n laer metaboliese tempo of miskien minder fisieke aktiwiteit, aangesien orexin-peptied-uitklopmuise baie minder bewegingsaktiwiteit as normaalweg het (51, 83).

Saam beskou, dui hierdie gedrags- en fisiologiese effekte daarop dat die oreksienneuropaptiede baie aspekte van opwekking koördineer. Oreksiene bevorder en stabiliseer wakkerheid, inhibeer en reguleer REM-slaap, en verhoog voortbeweging en simpatieke toon. Heel waarskynlik is die orexin-stelsel gedurende die hele wakker tydperk betrokke, en dit kan veral aktief wees wanneer dit aangedryf word deur interne seine soos stres of eksterne seine soos die vooruitsig van 'n beloning. Hierdie waarnemings tesame met die beperkings van huidige terapieë verskaf die hoofrede vir die ontwikkeling van oreksien-antagoniste as 'n nuwe en selektiewe benadering vir die vermindering van opwekking en die verbetering van slapeloosheid.

Insomnia

Oorsig van slapeloosheid

Slapeloosheid is 'n algemene kliniese probleem wat talle impakte op individue en die samelewing het. Mense met slapeloosheid sukkel dikwels om slaap te begin of in stand te hou, en die gevolge van die dag sluit in moegheid, onoplettendheid en probleme met skool of werk. Byna almal het verbygaande slapeloosheid ervaar wat verband hou met stres, siekte of veranderinge in skedule, maar 10–20% van mense het chroniese slapeloosheid—dws aanhoudende probleme om meer as 3 nagte elke week te slaap (84, 85). Individue met slapeloosheid ervaar dikwels dagmoegheid, swak bui en verswakte lewenskwaliteit tot 'n mate wat vergelykbaar is met individue wat kongestiewe hartversaking of depressie het (86). Mense met slapeloosheid het ook verminderde produktiwiteit, hoër koerse van werkvermiste en 'n verhoogde risiko om depressie of dwelmmisbruik te ontwikkel (87, 88). In 1995 is die direkte koste toeskryfbaar aan slapeloosheid in die Verenigde State op $14 miljard per jaar geraam, met $2 miljard wat aan medikasie bestee is (89), en koste is nou beslis baie hoër.

Slapeloosheid is 'n versteuring waarin 'n individu geneig is tot slaapontwrigting, en 'n verskeidenheid faktore kan slaap vererger (90). Slapeloosheid is meer algemeen by vroue en ouer volwassenes en kom algemeen voor by mense met depressie, angs, demensie, dwelmmisbruik en ander psigiatriese afwykings. Wanaangepaste gedrag soos onreëlmatige slaaptye, swaar kafeïengebruik en alkoholafhanklikheid dra dikwels by. Slapeloosheid kom ook voor met versteurings wat slaap ontwrig soos pyn, slaapapnee, rustelose bene-sindroom en sirkadiese ritmestoornisse waarin die interne liggaamsklok nie sinchroniseer is met die verlangde slaaptyd nie. Soms het die slapeloosheid geen ooglopende mediese of psigiatriese oorsaak nie en word dit as primêre slapeloosheid beskou. Baie klinici fokus dus eerstens op die behandeling van die pasiënt se depressie, teenproduktiewe gedrag of ander verswarende faktore (91), maar hierdie benaderings is soms onvoldoende of onprakties, en baie pasiënte trek voordeel uit slaapbevorderende medikasie.

Huidige behandelings vir slapeloosheid

Dokters behandel gereeld slapeloosheid met bensodiasepienreseptoragoniste (BzRAs), wat positiewe allosteriese moduleerders van GABA isA sein wat neuronale aktiwiteit wyd inhibeer. Nie-benso-diazepiene (bv. zolpidem, zaleplon) verskil in struktuur van die tradisionele bensodiasepiene (bv. lorasepam, diazepam), en sommige bind verkieslik die α1 subeenheid van die GABAA reseptor. Hoe hulle slaap bevorder, is onbekend, maar hulle kan GABAergiese inhibisie van wakkerbevorderende neurone verbeter en kortikale aktiwiteit wêreldwyd verminder. BzRA's verhaas dikwels die aanvang van slaap, verminder die aantal opwekkings van slaap en kan die totale hoeveelheid slaap verhoog. 'n Paar studies het ook verbeterings in dagwaaksaamheid en welstand getoon (92). Verdraagsaamheid teenoor BzRA's is ongewoon, en twee studies van niebensodiasepiene het goeie doeltreffendheid getoon vir tot 6 maande (92, 93).

Sederende antidepressante soos trasodoon, amitriptilien en doxepin is ook gewild vir die behandeling van slapeloosheid, miskien omdat dit gepaardgaande depressie kan verbeter en minder geneig is om verdraagsaamheid en afhanklikheid te veroorsaak. Hoe hierdie middels slaap bevorder, word nie goed verstaan ​​nie, maar hulle kan dit doen deur die effekte van wakkerbevorderende neurotransmitters soos serotonien, histamien, norepinefrien en asetielcholien te blokkeer. Alhoewel antidepressante een van die gewildste hipnotika is, is daar min kliniese navorsing oor hul doeltreffendheid en veiligheid in slapeloosheid (94).

'n Verskeidenheid ander medikasie word gebruik om slapeloosheid te behandel. Melatonien en die melatonien agonis ramelteon is matig effektief om slaapaanvang te verbeter en het min newe-effekte behalwe af en toe hoofpyn (95). Ramelteon is nie so wyd voorgeskryf as wat verwag is nie, miskien omdat die verbeterings in slaap beskeie is en pasiënte min ervaar van die sedasie wat deur BzRA's aangebied word. Antipsigotika soos olanzapien kan baie kalmerend wees, maar hulle het 'n relatief hoë voorkoms van newe-effekte. Die antihistamien difenhidramien is gewild in oor-die-toonbank slaapmiddels, maar soos met die antidepressante, het min studies die kliniese doeltreffendheid en veiligheid van hierdie en ander ouer medikasie aangespreek.

Beperkings van huidige hipnotika

Die meeste middels wat gebruik word vir die behandeling van slapeloosheid verander neurotransmissie in wydwerkende GABA, monoaminergiese en cholinergiese stelsels, so die feit dat hierdie medikasie 'n verskeidenheid van nadelige effekte kan produseer, is nie verbasend nie (Tabel 1). GABA is die primêre inhiberende neurotransmitter in die brein, en dit affekteer byna elke gedragstelsel, insluitend dié wat kognisie, gang, balans en bui beheer. BzRA's word oor die algemeen goed verdra, maar sedasie en geestelike mistigheid in die oggend kan lastig wees, veral met middels wat langer werk. Soms kan pasiënte geheueverlies hê vir gebeure rondom die tyd van dosering, en selde kan BzRA's lei tot slaapwandeling en soortgelyke gedrag. Nadat 'n BzRA gestop is, kan rebound-slapeloosheid vir een of twee nagte voorkom, hoofsaaklik met kortwerkende middels. Respiratoriese depressie is nie 'n algemene probleem met normale dosisse nie, maar hierdie kalmeermiddels kan slaapapnee vererger. By ouer volwassenes is val, besering en verwarring meer algemeen met beide BzRA's en antidepressante (96, 97). Afhanklikheid en misbruik van BzRA's kan 'n bekommernis wees, veral by pasiënte met 'n geskiedenis van dwelmmisbruik (98, 99).

Tabel 1 

Nadelige gevolge van konvensionele hipnotika en potensiële effekte van orexien-antagoniste. Die newe-effekte van konvensionele middels is goed gedokumenteer, maar min is bekend oor die kliniese effekte van oreksien-antagoniste. Sommige effekte soos oggendsedasie ...

Sommige dokters beskou antidepressante as veiliger as BzRA's, maar in die algemeen is newe-effekte meer algemeen met eersgenoemde. Soos met die BzRA's, kan newe-effekte bedags sedasie en verwarring insluit. Antidepressante met anticholinergiese eienskappe kan droë mond of urineretensie veroorsaak, en dié wat noradrenerge seine blokkeer, veroorsaak soms ortostatiese hipotensie. Gewigstoename en aritmieë is ook kommer. Antipsigotika kan hipotensie, gewigstoename en ekstrapiramidale reaksies veroorsaak, en antihistamiene kan voortslepende sedasie, verswakte kognisie en gewigstoename veroorsaak.

Omdat die oreksienstelsel hoofsaaklik opwekking bevorder, het oreksienantagoniste die potensiaal om slaap selektief te bevorder en minder newe-effekte te veroorsaak. Afhanklikheid en misbruik behoort minder kommerwekkend te wees, aangesien dierestudies getoon het dat oreksien-antagoniste eintlik dwelmsoektog verminder (69, 100-102). Wanbalans en val behoort nie 'n probleem te wees nie, aangesien daar geen bewyse is dat die oreksienstelsel balans of gang direk beïnvloed nie. Gevolge van 'n oordosis moet nie te kommerwekkend wees nie, aangesien oreksien-antagoniste nie asemhaling beduidend moet onderdruk of bloeddruk moet beïnvloed nie. Potensiële newe-effekte van orexien-antagoniste, insluitende disinhibisie van REM-slaap, word hieronder bespreek, maar oor die algemeen verwag baie navorsers dat hierdie middels slaap moet bevorder sonder baie van die newe-effekte wat met huidige medikasie teëgekom word. Ook, omdat oreksien-antagoniste 'n nuwe meganisme van werking het, het hulle die potensiaal om slapeloosheid te verbeter by pasiënte wat ander middels ondoeltreffend gevind het. Kliniese studies wat nou aan die gang is, behoort die voordele en beperkings van oreksienreseptorantagoniste beter te definieer.

FARMAKOLOGIE VAN OREXIN-ANTAGONISTE

Verskeie groepe het vinnig ontwikkel en gekarakteriseer klein-molekule oreksien-antagoniste (vir resensies, sien Verwysings 103-106). Baie van hierdie verbindings verhoog kragtig slaap by knaagdiere en honde, en die OX1R/OX2R-antagoniste almorexant en MK-4305 bevorder slaap by mense (107, 107a).

Prekliniese farmakologie

Net na die ontdekking van die oreksiene, het GlaxoSmithKline (GSK) begin om antagoniste te ontwikkel, insluitend 'n reeks heterosikliese ureumverbindings (108-110). Onder hierdie is die OX1R-antagonis SB-334867 omvattend bestudeer omdat dit gunstige prekliniese farmakokinetika het en geredelik beskikbaar is (Tabel 2). Die affiniteit daarvan vir OX1R is ~50 keer hoër as vir OX2R, maar sommige in vivo studies wat hoë dosisse gebruik, moet versigtig beskou word omdat daardie dosisse beide reseptore kan blokkeer. Daarbenewens het GSK ander selektiewe antagoniste beskryf, insluitend SB-408124 en SB-410220, wat ~50-voudige selektiwiteit vir menslike OX1R in bindingstudies het, en SB-674042, wat >100-voudig selektief is (108, 109, 111, 112). In 2009 het GSK aangekondig dat SB-649868, 'n dubbele OX1R/OX2R-antagonis, REM- en nie-REM-slaap in rotte en marmosette bevorder (113). In-diepte prekliniese farmakologie data oor hierdie molekule is nie gepubliseer nie, maar SB-649868 het Fase II kliniese studies betree (114).

Tabel 2 

Strukture van sommige van die belangrikste oreksien-antagoniste en hul affiniteite vir die OX1- en OX2-reseptore

In 2007 het Actelion 'n gedetailleerde beskrywing gepubliseer van almorexant (ACT-078573), 'n kragtige dubbele oreksienreseptorantagonis, met IC50 waardes van 13 nM en 8 nM in sel-gebaseerde toetse vir menslike OX1R en OX2R, onderskeidelik (103, 107). Almorexant blyk 'n mededingende antagonis van OX1R te ​​wees en 'n nie-mededingende antagonis van OX2R (115). Dit is hoogs selektief met min affiniteit vir meer as 90 ander potensiële teikens; dit is ~99% proteïen gebind in rot en mens; dit het lae tot matige biobeskikbaarheid met orale dosering in rotte (8–34%) en honde (18–49%); en dit dring goed tot die brein. Almorexant het goeie absorpsie by honde (TMax = 0.5–2 uur) met 'n eliminasie-halfleeftyd van 8–9 uur. Orale toediening van almorexant by rotte het dosisafhanklik nie-REM- en REM-slaap verhoog wanneer dit gedurende die aktiewe periode gegee word, met geen verlies aan effektiwiteit oor 5 nagte se behandeling nie (107, 116). In teenstelling hiermee het rotte wat met zolpidem behandel is, meer nie-REM-slaap gehad, maar minder REM-slaap en verdraagsaamheid ontwikkel oor 'n paar nagte van dosering (107). Wanneer almorexant egter tydens die rusperiode gegee is, het dit minder effek op slaap gehad, wat daarop dui dat die middel die doeltreffendste is wanneer oreksientoon en wakkerry hoog is (107, 117) (maar sien ook Verwysing 112). Die uitwerking van almorexant op outonome toon is relatief klein; in rotte wat toegelaat is om te verken, het dit hartklop en bloeddruk effens verlaag, maar dit het min effek gehad in die rusperiode (75). By honde het dit lokomotoriese aktiwiteit verminder sonder noemenswaardige uitwerking op liggaamstemperatuur, bloeddruk of hartklop (107). Met hierdie gunstige farmakologie en sterk slaapbevorderende effekte by diere, het Actelion dan kliniese studies van almorexant voortgesit, wat hieronder beskryf word.

Merck het 'n reeks oreksienreseptorantagoniste in verskeie afsonderlike strukturele klasse ontwikkel (104, 105, 118, 119). DORA-1 is 'n kragtige, dubbele oreksienreseptorantagonis uit 'n prolienbis-amiedreeks (120). Dit het gunstige farmakologiese eienskappe in diere, het hoë affiniteit vir beide OX1R en OX2R, het goeie breinpenetrasie, en is matig biobeskikbaar in rotte. In vivo blokkeer DORA-1 die toename in voortbeweging wat deur oreksien geïnduseer word en bevorder dosisafhanklik slaap by rotte (121). Nog 'n oraal biobeskikbare dubbele oreksienreseptorantagonis, DORA-5, kom van 'n N, N-disubstitueerde-1,4-diasepaan steier (118, 122). Hierdie verbinding is kragtig in sel-gebaseerde toetse en antagoniseer oreksien-A-geïnduseerde neuronale vuur in rot dorsale raphe neurone. DORA-5 het ook rot-lokomotoriese aktiwiteit verminder en aktiewe wakker doeltreffend verminder terwyl REM- en nie-REM-slaap verhoog word (122). MK-4305 is 'n kragtige en selektiewe dubbele oreksienreseptorantagonis uit die diasepanreeks, wat nanomolêre antagonisme in selgebaseerde toetse (OX1R IC) vertoon50 = 50 nM, OX2R IC50 = 56 nM) en >6,000 170-voudige selektiwiteit teen 'n paneel van 4305 reseptore en ensieme. Hierdie verbinding is oraal biobeskikbaar, het goeie breinpenetrasie en toon oreksienreseptorbesetting in rotbrein. In knaagdierslaapstudies het MK-10 dosisafhanklik aktiewe wakkerheid verminder en REM- en nie-REM-slaap verhoog wanneer oraal toegedien teen 30, 100 en XNUMX mg kg-1. Ondersteun deur hierdie bemoedigende prekliniese resultate, het MK-4305 na kliniese ontwikkeling beweeg (123).

Hoffmann–La Roche het 'n kragtige OX2R-antagonis bekend as EMPA ontwikkel wat >900-voudige selektiwiteit toon in binding aan OX2R oor OX1R (124). Hierdie verbinding verminder spontane voortbeweging en blokkeer die toename in voortbeweging wat deur 'n oreksien-B-fragment veroorsaak word, maar die slaapbevorderende effekte daarvan is nie bekend gemaak nie.

Navorsers by Johnson & Johnson het kragtige gesubstitueerde 4-feniel-[1,3] dioksane beskryf met >800-voudige selektiwiteit vir antagonisering van OX2R (125). Hierdie groep het onlangs berig dat JNJ-10397049 ('n OX2R-antagonis) en almorexant REM- en nie-REM-slaap aansienlik verhoog het en aktiewe wakkerheid verminder het (112). Daarteenoor het die OX1R-antagonis SB-408124 geen beduidende uitwerking op slaap in rotte gehad nie, wat die algemene waarneming ondersteun dat die wakkerbevorderende effekte van oreksiene hoofsaaklik deur OX2R of 'n kombinasie van OX1R en OX2R bemiddel word.

Ander maatskappye het orexien-antagoniste geïdentifiseer, maar die beskikbare data is hoofsaaklik beperk tot in vitro karakterisering (sien Verwysings 105 en 106 vir resensies). Banyu Tsukuba Navorsingsinstituut het 'n reeks tetrahidroisokinolien amiedverbindings beskryf met 45- tot 250-voudige selektiwiteit vir OX2R bo OX1R, met goeie oplosbaarheid en selektiwiteit teen 'n paneel van >50 reseptore en ensieme (126). Sanofi-Aventis het patente aangebied vir verskeie antagoniste met selektiwiteit wat wissel van 20- tot 600-voudig vir OX1R, sowel as meer gebalanseerde antagoniste met 5- tot 20-voudige selektiwiteit vir OX1R bo OX2R. Biovitrum het verbindings gerapporteer met sterkte wat wissel van 30 nM tot 2 mM vir OX1R.

Kliniese Farmakologie

Geen oreksienreseptorantagoniste is vir goedkeuring deur regulatoriese agentskappe ingedien nie, maar Actelion, GlaxoSmithKline en Merck het elk aktiewe kliniese ontwikkeling van oreksienreseptorantagoniste vir slapeloosheid aangemeld.

Actelion het in 2007 bemoedigende Fase I-data oor die slaapbevorderende effekte van almorexant aangebied (107). By gesonde jong mans is almorexant goed verdra tot 1000 mg sonder ernstige nadelige gebeurtenisse (107). Die verbinding het vinnige absorpsie getoon (TMax = 1.0 tot 2.3 uur) en proporsionele toenames in blootstelling gebaseer op plasma AUC-metings by dosisse van 100 mg tot 1000 mg. Almorexant het bifasiese eliminasiekinetika gehad, met 'n halfleeftyd van 6.1 tot 19.0 uur. Dosisse van 200 tot 1000 mg het die latensie om nie-REM-slaap in te gaan aansienlik verminder, die hoeveelheid slaap verhoog en subjektiewe gevoelens van slaperigheid verhoog (107).

In 'n fase II, dubbelblinde studie van 147 pasiënte met primêre slapeloosheid, het 200 of 400 mg almorexant wat net voor die slaapperiode dosisafhanklik gegee is, slaapdoeltreffendheid verhoog vanaf 'n basislyn van ~75% tot ~85% van die nag (127). Dieselfde dosisse het ook 'n neiging gehad om wakker te word na aanvang van slaap met 35-55 minute en het die latensie tot aanhoudende slaap verkort. Subjektiewe indrukke van slaapvertraging en slaaphoeveelhede was ook geneig om te verbeter. Soos verwag, was die latensie om REM-slaap in te gaan effens verkort, en die hoeveelheid REM-slaap is effens verhoog. Sedert 2008 voer Actelion Fase III-studies met Almorexant teen dosisse van 100 mg en 200 mg uit.

GlaxoSmithKline het gerapporteer dat hul OX1R/OX2R-antagonis SB-649868 dosisafhanklik slaap teen 10 en 30 mg verhoog het in 'n model van slapeloosheid waarin die slaap van gesonde vrywilligers deur geraas ontwrig is (113). Dit het ook gelyk of hierdie verbinding enige oorblywende oggendsedasie ontbreek. Studies in slapeloosheid pasiënte het getoon dat SB-649868 latensie tot aanhoudende slaap en wakker word na slaapaanvang verminder het, en totale slaaptyd verhoog (114). As gevolg van 'n onbeskryfde prekliniese toksisiteit, is die ontwikkeling van SB-649868 laat in 2007 opgehou, maar word tans gelys as in Fase II-ontwikkeling (128). GSK het in 2008 met Actelion saamgewerk om almorexant vir slapeloosheid te ontwikkel.

MK-4305 is 'n OX1R/OX2R-antagonis wat deur Merck ontwikkel word vir die behandeling van slapeloosheid. Hierdie verbinding het gunstige farmakokinetiese eienskappe en goeie prekliniese doeltreffendheid (123). In 2009 het Merck Fase II-studies met MK-4305 in slapeloosheidpasiënte uitgevoer, en in 2010 het hulle aangekondig dat MK-4305 in Fase III-ontwikkeling aangegaan het.

Hierdie verbeterings in die aanvang en instandhouding van slaap met oreksien-antagoniste bied belangrike ondersteuning vir die ontwikkeling van oreksien-antagoniste as 'n nuwe behandeling vir slapeloosheid. Verskeie onafhanklik ontwikkelde verbindings toon soortgelyke effekte, met toenames in nie-REM- en REM-slaap wat verskil van die patroon wat met konvensionele hipnotika gesien word.

Potensiële nadelige effekte

Tot dusver is min inligting publiek beskikbaar oor die nadelige effekte van oreksienantagoniste, maar op grond van die beskikbare bewyse en die voorspelde effekte van oreksienblokkade, kan 'n mens verwag dat oreksienantagoniste 'n beter newe-gebeurtenisprofiel sal hê as baie tans beskikbare hipnotika. (Tabel 1). Orexin-antagoniste kan hul eie unieke stel bekommernisse hê, en bykomende kliniese data is nodig. Anders as BzRA's behoort hulle egter min potensiaal vir misbruik of onstabiele gang te hê, en anders as kalmerende antidepressante, is dit onwaarskynlik dat dit outonome newe-effekte soos ortostase sal veroorsaak.

Soggens of bedags slaperigheid kan 'n bekommernis wees vir dwelms wat aanhou om oreksienseine te blokkeer wanneer hulle wakker word. Moontlik sal hierdie slaperigheid anders voorkom as hoe dit met BzRA's voorkom omdat mense met narkolepsie dikwels wakker voel wanneer hulle wakker word en dan later in die dag slaperig. In kliniese proewe sal dit dus belangrik wees om slaperigheid gedurende die hele dag te monitor, nie net in die oggend nie.

Anders as ander hipnotika, kan oreksien-antagoniste 'n mate van wanregulering van REM-slaap veroorsaak, soos wat in narkolepsie voorkom. Hipnagogiese hallusinasies en slaapverlamming kan voorkom rondom die aanvang van slaap of met ontwaking, hoewel dit nie aangemeld is nie. Oor die algemeen is hierdie simptome ontstellend, maar vlugtig, en dit behoort hanteerbaar te wees met pasiëntopvoeding en dosisvermindering. Die potensiaal vir katapleksie is 'n groter bekommernis, want 'n skielike val kan besering veroorsaak, maar mense met narkolepsie het selde katapleksie tydens hul slaapperiode, en geen katapleksie is waargeneem met almorexant by rotte, honde en mense ten spyte van hoë vlakke van reseptorblokkade nie (107). Hierdie studies kan egter 'n neiging tot katapleksie oor die hoof gesien het, want dit word gewoonlik veroorsaak deur sterk, positiewe emosies (bv. om vir 'n goeie grap te lag) en dit is moeilik om in die laboratorium te ontlok (57, 129). Daarbenewens is diere en proefpersone toegelaat om te slaap in die meeste studies, wat enige neiging tot katapleksie kon verbloem het. Heel waarskynlik sal katapleksie 'n bekommernis wees slegs in ongewone omstandighede wat nie ooreenstem met beoogde kliniese gebruik nie, soos as 'n pasiënt wawyd wakker is en sosialiseer nadat hy 'n hoë dosis van 'n orexien-antagonis geneem het.

As in ag geneem word dat oreksiene wakkerheid bevorder en REM-slaap onderdruk, kan 'n mens dit vreemd en verbasend vind dat sommige mense met narkolepsie matig gefragmenteerde slaap kan hê, slaapwandeling tydens nie-REM-slaap, en bewegings tydens REM-slaap, bekend as REM-slaapgedragsversteuring (130). Moontlik is hierdie simptome 'n gevolg van chroniese oreksientekorte of besering aan ander neurone as dié wat oreksiene produseer. Aangesien hierdie simptome moeilik is om met huidige modelle te verduidelik, is dit moeilik om te voorspel of hulle met oreksien-antagoniste kan voorkom. By honde het almorexant egter spiertrekkings van distale dele van die ledemate tydens slaap verhoog (107), en kliniese studies moet monitor vir bewegings of ander ontwrigting van slaap.

Dit lyk asof orexin-sein aktiwiteit in die mesolimbiese paaie wat beloning en motivering reguleer, verbeter, en verminderde aktiwiteit in hierdie stelsel kan bui of motivering vererger. Mense met narkolepsie kan 'n hoër voorkoms van depressie hê (131), hoewel dit onbekend is of dit 'n direkte gevolg is van verminderde oreksiensein of 'n reaksie op die uitdaging om 'n chroniese siekte te hê. Alternatiewelik kan beter slaap by pasiënte met depressie die bui verbeter. Aangesien baie pasiënte met slapeloosheid depressie het, moet klinici kyk vir enige veranderinge in bui.

BzRAs kan asemhaling onderdruk en obstruktiewe slaapapnee of ernstige longsiekte vererger, en oordosis kan dodelik wees, veral as dit in kombinasie met alkohol of ander kalmeermiddels gebruik word. Aangesien orexin-uitklopmuise relatief normale basislynventilasie het (132), lyk dit onwaarskynlik dat orexien-antagoniste respiratoriese dryfkrag aansienlik sal verminder. Hulle kan egter die reaksie op hiperkarbie verminder. Hoë vlakke van CO2 verhoog asemhalingstempo en getyvolume, en oreksien-antagoniste kan hierdie reaksie stomp, veral tydens wakkerheid (132, 133). Dit kan dus wys wees om oreksienantagoniste noukeurig te evalueer by pasiënte met hiperkarbie, soos individue met ernstige chroniese obstruktiewe longsiekte (COPD) of respiratoriese spierswakheid.

Of orexin eetlus of metabolisme by mense beïnvloed, bly onduidelik, maar mense en muise met narkolepsie is geneig om effens oorgewig te wees, ten spyte daarvan dat hulle blykbaar minder as normaal eet (35, 80, 81). Dus kan oreksientekorte metaboliese tempo verlaag, en oreksienantagoniste kan ligte gewigstoename bevorder as dit chronies toegedien word. In die praktyk sal oreksien-antagoniste hoofsaaklik in die nag gegee word, en normale oreksien-sein gedurende die dag behoort enige vermindering in metabolisme of honger in die nag te vergoed.

BzRA's en kalmerende antidepressante kan onstabiele gang, duiseligheid en valle veroorsaak, maar dit is onwaarskynlik dat dit probleme met oreksien-antagoniste is, aangesien die serebellum en vestibulêre kerne in wese 'n gebrek aan oreksienvesels en -reseptore het (7, 14). Orexin-uitklopmuise hardloop teen 'n normale spoed (51, 83), en rotte behandel met EMPA of almorexant balanseer goed op 'n roterende staaf (124, 134). Loodsstudies van almorexant by mense het slegs klein toenames in liggaamsswaai 1-3 uur na toediening getoon (135), dus lyk dit onwaarskynlik dat oreksien-antagoniste die risiko van val aansienlik sal verhoog.

Orexien-antagoniste moet waarskynlik vermy word by pasiënte met narkolepsie omdat dit sommige van die pasiënte se simptome kan vererger. Hierdie verbindings kan ook 'n hoër risiko hê om narkolepsie-agtige effekte gedurende die dag te produseer in ander afwykings waarin die oreksien-produserende neurone beseer word, soos Parkinson se siekte en ernstige traumatiese breinbesering (136-138). In daardie pasiënte kan klinici dus oorweeg om behandeling met lae dosisse te begin.

Sommige navorsers het bevraagteken of daar waarde is om gedragseffekte soortgelyk aan narkolepsie te produseer (139), maar oor die algemeen blyk dit dat oreksien-antagoniste slaap moet bevorder met minder en minder skadelike newe-effekte as baie huidige hipnotika. Deurlopende kliniese proewe hou noukeurig dop vir enige simptome wat verband hou met disregulering van REM-slaap, en kyk vir gefragmenteerde slaap, bewegings tydens slaap en verslegtende bui sal ook belangrik wees. Dagsedasie behoort nie 'n groot bekommernis te wees vir verbindings met gunstige kinetika wat normale oreksiensein gedurende die dag toelaat nie.

TOEKOMSTIGE ONTWIKKELINGE

Watter slapeloosheidpasiënte kan die meeste baat by 'n oreksien-antagonis? Ons weet van geen bewyse dat mense met slapeloosheid abnormaal hoë oreksientoon het nie (49), maar onder die meeste toestande behoort enige vermindering in oreksiensein dit makliker te maak om aan die slaap te raak en terug te gaan slaap. Hierdie middels kan veral effektief wees in skofwerkers of individue met jetlag wat probeer slaap tydens hul biologies aktiewe tydperk wanneer oreksien toon hoog is. Hulle kan ook nuttig wees in die baie slapeloosheid pasiënte wat 'n hoë simpatieke toon (11) omdat hoë simpatieke toon die aanvang van slaap vertraag (140) en simpatiese aktivering kan opwekking bevorder deur die oreksienneurone te stimuleer. Veral by bejaarde vakke kan BzRA's wanbalans en verwarring veroorsaak (141), dus kan orexien-antagoniste 'n goeie keuse wees vir sommige ouer pasiënte omdat dit minder geneig is om hierdie newe-effekte te veroorsaak. Aan die ander kant, kan middels wat oreksien sein blokkeer minder effektief wees in mense wat ly aan slapeloosheid wat veroorsaak word deur angs of pyn; daar is geen bewyse dat oreksien-antagoniste angs verminder of sensoriese drempels verhoog soos bensodiasepiene doen nie.

Orexin-antagoniste kan ook 'n nuwe benadering bied vir die behandeling van dwelmmisbruik en eetversteurings soos bulimie en nagtelike eet, omdat hulle aktiwiteit in die mesolimbiese beloningstelsel kan verminder. By rotte word selftoediening van kokaïen, alkohol of nikotien verminder deur die OX1R-antagonis SB-334867 (100-102). Gekondisioneerde plekvoorkeur (beweeg na die plek van geneesmiddeltoediening) na morfien is baie verminder in muise wat nie die oreksienneurone het nie en in muise wat behandel is met SB-334867 (69). Onlangse werk dui ook daarop dat SB-334867 die motivering verminder om te werk vir lonende, opvallende stimuli soos kokaïen of hoë-vet kos (142). Orexien-antagoniste kan ook help met dwelmonttrekking en met die handhawing van onthouding omdat die simptome van morfien-onttrekking verminder word in muise wat met SB-334867 behandel word en in orexin-peptied-uitklopmuise (143, 144). By diere waarin dwelmsoekery geblus is, word die herinstelling van dwelmsoektog deur stres of ander leidrade verminder deur 'n OX1R-antagonis (68, 145). SB-334867 verminder ook die inname van gereelde en hoë-vet kos by rotte, miskien deur dieselfde beloningspaaie te blokkeer (146, 147). Dit kan ook versadiging verbeter en selfs gewigsverlies by knaagdiere bevorder (148). As die OX1R 'n soortgelyke rol in mense speel, kan 'n selektiewe OX1R-antagonis die lus vir dwelms of kos verminder sonder te veel sedasie.

Omgekeerd kan die ontwikkeling van orexien-agoniste uiters nuttig wees vir individue met slaperigheid gedurende die dag, veral dié met narkolepsie. Ontwikkeling van 'n klein-molekule oreksien-agonis kan uitdagend wees, maar produksie van allosteriese modulators wat selektief oreksien-seine verbeter, kan moontlik wees. As OX2R min bydra tot mesolimbiese aktiwiteit, dan kan 'n verbinding wat OX2R-sein selektief verbeter wakkerheid met min potensiaal vir verslawing bevorder.

Die ontdekking van die oreksienstelsel het baie insigte verskaf in die neurobiologie van opwekking en slaap, en die onlangse studies van oreksien-antagoniste in diere en mense is bemoedigend. In die volgende paar jaar verwag ons om baie meer te leer oor die doeltreffendheid van hierdie verbindings, hul veiligheid en watter pasiënte met slapeloosheid die meeste sal baat.

Erkennings

Die skryf van hierdie resensie is ondersteun deur National Institutes of Health-toekennings NS055367 en HL095491. Die skrywers waardeer die deurdagte kommentaar van T. Mochizuki, JK Walsh en JJ Renger oor die teks.

Woordelys

  • TMN
  • tuberomammillêre kern
  • VTA
  • ventrale tegmentale area
  • DMH
  • dorsomediale kern van die hipotalamus
  • GIRK kanaal
  • G-proteïen-gereguleerde inwaartse gelykrigterkanaal
  • NMDA
  • N-methyl-D-aspartate
  • Vinnige oogbeweging (REM) slaap
  • 'n stadium van slaap wat gekenmerk word deur lewendige drome, serebrale kortikale aktivering, sakadiese oogbewegings en algemene verlamming van skeletspiere
  • Nie-REM slaap
  • 'n stadium van slaap met minder lewendige gedagtes of volledige bewusteloosheid, en stadige kortikale aktiwiteit
  • CSF
  • serebrospinale vloeistof
  • Hipnagogiese hallusinasies
  • droomagtige hallusinasies rondom die aanvang of einde van slaap
  • Slaap verlamming
  • 'n onvermoë om te beweeg wanneer jy wakker word of wanneer jy sluimer
  • Cataplexy
  • gedeeltelike of volledige verlamming met behoue ​​bewussyn wat 'n paar sekondes tot 'n paar minute duur; dikwels veroorsaak deur sterk positiewe emosies soos lag
  • Lokomotoriese sensitisering
  • verhoogde hoeveelhede beweging in reaksie op dieselfde dosis geneesmiddel
  • Primêre slapeloosheid
  • slapeloosheid wat nie voortspruit uit 'n ooglopende psigiatriese of mediese oorsaak nie
  • BzRA's
  • bensodiasepienreseptoragoniste
  • Slaap doeltreffendheid
  • die persentasie van die tyd in die bed aan die slaap spandeer
  • Wakker word na slaap begin
  • die hoeveelheid tyd wat wakker word nadat slaap begin het

voetnote

OPENBAARMAKINGSVERKLARING

TES het geraadpleeg oor die onderwerp van orexien-antagoniste vir Merck & Co., GlaxoSmithKline (GSK), Hoffmann–La Roche en Actelion. CJW is 'n werknemer van Merck Sharp & Dohme Corp en besit aandele en hou aandele-opsies in die maatskappy.

LITERATUUR CITED

1. Sakurai T, Amemiya A, Ishii M, Matsuzaki I, Chemelli RM, et al. Oreksiene en oreksienreseptore: 'n familie van hipotalamus-neuropaptiede en G-proteïengekoppelde reseptore wat voedingsgedrag reguleer. Sel. 1998;92:573–85. [PubMed]
2. de Lecea L, Kilduff TS, Peyron C, Gao X, Foye PE, et al. Die hipokretiene: hipotalamus-spesifieke peptiede met neuro-eksitatoriese aktiwiteit. Proc Natl Acad Sci VSA. 1998;95:322–27. [PMC gratis artikel] [PubMed]
3. Lee JH, Bang E, Chae KJ, Kim JY, Lee DW, Lee W. Oplossingstruktuur van 'n nuwe hipotalamus-neuropaptied, menslike hipokretien-2/orexien-B. Eur J Biochem. 1999;266:831–39. [PubMed]
4. España RA, Baldo BA, Kelley AE, Berridge CW. Wakkerbevorderende en slaaponderdrukkende aksies van hipokretien (oreksien): basale voorbrein-aksies. Neurowetenskap. 2001;106:699–715. [PubMed]
5. Thannickal TC, Moore RY, Nienhuis R, Ramanathan L, Gulyani S, et al. Verminderde aantal hipokretienneurone in menslike narkolepsie. Neuron. 2000;27:469–74. [PubMed]
6. Fronczek R, Lammers GJ, Balesar R, Unmehopa UA, Swaab DF. Die aantal hipotala-mikro-hipokretien (oreksien) neurone word nie in Prader-Willi-sindroom beïnvloed nie. J Clin Endokrinol Metab. 2005;90:5466–70. [PubMed]
7. Peyron C, Tighe DK, van den Pol AN, de Lecea L, Heller HC, et al. Neurone wat hipokretien (oreksien) bevat projekteer na verskeie neuronale sisteme. J Neurosci. 1998;18:9996–10015. [PubMed]
8. Yoshida K, McCormack S, España RA, Crocker A, Scammell TE. Afferente aan die oreksienneurone van die rotbrein. J Comp Neurol. 2006;494:845–61. [PMC gratis artikel] [PubMed]
9. Sakurai T, Nagata R, Yamanaka A, Kawamura H, Tsujino N, et al. Invoer van oreksien/hipokretienneurone wat deur 'n geneties gekodeerde spoorsnyer in muise geopenbaar is. Neuron. 2005;46:297–308. [PubMed]
10. Chou TC, Scammell TE, Gooley JJ, Gaus SE, Saper CB, Lu J. Kritiese rol van dorsomediale hipotalamuskern in 'n wye reeks gedragssirkadiese ritmes. J Neurosci. 2003;23:10691–702. [PubMed]
11. Bonnet MH, Arand DL. Hartklopveranderlikheid by slapelose mense en ooreenstemmende normale slapers. Psychosom Med. 1998;60:610–15. [PubMed]
12. Bonnet MH, Arand DL. Slapeloosheid, metaboliese tempo en slaapherstel. J Intern Med. 2003;254:23–31. [PubMed]
13. Holmqvist T, Akerman KEO, Kukkonen JP. Hoë spesifisiteit van menslike oreksienreseptore vir oreksiene oor neuropaptied Y en ander neuropaptiede. Neurosci Lett. 2001;305:177–80. [PubMed]
14. Marcus JN, Aschkenasi CJ, Lee CE, Chemelli RM, Saper CB, et al. Differensiële uitdrukking van oreksienreseptore 1 en 2 in die rotbrein. J Comp Neurol. 2001;435:6–25. [PubMed]
15. Johren O, Neidert SJ, Kummer M, Dendorfer A, Dominiak P. Prepro-orexin en orexin reseptor mRNAs word differensieel uitgedruk in perifere weefsels van manlike en vroulike rotte. Endokrinologie. 2001;142:3324–31. [PubMed]
16. Randeva HS, Karteris E, Grammatopoulos D, Hillhouse EW. Uitdrukking van orexin-A en funksionele orexin tipe 2-reseptore in die menslike volwasse byniere: implikasies vir bynierfunksie en energiehomeostase. J Clin Endokrinol Metab. 2001;86:4808–13. [PubMed]
17. Kirchgessner AL, Liu M. Orexin sintese en reaksie in die derm. Neuron. 1999;24:941–51. [PubMed]
18. Baumann CR, Clark EL, Pedersen NP, Hecht JL, Scammell TE. Maak enteriese neurone hipokretien? Regul Pept. 2008;147:1–3. [PMC gratis artikel] [PubMed]
19. Hagan JJ, Leslie RA, Patel S, Evans ML, Wattam TA, et al. Orexin A aktiveer locus coeruleus-selvuur en verhoog opwekking by die rot. Proc Natl Acad Sci VSA. 1999;96:10911–16. [PMC gratis artikel] [PubMed]
20. Bourgin P, Huitron-Resendiz S, Spier AD, Fabre V, Morte B, et al. Hypokretien-1 moduleer vinnige oogbewegingsslaap deur aktivering van locus coeruleus neurone. J Neurosci. 2000;20:7760–65. [PubMed]
21. Liu RJ, van den Pol AN, Aghajanian GK. Hipokretiene (oreksiene) reguleer serotonienneurone in die dorsale raphe-kern deur opwindende direkte en inhiberende indirekte aksies. J Neurosci. 2002;22:9453–64. [PubMed]
22. Arrigoni E, Mochizuki T, Scammell TE. Aktivering van die basale voorbrein deur die oreksien/hipokretienneurone. Acta Physiol. 2010;198:223–35. [PMC gratis artikel] [PubMed]
23. Karteris E, Randeva HS, Grammatopoulos DK, Jaffe RB, Hillhouse EW. Uitdrukking en koppelingskenmerke van die CRH- en oreksien tipe 2-reseptore in menslike fetale byniere. J Clin Endokrinol Metab. 2001;86:4512–19. [PubMed]
24. Hoang QV, Bajic D, Yanagisawa M, Nakajima S, Nakajima Y. Effekte van oreksien (hypokretien) op GIRK-kanale. J Neurophysiol. 2003;90:693–702. [PubMed]
25. van den Pol AN, Gao XB, Obrietan K, Kilduff TS, Belousov AB. Presinaptiese en postsinaptiese aksies en modulasie van neuro-endokriene neurone deur 'n nuwe hipotalamus-peptied, hipokretien/oreksien. J Neurosci. 1998;18:7962–71. [PubMed]
26. Kohlmeier KA, Inoue T, Leonard CS. Hipokretien / oreksienpeptied sein in die stygende opwekkingstelsel: verhoging van intrasellulêre kalsium in die muis dorsale raphe en laterodorsale tegmentum. J Neurophysiol. 2004;92:221–35. [PubMed]
27. Peltonen HM, Magga JM, Bart G, Turunen PM, Antikainen MS, et al. Betrokkenheid van TRPC3-kanale in kalsium-ossillasies bemiddel deur OX1 oreksienreseptore. Biochem Biophys Res Commun. 2009;385:408–12. [PubMed]
28. Burdakov D, Liss B, Ashcroft FM. Orexin prikkel GABAergiese neurone van die boogkern deur die natrium-kalsium-uitruiler te aktiveer. J Neurosci. 2003;23:4951–57. [PubMed]
29. Acuna-Goycolea C, van den Pol AN. Neuro-endokriene proopiomelanokortienneurone word opgewonde deur hipokretien/oreksien. J Neurosci. 2009;29:1503–13. [PMC gratis artikel] [PubMed]
30. Borgland SL, Taha SA, Sarti F, Fields HL, Bonci A. Orexin A in die VTA is van kritieke belang vir die induksie van sinaptiese plastisiteit en gedragsensitisering vir kokaïen. Neuron. 2006;49:589–601. [PubMed]
31. Borgland SL, Storm E, Bonci A. Orexin B/hypokretien 2 verhoog glutamatergiese oordrag na ventrale tegmentale area neurone. Eur J Neurosci. 2008;28:1545–56. [PubMed]
32. Chou TC, Lee CE, Lu J, Elmquist JK, Hara J, et al. Orexien (hipokretien) neurone bevat dinorfien. J Neurosci. 2001;21:RC168. [PubMed]
33. Crocker A, España RA, Papadopoulou M, Saper CB, Faraco J, et al. Gepaardgaande verlies van dinorfien, NARP en oreksien in narkolepsie. Neurologie. 2005;65:1184–88. [PMC gratis artikel] [PubMed]
34. Eriksson KS, Sergeeva OA, Selbach O, Haas HL. Oreksien (hipokretien)/dynorfienneurone beheer GABAergiese insette na tuberomammillêre neurone. Eur J Neurosci. 2004;19:1278–84. [PubMed]
35. Hara J, Yanagisawa M, Sakurai T. Verskil in vetsug fenotipe tussen orexin-knockout muise en orexin neuron-tekorte muise met dieselfde genetiese agtergrond en omgewingstoestande. Neurosci Lett. 2005;380:239–42. [PubMed]
36. Kantor S, Mochizuki T, Janisiewicz AM, Clark E, Nishino S, Scammell TE. Orexienneurone is nodig vir die sirkadiese beheer van REM-slaap. Slaap. 2009;32:1127–34. [PMC gratis artikel] [PubMed]
37. Piper DC, Upton N, Smith MI, Hunter AJ. Die nuwe breinneuropaptied, orexin-A, moduleer die slaap-wakker siklus van rotte. Eur J Neurosci. 2000;12:726–30. [PubMed]
38. Kohlmeier KA, Watanabe S, Tyler CJ, Burlet S, Leonard CS. Dubbele oreksien-aksies op dorsale raphe en laterodorsale tegmentum neurone: lawaaierige katioonstroomaktivering en selektiewe verbetering van Ca2+ oorgange bemiddel deur L-tipe kalsiumkanale. J Neurophysiol. 2008;100:2265–81. [PMC gratis artikel] [PubMed]
39. Bayer L, Serafin M, Eggermann E, Saint-Mleux B, Machard D, et al. Eksklusiewe postsinaptiese werking van hipokretien-oreksien op sublaag 6b kortikale neurone. J Neurosci. 2004;24:6760–64. [PubMed]
40. Eriksson KS, Sergeeva O, Brown RE, Haas HL. Oreksien/hipokretien prikkel die histaminerge neurone van die tuberomammillêre kern. J Neurosci. 2001;21:9273–79. [PubMed]
41. Estabrooke IV, McCarthy MT, Ko E, Chou TC, Chemelli RM, et al. Fos-uitdrukking in oreksienneurone wissel met gedragstoestand. J Neurosci. 2001;21:1656–62. [PubMed]
42. Lee MG, Hassani OK, Jones BE. Ontlading van geïdentifiseerde oreksien/hipokretienneurone oor die slaap-wakker siklus. J Neurosci. 2005;25:6716–20. [PubMed]
43. Mileykovskiy BY, Kiyashchenko LI, Siegel JM. Gedragskorrelate van aktiwiteit in geïdentifiseerde hipokretien/oreksienneurone. Neuron. 2005;46:787–98. [PubMed]
44. Yoshida Y, Fujiki N, Nakajima T, Ripley B, Matsumura H, et al. Fluktuasie van ekstrasellulêre hipokretien-1 (orexin A) vlakke in die rot in verhouding tot die lig-donker siklus en slaap-wakker aktiwiteite. Eur J Neurosci. 2001;14:1075–81. [PubMed]
45. Zeitzer JM, Buckmaster CL, Parker KJ, Hauck CM, Lyons DM, Mignot E. Sirkadiese en tuis-ostatiese regulering van hipokretien in 'n primaatmodel: implikasies vir die konsolidasie van wakkerheid. J Neurosci. 2003;23:3555–60. [PubMed]
46. ​​Grady SP, Nishino S, Czeisler CA, Hepner D, Scammell TE. Dagvariasie in CSF orexin-A in gesonde manlike vakke. Slaap. 2006;29:295–97. [PubMed]
47. Salomon RM, Ripley B, Kennedy JS, Johnson B, Schmidt D, et al. Dagvariasie van sere-brospinale vloeistof hipokretien-1 (Orexin-A) vlakke in beheer en depressiewe vakke. Biol Psigiatrie. 2003;54:96–104. [PubMed]
48. Peyron C, Faraco J, Rogers W, Ripley B, Overeem S, et al. 'n Mutasie in 'n geval van vroeë aanvang van narkolepsie en 'n algemene afwesigheid van hipokretienpeptiede in menslike narkoleptiese breine. Nat Med. 2000;6:991–97. [PubMed]
49. Mignot E, Lammers GJ, Ripley B, Okun M, Nevsimalova S, et al. Die rol van serebrospinale vloeistof hipokretienmeting in die diagnose van narkolepsie en ander hipersomnieë. Arch Neurol. 2002;59:1553–62. [PubMed]
50. Chemelli RM, Willie JT, Sinton CM, Elmquist JK, Scammell T, et al. Narkolepsie in orexin-uitklopmuise: molekulêre genetika van slaapregulering. Sel. 1999;98:437–51. [PubMed]
51. Mochizuki T, Crocker A, McCormack S, Yanagisawa M, Sakurai T, Scammell TE. Gedragstoestand onstabiliteit in orexin-uitklopmuise. J Neurosci. 2004;24:6291–300. [PubMed]
52. Diniz Behn CG, Klerman EB, Mochizuki T, Lin SC, Scammell TE. Abnormale slaap / wakker dinamika in orexin knockout muise. Slaap. 2010;33:297–306. [PMC gratis artikel] [PubMed]
53. Beuckmann CT, Sinton CM, Williams SC, Richardson JA, Hammer RE, et al. Uitdrukking van 'n poli-glutamien-ataksien-3-transgeen in oreksienneurone veroorsaak narkolepsie-katapleksie in die rot. J Neurosci. 2004;24:4469–77. [PubMed]
54. Lin L, Faraco J, Li R, Kadotani H, Rogers W, et al. Die slaapstoornis honde narkolepsie word veroorsaak deur 'n mutasie in die hypocretine (oreksien) reseptor 2 geen. Sel. 1999;98:365–76. [PubMed]
55. Gudewill S. PhD-proefskrif. Ludwig-Maximilians Univ; München: 1992. Der Zusammenhang zwischen Schlaf-Wach-Verhalten und Hormonsekretion bei Narkolep-siepatienten.
56. Dantz B, Edgar DM, Dement WC. Sirkadiese ritmes in narkolepsie: studies op 'n 90 minute dag. Elektro-enfaloger Clin Neurophysiol. 1994;90:24–35. [PubMed]
57. Vetrugno R, D'Angelo R, Moghadam KK, Vandi S, Franceschini C, et al. Gedrags- en neuro-fisiologiese korrelate van menslike katapleksie: 'n video-poligrafiese studie. Clin Neurophysiol. 2010;121:153–62. [PubMed]
58. Thannickal TC, Nienhuis R, Siegel JM. Gelokaliseerde verlies van hipokretien (oreksien) selle in narkolepsie sonder katapleksie. Slaap. 2009;32:993–98. [PMC gratis artikel] [PubMed]
59. Kisanuki YY, Chemelli RM, Sinton CM, Williams S, Richardson J, et al. Die rol van oreksienreseptor tipe-1 (OX1R) in die regulering van slaap. Aangebied by SLEEP 2000, 14de jaar. Ontmoet. Assoc. Prof. Sleep Soc; 17–22 Junie; Las Vegas, Nevada 2000.
60. Willie JT, Chemelli RM, Sinton CM, Tokita S, Williams SC, et al. Verskillende narkolepsie sindrome in oreksienreseptor-2 en oreksien nulmuise: molekulêre genetiese disseksie van nie-REM- en REM-slaapregulerende prosesse. Neuron. 2003;38:715–30. [PubMed]
61. Hondo M, Nagai K, Ohno K, Kisanuki Y, Willie JT, et al. Histamien-1-reseptor word nie benodig as 'n stroomaf-effektor van orexin-2-reseptor in die handhawing van basale slaap/wakker toestande nie. Acta Physiol. 2010;198:287–94. [PMC gratis artikel] [PubMed]
62. Edwards CMB, Abusnana S, Sunter D, Murphy KG, Ghatei MA, Bloom SR. Die effek van die oreksiene op voedselinname: vergelyking met neuropaptied Y, melanien-konsentrerende hormoon en galanien. J Endokrinol. 1999;160:R7–12. [PubMed]
63. España RA, Plahn S, Berridge CW. Sirkadiese-afhanklike en sirkadiese-onafhanklike gedragsaksies van hipokretien/oreksien. Brein Res. 2002;943:224–36. [PubMed]
64. Johnstone LE, Fong TM, Leng G. Neuronale aktivering in die hipotalamus en breinstam tydens voeding in rotte. Sel Metab. 2006;4:313–21. [PubMed]
65. Moriguchi T, Sakurai T, Nambu T, Yanagisawa M, Goto K. Neurone wat oreksien bevat in die laterale hipotalamus-area van die volwasse rotbrein word geaktiveer deur insulien-geïnduseerde akute hipoglukemie. Neurosci Lett. 1999;264:101–4. [PubMed]
66. Yamanaka A, Beuckmann CT, Willie JT, Hara J, Tsujino N, et al. Hipothalamiese oreksienneurone reguleer opwekking volgens energiebalans in muise. Neuron. 2003;38:701–13. [PubMed]
67. Burdakov D, Gerasimenko O, Verkhratsky A. Fisiologiese veranderinge in glukose differensieel moduleer die prikkelbaarheid van hipotalamus melanien-konsentreer hormoon en orexien neurone in situ. J Neurosci. 2005;25:2429–33. [PubMed]
68. Harris GC, Wimmer M, Aston-Jones G. 'N rol vir laterale hipotalamiese orexine neurone in beloning soek. Aard. 2005; 437: 556-59. [PubMed]
69. Narita M, Nagumo Y, Hashimoto S, Narita M, Khotib J, et al. Direkte betrokkenheid van oreksien-ergiese stelsels by die aktivering van die mesolimbiese dopamienweg en verwante gedrag wat deur morfien geïnduseer word. J Neurosci. 2006;26:398–405. [PubMed]
70. Muschamp JW, Dominguez JM, Sato SM, Shen RY, Hull EM. 'n Rol vir hipokretien (oreksien) in manlike seksuele gedrag. J Neurosci. 2007;27:2837–45. [PubMed]
71. Quarta D, Valerio E, Hutcheson DM, Hedou G, Heidbreder C. Die orexin-1 reseptor antagonis SB-334867 verminder amfetamien-ontlokte dopamien uitvloei in die dop van die nucleus accumbens en verminder die uitdrukking van amfetamien sensitisering. Neurochem Int. 2010;56:11–15. [PubMed]
72. Berridge CW, España RA, Vittoz NM. Hipokretien/oreksien in opwekking en stres. Brein Res. 2010;1314:91–102. [PMC gratis artikel] [PubMed]
73. Winsky-Sommerer R, Yamanaka A, Diano S, Borok E, Roberts AJ, et al. Interaksie tussen die kortikotropien-vrystellende faktorstelsel en hipokretiene (oreksiene): 'n nuwe stroombaan wat stresreaksie bemiddel. J Neurosci. 2004;24:11439–48. [PubMed]
74. Kayaba Y, Nakamura A, Kasuya Y, Ohuchi T, Yanagisawa M, et al. Verswakte verdedigingsreaksie en lae basale bloeddruk in orexin-uitklopmuise. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2003;285:R581–93. [PubMed]
75. Furlong TM, Vianna DML, Liu L, Carrive P. Hypokretien/orexien dra by tot die uitdrukking van sommige maar nie alle vorme van stres en opwekking nie. Eur J Neurosci. 2009;30:1603–14. [PubMed]
76. van den Top M, Nolan MF, Lee K, Richardson PJ, Buijs RM, et al. Oreksiene veroorsaak verhoogde prikkelbaarheid en sinchronisasie van simpatiese preganglioniese neurone van rotte. J Fisiol. 2003;549:809–21. [PMC gratis artikel] [PubMed]
77. Smith BN, Davis SF, van den Pol AN, Xu W. Selektiewe verbetering van opwindende sinaptiese aktiwiteit in die rat nucleus tractus solitarius deur hipokretien 2. Neurowetenskap. 2002;115:707–14. [PubMed]
78. Shirasaka T, Nakazato M, Matsukura S, Takasaki M, Kannan H. Simpatiese en kardiovaskulêre aksies van oreksiene in bewuste rotte. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 1999;277:R1780–85. [PubMed]
79. Zhang S, Zeitzer JM, Sakurai T, Nishino S, Mignot E. Slaap / wakker fragmentasie ontwrig metabolisme in 'n muismodel van narkolepsie. J Fisiol. 2007;581:649–63. [PMC gratis artikel] [PubMed]
80. Hara J, Beuckmann CT, Nambu T, Willie JT, Chemelli RM, et al. Genetiese ablasie van oreksienneurone in muise lei tot narkolepsie, hipofagie en vetsug. Neuron. 2001;30:345–54. [PubMed]
81. Schuld A, Hebebrand J, Geller F, Pollmacher T. Verhoogde liggaamsmassa-indeks by pasiënte met narkolepsie. Lancet. 2000;355:1274–75. [PubMed]
82. Lammers GJ, Pijl H, Iestra J, Langius JA, Buunk G, Meinders AE. Spontane voedselkeuse in narkolepsie. Slaap. 1996;19:75–76. [PubMed]
83. España RA, McCormack SL, Mochizuki T, Scammell TE. Hardloop bevorder wakkerheid en verhoog katapleksie by orexin-uitklopmuise. Slaap. 2007;30:1417–25. [PMC gratis artikel] [PubMed]
84. Ohayon MM. Epidemiologie van slapeloosheid: wat ons weet en wat ons nog moet leer. Slaap Med Ds 2002;6:97–111. [PubMed]
85. Nasionale Instituut van Gesondheid. National Institutes of Health Stand van die Wetenskapkonferensie Verklaring oor manifestasies en hantering van chroniese slapeloosheid by volwassenes, 13-15 Junie 2005. Slaap. 2005;28:1049–57. [PubMed]
86. Katz DA, McHorney CA. Die verband tussen slapeloosheid en gesondheidsverwante lewenskwaliteit by pasiënte met chroniese siektes. J Fam Praktyk. 2002;51:229–35. [PubMed]
87. Weissman MM, Greenwald S, Nino-Murcia G, Dement WC. Die morbiditeit van slapeloosheid ongekompliseerd deur psigiatriese versteurings. Gen Hosp Psigiatrie. 1997;19:245–50. [PubMed]
88. Chang PP, Ford DE, Mead LA, Cooper-Patrick L, Klag MJ. Slapeloosheid by jong mans en daaropvolgende depressie: die Johns Hopkins-voorlopersstudie. Am J Epidemiol. 1997;146:105–14. [PubMed]
89. Walsh JK, Engelhardt CL. Die direkte ekonomiese koste van slapeloosheid in die Verenigde State vir 1995. Slaap. 1999;22(Suppl 2):S386–93. [PubMed]
90. Perlis M, Smith M, Pigeon W. Etiologie en patofisiologie van slapeloosheid. In: Kryger MH, Roth T, Dement WC, redakteurs. Beginsels en praktyk van slaapmedisyne. Philadelphia: Elsevier; 2005. pp. 714–25.
91. Morin C. Sielkundige en gedragsbehandelings vir primêre slapeloosheid. In: Kryger MH, Roth T, Dement WC, redakteurs. Beginsels en praktyk van slaapmedisyne. Philadelphia: Elsevier; 2005. pp. 726–37.
92. Krystal AD, Walsh JK, Laska E, Caron J, Amato DA, et al. Volgehoue ​​doeltreffendheid van eszopikloon oor 6 maande se nagtelike behandeling: resultate van 'n gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-beheerde studie by volwassenes met chroniese slapeloosheid. Slaap. 2003;26:793–99. [PubMed]
93. Krystal AD, Erman M, Zammit GK, Soubrane C, Roth T. Langtermyn doeltreffendheid en veiligheid van zolpidem verlengde vrystelling 12.5 mg, toegedien 3 tot 7 nagte per week vir 24 weke, by pasiënte met chroniese primêre slapeloosheid: a 6-maande, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-beheerde, parallelle groep, multisentrum studie. Slaap. 2008;31:79–90. [PMC gratis artikel] [PubMed]
94. Walsh J, Erman M, Erwin CW, Jamieson A, Mahowald M, et al. Subjektiewe hipnotiese doeltreffendheid van trasodoon en zolpidem in DSMIII-R primêre slapeloosheid. Human Psychopharmacol Clin Exp. 1998;13:191–98.
95. Zammit G, Erman M, Wang-Weigand S, Sainati S, Zhang J, Roth T. Evaluering van die doeltreffendheid en veiligheid van ramelteon in vakke met chroniese slapeloosheid. J Clin Slaap Med. 2007;3:495–504. [PMC gratis artikel] [PubMed]
96. Ray WA, Thapa PB, Gideon P. Bensodiasepiene en die risiko van val by ouetehuisbewoners. J Am Geriatr Soc. 2000;48:682–85. [PubMed]
97. Thapa PB, Gideon P, Koste TW, Milam AB, Ray WA. Antidepressante en die risiko van val onder ouetehuisbewoners. N Engl J Med. 1998;339:875–82. [PubMed]
98. Busto U, Sellers EM, Naranjo CA, Cappell HD, Sanchez-Craig M, Simpkins J. Patrone van bensodiasepienmisbruik en afhanklikheid. Br J Verslaafde. 2006;81:87–94. [PubMed]
99. Tan KR, Brown M, Labouebe G, Yvon C, Creton C, et al. Neurale basisse vir verslawende eienskappe van bensodiasepiene. Aard. 2010;463:769–74. [PMC gratis artikel] [PubMed]
100. España RA, Oleson EB, Locke JL, Brookshire BR, Roberts DC, Jones SR. Die hipokretien-oreksienstelsel reguleer kokaïen-selfadministrasie via aksies op die mesolimbiese dopamienstelsel. Eur J Neurosci. 2010;31:336–48. [PMC gratis artikel] [PubMed]
101. Lawrence AJ, Cowen MS, Yang HJ, Chen F, Oldfield B. Die orexin-stelsel reguleer alkohol-soek in rotte. Br J Pharmacol. 2006;148:752–59. [PMC gratis artikel] [PubMed]
102. Hollander JA, Lu Q, Cameron MD, Kamenecka TM, Kenny PJ. Insulêre hipokretienoordrag reguleer nikotienbeloning. Proc Natl Acad Sci VSA. 2008;105:19480–85. [PMC gratis artikel] [PubMed]
103. Boss C, Brisbare-Roch C, Jenck F. Biomediese toepassing van oreksien/hipokretienreseptorligande in neurowetenskap. J Med Chem. 2009;52:891–903. [PubMed]
104. Roecker AJ, Coleman PJ. Oreksienreseptorantagoniste: medisinale chemie en terapeutiese potensiaal. Curr Top Med Chem. 2008;8:977–87. [PubMed]
105. Coleman PJ, Renger JJ. Orexin-reseptorantagoniste: 'n oorsig van belowende verbindings wat sedert 2006 gepatenteer is. Expert Opin Ther Pat. 2010;20:307–24. [PubMed]
106. Cai J, Cooke FE, Sherborne BS. Antagoniste van die oreksienreseptor. Deskundige Opin Ther Pat. 2006;16:631–46.
107. Brisbare-Roch C, Dingemanse J, Koberstein R, Hoever P, Aissaoui H, et al. Bevordering van slaap deur die oreksienstelsel in rotte, honde en mense te teiken. Nat Med. 2007;13:150–55. [PubMed]
107. Herring WJ, Budd KS, Hutzelmann J, Snyder E, Snavely D, et al. Doeltreffendheid en verdraagsaamheid van die dubbele oreksienreseptorantagonis MK-4305 by pasiënte met primêre slapeloosheid: gerandomiseerde, gekontroleerde, adaptiewe oorkruis-polisomnografiestudie. Aangebied by SLEEP 2010, 24ste jaar. Ontmoet. Assoc. Prof. Sleep Soc; 5–9 Junie; San Antonio, Texas, 2010.
108. Smart D, Sabido-David C, Brough SJ, Jewitt F, Johns A, et al. SB-334867-A: die eerste selektiewe orexin-1 reseptor antagonis. Br J Pharmacol. 2001;132:1179–82. [PMC gratis artikel] [PubMed]
109. Porter RA, Chan WN, Coulton S, Johns A, Hadley MS, et al. 1,3-Biarylureas as selektiewe nie-peptied-antagoniste van die oreksien-1-reseptor. Bioorg Med Chem Lett. 2001;11:1907–10. [PubMed]
110. Rodgers RJ, Halford JCG, Nunes de Souza RL, Canto de Souza AL, Piper DC, et al. SB-334867, 'n selektiewe orexin-1-reseptorantagonis, verhoog gedragsversadiging en blokkeer die hiperfagiese effek van orexin-A in rotte. Eur J Neurosci. 2001;13:1444–52. [PubMed]
111. Langmead CJ, Jerman JC, Brough SJ, Scott C, Porter RA, Herdon HJ. Karakterisering van die binding van [3H]-SB-674042, 'n nuwe nie-peptied-antagonis, vir die menslike oreksien-1-reseptor. Br J Pharmacol. 2004;141:340–46. [PMC gratis artikel] [PubMed]
112. Dugovic C, Shelton JE, Aluisio LE, Fraser IC, Jiang X, et al. Blokkade van orexin-1-reseptore verswak orexin-2-reseptorantagonisme-geïnduseerde slaapbevordering in die rot. J Pharmacol Exp Ther. 2009;330:142–51. [PubMed]
113. Di Fabio R, Gerrard P, Porter R, Stemp G, Nash D, et al. Bis-amido piperidien derivate soos in vitro en in vivo kragtige dubbele oreksien reseptor antagoniste. Aangebied by 238ste ACS Natl. Mee; 16–20 Augustus; Washington, DC 2009.
114. Ratti E. Psigiatrie: 'n innoverende dwelm ontdekking pyplyn. 2007. http://www.gsk.com/investors/presentations/2007/neurosciences-seminar-dec07/emiliangelo-ratti.pdf.
115. Malherbe P, Borroni E, Pinard E, Wettstein JG, Knoflach F. Biochemiese en elektrofisiologiese karakterisering van almorexant, 'n dubbele oreksien 1-reseptor (OX)1 )/oreksien 2-reseptor (OX2 ) antagonis: vergelyking met selektiewe OX1 en OX2 antagoniste. Mol Pharmacol. 2009;76:618–31. [PubMed]
116. Brisbare-Roch C, Clozel M, Jenck F. Effekte van herhaalde orale toediening van die oreksienreseptorantagonis almorexant in rotte en honde. Aangebied by SLEEP 2008, 22ste jaar. Ontmoet. Assoc. Prof. Sleep Soc; 7–12 Junie; Baltimore, Md. 2008.
117. Morairty S, Revel F, Moreau J, Silveira K, Malherbe P, et al. Verdere karakterisering van die hipokretien/oreksienantagonis almorexant. Aangebied by Neuroscience 2009, Annu. Ontmoet. Soc. Neurosci; 17–21 Okt.; Chicago. 2009.
118. Cox CD, McGaughey GB, Bogusky MJ, Whitman DB, Ball RG, et al. Konformasie-analise van N, N-disubstitueerde-1,4-diasepaan oreksienreseptorantagoniste en implikasies vir reseptorbinding. Bioorg Med Chem Lett. 2009;19:2997–3001. [PubMed]
119. Coleman PJ, Schreier JD, McGaughey GB, Bogusky MJ, Cox CD, et al. Ontwerp en sintese van konformasiebeperkte N, N-di-gesubstitueerde 1,4-diazepane as kragtige oreksienreseptorantagoniste. Bioorg Med Chem Lett. 2010;20:2311–15. [PubMed]
120. Bergman JM, Roecker AJ, Mercer SP, Bednar RA, Reiss DR, et al. Prolien bis-amiede as kragtige dubbele oreksienreseptorantagoniste. Bioorg Med Chem Lett. 2008;18:1425–30. [PubMed]
121. Winrow CJ, Tanis KQ, Reiss DR, Rigby AM, Uslaner JM, et al. Orexien-reseptor-antagonisme voorkom transkripsie- en gedragsplastisiteit as gevolg van blootstelling aan stimulante. Neurofarmakologie. 2010;58:185–94. [PubMed]
122. Whitman DB, Cox CD, Breslin MJ, Brashear KM, Schreier JD, et al. Ontdekking van 'n kragtige, SSS-penetrante oreksienreseptorantagonis gebaseer op 'n N, N-di-gesubstitueerde-1,4-diasepaan-steierwerk wat slaap by rotte bevorder. ChemMedChem. 2009;4:1069–74. [PubMed]
123. Coleman P, Cox C, Breslin M, Schreier J, Roecker A, et al. Ontdekking van MK-4305: 'n nuwe oreksienreseptorantagonis vir die behandeling van slapeloosheid. Aangebied by 239ste ACS Natl. Ontmoet; 21–25 Maart; San Francisco. 2010.
124. Malherbe P, Borroni E, Gobbi L, Knust H, Nettekoven M, et al. Biochemiese en gedragskarakterisering van EMPA, 'n nuwe hoë-affiniteit, selektiewe antagonis vir die OX2 reseptor. Br J Phar-macol. 2009;156:1326–41. [PMC gratis artikel] [PubMed]
125. McAtee LC, Sutton SW, Rudolph DA, Li X, Aluisio LE, et al. Nuwe gesubstitueerde 4-feniel-[1,3]dioksane: kragtige en selektiewe oreksienreseptor 2 (OX2 R) antagoniste. Bioorg Med Chem Lett. 2004;14:4225–29. [PubMed]
126. Hirose M, Egashira S, Goto Y, Hashihayata T, Ohtake N, et al. N-acyl 6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline: die eerste orexin-2 reseptor selektiewe nie-peptitiese antagonis. Bioorg Med Chem Lett. 2003;13:4497–99. [PubMed]
127. Dingemanse J, Dorffner G, Hajak G, Benes H, Danker-Hopfe H, et al. Bewys-van-konsep studie in primêre slapeloosheid pasiënte met almorexant (ACT-078573), 'n dubbele oreksien reseptor antagonis. Aangebied by WorldSleep07, 5th Int. kongr. Wêreld Fed. Slaap Res. Slaap Med. Soc; 2–6 September; Cairns, Aust. 2007.
128. GlaxoSmithKline. Produkontwikkelingspyplyn. 2010. http://www.gsk.com/investors/product_pipeline/docs/GSK-product-pipeline-Feb-2010.pdf.
129. Scammell TE, Willie JT, Guilleminault C, Siegel JM. 'n Konsensusdefinisie van katapleksie in muismodelle van narkolepsie. Slaap. 2009;32:111–16. [PMC gratis artikel] [PubMed]
130. Billiard M. REM slaapgedragsversteuring en narkolepsie. SSS Neurolversteuring Dwelmteikens. 2009;8:264–70. [PubMed]
131. Dauvilliers Y, Paquereau J, Bastuji H, Drouot X, Weil JS, Viot-Blanc V. Sielkundige gesondheid in sentrale hipersomnia: die Franse Harmonie-studie. J Neurol Neurochirurgie Psigiatrie. 2009;80:636–41. [PubMed]
132. Deng BS, Nakamura A, Zhang W, Yanagisawa M, Fukuda Y, Kuwaki T. Bydrae van oreksien in hiperkapniese chemorefleks: bewyse van genetiese en farmakologiese ontwrigting en aanvullingstudies in muise. J Appl Fisiol. 2007;103:1772–79. [PubMed]
133. Dias MB, Li A, Nattie EE. Antagonisme van oreksienreseptor-1 in die retrotrapezoïde kern inhibeer die ventilatoriese reaksie op hiperkapnie hoofsaaklik in wakkerheid. J Fisiol. 2009;587:2059–67. [PMC gratis artikel] [PubMed]
134. Brisbare-Roch C, Feletti L, Koberstein R, Nayler O, Jenck F. Verbygaande oreksienreseptorblokkade veroorsaak slaap sonder katapleksie by rotte. Aangebied by WorldSleep07, 5th Int. kongr. Wêreld Fed. Slaap Res. Slaap Med. Soc; 2–6 September; Cairns, Aust. 2007.
135. Hoever P, de Haas S, Chiossi E, van Gerven J, Dingemanse J. Veelvuldige-dosis farmakokinetika, farmakodinamika, veiligheid en verdraagsaamheid van die orexin reseptor antagonis almorexant in gesonde vakke. Aangebied by SLEEP 2008, 22ste jaar. Ontmoet. Assoc. Prof. Sleep Soc; 7–12 Junie; Baltimore, Md. 2008.
136. Fronczek R, Overeem S, Lee SY, Hegeman IM, van Pelt J, et al. Verlies van hipokretien (orexien) in Parkinson se siekte. Brein. 2007;130:1577–85. [PubMed]
137. Thannickal TC, Lai YY, Siegel JM. Hipokretien (orexin) selverlies in Parkinson se siekte. Brein. 2007;130:1586–95. [PubMed]
138. Baumann CR, Bassetti CL, Valko PO, Haybaeck J, Keller M, et al. Verlies van hipokretien (oreksien) neurone met traumatiese breinbesering. Ann Neurol. 2009;66:555–59. [PMC gratis artikel] [PubMed]
139. Tafti M. Antwoord op 'Bevordering van slaap deur die oreksienstelsel in rotte, honde en mense te teiken' Nat Med. 2007;13:525–26. [PubMed]
140. Krauchi K, Cajochen C, Werth E, Wirz-Justice A. Warm voete bevorder die vinnige aanvang van slaap. Aard. 1999;401:36–37. [PubMed]
141. Glas J, Lanctot KL, Herrmann N, Sproule BA, Busto UE. Kalmerende hipnotika by ouer mense met slapeloosheid: meta-analise van risiko's en voordele. BMJ. 2005;331:1169. [PMC gratis artikel] [PubMed]
142. Borgland SL, Chang SJ, Bowers MS, Thompson JL, Vittoz N, et al. Orexin A/hypocretin-1 bevorder selektief motivering vir positiewe versterkers. J Neurosci. 2009;29:11215–25. [PMC gratis artikel] [PubMed]
143. Sharf R, Sarhan M, Dileone RJ. Orexin bemiddel die uitdrukking van gepresipiteerde morfienonttrekking en gelyktydige aktivering van die nucleus accumbens dop. Biol Psigiatrie. 2008;64:175–83. [PMC gratis artikel] [PubMed]
144. Georgescu D, Zachariou V, Barrot M, Mieda M, Willie JT, et al. Betrokkenheid van die laterale hipotalamus-peptied-oreksien by morfienafhanklikheid en -onttrekking. J Neurosci. 2003;23:3106–11. [PubMed]
145. Smith RJ, Tahsili-Fahadan P, Aston-Jones G. Orexien / hipokretien is nodig vir kontekstgedrewe kokaïen-soek. Neuro Farmacologie. 2010; 58: 179-84. [PMC gratis artikel] [PubMed]
146. Nair SG, Golden SA, Shaham Y. Differensiële effekte van die hipokretien 1 reseptor antagonis SB 334867 op hoë-vet voedsel self-administrasie en herinstelling van voedsel soek in rotte. Br J Pharmacol. 2008;154:406–16. [PMC gratis artikel] [PubMed]
147. Haynes AC, Chapman H, Taylor C, Moore GBT, Cawthorne MA, et al. Anorektiese, termogeniese en anti-vetsug aktiwiteit van 'n selektiewe orexin-1 reseptor antagonis in OB / ob muise. Regul Pept. 2002;104:153–59. [PubMed]
148. Ishii Y, Blundell JE, Halford JCG, Upton N, Porter R, et al. Anoreksie en gewigsverlies by manlike rotte 24 uur na enkeldosisbehandeling met orexin-1-reseptorantagonis SB-334867. Gedra Brein Res. 2005;157:331–41. [PubMed]
149. Huang ZL, Qu WM, Li WD, Mochizuki T, Eguchi N, et al. Opwekkingseffek van oreksien A hang af van aktivering van die histaminergiese stelsel. Proc Natl Acad Sci VSA. 2001;98:9965–70. [PMC gratis artikel] [PubMed]
150. Schulz H, Brandenberger G, Gudewill S, Hasse D, Kiss E, et al. Plasma renien aktiwiteit en slaap-wakker struktuur van narkoleptiese pasiënte en kontrole vakke onder deurlopende bedrus. Slaap. 1992;15:423–29. [PubMed]