Orexin1 reseptor antagoniste in kompulsiewe gedrag en angs: moontlike terapeutiese gebruik (2014)

Front Neurosci. 2014; 8: 26.

PMCID: PMC3923148

Hierdie artikel is aangehaal deur ander artikels in PMC.

Spring na:

Abstract

Vyftien jaar na die ontdekking van hipokretien/oreksien is 'n groot hoeveelheid bewyse ingesamel wat die kritieke rol daarvan in die modulasie van verskeie regulatoriese fisiologiese funksies ondersteun. Terwyl verlaagde vlakke van hipokretien/oreksien aanvanklik met narkolepsie geassosieer is, is verhoogde vlakke in onlangse jare gekoppel aan patologiese toestande van hiperwaaksaamheid en veral aan slapeloosheid. Die indiening by FDA van die dubbelaktiwiteit oreksienreseptorantagonis (DORA) suvorexant vir die aanduiding van slapeloosheid bevestig verder die robuustheid van sulke bewyse. Aangesien oormatige waaksaamheid egter ook tipies is van angs- en paniek-episodes, sowel as van onthouding en drang in dwelmmisbruikafwykings. In hierdie oorsig bespreek ons ​​kortliks die bewyse wat die ontwikkeling van hipokretien/oreksienreseptor 1 (OX1) antagoniste vir hierdie aanduidings ondersteun. Eksperimente wat die OX1-antagonis SB-334867 en mutante muise gebruik, het die OX1-reseptor betrek by die bemiddeling van die kompulsiewe herinstelling van dwelms wat op soek is na etanol, nikotien, kokaïen, cannabinoïden en morfien. Meer onlangs is data gegenereer met die nuwe selektiewe OX1-antagoniste GSK1059865 en ACT-335827 oor gedrags- en kardiovaskulêre reaksie op stressors en paniek-induserende middels by diere. Ter afsluiting, terwyl daar gewag word vir farmakologiese data om by mense beskikbaar te word, word risiko's en voordele vir die ontwikkeling van 'n OX1-reseptorantagonis vir binge-eet en angsversteurings bespreek.

sleutelwoorde: dwelmverslawing, terugval, binge-eet, herhalende gedrag, emosie, OX1-reseptorantagonis, GSK1059865

Inleiding

Hipokretien/oreksien is 'n hipotalamus-neuropeptied wat bestaan ​​uit twee vorme, A en B, wat onderskeidelik 33 en 28 aminosure bevat, en bind aan twee G-proteïengekoppelde reseptore, OX1 (of hcrt-1) en OX2 (of hcrt-2) ( de Lecea et al., 1998; Sakurai et al., 1998).

Die hipokretien/oreksienpeptied word geproduseer in 'n klein populasie van neurone geleë in die dorsomediale-periforniese hipotalamus area (DMH/PeF) en in die laterale hipotalamus kern (LH). Positiewe senuweevesels en terminale kan gevind word in verskeie areas van die sentrale en perifere senuweestelsel, insluitend vagus senuwee, rugmurg, breinstam, hipotalamus, talamus, limbiese stelsel en sommige kortikale streke (Peyron et al., 1998; Heinonen et al., 2008). OX/hcrt-reseptore toon 'n soortgelyke uitgebreide verspreiding (Marcus et al., 2001), wat 'n potensiële relevante rol van hipokretiene/oreksiene as regulatoriese peptiede vir verskeie aanpasbare en limbiese sisteem-beheerde funksies voorstel (Johnson et al., 2012a,b; Mahler et al., 2012; Boutrel et al., 2013; Tsujino en Sakurai, 2013).

Die OX1-reseptor bevat 425 aminosure terwyl die OX2-reseptor 444 aminosure bevat met 'n volgorde-ooreenkoms tussen die twee reseptore van 68% (Sakurai et al., 1998). Terwyl beide reseptore met Gq-proteïen gekoppel is, word slegs die OX1-reseptor addisioneel met Gs-proteïen gekoppel. Reseptoraktivering verhoog intrasellulêre kalsiumvlakke via 'n Gq-afhanklike fosfolipase C (PLC)-gemedieerde toename van inositol-1,4,5-trifosfaat (Lund et al., 2000) en diacylglycerol, wat lei tot die aktivering van die δ-vorm van die proteïenkinase C, wat uiteindelik die ERK-fosforileringsweg betrek (Ekholm et al., 2007).

OX1- en OX2-reseptore word differensieel deur die soogdierbrein versprei (Marcus et al., 2001), wat ooreenstem met die verspreiding van hipokretien/oreksien-terminale. Bewyse vir 'n funksionele segregasie van die twee reseptore is onlangs verkry met behulp van farmakologiese magnetiese resonansbeelding (phMRI) in rotte. Die aktiverende effekte van amfetamien is differensiaal verswak deur voorbehandeling met die selektiewe OX2-reseptorantagonis JNJ-1037049 of met die nuwe OX1-reseptorantagonis GSK1059865: JNJ-1037049 wat die amfetamieneffekte voor die voorkant van die voorste korteks en thalamus verswak het verminder die aktivering in die uitgebreide amygdala, BNST en ventrale striatum; alle breinareas betrokke by stres en motivering (Gozzi et al., 2011). Hierdie verskille in funksionele kaarte, tesame met verskille in gedragsprofiele ondersteun 'n rasionaal vir die ondersoek van verskillende indikasies vir nuwe terapeutika wat selektief óf OX1- of OX2-reseptore teiken. Alhoewel die rol van die OX2-reseptor in slaap en opwekking sterk ondersteun word deur die beskikbare eksperimentele bewyse (Gatfield et al., 2010), is die terapeutiese potensiaal van selektiewe antagonisme van die OX1-reseptor steeds onder evaluering (Gotter et al., 2012).

Die beter begrip van die biologie van die hipokretien/oreksienstelsel het geneesmiddelontdekkingsprogramme in verskeie farmaseutiese maatskappye bevorder, wat gelei het tot 'n reeks patente en verbindings met verskillende selektiwiteit en vitro kenmerke (Faedo et al., 2012; Lebold et al., 2013). Soos hierbo getoon, is sommige verbindings as farmakologiese hulpmiddels gebruik om OX1- en OX2-afhanklike neurotransmissie te ondersoek in vivo. Min verbindings is suksesvol in mense gevorder, veral die dubbele OX1-OX2 reseptor antagonis (DORA) almorexant (Hoever et al., 2012), SB-649868 (Bettica et al., 2012), en suvorexant (Herring et al., 2012). Slegs suvorexant het suksesvol deur Fase 3-ontwikkeling gegaan en dit is in 2013 in die VSA ingedien as nuwe behandeling vir slapeloosheid.

Die eerste farmakologiese hulpmiddel wat as OX1-reseptorantagonis gebruik is, was SB-334867 (Jones et al., 2001; Smart et al., 2001). Onlangs is ander verbindings voorgestel: GSK1059865 (Alvaro et al., 2009; Gozzi et al., 2011), 2,5 di-gesubstitueerde piperidiene (Jiang et al., 2012) en ACT-335827 (Steiner et al., 2013).

In hierdie oorsig spreek ons ​​die bewyse aan, meestal versamel met farmakologiese instrumente, vir 'n voorkeurrol van die OX1-gemedieerde neurotransmissie in kompulsiewe gedrag, veral met betrekking tot verslawing en binge eating, en in angs.

Hipokretien/oreksien en die OX1-reseptor in dwelmverslawingagtige en kompulsiewe eetgedrag

Verskeie prekliniese bevindinge het die betrokkenheid van die hipokretien/oreksienstelsel in kompulsiewe en herhalende gedrag sowel as in die beheer van doelgerigte gedrag aangedui. Onlangse uitstekende resensies som die bewyse op wat in meer as honderd artikels versamel is wat aankla dat die hipokretien/oreksienstelsel in die laterale hipotalamus (Harris et al., 2005) is betrokke by die gedragsverslawingagtige wanregulasies wat verband hou met blootstelling aan kokaïen, amfetamien, morfien, heroïen, nikotien, etanol en cannabinoïede by knaagdiere (Espana et al., 2011; Mahler et al., 2012; Boutrel et al., 2013; Flores et al., 2013), sowel as in die oormatige inname van smaaklike kos wat geassosieer word met binge eating (Tsujino en Sakurai, 2013).

Data wat die hipokretien/oreksienbetrokkenheid by die effekte van verslawende middels ondersteun, is aanvanklik verkry in muise wat 'n nulmutasie (KO) van die hipokretien/oreksienpeptied dra, wat verminderde tekens van onttrekking van morfien toon (Georgescu et al., 2003). Gevolglik, verswakte gekondisioneerde plekvoorkeur vir morfien (Narita et al., 2006) en vir nikotien (Plaza-Zabala et al., 2012) is by knaagdiere gedemonstreer. Meer onlangs het studies in KO-muise met uitwissing van die OX1-reseptor verminderde kokaïen- en kannabinoïed-selfadministrasie en die blokkade van die herinstelling van dwelmgebruik na onthouding getoon (Hollander et al., 2012; Flores et al., 2013), wat 'n kritieke rol vir OX1-reseptore aandui in die bemiddeling van herinstelling van dwelmsoek.

In knaagdiere SB-334867, 'n voorkeur OX1-reseptorantagonis, verminderde sensitisering, dwelmsoekgedrag en onttrekkingsindroom by knaagdiere wat aan etanol, nikotien, morfien en kokaïen blootgestel is. Hierdie en ander bevindings is breedvoerig beskryf in onlangse resensies (Mahler et al., 2012; Boutrel et al., 2013). Van besondere belang is die feit dat SB-334867 die kompulsiewe gedrag wat geassosieer word met die herinstelling van dwelmsoek, konsekwent verswak het, veroorsaak deur óf akute stres óf leidrade wat voorheen met dwelmgebruik geassosieer is, 'n verskynsel wat waargeneem is vir etanol, nikotien, kokaïen, cannabinoïden en morfien.

Onlangs het die hoogs selektiewe OX1-reseptorantagonis GSK1059865 (5-broom-N-[(2S,5S)-1-(3-fluoro-2-metoksibensoïel)-5-metielpiperidin-2-yl]metiel-piridien-2-amien. ) is binne die GSK-versameling gekenmerk (Alvaro et al., 2009). GSK1059865 teen die dosis van 25 mg/kg ip (na raming om die OX1-reseptore in die brein van die rot ten volle te beset) het die fisiologiese slaap van rotte slegs marginaal gewysig, wat 'n swak hipnotiese effek aandui (Gozzi et al., 2011; Piccoli et al., 2012) en bevestig verskil vs. OX2 reseptor blokkade (Mieda et al., 2011). Omgekeerd, teen 10 en 30 mg/kg ip dosisse, het GSK1059865 die kokaïen-effek in 'n gekondisioneerde plekvoorkeurparadigma aansienlik teëgewerk (Gozzi et al., 2011). Hierdie resultate stem ooreen met die voorgestelde rol van selektiewe OX1 reseptor antagonisme in die voorkoming van terugval na dwelm soek maar nie slaap veroorsaak nie.

OX1-reseptore was ook onlangs betrokke by die bemiddeling van die binge episodes van kompulsiewe eet (Avena en Bocarsly, 2012), ook gedefinieer as "voedselverslawing", nog 'n kompulsiewe gedrag wat toenemend algemeen onder vetsugtige individue voorkom (Volkow en Wise, 2005; Pedram et al., 2013). Alhoewel dit aanvanklik getoon is dat die akute sentrale toediening van orexin-A voedingsgedrag stimuleer deur op spesifieke hipotalamiese stroombane in te werk (Friederich et al., 2013), blyk dit dat hipokretien/oreksien-geïnduseerde voedselinname deur verskeie ander faktore beïnvloed word, insluitend die smaaklikheid van die kos, die energiebalans, die vlak van opwekking en die emosionele status (Yamanaka et al., 2003; Zheng et al., 2007; Choi et al., 2010; Tsujino en Sakurai, 2013). Dit dui daarop dat die hipokretien/oreksienstelsel meer komplekse gedragspatrone kan aktiveer as die enigste toename in voedselinname (Mahler et al., 2012). Inderdaad, onlangse studies dui op 'n moontlike betrokkenheid van hipokretien/oreksien-disregulering by kompulsiewe inname van smaaklike kos (Smith en Robbins, 2013).

Kompulsiewe eet kan by knaagdiere ontlok word deur periodes van gereelde toegang tot voedsel af te wissel met periodes van voedselbeperking oor 'n paar weke, 'n spesifieke chroniese stresvolle toestand wat binge episodes kan veroorsaak wanneer 'n groot hoeveelheid smaaklike kos skielik beskikbaar word. Die model is farmakologies bekragtig in rotte, wat 'n inhiberende effek van topiramaat op die kompulsiewe voedselinname toon (Cifani et al., 2009) soortgelyk aan dié wat waargeneem is by menslike binge-eters (McElroy et al., 2003). Alhoewel data met betrekking tot die betrokkenheid van die hipokretien-/oreksienweg in hierdie eksperimentele prosedure van binge-eet nie beskikbaar was nie, het ons die effek van GSK1059865 bestudeer as 'n instrument om die relevansie van die OX1-reseptore te bepaal (Piccoli et al., 2012). Interessant genoeg was GSK1059865, teen die dosisse van 10 en 30 mg/kg, nie in staat om hoogs smaaklike voedselinname by kontrolediere (nie blootgestel aan sikliese voedselbeperking nie) te inhibeer nie, wat die geringe effek van OX1-reseptorblokkade op natuurlike beloning bevestig wanneer dit voorkom. onder fisiologiese toestande. Inteendeel, GSK1059865 het die kompulsiewe eetgedrag kragtig geïnhibeer by rotte wat aan chroniese stres/voedselbeperking blootgestel is (Piccoli et al., 2012). Interessant genoeg is gereelde voedselinname ook geïnhibeer deur die OX1-antagonis SB-334867 in rotte wat geneties geneig is tot vetsug, maar nie in kontrole-rotte nie (White et al., 2005). Hierdie bevindinge het die rol van die OX1-reseptor-gemedieerde oordrag bevestig in die verswakking van die oormatige dryfkrag wat veroorsaak word deur drang wat verband hou met nood wat ook met verslawende middels waargeneem is.

Interessant genoeg is binge eating ook geïnhibeer deur die DORA SB-649868, maar nie deur die selektiewe OX2-reseptorantagonis JNJ-10397049 nie, wat daarop dui dat die effekte van SB-649868 waarskynlik te wyte is aan die OX1-komponent van sy werkingsmeganisme (Piccoli et al. , 2012). Interessant genoeg, die gebrek aan effek van almorexant by diere wat slegs aan akute stres blootgestel is, het voorgestel dat die prosedure van afwisselende periodes van voedselbeperking van kritieke belang is vir die betrokkenheid van die hipokretien/orexien-stelsel in die bevordering van kompulsiewe eet van hoogs smaaklike kos (Funabashi et al., 2009; Pankevich et al., 2010). Hierdie waarneming dui daarop dat in hierdie paradigma DORA- en OX1-antagoniste nie hoofsaaklik via 'n anti-stres effek werk nie. Dit is nie verbasend nie, gegewe die komplekse rol van hipokretien/oreksien in die handhawing van energiebalans en die sensitiwiteit van hipokretien/oreksienneurone om direk te reageer op die veranderinge van sirkulerende glukosevlakke en op endokriene seine (Tsujino en Sakurai, 2013).

In die algemeen bevestig die resultate wat met GSK1059865 verkry is dat selektiewe OX1-reseptorantagonisme nie die beloningsweë wat betrokke is by hedoniese eet direk beïnvloed nie, maar eerder 'n rol ondersteun in die kompulsiewe aspek van voedselinname, dié wat waarskynlik verantwoordelik is vir die ontwikkeling en volharding van abnormale eet. gedrag by binge-eters en, moontlik, by bulimiese pasiënte. Daarbenewens beklemtoon hierdie data die behoefte om die vermeende OX1-reseptorantagonismeprofiel te herevalueer, tot dusver hoofsaaklik gebaseer op SB-334867 (Haynes et al., 2000), 'n verbinding waarvan die selektiwiteit by hoë dosisse en stabiliteit onder bespreking was (Hollander et al., 2012; McElhinny et al., 2012).

Tot op datum ondersteun 'n beperkte aantal menslike biomerkerstudies 'n rol vir die hipokretien/oreksienstelsel in die gedragsdisregulering wat verslawing kenmerk, en nie een van hulle het farmakologiese middels gebruik nie. Veranderinge van hipokretien/oreksienvlakke in bloed is waargeneem by alkoholiste tydens alkoholonttrekking, wat positiewe assosiasie met noodtellings toon (von der Goltz et al., 2011), terwyl negatiewe assosiasie waargeneem is met drang-tellings by onthoudingsrokers (von der Goltze et al., 2010). Verhoogde uitdrukking van hipokretien/oreksienvlakke is ook gevind in die perifere bloed van sigaretrokers en daggamisbruikers (Rotter et al., 2012). Terwyl die interpretasie van hierdie bevinding nog onduidelik is, is vakke wat deur narkolepsie geraak is, bestudeer vir hul aanspreeklikheid tot verslawing met die hoop om meer insiggewende resultate te kry. Gevolglik word narkolepsie algemeen geassosieer met mutasies in die hipokretien/oreksien geen (Peyron et al., 1998), wat lei tot 'n konstitutiewe tekort aan die peptied, soortgelyk aan dié wat in hipokretien/orexien KO-muise verkry word. Subtiele verskille in beloningsverwerking en risiko-neemgedrag is in narkoleptiese vakke aangemeld, maar die voorkoms van tabakrook by hierdie pasiënte was nie anders as dié van die normale bevolking nie (Bayard en Dauvilliers, 2013). Daar kan resultate gesien word wat verskil van bewyse van verminderde effekte van verslawende middels in hipokretien/orexien KO muise (vir oorsig sien Mahler et al., 2012; Boutrel et al., 2013). Interessant genoeg het narkoleptiese vakke verklaar dat sigaretrook en nikotienpleisters as selfmedikasie gebruik word om slaperigheid te verminder en opwinding te verhoog (Ebben en Krieger, 2012). Altesaam dui die bevindinge op kompleksiteit in die verhouding tussen verslawende gedrag en disfunksionele hipokretien / oreksienstelsel by mense, wat die behoefte aan bykomende, meer gefokusde translasiestudies ondersteun.

Hipokretien/oreksien en die OX1-reseptor in angs

Handboeke van fisiologie beskryf die posterior en periforniese streke van die hipotalamus as die deel van die limbiese kring wat "veg-of-vlug"-reaksies beheer in reaksie op 'n dreigende bedreiging (Hess en Akert, 1955). Soos hierbo genoem, is neurone wat hipokretien/oirexien produseer in die periforniese streek geleë (Peyron et al., 1998) en projekteer na die meerderheid van die limbiese breinstrukture betrokke by die vrees-, stres- en angskring (Shin en Liberzon, 2009), wat 'n moontlike rol van hipokretien/oreksien voorstel in die beheer van nie net wakkerheid en opwinding nie, maar ook vrees, angs en stresreaksies (Johnson et al., 2012a; Sears et al., 2013).

Hierdie hipotese is oor die jare ondersoek en in onlangse artikels en resensies opgesom (Bisetti et al., 2006; Mathew et al., 2008; Johnson et al., 2010, 2012a). In hierdie bydraes kan belangstellende lesers die bewyse vind wat die rol van hipokretien/oreksienneurone ondersteun in die orkestrering van die outonome, respiratoriese, kardiovaskulêre en gedragsreaksies op stresvolle en paniek-induserende stimuli.

Die werkhipotese impliseer dat stresvolle stimuli (of hoë endogene vlakke van anxiogeniese mediators) die aktiwiteit op hipokretien/oreksienneurone sal verhoog, wat op sy beurt meer hipokretien/oreksien sal vrystel in hul terminale velde geleë in limbiese breinstreke wat emosie en stresreaksie reguleer . Dan sal hipokretien/oreksien die vlak van aktivering van die vrees-, stres- en angskring na 'n hoër vlak van opwekking verskuif, wat vegetatiewe, endokriene en gedragsverskynsels tipies van angs- en paniektoestande insluit. 'n Abnormale volharding van oormatige vrystelling van hipokretien/oreksien kan gesien word as 'n kritieke faktor in die handhawing van hoë opwekking en angs, sowel as 'n geneigdheid om terug te val in paniek-episodes by predisponerende individue, wat 'n potensiële kritieke patofisiologiese rol vir angs voorstel.

Data by mense het 'n verhoogde vrystelling van ekstrasellulêre hipokretien/oreksien getoon wat aangedryf word deur emosionele stimuli in die amigdala van vakke wat ly aan behandeling-weerstandige temporale lob epilepsie wat met mikrodialise probes ingeplant is (Blouin et al., 2013). In hierdie studie het die vlakke van hipokretien/oreksien toegeneem tydens wakker en afgeneem tydens slaap, maar die hoogste pieke is waargeneem tydens akute emosionele aktiverings van beide positiewe en negatiewe valensie. Die amigdala word beskou as 'n sleutelstruktuur vir die verwerking van opvallendheid en negatiewe emosie, wat geassosieer word met patologiese angs. By knaagdiere verhoog mikro-inspuiting van hipokretien/orexien in die amygdala angsagtige gedrag (Avolio et al., 2011). Interessant genoeg is abnormale hoë vlakke van hipokretien/oreksien gevind in die serebro-spinale vloeistof (CSF) van pasiënte met paniek-angsversteurings, wat 'n moontlike hiperaktiwiteitstoestand voorstel (Johnson et al., 2010). In 'n ander studie is verhoogde vlakke van hipokretien/oreksien gemeet in die perifere bloed van proefpersone met chroniese obstruktiewe pulmonale versteuring (COPD), 'n toestand wat verband hou met hiperkapnie, asidose en 'n 10-voudige verhoogde risiko van paniekaanvalle (Zhu et al., 2011).

Konvergerende bevindings dui daarop dat die angswekkende eienskappe van hipokretien/oreksien hoofsaaklik bemiddel word deur die betrokkenheid van OX1-reseptore. By knaagdiere is die outonome en gedragsreaksies op stres verswak deur voorbehandelings met OX1-reseptorantagoniste, soos SB-334867 (Johnson et al., 2010, 2012b), GSK 1034865 (Gozzi et al., 2011) en ACT-335827 (Steiner et al., 2013), of met 'n DORA, soos almorexant (Steiner et al., 2012). Beduidende verswakking van angs-agtige reaksies is waargeneem in paradigmas, insluitend vrees kondisionering (Sears et al., 2013; Steiner et al., 2013), panikogene laktaatinfusie (Johnson et al., 2010), hiperkapnie (Li et al., 2010; Johnson et al., 2012b), administrasie van FG-7142 (Johnson et al., 2012a), hoë dosis nikotien (Plaza-Zabala et al., 2010), en yohimbien (Richards et al., 2008). Onlangse bewyse wat OX1- en OX2 KO-muise gebruik het, het 'n kritieke rol getoon van OX1-reseptore wat in die locus coeruleus geleë is in die bemiddeling van angskondisionerende leer en die vorming van bedreigingsgeheue (Sears et al., 2013; Soya et al., 2013).

Bewyse dat hipokretien/oreksienbevattende neurone insette ontvang van ander neurone wat die anxiogeniese peptied kortikotropien vrystellingsfaktor (CRF) produseer en dat hipokretien/oreksienneurone na CRF-ryke breinstreke projekteer, het die moontlikheid voorgestel dat hierdie twee peptidergiese sisteme funksioneel in die beheer verstrengel is. van die stresreaksie (Ida et al., 2000; Paneda et al., 2005). As hierdie hipotese egter korrek is, is die angs-eienskappe van CRF-1-antagoniste (Zorrilla en Koob, 2004) en dié van OX1-antagoniste sal oorvleuel, wat soortgelyke profiele toon. Interessant genoeg, 'n onlangse studie wat phMRI in rotte gebruik, dui daarop dat die betrokkenheid van CRF-1 en OX1 in stresreaksies funksioneel geskei kan word. In hierdie eksperiment is 'n phMRI-aktiveringsbreinkaart by rotte ontlok met yohimbien teen dosisse wat bekend is dat dit anxiogeniese effekte produseer. Voorbehandelings met óf CP-154,526, 'n selektiewe CRF-1-antagonis (Seymour et al., 2003), of die selektiewe OX1-reseptorantagonis GSK1059865 (Gozzi et al., 2011) uitgevoer is. Die yohimbine-aktivering breinkaart is verswak deur CP-154,526 in die motoriese, cingulate, retrospleniale, dorsale prefrontale korteks, dorsale gedeeltes van die caudate-putamen en in die amygdala. Anders het GSK1059865 die yohimbine-aktiveringskaart in die nucleus accumbens, septum, dorsale talamus, amygdala, ventrale hippokampus, orbitofrontale, prefrontale, insulêre, cingulate retrospleniale en piriforme korteks verswak (Gozzi et al. 2013). In die algemeen het die OX1-reseptorantagonis 'n meer uitgebreide effek op die vrees-, stres- en angskring as die CRF1-antagonis uitgeoefen, wat die aktiverings van streke van die dopaminerge mesolimbiese stelsel verswak het. In ooreenstemming met laasgenoemde waarneming, is 'n dissosiasie gevind tussen die effekte van OX1- en CRF-1-antagoniste op die rot-mesolimbiese dopamienstelsel in stresgeïnduseerde kokaïen (Wang et al., 2009) en nikotien soek (Plaza-Zabala et al., 2012).

Interessant genoeg het beide OX1-antagoniste en DORA's in sommige studies nie anxiolitiese effekte in spesifieke gedragstoetse (bv. die verhoogde plus doolhof) getoon nie (Steiner et al., 2012; Rodgers et al., 2013). Hierdie data is in lyn met die hipotese dat hipokretien/oreksienreseptorantagoniste nie basale angsvlakke in knaagdiere verander nie, maar angs-agtige eienskappe uitoefen wanneer angsvlakke verbygaande vererger word deur kragtige stimuli soos asidose/hiperkapnie.

Beperkings en gevolgtrekking

Die rasionaal vir die oorweging van OX1-reseptore as 'n moontlike teiken in toestande soos angsversteurings, dwelmverslawing en binge-eet is hersien. Gebaseer op die huidige kennis oor meganisme van werking, behoort OX1-reseptorantagoniste minder ontwikkelingsrisiko's te hê as DORA's. Soos uitgelig deur Scammell en Winrow (2011) en Boutrel et al. (2013) vir DORA's kan die chroniese gelyktydige blokkade van beide hipokretien/oreksienreseptore moontlik: (1) narkoleptiese-agtige simptome, insluitend katalepsie, veroorsaak; (2) doelgerigte besluitneming benadeel; (3) plesier wat verband hou met lonende aktiwiteite verminder; (4) sedasie, slaperigheid en verswakte hanteringsreaksies onder akute noodgevalle of stres veroorsaak; (5) impak op basale metabolisme met verhoogde liggaamsgewig. Tot dusver is die menslike ervaring met die DORA se suvorexant, SB-649868 en almorexant egter baie bemoedigend, en toon minimale voorkoms van bogenoemde nadelige gebeurtenisse en, in die besonder, geen induksie van narkoleptiese eoisodes of verswakking van besluitnemingsprestasie wanneer dit getoets word binne die dosisreeks wat tans voorgestel word. Meer data oor groter populasies en hoër dosisse is egter nodig om tot 'n finale gevolgtrekking te kom.

Interessant genoeg word verwag dat behandelings met selektiewe OX1-antagoniste nie dieselfde risiko's van DORA's sal deel nie, aangesien slegs die OX2-reseptor hoofsaaklik met narkolepsie geassosieer word, wat gedemonstreer is vir honde wat 'n ontwrigtende genetiese mutasie van hierdie reseptor dra (Wu et al., 2011). Die bykomende potensiële voordele van 'n OX1-antagonis sluit in: (1) 'n Prekliniese anxiolitiese profiel wat dit onderskei van bensodiasepiene, serotonienopname-inhibeerders en CRF-1-antagoniste; (2) Die vermoë om hiper-opwekkingstoestande te verminder wat verband hou met akute en ernstige angsepisodes met relevante fisiese simptome, soos paniekaanvalle of onttrekking van verslawende middels; (3) Die verswakking van kompulsiewe en herhalende gedrag wat geassosieer word met sensitisering, stresverligting of dwelmsoek; (4) Die gebrek aan effekte op begeerte van natuurlike belonings, en (5) die gebrek aan slaap-induserende effekte.

Hierdie oorwegings is gebaseer op 'n beperkte datastel van prekliniese studies, wat eers onlangs uitgevoer is met die nuwe generasie selektiewe verbindings. Chroniese doseringstudies ontbreek en daarom is inligting oor langtermynrisiko's en voordele nog nie beskikbaar nie. Boonop is geen selektiewe OX1-reseptorantagoniste tot dusver by mense getoets nie en die translasieversperring is steeds onduidelik. Die belowende terapeutiese potensiaal in die modulasie van angs en kompulsiewe gedrag stimuleer egter verdere basiese navorsing en moedig aktiewe beleggings van farmaseutiese maatskappye aan.

Konflik van belangstelling

Emilio Merlo Pich is voltydse werknemer van F. Hoffman-La Roche. Die ander skrywer verklaar dat die navorsing uitgevoer is in die afwesigheid van enige kommersiële of finansiële verhoudings wat as 'n potensiële botsing van belange vertolk kan word.

Verwysings

  1. Alvaro G., Amantini D., Stasi L. (2009). Piridien-afgeleides wat gebruik word om oreksienverwante afwykings te behandel. WO 2009124956. PCT Int. Appl.
  2. Avena NM, Bocarsly ME (2012). Disregulering van breinbeloningstelsels in eetversteurings: neurochemiese inligting van diermodelle van binge-eet, bulimia nervosa en anorexia nervosa. Neuropharmacology 63, 87–96 10.1016/j.neuropharm.2011.11.010 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  3. Avolio E., Alò R., Carelli A., Canonaco M. (2011). Amygdalar oreksinergiese-GABAergiese interaksies reguleer angsgedrag van die Siriese goue hamster. Gedrag. Brein Res. 218, 288–295 10.1016/j.bbr.2010.11.014 [PubMed] [Kruisverwysing]
  4. Bayard S., Dauvilliers YA (2013). Beloning-gebaseerde gedrag en emosionele verwerking by mense met narkolepsie-katapleksie. Voorkant. Gedrag. Neurosci. 7:50 10.3389/fnbeh.2013.00050 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  5. Bettica P., Squassante L., Zamuner S., Nucci G., Danker-Hopfe D., Ratti E. (2012). Die orexien-antagonis SB-649868 bevorder en handhaaf slaap by mans met primêre slapeloosheid. Slaap 35, 1097–1104 10.5665/slaap.1996 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  6. Bisetti A., Cvetkovic V., Serafin M., Bayer L., Machard D., Jones BE, et al. (2006). Opwindende werking van hipokretien/oreksien op neurone van die sentrale mediale amygdala. Neuroscience 142, 999–1004 10.1016/j.neuroscience.2006.07.018 [PubMed] [Kruisverwysing]
  7. Blouin AM, Fried I., Wilson CL, Staba RJ, Behnke EJ, Lam HA, et al. (2013). Menslike hipokretien en melanien-konsentrerende hormoonvlakke is gekoppel aan emosie en sosiale interaksie. Nat. Commun. 4, 1547–1553 10.1038/ncomms2461 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  8. Boutrel B., Steiner N., Halfon O. (2013). Die hipokretiene en die beloningsfunksie: wat het ons tot dusver geleer? Voorkant. Gedrag. Neurosci. 7:59 10.3389/fnbeh.2013.00059 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  9. Choi DL, Davis JF, Fitzgerald ME, Benoit SC (2010). Die rol van orexin-A in voedselmotivering, beloningsgebaseerde voedingsgedrag en voedselgeïnduseerde neuronale aktivering by rotte. Neuroscience 167, 11–20 10.1016/j.neuroscience.2010.02.002 [PubMed] [Kruisverwysing]
  10. Cifani C., Polidori C., Melotto S., Ciccocioppo R., Massi M. (2009). 'n Prekliniese model van binge-eet wat veroorsaak word deur jojo-dieet en stresvolle blootstelling aan voedsel: effek van sibutramien, fluoksetien, topiramaat en midazolam. Psigofarmakologie (Berl.) 204, 113–125 10.1007/s00213-008-1442-y [PubMed] [Kruisverwysing]
  11. de Lecea L., Kilduff TS, Peyron C., Gao XB, Foye PE, Danielson PE, et al. (1998). Die hipokretiene: hipotalamus-spesifieke peptiede met neuro-eksitatoriese aktiwiteit. Proc. Natl. Acad. Sci. VSA 95, 322–327 10.1073/pnas.95.1.322 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  12. Ebben MR, Krieger AC (2012). Narkolepsie met katapleksie gemasker deur die gebruik van nikotien. J. Clin. Slaap Med. 8, 195–196 10.5664/jcsm.1780 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  13. Ekholm ME, Johannson L., Kukkonen JP (2007). IP3 onafhanklike sein van OX1 oreksien/hipokretienreseptor na Ca2+ instroming en ERK. Biochem. Biofis. Res. Commun. 353, 475–480 10.1016/j.bbrc.2006.12.045 [PubMed] [Kruisverwysing]
  14. Espana RA, Melchior JR, Roberts DC, Jones SR (2011). Hipokretien 1 / oreksien A in die ventrale tegmentale area verhoog dopamienreaksies op kokaïen en bevorder kokaïen-selfadministrasie. Psigofarmakologie (Berl.) 214, 415–426 10.1007/s00213-010-2048-8 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  15. Faedo S., Perdonà E., Antolini M., di Fabio R., Merlo Pich E., Corsi M. (2012). Funksionele en binding kinetiese studies maak 'n onderskeid tussen OX 1 en OX2 oreksien reseptor antagoniste. EUR. J. Pharmacol. 692, 1–9 10.1016/j.ejphar.2012.07.007 [PubMed] [Kruisverwysing]
  16. Flores A., Maldonado R., Berrendero F. (2013). Die hipokretien / oreksienreseptor-1 as 'n nuwe teiken om cannabinoïde-beloning te moduleer. Biol. Psychiatry 3223, 590–598 10.1016/j.biopsych.2013.06.012 [PubMed] [Kruisverwysing]
  17. Friederich HC, Wu M., Simon JJ, Herzog W. (2013). Neurokringfunksie in eetversteurings. Int. J. Eet. Wanorde. 46, 425–432 10.1002/eet.22099 [PubMed] [Kruisverwysing]
  18. Funabashi T., Hagiwara H., Mogi K., Mitsushima D., Shinohara K., Kimura F. (2009). Geslagsverskille in die reaksies van oreksienneurone in die laterale hipotalamus area en voedingsgedrag na vas. Neurosci. Lett. 463, 31–34 10.1016/j.neulet.2009.07.035 [PubMed] [Kruisverwysing]
  19. Gatfield J., Brisbare-Roch C., Jenck F., Boss C. (2010). Orexin reseptor antagoniste: 'n nuwe konsep in SSS versteurings? ChemMedChem 5, 1197–1214 10.1002/cmdc.201000132 [PubMed] [Kruisverwysing]
  20. Georgescu D., Zachariou V., Barrot M., Mieda M., Willie JT, Eisch AJ (2003). Betrokkenheid van die laterale hipotalamus-peptied-oreksien by morfienafhanklikheid en -onttrekking. J. Neurosci. 23, 3106–3111 10.1002/mikr.10128 [PubMed] [Kruisverwysing]
  21. Gotter AL, Roecker AJ, Hargreaves R., Coleman PJ, Winrow CJ, Renger JJ (2012). Oreksienreseptore as terapeutiese geneesmiddelteikens. Prog. Brein Res. 198, 163–188 10.1016/B978-0-444-59489-1.00010-0 [PubMed] [Kruisverwysing]
  22. Gozzi A., Lepore S., Vicentini E., Merlo-Pich E., Bifone A. (2013). Differensiële effek van orexin-1 en CRF-1 antagonisme op streskringe: 'n fMRI-studie in die rot met die farmakologiese stressor yohimbine. Neuropsigofarmakologie 38, 2120–2130 10.1038/npp.2013.109 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  23. Gozzi A., Turrini G., Piccoli L., Massagrande M., Amantini D., Antolini M., et al. (2011). Funksionele magnetiese resonansie beelding openbaar verskillende neurale substrate vir die effekte van orexin-1 en orexin-2 reseptor antagoniste. PLoS ONE 6:e16406 10.1371/journal.pone.0016406 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  24. Harris GC, Wimmer M., Aston-Jones G. (2005). 'N Rol vir laterale hipotalamus oreksienneurone in beloning soek. Nature 437, 556–559 10.1038/nature04071 [PubMed] [Kruisverwysing]
  25. Haynes AC, Jackson B., Chapman H., Tadayyon M., Johns A., Porter RA, et al. (2000). 'n Selektiewe oreksien-1-reseptorantagonis verminder voedselverbruik by manlike en vroulike rotte. Regul. Pept. 96, 45–51 10.1016/S0167-0115(00)00199-3 [PubMed] [Kruisverwysing]
  26. Heinonen MV, Purhonon AK, Makela KA, Herzig KH (2008). Funksies van oreksien in perifere weefsel. Acta Physiol. (Oxf.) 192, 471–485 10.1111/j.1748-1716.2008.01836.x [PubMed] [Kruisverwysing]
  27. Herring WJ, Snyder E., Budd K., Hutzelmann J., Snavely D., Liu K., et al. (2012). Orexin reseptor antagonisme vir die behandeling van slapeloosheid: 'n gerandomiseerde kliniese proef van suvorexant. Neurology 79, 2265–2274 10.1212/WNL.0b013e31827688ee [PubMed] [Kruisverwysing]
  28. Hess WR, Akert K. (1955). Eksperimentele data oor die rol van hipotalamus in meganisme van emosionele gedrag. AMA Boog. Neurol. Psychiatry 73, 127–129 10.1001/archneurpsyc.1955.02330080005003 [PubMed] [Kruisverwysing]
  29. Hoever P., Dorffner G., Bene H., Penzel T., Danker-Hopfe H., Barbanoj MJ, et al. (2012). Orexin-reseptor-antagonisme, 'n nuwe slaap-bemagtigende paradigma: 'n bewys-van-konsep kliniese proef. Clin. Pharmacol. Daar. 91, 975–985 10.1038/clpt.2011.370 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  30. Hollander JA, Pham D., Fowler CD, Kenny PJ (2012). Hipokretien-1-reseptore reguleer die versterkende en beloning-verbeterende effekte van kokaïen: farmakologiese en gedragsgenetiese bewyse. Voorkant. Gedrag. Neurosci. 6:47 10.3389/fnbeh.2012.00047 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  31. Ida T., Nakahara K., Murakami T., Hanada R., Nakazato M., Murakami N. (2000). Moontlike betrokkenheid van oreksien in die stresreaksie by rotte. Biochem. Biofis. Res. Commun. 270, 318–323 10.1006/bbrc.2000.2412 [PubMed] [Kruisverwysing]
  32. Jiang R., Song X., Bali P., Smith A., Bayona CR, Lin L., et al. (2012). Dissubstitueerde piperidiene as kragtige oreksien (hipokretien) reseptor antagoniste. Bioorg. Med. Chem. Lett. 12, 3890–3894 10.1016/j.bmcl.2012.04.122 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  33. Johnson PL, Molosh A., Fitz SD, Truitt WA, Shekhar A. (2012a). Orexin, stres, en angs / paniek state. Prog. Brein Res. 198, 133–161 10.1016/B978-0-444-59489-1.00009-4 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  34. Johnson PL, Samuels BC, Fitz SD, Federici LM, Hammes N., Early MC, et al. (2012b). Orexin 1-reseptore is 'n nuwe teiken om paniekreaksies en die paniekbreinnetwerk te moduleer. Fisiol. Gedrag. 107, 733–742 10.1016/j.physbeh.2012.04.016 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  35. Johnson PL, Truitt W., Fitz SD, Minick PE, Dietrich A., Sanghani S., et al. (2010). 'N Sleutelrol vir orexin in paniek-angs. Nat. Med. 16, 111–115 10.1038/nm.2075 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  36. Jones DNC, Gartlon J., Parker F., Taylor SG, Routledge C., Hemmati P., et al. (2001). Effekte van sentraal toegediende oreksien-B en oreksien-A: 'n rol vir oreksien-1-reseptore in oreksien-B-geïnduseerde hiperaktiwiteit. Psigofarmakologie 153, 210–218 10.1007/s002130000551 [PubMed] [Kruisverwysing]
  37. Lebold TP, Bonaventure P., Shireman BT (2013). Selektiewe oreksienreseptorantagoniste. Bioorg. Med. Chem. Lett. 223, 4761–4769 10.1016/j.bmcl.2013.06.057 [PubMed] [Kruisverwysing]
  38. Li Y., Li S., Wei C., Wang H., Sui N., Kirouac GJ (2010). Oreksiene in die paraventrikulêre kern van die talamus bemiddel angsagtige reaksies by rotte. Psigofarmakologie 212, 251–265 10.1007/s00213-010-1948-y [PubMed] [Kruisverwysing]
  39. Lund PE, Sariatmadari R., Uustare A., Detheux M., Parmentier M., Kukkonen JP (2000). Die oreksien OX1-reseptor aktiveer 'n nuwe CA2+-invloeibaan wat nodig is vir koppeling aan fosfolipase CJ Biol. Chem. 275, 30806–30812 10.1074/jbc.M002603200 [PubMed] [Kruisverwysing]
  40. Mahler SV, Smith RJ, Moorman DE, Sartor GC, Aston-Jones G. (2012). Veelvuldige rolle vir oreksien/hipokretien in verslawing. Prog. Brein Res. 198, 79–121 10.1016/B978-0-444-59489-1.00007-0 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  41. Marcus JN, Aschkenasi CJ, Lee CE, Chemelli RM, Saper CB, Yanagisawa M., et al. (2001). Differensiële uitdrukking van oreksienreseptore 1 en 2 in die rotbrein. J. Comp. Neurol. 435, 6–25 10.1002/cne.1190 [PubMed] [Kruisverwysing]
  42. Mathew SJ, Price RB, Charney DS (2008). Onlangse vooruitgang in die neurobiologie van angsversteurings: implikasies vir nuwe terapeutika. Am. J. Med. Genet. C Semin. Med. Genet. 148C, 89–98 10.1002/ajmg.c.30172 [PubMed] [Kruisverwysing]
  43. McElhinny CJ, Jr., Lewin AH, Mascarella SW, Runyon S., Brieaddy L., Carroll FI (2012). Hidrolitiese onstabiliteit van die belangrike orexien 1-reseptorantagonis SB-334867: moontlike verwarrende effekte op in vivo en vitro studies. Bioorg. Med. Chem. Lett. 22, 6661–6664 10.1016/j.bmcl.2012.08.109 [PubMed] [Kruisverwysing]
  44. McElroy SL, Arnold LM, Shapira NA, Keck PE, Jr., Rosenthal NR, Karim MR, et al. (2003). Topiramaat in die behandeling van binge-eetversteuring wat verband hou met vetsug: 'n gerandomiseerde, placebo-beheerde proef. Am. J. Psychiatry 160, 255–261 10.1176/appi.ajp.160.2.255 [PubMed] [Kruisverwysing]
  45. Mieda M., Hasegawa E., Kisanuki YY, Sinton CM, Yanagisawa M., Sakurai T. (2011). Differensiële rolle van oreksienreseptor-1 en -2 in die regulering van nie-REM- en REM-slaap. J. Neurosci. 31, 6518–6526 10.1523/JNEUROSCI.6506-10.2011 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  46. Narita M., Nagumo Y., Hashimoto S., Khotib J., Miyatake M., Sakurai T. (2006). Direkte betrokkenheid van oreksinergiese stelsels in die aktivering van die mesolimbiese dopamienweg en verwante gedrag wat deur morfien geïnduseer word. J. Neurosci. 26, 398–405 10.1523/JNEUROSCI.2761-05.2006 [PubMed] [Kruisverwysing]
  47. Pañeda C., Winsky-Sommerer R., Boutrel B., de Lecea L. (2005). Die kortikotropien-vrystellende faktor-hipokretien-verbinding: implikasies in stresreaksie en verslawing. Dwelmnuusperspektief. 18, 250–255 10.1358/dnp.2005.18.4.908659 [PubMed] [Kruisverwysing]
  48. Pankevich DE, Teegarden SL, Hedin AD, Jensen CL, Bale TL (2010). Kaloriebeperkingservaring herprogrammeer stres en oreksigeniese weë en bevorder binge-eet. J. Neurosci. 30, 16399–16407 10.1523/JNEUROSCI.1955-10.2010 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  49. Pedram P., Wadden D., Amini P., Gulliver W., Randell E., Cahill F., et al. (2013). Voedselverslawing: die voorkoms daarvan en beduidende assosiasie met vetsug in die algemene bevolking. PLoS ONE 8:e74832 10.1371/journal.pone.0074832 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  50. Peyron C., Tighe DK, van den Pol AN, de Lecea L., Heller HC, Sutcliffe JG, et al. (1998). Neurone wat hipokretien (oreksien) bevat projekteer na verskeie neuronale sisteme. J. Neurosci. 18, 9996–10015 [PubMed]
  51. Piccoli L., Micioni Di Bonaventura MV, Cifani C., Costantini VJ, Massagrande M., Montanari D., et al. (2012). Rol van orexin-1-reseptormeganismes op kompulsiewe voedselverbruik in 'n model van binge-eet by vroulike rotte. Neuropsychopharmacology 37, 1999–2011 10.1038/npp.2012.48 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  52. Plaza-Zabala A., Flores A., Maldonado R., Berrendero F. (2012). Hipokretien/Orexien sein in die hipotalamus paraventrikulêre kern is noodsaaklik vir die uitdrukking van nikotien onttrekking. Biol. Psychiatry 71, 214–223 10.1016/j.biopsych.2011.06.025 [PubMed] [Kruisverwysing]
  53. Plaza-Zabala A., Martín-García E., de Lecea L., Maldonado R., Berrendero F. (2010). Hipokretiene reguleer die anxiogeniese effekte van nikotien en veroorsaak die herstel van nikotien-soekende gedrag. J. Neurosci. 30, 2300–2310 10.1523/JNEUROSCI.5724-09.2010 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  54. Richards JK, Simms JA, Steensland P., Taha SA, Borgland SL, Bonci A., et al. (2008). Inhibisie van orexin-1/hypocretin-1-reseptore inhibeer johimbien-geïnduseerde herinstelling van etanol en sukrose wat soek in lang-evans-rotte. Psigofarmakologie (Berl.) 199, 109–117 10.1007/s00213-008-1136-5 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  55. Rodgers RJ, Wright FL, Snow NF, Taylor LJ (2013). Orexin-1-reseptorantagonisme slaag nie daarin om angsagtige gedrag in óf plus-doolhof-naïewe óf plus-doolhof-ervare muise te verminder nie. Gedrag. Brein Res. 243, 213–219 10.1016/j.bbr.2012.12.064 [PubMed] [Kruisverwysing]
  56. Rotter A., ​​Bayerlein K., Hansbauer M., Weiland J., Sperling W., Kornhuber J., et al. (2012). Orexin A-uitdrukking en promotormetilering by pasiënte met cannabis-afhanklikheid in vergelyking met nikotienafhanklike sigaretrokers en nie-rokers. Neuropsigobiologie 66, 126–133 10.1159/000339457 [PubMed] [Kruisverwysing]
  57. Sakurai T., Amemiya A., Ishii M., Matsuzaki I., Chemelli RM, Tanaka H., et al. (1998). Oreksiene en oreksienreseptore: 'n familie van hipotalamus-neuropaptiede en G-proteïengekoppelde reseptore wat voedingsgedrag reguleer. Sel 92, 573–585 10.1016/S0092-8674(00)80949-6 [PubMed] [Kruisverwysing]
  58. Scammell TE, Winrow CJ (2011). Oreksienreseptore: farmakologie en terapeutiese geleenthede. Annu. Ds Pharmacol. Toksikool. 51, 243–266 10.1146/annurev-pharmtox-010510-100528 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  59. Sears RM, Fink AE, Wigestrand MB, Farb CR, de Lecea L., Ledoux JE (2013). Orexin/hypocretin-stelsel moduleer amygdala-afhanklike bedreigingsleer deur die locus coeruleus. Proc. Natl. Acad. Sci. VSA 110, 20260–20265 10.1073/pnas.1320325110 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  60. Seymour PA, Schmidt AW, Schulz DW (2003). Die farmakologie van CP-154,526, 'n nie-peptiedantagonis van die CRH1-reseptor: 'n oorsig. CNS Drug Rev. 9, 57–96 10.1111/j.1527-3458.2003.tb00244.x [PubMed] [Kruisverwysing]
  61. Shin LM, Liberzon I. (2009). Die neurokringloop van vrees, stres en angsversteurings. Neuropsychopharmacology 35, 169–191 10.1038/npp.2009.83 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  62. Smart D., Sabido-David C., Brough SJ, Jewitt F., Johns A., Porter RA, et al. (2001). SB-334867-A: die eerste selektiewe orexin-1 reseptor antagonis. Br. J. Pharmacol. 132, 1179–1182 10.1038/sj.bjp.0703953 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  63. Smith DG, Robbins TW (2013). Die neurobiologiese onderbou van vetsug en binge eating: 'n rasionaal vir die aanneming van die voedselverslawingmodel. Biol. Psychiatry 73, 804–810 10.1016/j.biopsych.2012.08.026 [PubMed] [Kruisverwysing]
  64. Soya S., Shoji H., Hasegawa E., Hondo M., Miyakawa T., Yanagisawa M., et al. (2013). Orexin reseptor-1 in die locus coeruleus speel 'n belangrike rol in cue-afhanklike vrees geheue konsolidasie. J. Neurosci. 33, 14549–14557 10.1523/JNEUROSCI.1130-13.2013 [PubMed] [Kruisverwysing]
  65. Steiner MA, Gatfield J., Brisbare-Roch C., Dietrich H., Treiber A., ​​Jenck F., et al. (2013). Ontdekking en karakterisering van ACT-335827, 'n mondelinge beskikbare, breinpenetrante oreksienreseptor tipe 1 selektiewe antagonis. ChemMedChem 8, 898–903 10.1002/cmdc.201300003 [PubMed] [Kruisverwysing]
  66. Steiner MA, Lecourt H., Jenck F. (2012). Die brein-oreksienstelsel en almorexant in vreesgekondisioneerde skrikreaksies by die rot. Psigofarmakologie (Berl.) 223, 465–475 10.1007/s00213-012-2736-7 [PubMed] [Kruisverwysing]
  67. Tsujino N., Sakurai T. (2013). Rol van orexin in die modulering van opwekking, voeding en motivering. Voorkant. Gedrag. Neurosci. 7:28 10.3389/fnbeh.2013.00028 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  68. Volkow ND, Wise RA (2005). Hoe kan dwelmverslawing ons help om vetsug te verstaan? Nat. Neurosci. 8, 555–560 10.1038/nn1452 [PubMed] [Kruisverwysing]
  69. von der Goltz C., Koopmann A., Dinter C., Richter A., ​​Grosshans M., Fink T., et al. (2011). Betrokkenheid van oreksien in die regulering van stres, depressie en beloning in alkoholafhanklikheid. Horm. Gedrag. 60, 644–650 10.1016/j.yhbeh.2011.08.017 [PubMed] [Kruisverwysing]
  70. von der Goltz C., Koopmann A., Dinter C., Richter A., ​​Rockenbach C., Grosshans M., et al. (2010). Orexien en leptien word geassosieer met nikotien-drang: 'n verband tussen rook, eetlus en beloning. Psychoneuroendocrinology 35, 570–577 10.1016/j.psyneuen.2009.09.005 [PubMed] [Kruisverwysing]
  71. Wang B., You ZB, Wise RA (2009). Herinstelling van kokaïen soek deur hipokretien / oreksien in die ventrale tegmentale area: onafhanklikheid van die plaaslike kortikotropien-vrystellende faktor netwerk. Biol. Psychiatry 65, 857–862 10.1016/j.biopsych.2009.01.018 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  72. White CL, Ishii Y., Mendoza T., Upton N., Stasi LP, Bray GA, et al. (2005). Effek van 'n selektiewe OX1R antagonis op voedselinname en liggaamsgewig in twee stamme van rotte wat verskil in vatbaarheid vir dieet-geïnduseerde vetsug. Peptiede 26, 2331–2338 10.1016/j.peptides.2005.03.042 [PubMed] [Kruisverwysing]
  73. Wu MF, Nienhuis R., Maidment N., Lam HA, Siegel JM (2011). Rol van die hipokretien (orexin) reseptor 2 (Hcrt-r2) in die regulering van hipokretienvlak en katapleksie. J. Neurosci. 31, 6305–6310 10.1523/JNEUROSCI.0365-11.2011 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  74. Yamanaka A., Beuckmann CT, Willie JT, Hara J., Tsujino N., Mieda M., et al. (2003). Hipothalamiese oreksienneurone reguleer opwekking volgens energiebalans in muise. Neuron 38, 701–713 10.1016/S0896-6273(03)00331-3 [PubMed] [Kruisverwysing]
  75. Zheng H., Patterson LM, Berthoud HR (2007). Orexin-sein in die ventrale tegmentale area is nodig vir hoë-vet-aptyt wat veroorsaak word deur opioïedstimulasie van die nucleus accumbens. J. Neurosci. 27, 11075–11082 10.1523/JNEUROSCI.3542-07.2007 [PubMed] [Kruisverwysing]
  76. Zhu LY, Summah H., Jiang HN, Qu JM (2011). Plasma orexin-a vlakke in COPD pasiënte met hiperkapniese respiratoriese versaking. Bemiddelaars Inflamm. 2011, 754847 10.1155/2011/754847 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  77. Zorrilla EP, Koob GF (2004). Die terapeutiese potensiaal van CRF1-antagoniste vir angs. Deskundige mening. Ondersoek. Dwelms 13, 799–828 10.1517/13543784.13.7.799 [PubMed] [Kruisverwysing]