Nat Med. Outeur manuskrip; beskikbaar in PMC 2011 16 Maart.
Gepubliseer in finale geredigeerde vorm as:
PMCID: PMC3058782
NIHMSID: NIHMS277755
Die Romeinse god Janus vertoon twee gesigte, een kyk terug en die ander na wat voorlê. Soos Janus, kan ons terugkyk oor die afgelope paar jaar en waardeer hoeveel ons geleer het oor die rolle van die oreksienneuropaptiede in die regulering van wakkerheid en slaap, die beheer van liggaamsgewig en metabolisme, en die regulering van motivering en verslawing.1. As ons vorentoe kyk, kan ons binnekort die toepassing van hierdie ontdekkings op die kliniese praktyk sien.
In hierdie uitgawe, Brisbare-Roch et al. beskryf 'n nuwe, oraal toegediende geneesmiddel wat slaperigheid veroorsaak deur selektiewe blokkade van oreksiensein2. Heel moontlik kan hierdie middel klinies nuttig wees om slaap te bevorder, en deur beloningskringe te moduleer, kan dit 'n nuwe behandeling vir dwelmverslawing word.
Orexin-A en orexin-B (ook bekend as hipokretien-1 en hipokretien-2) word geproduseer deur 'n groep neurone in die posterior laterale hipotalamus (Fig 1). Die oreksienneurone help om wakkerheid te bevorder en in stand te hou deur opwindende dryfkrag te verskaf aan 'n verskeidenheid breinstreke wat opwekking en waaksaamheid beheer. Daarbenewens is oreksiene noodsaaklike reguleerders van REM-slaap, die slaapstadium wat gekenmerk word deur lewendige drome en verlamming van byna alle spiere.
Die belangrikheid van oreksien is veral duidelik by mense met narkolepsie. Hierdie individue het 'n verworwe verlies van die oreksien-produserende neurone, wat lei tot chroniese slaperigheid en indringing in wakkerheid van REM-slaapagtige verskynsels, insluitend droomagtige hallusinasies en katapleksie (emosioneel-geaktiveerde episodes van spierswakheid soortgelyk aan die verlamming van REM-slaap3-5).
Brisbare-Roch et al. gevind dat 'n nuwe oreksien-antagonis (ACT-078573) selektief beide oreksienreseptore (OX) geblokkeer het1 en OX2) by nanomolêre konsentrasies, maar dit het min affiniteit vir ander G-proteïengekoppelde reseptore gehad2. Die middel was oraal aktief en het vinnig die brein binnegedring. Wanneer dit tydens hul aktiewe tydperk aan rotte gegee word, het dit REM- en nie-REM-slaap vir ten minste 12 uur verhoog, en honde wat daarmee behandel is, het meer tyd in 'n slaaphouding deurgebring soos deur video-analise getoon. By 'n klein aantal mense wat gedurende die dag met die dwelm behandel is, het baie slaperig gevoel, en wanneer hulle toegelaat is om te dut, het hulle vinnig aan die slaap geraak. Baie kalmeermiddels kan sensasies van dronkenskap of onbestendigheid veroorsaak, maar hierdie en ander newe-effekte was ongewoon met hierdie orexien-antagonis.
Die slaperigheid wat deur hierdie middel veroorsaak word, bevestig dat oreksiene wakkerheid by mense bevorder, net soos deur baie dierenavorsing voorgestel. Nog belangriker, hierdie middel kan verskeie nuttige kliniese toepassings hê.
Met die eerste oogopslag kan 'n mens dink dat 'n oreksien-antagonis 'n nuttige toevoeging tot die huidige keuse van middels vir slapeloosheid kan wees. Baie van die medikasie wat nou gebruik word om slaap te bevorder, soos bensodiasepiene en die nuwer middels soos zolpidem, verbeter sein deur GABAA reseptore. Ander keuses sluit GABA inB agoniste, antihistamiene en melatonienagoniste, maar pasiënte vind soms die huidige middels ondoeltreffend of die newe-effekte ondraaglik.
Die vroeë bevindings met hierdie orexien-antagonis toon dat dit slaap kan bevorder, maar nie almal met slaapprobleme sal dit waarskynlik effektief vind nie. Die skrywers toon dat hierdie verbinding matig effektief was om slaap te bevorder wanneer dit tydens die aktiewe periode aan rotte en honde gegee word, maar, in treffende kontras met tradisionele kalmeermiddels, het dit geen effek gehad wanneer dit tydens hul rusperiodes gegee word nie. Oreksiene word vrygestel tydens aktiewe wakkerheid, maar nie tydens die slaapperiode nie6-8, so hierdie dwelm kan nie die meeste mense met slapeloosheid bevoordeel nie. Aan die ander kant kan dit baie effektief wees in skofwerkers of mense met 'n jetlag wat probeer slaap wanneer hul biologiese horlosie wakkerheid aandui.
By muise, rotte, honde en mense veroorsaak versteurde oreksiensein narkolepsie met katapleksie3-5,9-11. Alhoewel die nuwe oreksienantagonis oreksiensein deeglik blokkeer en slaperigheid veroorsaak, lyk dit verbasend dat dit nie katapleksie veroorsaak nie. Dit kan gedeeltelik 'n gevolg wees van die skrywers se definisie van katapleksie wat verskil van vorige studies in narkoleptiese knaagdiere (waarin die EEG-patroon tydens katapleksie ooreenstem met dié wat in REM-slaap gesien word; sien refs. 10,12). Maar selfs wanneer hierdie dwelm aan mense gegee is, het geen ooglopende katapleksie plaasgevind nie.
Hierdie gebrek aan katapleksie kan te wyte wees aan die eksperimentele toestande: katapleksie by mense word dikwels deur gelag veroorsaak, en opregte vrolikheid is baie moeilik om in die laboratorium te ontlok. Dit is ook moontlik dat katapleksie slegs ontwikkel met chroniese verlies van oreksiensein, daarom sal dit belangrik wees om noukeurig te bepaal of katapleksie ontwikkel na weke se behandeling met die antagonis.
Nog 'n moontlike gebruik van hierdie oreksienantagonis word voorgestel deur nuwe werk wat aandui dat oreksienneurone 'n noodsaaklike rol speel in die modulering van beloningsweë13. Belonende stimuli soos kokaïen, morfien en voedsel veroorsaak vrystelling van dopamien uit die mesolimbiese dopamienprojeksies, en oormatige aktiwiteit in hierdie pad kan verslawing veroorsaak. Oreksiene verbeter sein in hierdie beloningsnetwerk, en muise wat oreksiene ontbreek, eet nie net minder nie, maar toon ook baie minder verslawende gedrag met morfien of amfetamiene14,15. Dus, deur aktiwiteit in beloningsweë te verminder, kan 'n oreksien-antagonis nuttig wees in die behandeling van vetsug of dwelmverslawing deur voedsel- of dwelm-drang en die risiko van terugval te verminder. Tog is dit dalk nie so eenvoudig soos dit lyk nie: rotte en honde wat met die orexien-antagonis behandel is, was traag en het minder om hul hokke beweeg. Dit is onduidelik of hulle minder beweeg het omdat hulle slaperig was of omdat hul beloningspaaie geïnaktiveer was (wat hul motivering om te beweeg verminder).
Gevolglik kan 'n oreksien-antagonis mense wat deur middelmisbruik ontsteld word slegs help as dit gegee kan word teen 'n dosis wat aktiwiteit in beloningsweë demp sonder om te veel sedasie of 'n algemene gebrek aan motivering te produseer.
'n Magdom dierenavorsing het die belangrikheid van oreksiene getoon om opwekking te bevorder, beloning te reguleer en eetlus aan te dryf, en hierdie nuwe antagonis bied 'n geleentheid om die funksies van oreksiene in menslike gedrag beter te verstaan. Die vroeë bevindings met hierdie middel is bemoedigend, maar nog baie meer moet gedoen word voordat dit na die kliniek gebring kan word. Eerstens sal dit noodsaaklik wees om te definieer watter pasiënte die meeste waarskynlik sal baat by die kalmerende aksies van hierdie middel; dan sal slaapopnames in detail ondersoek moet word om te verseker dat akute en chroniese gebruik van die antagonis goeie kwaliteit slaap produseer sonder om katapleksie te veroorsaak wanneer die pasiënte wakker is. Dit kan ook die moeite werd wees om hierdie antagonis te toets as 'n nuwe terapie vir die behandeling van middelmisbruik.
Soos die twee gesigte van Janus, sal dit egter belangrik wees wanneer oreksien-antagoniste evalueer word om versigtig te wees vir die implikasies van hul ander gesig: die vermindering van die motivering wat die lewenslus is.
Verwysings
;
