Fisiol Gedrag. Outeur manuskrip; beskikbaar in PMC 2012 25 Jul.
Gepubliseer in finale geredigeerde vorm as:
- Physiol Behav. 2011 Jul 25; 104 (1): 173-177.
- Gepubliseer aanlyn 2011 Mei 5. doi: 10.1016 / j.physbeh.2011.04.057
PMCID: PMC3107928
NIHMSID: NIHMS294810
Die uitgewery se finale geredigeerde weergawe van hierdie artikel is beskikbaar by Physiol Behav
Sien ander artikels in PMC dat noem die gepubliseerde artikel.
Abstract
Bart Hoebel het 'n gesig van 'n geïntegreerde neurale netwerk gesmee wat beide natuurlike belonings en dwelmgebruik bemiddel. Hy was die voorpunt van die gebruik van mikrodialise, en het ook effektief elektriese stimulasie, letsels, mikroinjekties en immunohistochemie gebruik. Hy het bevind dat voeding, stimulerende geneesmiddeladministrasie en elektriese stimulasie van die laterale hipotalamus (LH) al die vrystelling van dopamien (DA) in die nucleus accumbens (NAc) het. DA, terwyl DA in die NAc 'n groter motivering gehad het, het DA in die LH egter gemotiveerde gedrag geïnhibeer. Die Hull-laboratorium het sommige van hierdie idees nagestreef. Ons het voorgestel dat serotonien (5-HT) in die perifornieseLH seksuele gedrag inhibeer deur orexien / hipokretienneurone (OX / HCRT) te inhibeer, wat neurone in die mesokortikolimbiese DA-kanaal sou opwek. Ons het getoon dat DA-vrystelling in die mediale preoptiese area (MPOA) baie belangrik is vir manlike seksuele gedrag, en dat testosteroon, glutamaat, stikstofoksied (NO) en vorige seksuele ervaring MPOA DA-vrylating en paring bevorder. Toekomstige navorsing behoort Bart Hoebel se klem op neurale stelsels en interaksies tussen breinareas en neurotransmitters te volg.
1. Bart Hoebel se navorsing
Bart Hoebel is 'n reus onder neurowetenskaplikes. Hy het nuwe tegnieke gebring en oorspronklike insigte in die werking van die brein gelewer. Sy gebruik van mikrodialise en hoëprestasie vloeistofchromatografie (HPLC) om neurotransmitters in verskillende breinareas te versamel en te ontleed, het belangrike begrippe verskaf oor die interaksies tussen die hipotalamus en die mesokortikolimbiese dopamien (DA) stelsel. Baie van my eie werk is langs die paaie wat hy gevestig het.
Sy vroegste artikel, gepubliseer in Wetenskap, het berig dat voedselverbruik inhibeer, nie net voeding nie, maar ook laterale hipotalamiese selfstimulasie, en dat die ventromediale hipotalamus beide effekte bemiddel [1]. N sekonde Wetenskap artikel uitgebrei sy studie van gemotiveerde gedrag om copulasie in te sluit. Dit het berig dat die elektriese stimulasie van die posterior hipotalamus bevorderende samestelling bevorder en ook paring-geïnduceerde beloning [2]. Hy studeer steeds copulasie, en word geïnteresseerd in die rol van serotonien (5-HT) in sy regulering. Akute inspuiting van p-chlooramfetamien (PCA) inhibeer vroulike rot lordose as gevolg van 5-HT vrystelling. Chroniese PCA fasiliteer egter lordose, as gevolg van 5-HT-uitputting [3]. Daarom het 5-HT 'n remmende effek op vroulike seksuele gedrag.
Bart Hoebel het later vaardig geword met mikrodialise, en dopamien (DA), serotonien (5-HT) en asetielcholien (ACh) het aan die voorpunt gekom. Voedselinname, kokaïen, en laterale hipotalamiese selfstimulasie het almal DA in die mesokortikolimbiese DA-kanaal verhoog [4, 5, 6]. Verder was daar onverwagte interaksies tussen breinareas. Byvoorbeeld, daar was 'n omgekeerde verband tussen die effekte van DA in die laterale hipotalamus (LH) teenoor die NAc [7]. DA in die LH was onaangenaam en het gemotiveerde gedrag gehandhaaf, maar DA in die NAc was bemoedigende gedrag bevorder en bevorder.
2. Hull lab navorsing
My laboratorium het op sommige van hierdie idees opgevolg. Ons het mikrodialise, mikroinjectie en immunohistochemie, tesame met gedragstoetsing, gebruik om die kringloop wat manlike rot seksuele gedrag bemiddel, te ondersoek.
2.1. 5-HT effekte in die anterior LH
My voormalige student, Dan Lorrain, het mikrodialise gebruik om te wys dat 5-HT in die anterior LH vrygestel word ten tye van die ejakulasie [8] (sien Fig 1), net soos Bart Hoebel die 5-HT-vrylating daar met die voeding [9]. Verder het mikroinjectie van 'n selektiewe 5-HT heropname inhibeerder (SSRI) antidepressant in die LH inhibeer kopulasie, soortgelyk aan post-ejakulatoriese staking en soortgelyk aan die remmende seksuele newe-effekte van SSRI's wat gebruik word om depressie te behandel. So het die Hoebel-laboratorium getoon dat sistemiese toenames in 5-HT gestremde vroulike seksuele gedrag [10], en die Hull-laboratorium wat ten minste een breinarea bevat, die anterior LH, waar plaaslike 5-HT verhoogde manlike seksuele gedrag verhinder [8]. In 'n latere artikel het ons die omgekeerde dialise van 5-HT in die anterior (periforniese) LH afname in DA-vrystelling in die NAc gerapporteer [11]. Daarom kan 5-HT-vrystelling in die LH ten tye van ejakulasie bydra tot post-ejakulatoriese stilswye, ten minste gedeeltelik, deur die mesokortikolimbiese DA-pad te inhibeer.
2.2. OX / HCRT in die anterior (periforniese) hipotalamus
Ons het onlangs 'n opvolg van die laterale hipotalamiese 5-HT-storie verskaf. 'N Groep neurone in die LH produseer die peptied-oreksien (OX, ook bekend as hipokretien, HCRT). Verder is 5-HT voorheen aangemeld om die neurone te inhibeer (12). OX / HCRT is veral bekend vir die stimulering van voedingsgedrag [13,14] en beheer van slaapwakker siklusse [15, 16]. OX / HCRT-bevattende neurone is voorheen aangemeld om na die ventrale tegmentale area (VTA) te projekteer [17], die bron van die mesokortikolimibc DA kanaal. Verder is die intra-VTA-toediening van OX / HCRT gerapporteer om die DA-vrylating in die NAc te verhoog [18]. My voormalige student, John Muschamp, het veronderstel dat die laterale hipotalamiese neurone wat deur die na-ejakulatoriese 5-HT geïnhibeer is, die OX / HCRT-bevattende selle kan wees. Ons het getoon dat paring verhoogde C-Fos-immunoreaktiwiteit in OX / HCRT-bevattende selle [19]. Daarbenewens het kastrasie die aantal OX / HCRT-immunoreaktiewe neurone verminder, wat meestal herstel is deur sistemiese inspuitings van estradiol. OX / HCRT is gedragsrelevant, as sistemiese toediening van 'n OX / HCRT antagonist verswakte copulasie [19]. Daarbenewens het mikroinjectie van OX / HCRT in die VTA dosis-afhanklike effekte op dopaminerge selontbranding geproduseer. Die twee laer dosisse het selontbranding en bevolkingsreaksies toegeneem, hoewel die hoogste dosis blykbaar 'n depolarisasieblok van VTA-dopaminerge neurone tot gevolg gehad het, wat omgekeer is deur DA-autoreceptors met die DA-agonistiese apomorfien te stimuleer. Laastens het driehartige immunohistochemie geopenbaar dat paring verhoogde C-Fosimmunoreaktiwiteit in dopaminerge neurone in die VTA toegedien het wat toegepas is op OX / HCRT-vesels. Daarom blyk dat OX / HCRT neurone op 'n steroïed-afhanklike manier optree om die mesokortikolimbiese DA-pad te aktiveer, waardeur seksuele gedrag en ander natuurlike en dwelmgeïnduceerde belonings bevorder word.
2.3. DA-vrystelling in die mediale preoptiese area (MPOA)
Benewens die LH- en mesokortikolimbiese DA-stelsel, het my laboratorium die rol van die MPOA, aan die voorkant van die hipotalamus, ondersoek in die beheer van manlike seksuele gedrag. MPOA letsels versteur manlike seksuele gedrag in alle gewerwelde spesies wat bestudeer is (hersien in [20]). Elektriese of chemiese stimulasie van die MPOA verhoog kopulasie en ex copula genitale reflekse. Plaaslike A14 periventrikulêre DA neurone inneem die MPOA, net soos DA neurone van verskeie ander webwerwe [21].
Daar is 'n noue verband tussen manlike rotse seksuele gedrag en ekstrasellulêre DA vlakke in die MPOA. DA word in die MPOA van manlike rotte vrygestel in reaksie op 'n estrouse vroulike en tydens samestelling [22] (sien Fig 2). Die onlangse teenwoordigheid van testosteroon was nodig vir beide DA-vrystelling en -kopulering. Intacte mans, testosteroon behandelde kastrate en oliebehandelde kastrate wat gekopuleer het, het 'n pre-copulatory DA-verhoging getoon, wat gedurende paring gehandhaaf of verhoog is [22, 23]. Oliebehandelde kastrate wat nie kopieer nie, het nie die toename getoon nie. Daar was beide gedrags- en anatomiese spesifisiteit vir die DA-reaksie. Verder het die feit dat DA toegeneem het voor paring begin, daarop dui dat die toename nie deur kopulasie veroorsaak is nie, maar waarskynlik geassosieer word met seksuele motivering. Twee-, vyf- en tien dae-regimes van testosteroonbehandeling van kastrate het gelei tot toenemende copulatoriese vermoë wat nou verband hou met die herstel van DA-vrystelling [24]. Testosteroonbehandeling vir twee dae het nie paring of die DA-respons herstel nie. Die meeste van die vyf-dag testosteroon behandelde kastrate was in staat om te copuleer en 'n DA-reaksie te toon, met die helfte van hulle wat kan ejakuleer. Al die castrates wat behandel is met testosteroon vir 10 dae, het gesakuleer na ejakulasie, en almal het die DA-reaksie getoon. Daar was weer talle korrelasies tussen copulatoriese maatreëls en DA vlakke. Daarom is beide die verlies van kopulasie na kastrasie en die herstel daarvan deur testosteroon nou verband hou met die MPOA DA reaksie op 'n estrouse vrou.
Testosteroon se metaboliete was differensieel effektief om DA-vrystelling in langtermynkastrate te herstel [25]. Estradiol herstel normale basale vlakke van DA, maar nie die toename in reaksie op 'n vrou nie. Estradiol-behandelde kastrate ingebring, maar niemand het 'n ejakulatoriese gedragspatroon getoon nie. Geen dihidrotestosteroon of olievoertuig onderhou kopulasie of basale of vroulike gestimuleerde DA-vrystelling nie. Wanneer dihidrotestosteroon egter met estradiol toegedien is, het die kombinasie beide kopulasie en basale en vroulike gestimuleerde DA-vrystelling herstel [25].
Alhoewel ekstrasellulêre vlakke van MPOA DA laer in kastraat is as in gonadale intakte mannetjies, is intrasellulêre vlakke eintlik hoër as by intakte mannetjies [26]. Inderdaad, daar was 'n negatiewe korrelasie tussen weefsel (gestoor) DA vlakke en die vermoë om te kopieer [27]. Nie-koperende diere (dihidrotestosteroon- en oliebehandelde kastrate) het hoër vlakke weefsel DA as die groepe wat gekopuleer het (estradiol-, estradiol + dihidrotestosteroon- en testosteroonbehandelde kastrate). Daarom is sintese en berging van DA in die MPOA minstens so groot in kastrate soos in intakte mannetjies; Die tekort aan kastrate is nie in hul vermoë om DA te sintetiseer en te stoor nie, maar in hul vermoë om hul oorvloedige winkels vry te stel.
2.4. Die rol van NEE in MPOA DA-vrystelling
Vroeëre studies het berig dat DA-vrylating in die striatum deur NO gestimuleer is [28, 29]. Daarom het ons getoets of GEEN soortgelyke effekte in die MPOA sou hê nie. Inderdaad, die voorloper van NO, L-arginien, verhoogde basale MPOA DA-vrylating, en die NO-sintase (NOS) antagonis L-NMMA het afgeneem [30]. 'N Ander NOS-inhibeerder, L-NAME, het kopulasie-geïnduseerde DA-vrystelling geïnhibeer [31], 'n effek wat deur cGMP bemiddel is [32]. Verder, neuronale NOS (nNOS) immunoreaktiwiteit is verminder na kastrasie en is herstel deur testosteroon toediening [33]. Daarom, een manier waarop testosteroon fasilitering bevorder deur nNOS in die MPOA te verhoog, wat op sy beurt beide basale en vroulike gestimuleerde DA-vrystelling in ongeskonde mans en testosteroon behandelde kastrate verhoog.
2.5. Die uitwerking van seksuele ondervinding
Ons laboratorium het ook ondersoek ingestel na die uitwerking van seksuele ondervinding. Ervare mannetjies copuleer met groter "doeltreffendheid." Hulle het korter latensies om te berg, intromit, en ejakulasie en kan ejakuleer met minder toebehore en intromissies (hersien in [20]). Om bloot 'n manlike rat aan 'n estrouse vrou bloot te stel, is voldoende om sy copulatoriese vermoë te verhoog en c-Fos immunoreaktiwiteit te verhoog in die MPOA wat deur een ejakulasie opgewek word [34]. NEE mag sommige van die sellulêre effekte van ervaring bemiddel. Die NOS-inhibitor L-NAME, mikroinjected in die MPOA, het kopulasie in seksueel-naïewe mans voorkom en verminder die aantal intromissies en ejakulasies by seksueel ervare mans [35]. Wanneer dit toegedien word in die MPOA voor elk van sewe blootstelling aan 'n estrouse vroulike vrou, het dit die fasiliterende effekte van daardie blootstelling geblokkeer. Verder word nNOS immunoreaktiwiteit in die MPOA verhoog deur vorige seksuele ervaring [36]. Daarom kan toenames in GEEN produksie in die MPOA, en die gevolglike toename in DA-vrystelling, sommige van die voordelige gevolge van seksuele ervaring bemiddel.
2.6. Invoer vanaf die mediale amygdala na die MPOA
'N Groot stimulus vir die MPOA DA-reaksie op 'n vroulike vrou is insette van die mediale amygdala (MeA). Juan Dominguez het groot eksitotoksiese letsels van die amygdala gemaak, wat kopulasie in manlike rotte afgeskaf het [37]. Mikro-inspuitings van die DA-agonistiese apomorfien in die MPOA het egter kopulasie in dié mans herstel. Kleiner radiofrequency-letsels van die MEA het gestremd, maar het nie kopulasie afgeskaf nie. Basale MPOA DA vlakke is nie geraak nie, maar die DA-verhoging in reaksie op die vrou is geblokkeer [37] (sien Fig 3). Daarom, soos met die estradiol herstel van kopulasie in kastraat [25], was basale MPOA DA vlakke voldoende vir ondoeltreffende paring, maar 'n bykomende vroulike stimulasie was nodig vir optimale samestelling. In verdovende diere het chemiese stimulering van die MEA, met behulp van glutamaat plus 'n glutamaat heropname inhibeerder, verhoogde ekstrasellulêre DA vlakke in die MPOA, wat die effek van kopulasie naboots [38] (sien Fig 4). Daarom is een manier waarop die MEA kopulasie bevorder, deur DA-vrystelling in die MPOA te verhoog.
2.7. Glutamaat in die MPOA
Een bemiddelaar van DA-vrylating in die MPOA is glutamaat [39]. Dit word tydens copulasie in die MPOA vrygestel en verhoog met ongeveer 300% ten tyde van ejakulasie [40]. Omgekeerde dialise van glutamaat heropname inhibeerders het, soos verwag, ekstrasellulêre glutamaat verhoog en ook kopulasie vergemaklik. Omgekeerde dialise van serotonien (5-HT) in die MPOA het egter beide kopulasie en ejakulasie-geïnduseerde glutamaatvrystelling benadeel [41]. Daarom kan 'n tweede plek waar 5-HT paring inhibeer, die MPOA is, waar dit glutamaat vrystelling kan verminder.
'n Moontlike verklaring vir glutamaat se fasiliterende effek op DA behels NEE. Die nNOS-inhibeerder L-NAME, wanneer dit omgekeerd gedialiseer is in die MPOA, het basislyn DA verlaag en die glutamaat-ontlokte DA-vrystelling geblokkeer. Die onaktiewe isomeer D-NAME het geen effek gehad nie. Glutamaat bind aan NMDA-reseptore om kalsiuminvloei te bevorder, wat kalmodulien aktiveer, wat op sy beurt nNOS aktiveer. NO kan DA-opname in naburige terminale inhibeer, die uitwerking daarvan verleng, en kan ook vesikulêre lekkasie bevorder, wat DA-vrystelling direk verhoog (hersien in [42]). Daarom verhoog glutamaat, deur sy stimulasie van nNOS, DA vrystelling in die MPOA, wat op sy beurt kopulasie vergemaklik. MPOA-glutamaat kan ook help om ejakulasie te ontlok.
3. Opsomming
Samevattend het Bart Hoebel 'n "groot prentjie" van breinareas geskep wat motivering vir beide natuurlike belonings en dwelmmiddels beïnvloed. Met behulp van elektriese stimulasie, letsels, mikroinjekties, mikrodialise en immunohistochemie, sowel as versigtige en sistematiese gedragswaarneming, het hy die breinareas en neurotransmitters wat voeding, paring, aggressie, dwelm inname, en beloning beheer, gekarteer. Die Hull-laboratorium het sommige van die idees gevolg, insluitend die interaksie tussen die LH en die mesokortikolimbiese DA-stelsel. Ons het voorgestel dat 5-HT in die perifiese LH seksuele gedrag kan inhibeer deur OX / HCRT neurone te inhibeer, wat DA neurone andersins in die VTA sal opwek. Ons het hoofsaaklik manlike seksuele gedrag bestudeer, wat getoon het dat testosteroon en seksuele ondervinding nNOS in die MPOA verhoog en dat die gevolglike toename in GEEN produksie die basiese en vroulike gestimuleerde DA-vrystelling sal verhoog. Verder word glutamaat ook tydens die paring tydens die paring vrygestel, veral ten tye van ejakulasie, en glutamaat, wat via NMDA-reseptore en kalsiuminvloei optree, kan NO verhoog, en sodoende DA-vrystelling. Ons is baie van ons eie sukses, nie net aan Bart Hoebel se baanbrekende gebruik van mikrodialise en ander tegnieke nie, maar ook aan sy klem op neurale stelsels en interaksies van breinareas en neurotransmitters.
Uiteindelik is ons baie skuldig aan Bart Hoebel om 'n warm, ondersteunende, avontuurlike, kollegiale en prettige atmosfeer in beide die wetenskap en die persoonlike lewe te gee. Dit is 'n groot plesier om te weet, met mekaar te kommunikeer en van hom te leer.
Bedankings
Navorsing wat hier gerapporteer is, is ondersteun deur NIH-toekenning MH040826 aan EM Hull.
voetnote
Disclaimer van die uitgewer: Hierdie is 'n PDF-lêer van 'n ongeredigeerde manuskrip wat aanvaar is vir publikasie. As 'n diens aan ons kliënte voorsien ons hierdie vroeë weergawe van die manuskrip. Die manuskrip sal kopieëring, tikwerk en hersiening van die gevolglike bewys ondergaan voordat dit in sy finale citable vorm gepubliseer word. Let asseblief daarop dat tydens die produksieproses foute ontdek kan word wat die inhoud kan beïnvloed, en alle wettige disklaimers wat van toepassing is op die tydskrif betrekking het.
Verwysings
;
