Curr Opin Pharmacol. Skrywer manuskrip; beskikbaar in PMC 2013 Oct 7.
Gepubliseer in finale geredigeerde vorm as:
PMCID: PMC3791851
NIHMSID: NIHMS468294
Die uitgewery se finale geredigeerde weergawe van hierdie artikel is beskikbaar by Curr Opin Pharmacol
Sien ander artikels in PMC dat noem die gepubliseerde artikel.
Abstract
Die hipokretiene (afgekort "Hcrts" - sogenaamde "orexins") is twee neuropeptides wat uitsluitlik deur 'n klein populasie neurone in die laterale hipotalamus afgeskei word. Hierdie peptiede bind aan twee reseptore wat dwarsdeur die brein geleë is, in kerne wat verband hou met diverse kognitiewe en fisiologiese funksies. Aanvanklik is gevind dat die brein Hcrt-stelsel 'n belangrike rol in die regulering van slaap- / wakker oorgange het. Meer onlangse studies dui aan dat Hcrts 'n rol kan speel in ander fisiologiese funksies, insluitend voedselinname, verslawing en stres. Saam met hierdie studies, stel hierdie studies 'n algemene rol vir Hcrts in om arousale te bemiddel, veral wanneer 'n organisme moet reageer op onverwagte stressors en uitdagings in die omgewing.
Inleiding
Sedert die ontdekking van die hipokretiene (Hcrts), is dit 'n dekade en oor die afgelope tien jaar het ons baie geleer oor hul uitdrukking, struktuur en funksie. Byna onmiddellik na hul ontdekking, is die belangrike rol van Hcrts in die handhawing van wakkerheid aangemeld in verskeie spesies, insluitend mense [1-5]. Die daaropvolgende jare het net die bewyse getoon dat Hcrts albei noodsaaklik is om in stand te hou en voldoende om wakkerheid te veroorsaak, en word hulle nou algemeen beskou as "arousale bevorderende" peptiede [6-7]. Onlangs is Hcrts ook betrokke by fisiologiese funksies en gedrag behalwe wakkerheid. In hierdie oorsig gee ons 'n oorsig van die brein Hcrts en hul reseptore en ondersoek die onlangse studies wat 'n rol vir Hcrts in hierdie diverse fisiologiese funksies impliseer. Om hierdie studies te integreer, stel ons voor dat twee algemene funksies van Hcrts wakkerheid en allostatiese opwekking moet bemiddel.
Die hipokretiene
Die Hcrts is onafhanklik deur twee groepe ontdek in die laat 1990s [8,9]. Hulle bestaan uit 'n paar gesekretiseerde peptiede, hipokretien-1 en hypokretien-2 (Hcrt1 en Hcrt2, ook bekend as "orexin A" en "orexin B"). Hierdie peptiede word van dieselfde genetiese voorloper, "preprohypocretin" (ppHcrt), verwerk en word uitsluitlik uitgedruk in die perifoniale laterale hipotalamiese area van die brein [8,9]. Hctrs en hul reseptore word ook in die periferie uitgedruk [10], maar in hierdie oorsig fokus ons op Hctrs van die sentrale senuweestelsel.
Brein Hcrt neurone ontvang afleidende projeksies van baie kerne in die hipotalamus, die allocortex, claustrum, bedkern van die stria terminale, periaqueductale grys, dorsale raphe-kern en laterale parabrachiale kern [11]. Hcrt neurone ontvang insette van GABAergic, glutamatergic en cholinergic neurons [12]. Verder vitro elektrofisiologie studies demonstreer verskeie neurotransmitters / neuromodulators excitere Hcrt-neurone (insluitend kortikotropien-vrymakende faktor, ghrelien, neurotensien, vasopressien en oksitosien) of inhibeer Hcrt-neurone (insluitend serotonien, noradrenalien, dopamien, neuropeptide Y en leptien)13].
Op sy beurt, Hcrt neurone projekteer na uiteenlopende areas van die sentrale senuweestelsel, insluitende prominente projeksies aan die noradrenergiese lokus coeruleus (LC), die histaminerge tuberomammilêre kern (TMN), die serotoninerge rapheukene, die dopaminerge ventrale tegmentale area (VTA), die cholinergiese pedunculopontine tegmentale area (PPT) en laterodorsale tegmentale area (LDT), en die galaninergiese ventrolaterale preoptiese kern (VLPO) [14]. Hcrt neurone projekteer ook diffusely deur die serebrale korteks. Hcrts is opwindende peptiede en depolariseer dus hul efferente teikens [8,9].
Saam met hierdie anatomiese en elektrofisiologiese studies word Hcrt-neurone 'n verskeidenheid van homeostatiese seine vanaf die sentrale senuweestelsel en periferie geïntegreer en na verskeie breinstreke geïmproviseer, waarvan baie ander neuromodulators uitdruk en verskillende fisiologiese funksies en gedrag kan reguleer (Figuur 1).
Die hipokretienreseptore
Beide Hcrt-peptiede bind met verskillende affiniteite aan twee Hcrt-reseptore, hipokretienreseptor 1 (Hcrtr-1-ook genoem "OxR1") en 2 (Hcrtr-2-ook genoem "OxR2") [8,9]. Hcrt-r1 bind Hcrt1 met hoë affiniteit en bind Hcrt2 met 100 tot 1000-vou laer affiniteit [9,15]. Hcrt-r2 het 'n hoë affiniteit vir beide Hcrt1 en Hcrt2 (Figuur 2).
Die Hcrt-reseptore is geleë op postsynaptiese terminale in 'n patroon wat ooreenstem met die anterograde-projeksies van hipokretienneurone soos hierbo beskryf (Syfers 1 en and2) 2) [6,8,9,14]. Hcrt-r1 mRNA word opgespoor binne die hipotalamus, die LC, die serebrale korteks, en verskeie breinstam kerne. In teenstelling hiermee word Hcrt-r2 mRNA uitgedruk in cholinergiese kerne in die breinstam, die ventrale tegmentale area en TMN, asook oorvleuelende uitdrukking met Hcrt-r1 in die hipotalamus. Gedeeltelik weens 'n gebrek aan spesifieke antagoniste (Box 1), min is bekend oor die onderskeie funksies van Hcrt-r1 en Hcrt-r2. Hcrt-r2 knock-out diere, maar nie Hcrt-r1 muise, toon narkolepsie, en ondersteun dus 'n prominente rol vir hierdie reseptor in arousale stabiliteit.
Box 1
Farmakologiese versteuring van die Hcrt-stelsel
Gegewe die belangrike rol van die Hcrts in slaap en ander neurologiese afwykings, het baie farmaseutiese maatskappye probeer om agente te ontwikkel om die Hcrt-stelsel te teiken. in vivo [49]. Die mees gebruikte Hcrt-antagonis in die literatuur is SB-334867 [50]. Hierdie antagonis kan stelselmatig ingespuit word en blokkeer Hcrtr-1 bindend omkeerbaar, hoewel dit nie duidelik is of dit ook Hcrtr-2 binding beïnvloed nie. SB-334867 is in baie gebruik vitro studies van Hcrt neurone, maar ook in meer as 100 + in vivo studies, wat die rol van Hcrts in baie optrede insluit, insluitend voedselinname, slaap, stres en verslawing.
Die nuutste Hcrt-reseptor antagonis, ACT-078573 ("Almorexant") [51], kan oraal toegedien word, kruis die bloedbreinversperring maklik oor, en omkeerbaar blokkeer beide Hcrt-reseptore met hoë affiniteit. Miskien meer belangrik, in voorlopige proewe veroorsaak hierdie samestelling nie katapleksie nie (ten spyte van wat voorspel kan word van 'n doeltreffende antagonis vir beide Hcrt-reseptore), wat dit 'n opwindende vooruitsig maak op slaaploosheidsbehandeling. So, ACT-078573 sal waarskynlik die onderwerp wees van baie toekomstige studie, beide by die laboratoriumbank en in die kliniek.
Daar is tans geen kragtige Hcrt-agoniste wat gebruik kan word nie in vivo behalwe die twee Hcrt peptiede self. In dierlike navorsing word hierdie peptiede dikwels direk in mikro-geïnjecteerde breingebiede geïnjecteer of intracerebroventrikulêr in die brein se ventrikulêre stelsel ingespuit. In mense en diere is Hcrt-peptiede egter relatief ondoeltreffend wanneer hulle sistemies ingespuit word [52]. Daarom word narkolepsie of katapleksie simptome meestal behandel met behulp van verbindings wat ander breinopwekkingstelsels teiken. Modafinil word byvoorbeeld deur die FDA goedgekeur vir die behandeling van narkolepsie en ander slaapstoornisse. Hierdie wakkerbevorderende verbinding inhibeer waarskynlik die dopamien-vervoerder, maar die presiese meganisme van werking is onbekend [52].
Gegewe die nuut ontdekde rolle van die Hcrt-stelsel in voedselinname, beloon verwerking, stres, waaksaamheid en depressie, is dit aanloklik om te bespiegel dat manipulasie van die Hcrt-stelsel nuttig kan wees vir die behandeling van siektes soos vetsug, dwelmverslawing, angs, aandag-tekortstoornis of depressie. Ten minste sommige van hierdie potensiële behandelingsopsies is nou haalbaar, gegewe die ontwikkeling van die nuwe en verbeterde Hcrt-reseptorantagoniste soos hierbo beskryf.
Die belangrike rol van hipokretiene in arousale stabiliteit
Uitgebreide bewyse toon dat Hcrts wakkerheid bevorder en handhaaf, soos in meer uitstekende resensies beskryf word [6-7,13]. Groot bewyse spruit voort uit die oorspronklike bevinding dat verswakking van die Hcrt-stelsel die slaapstoornis veroorsaak, narkolepsie by muise, honde en mense [1-5]. Die meeste menslike narkoleptici het afgeneemde vlakke van Hcrt in hul serebrospinale vloeistof, en postmortem-analise toon 'n vermindering van Hcrt-neurone in menslike narkoleptiese brein [4,5]. Interessant genoeg is die Hcrt-stelsel ook nodig vir normale opkoms van algemene narkose [16]. Intracerebroventricular (icv) inspuiting van Hcrt1 en / of Hcrt2 verhoog die tyd wat wakker spandeer word en verminder die tyd wat spandeer word in stadige golf en REM slaap in 'n verskeidenheid gewerwelde spesies [17-18]. Verder verhoog kunsmatige stimulering van Hcrt-neurone met behulp van 'n lig-geaktiveerde katioon kanaal, channelrhodopsin-2, die waarskynlikheid dat oorgange van slaap tot wakkerheid tydens beide stadige golf en REM slaap [19]. So, daar is nou goeie bewyse dat Hcrts nodig is om te handhaaf en voldoende om wakkerheid te veroorsaak.
Ander potensiële funksies van die hipokretiensisteem
Hcrts word geïmpliseer in baie fisiologiese funksies anders as die handhawing van wakkerheid. Byvoorbeeld, die alternatiewe naam van Hcrts, "orexins", is aangewys omdat icv infusie van Hcrts voedselinname by knaagdiere verhoog het [9]. Hierdie resultate word nou beskou as 'n indirekte effek van die wake-bevordering effekte van Hcrts, maar dit is nog steeds 'n aktiewe navorsingsgebied. Mikroinjectie van Hcrts in die geboë kerne stimuleer orexigeniese GABAergiese neurone en inhibeer anorexigeniese POMC-uitdrukkende neurone. Hcrts inhibeer ook neurone in die ventromediale hipotalamus, 'n gevestigde versadigingsentrum [20]. Dus, Hcrts tree op 'n wederkerige wyse op die versadigingshormoon leptien in belangrike energie-homeostatiese streke van die hipotalamus.
Onlangs is 'n opwindende rol vir Hcrts gevestig in beloning-soek en verslawing. Aktivering van Hcrt-neurone word gekorreleer met aanwysings wat verband hou met dwelm- en voedselbeloning. Stimulering van Hcrt-neurone of mikroinjectie van Hcrt1 in die VTA of ventrikels herinstalleer voorheen gedoofde dwelm-soekende gedrag, en hierdie effekte word geblokkeer deur 'n Hcrtr-1-antagonis [21,22]. Hierdie seminale studies het gelei tot 'n vinnig groeiende ondersoek wat Hcrts herhaaldelik bevestig dat beloning verwerk word [23].
Stimuli wat verergering / wakkerheid verhoog, verhoog ook dikwels stres en angs. Daarom, die vermoë van Hcrts om wakkerheid te bevorder, dui daarop dat hierdie peptiede 'n rol kan speel in die verhoging van die gedrags- en fisiologiese kenmerke van stres. Ter ondersteuning van hierdie hipotese ontlok ijk-inspuiting van Hcrt1 baie stresverwante gedrag [17,24]. Verhoogde Hcrt-aktiwiteit word ook gekorreleer met 'n verskeidenheid stresverwante outonome prosesse, soos die verhoging van gemiddelde arteriële bloeddruk, hartklop, suurstofverbruik en liggaamstemperatuur [25-27]. Daarbenewens produseer Hcrt-vesels na corticotropin-vrystelling faktor (CRF) neurone binne die paraventrikulêre kern (PVN) [28-29], neurone wat die hipotalamus-pituïtêre adrenale (HPA) as-organisme reaksie op stres aktiveer. Badtoediening van Hcrt1 veroorsaak depolarisasie en verhoogde spykfrekwensies in hierdie CRF-selle [28]. Hierdie bewyse dui daarop dat Hcrts kan kommunikeer met sentrale CRF stelsels om die HPA-as en ander stresverwante prosesse te aktiveer.
Benewens voedselinname, verslawing en stres, is Hcrts ook betrokke by knaagdiermodelle van aandag [30] en manlike seksuele gedrag [31]. Hcrts is ook veronderstel om 'n rol te speel in die simptome van Parkinson se siekte [32], skisofrenie [33-34], en depressie [35-36]. Samevattend is studies van die Hcrt-stelsel ver gevorder ver bo die aanvanklike ontdekking van die betrokkenheid van Hcrts in slaap en wakkerheid. Hierdie studies vra die vraag: Hoe kan Hcrts 'n rol speel in so 'n diverse arsenaal van gedrag wat wissel van wakkerheid tot voedselinname, verslawing, stres, waaksaamheid en selfs seksuele gedrag? Hieronder gee ons 'n voorlopige antwoord op hierdie vraag.
Hipokretiene: reguleerders van opwinding en allostase
Die rol van die hipokretiensisteem in die bevordering van waaksaamheid word dikwels beskryf as 'n rol in "opwekking." Algemene opwekking word gekenmerk deur verhoogde motoriese aktiwiteit en verhoogde responsiwiteit tot sensoriese en emosionele opvallende stimuli [37-40]. Minder dikwels beklemtoon, is dat arousale stelsels in veel meer betrokke is as om net slaap- / wakkersiklusse te beheer, soos die waaksaamheid, angs en simptome van baie psigiatriese versteurings [41]. Belangrik is dat breinstrukture wat betrokke is by veralgemeende opwinding, insluitend die retikulêre vorming van die medulla en pons, middelbrein, en die paraventrikulêre, dorsomediale en laterale hipotalamukernen [42], ontvang projeksies van Hcrt neurone. Ons stel voor dat as Hcrts hierdie opwekkeringsnetwerk kan moduleer, dit ook waarskynlik is om gedrag wat deur hierdie netwerk georkestreer is, te moduleer. Deur die waardering van die rol wat arousal bekend is om te speel in sulke gedrag wat buite die slaapveld bestudeer word, kan ondersoekers in staat wees om toenemend roman te maak, maar spesifieke hipoteses oor die funksie van Hcrts in nie-slaapgedrag. Byvoorbeeld, onlangse verslae dat Hcrts gedrag modelleer in muise modelle van depressie [35-36] is verstaanbaar en selfs verwagbaar in die lig van jare van psigiatriese navorsing wat toon dat arousale verwerking in mense met depressie gestrem het [43].
Hctrs blyk hul grootste invloede te hê wanneer arousale nodig is om basiese homeostatiese druk soos honger, angs, of die aandrang vir seks te reguleer. Daarom stel ons voor dat Hcrts veral belangrik is vir allostase. In teenstelling met homeostase handhaaf allostase stabiliteit op vlakke buite die normale omvang en word dit behaal deur die interne omgewing te verander om te voldoen aan waargenome en verwagte omgewingsvereistes [44,45]. Byvoorbeeld, oorweeg 'n onlangse studie wat die gevolge van kaloriebeperkings op stres en depressie toets [46]. Werk wat stres en depressie verbind, toon dat preprohypocretin knockout muise en Hcrt neuron-ablated muise toon verminder stres reaksies op akute en chroniese stressors [47]. Sommige stresreaksies word egter bewaar, sowel as akute spanning wat veroorsaak word deur die gedwonge swemtoets en chroniese stres wat veroorsaak word deur chroniese sosiale nederlaag. Hierdie stres veroorsaak simptome van depressie [46]. Fascinerend, onder alleostatiese druk, kan Hcrts eintlik stresgeïnduceerde depressiewe simptome inhibeer, die herstel van 'homeostatiese' beheer van breinopwekking. Kalorie-beperkte muise beter presteer in 'n gedwonge swem toets (het langer latensies tot onbevoegdheid en minder totale onbeweeglikheid) en vertoon nie sosiale interaksie tekorte in vergelyking met ad libitum-fose muise. Hcrt null muise wys nie een van hierdie kaloriebeperkingsvoordele nie. Daarbenewens korreleer die aantal c-Fos positiewe Hcrt-neurone wat deur kaloriebeperking veroorsaak word, sterk met verbetering op die sosiale interaksie toets [46]. Dit dui daarop dat Hcrt-neurone 'n allostatiese veralgemeende stresrespons tot kaloriebeperking bemiddel wat 'n dier toelaat om wanadaptiewe depressiewe simptome wat deur chroniese stres veroorsaak word, te oorkom. Net so, hoewel Hcrts nie noodwendig kosinspuiting onder normale toestande stimuleer nie, in situasies van kaloriebeperking, is Hcrts nodig vir aanpasbare toenames in voedselvoorkomende gedrag [48]. Hierdie studie toon verder dat Hcrt-neurone allostatiese veranderinge in gedrag bemiddel, in hierdie geval verseker dat diere wakker en gemotiveerd is om voedsel te verkry gedurende die beperkte tye wat dit beskikbaar is. Alhoewel meer navorsing nodig is om die funksies van Hcrts in verskillende soorte omgewingsuitdagings te verstaan, illustreer hierdie voorbeelde hoe die fisiologiese funksies van Hcrts slegs ten volle ontdek word wanneer ons die rol van Hctrs in homeostase en allostase waardeer.
Gevolgtrekkings
In die tien jaar sedert hulle ontdekking, het ons baie geleer oor die brein Hcrt-stelsel. Inderdaad, die rol van Hcrts in die bevordering van waaksaamheid is onbetwisbaar. Hierdie resensie stel 'n raamwerk voor om oor 'n algemene rol vir Hcrts in ander gedrag te dink. Alhoewel meer navorsing nodig is om die presiese funksies van Hcrts te verduidelik, sal die rol van die Hcrt-stelsel slegs ten volle waardeer word in die konteks van organiese homeostase en allostase. Met gesofistikeerde nuwe beeld- en optogenetiese tegnologie sal die volgende tien jaar ongetwyfeld voortgesette vordering in ons begrip van hierdie fassinerende breinopwekkingstelsel bevat.
Box 2
Onopgeloste vrae oor die hipokretiensisteem
- Is daar funksionele onderverdelings binne Hcrt-kerne? Daar is voorgestel dat daar ten minste twee diskrete funksionele populasies van Hcrt-neurone is: 'n laterale bevolking wat 'n rol speel in voedselinname en verslawing, en 'n meer mediale populasie wat 'n rol speel in opwinding en stres [53]. Toekomstige studies is nodig om hierdie hipotese te toets.
- Bepaal die twee Hcrt-reseptore afsonderlike fisiologiese funksies en gedrag? Is hulle albei nodig vir die regulering van 'n gedrag, of is 'n enkele reseptor voldoende?
- Herken Hcrt-neurone wakkerheid deur te produseer na baie terreine in die brein, of net 'n paar sleutelbevolkings van neurone? Verskeie modelle van slaap- / wakkerbane, soos die flip / flopmodel van slaap, dui daarop dat Hcrt 'n wakker toestand verbeter deur na ander opwekkingstasies soos die LC, TMN en dorsale raphe-kerne te projiseer [7]. Die letsels van hierdie kerne lei egter nie tot 'n robuuste fenotipe nie en normale waaksaamheid word gehandhaaf, selfs wanneer al hierdie kerne in dieselfde dier geablateer is [54]. Dus, die postsynaptiese terreine wat nodig is om die werking van Hcrt-neurotransmissie te bemiddel, is nog steeds onduidelik.
- Watter allostatiese druk is nodig of voldoende om Hcrt-gemedieerde opwinding te bestuur? Hoe vertaal omgewingsdruk in die aktivering van die Hcrt-stelsel?
Erkennings
LUR en JSB word ondersteun deur die Nagraadse Navorsingsgenootskap-toekennings van die Nasionale Wetenskapstigting. LUR word ook ondersteun deur 'n Nasionale Navorsingsdiens-toekenning van die Nasionale Instituut van Gesondheid. LdL word ondersteun deur toekennings van die Nasionale Instituut vir Dwelmmisbruik, DARPA en NARSAD.
Verwysings
;
