Cortisol Sekresiepatrone In Addiction En Addiction Risk (2006)

Int J Psychophysiol. Skrywer manuskrip; beskikbaar in PMC 2008 Feb 27.

William R. Lovallo*

Skrywer inligting ► Kopiereg en lisensie inligting ►

Die uitgewery se finale geredigeerde weergawe van hierdie artikel is beskikbaar by Int J Psychophysiol

Sien ander artikels in PMC dat noem die gepubliseerde artikel.

Spring na:

Abstract

Verslawing aan alkohol of nikotien behels die funksionering van die brein se motiveringsisteme. Veranderde funksionering van die hipotalamus – pituïtêre-adrenokortikale as (HPA) kan leidrade hou vir die aard van die motiveringsveranderinge wat gepaard gaan met verslawing en kwesbaarheid vir verslawing. Alkohol en nikotien toon ten minste drie vorme van interaksie met HPA-funksionering. Akute inname van beide stowwe veroorsaak stresagtige kortisolreaksies. Hul aanhoudende gebruik kan die HPA wanreguleer. Laastens kan die risiko vir afhanklikheid en terugval na die ophou verband hou met gebrekkige kortisolreaktiwiteit teen 'n verskeidenheid stressors. Die HPA word deur dag- en metaboliese seine by die hipotalamus gereguleer, maar tydens akute emosionele toestande word die regulering daarvan vervang deur seine van die limbiese stelsel en prefrontale korteks. Hierdie top-down organisasie laat die HPA reageer op insette wat motiveringsprosesse weerspieël. Die HPA is gevolglik 'n nuttige stelsel vir die bestudering van psigofisiologiese reaktiwiteit by persone wat kan wissel in kognitiewe, emosionele en gedragstendense wat verband hou met verslawing en die risiko vir verslawing. Chroniese, swaar inname van alkohol en nikotien kan veranderinge in hierdie frontale-limbiese interaksies veroorsaak en kan verantwoordelik wees vir die verskille tussen HPA en alkoholiste en rokers. Daarbenewens kan vooraf bestaande veranderings in frontale-limbiese interaksies met die HPA verslawing-geneigdheid weerspieël, soos getoon in studies van die nasate van alkohol- en dwelmmisbruikende ouers. Voortgesette navorsing oor die verband tussen HPA-funksie, stresresponsiwiteit en die verslawing kan insigte oplewer oor hoe die brein se motiveringsisteme verslawing ondersteun en die risiko vir verslawings ondersteun.

sleutelwoorde: Hipotalamus-pituïtêre-bynier as, verslawings, nikotien, alkohol, kortisol, spanning

Spring na:

1. Inleiding

Die hipotalamus beheer die afskeiding van kortisol; 'n hormoon wat nodig is vir die lewe wat die funksionering van alle selle in die liggaam reguleer. Die afskeiding van kortisol is baie sensitief vir insette van die limbiese stelsel en die prefrontale korteks tydens tye van stres. Hierdie motiverend relevante kommunikasie tussen die limbiese stelsel en die hipotalamus-pituïtêre-adrenokortiese as (HPA) wissel op minstens drie maniere met alkoholgebruik en -misbruik. Inname van alkohol veroorsaak 'n akute kortisolreaksie. Langtermyn misbruik van alkohol dysreguleer die basale en stres-reaktiewe sekresie van kortisol. Genetiese geneigdheid vir alkohol- en dwelmmisbruik kan gepaard gaan met 'n verminderde HPA-reaksie op stres. Hierdie referaat hersien die basale en stres-reaktiewe beheer van die HPA in verhouding tot alkoholisme met verwysing na nikotien en ander verslawings.

1.1. Dag- en stresverwante regulering van die HPA

Kortisolafskeiding weerspieël die aktiwiteit van die HPA. Hierdie aktiwiteit word gedryf deur dag- en metaboliese insette sowel as stresreaksies (De Kloet en Reul, 1987; Linkowski et al., 1993). Kortisol se basale of daglikse afskeiding, getoon in Fig 1, piek in die oggend oor die tyd van ontwaking en verminder geleidelik deur die wakker ure om 'n daaglikse minimum te bereik gedurende die eerste helfte van die slaapsiklus (Czeisler et al., 1976). Die oggenduitbarsting van Cortisol word aangedryf deur die werking van klokgenes in die suprachiasmatiese kern van die hipotalamus wat neuronale seine na die paraventrikulêre kern (PVN) inisieer (Linkowski et al., 1993). Gespesialiseerde PVN neurone reageer op hierdie seine. Hul aksone beëindig in die mediaan eminensie van die hipotalamus, waar hulle CRF vrystel in die portale sirkulasie, wat veroorsaak dat die anterior pituïtêre adrenokortikotropiese hormoon (ACTH) in die sistemiese sirkulasie afskei. ACTH word na die adrenale klier vervoer, waar dit veroorsaak dat die adrenale korteks die sintese en vrystelling van kortisol in die sirkulasie verhoog. Hierdie dagpatroon word deur die dag gemoduleer deur metaboliese insette wat ontstaan ​​met betrekking tot bloedglukosevlakke (Van Cauter et al., 1992). Ten slotte help kortisol om sy eie afskeiding te reguleer deur negatiewe terugvoering by die pituïtêre, hipotalamus- en hippokampus uit te oefen (Bradbury et al., 1994). Om hierdie redes verwys ons na hierdie basale patroon van HPA-regulering as dag- en metaboliese aard. Chroniese steurnisse van hierdie daglikse afskeidingspatroon kan die wanorde op een of meer vlakke in hierdie stelsel weerspieël.

Fig 1

Fig 1

Die 24-h plasma kortisol sekresie kurwe by mense. Die afskeidingspiek vind plaas naby die ontwakingstyd en het 'n nadir gedurende die eerste helfte van die slaapsiklus. Geringe stygings kan gesien word in verband met etes by die middag en vroeë aand.

Sedert die werk van Hans Selye, was ons bewus daarvan dat die HPA uiters reaktief is op stressors wat die welsyn van die organisme uitdaag (Selye, 1936). Stressors vorm twee hoofklasse, dié wat ontstaan ​​in liggaamlike versteurings, soos bloeding, en diegene wat as eksterne bedreigings ontstaan, soos konfrontasie deur 'n roofdier. Die voormalige kan beskou word as bottom-up stressors omdat hul insette van die liggaam na die brein styg. In teenstelling hiermee kan eksterne bedreigings en sielkundige nood beskou word as bo-down in die natuur; hulle aktiveer die spanning as weens hoe dit waargeneem en geïnterpreteer word (Lasarus en Folkman, 1984; Lovallo en Gerin, 2003). Sielkundige stressors kry hul invloed as gevolg van hoe ons dit interpreteer in verhouding tot ons langtermynplanne en verwagtinge oor die wêreld (Lasarus en Folkman, 1984). Dit is opmerklik dat kortisol baie reageer op akute sielkundige nood, wat daarop dui dat die bron van HPA-aktivering in sulke gevalle verbindings van die limbiese stelsel en prefrontale korteks tot die hipotalamus moet behels.

Ons begrip van kortisolresponse op sielkundige stres is verhoog deur die ontdekking dat kortisol 'n wydverspreide stelsel van reseptore bo die hipotalamus het. Dit word aangetref in die hippokampus, die limbiese stelsel, en die prefrontale korteks (McEwen et al., 1968; Sanchez et al., 2000). Die verspreiding van hierdie reseptore argumenteer sterk dat hoër breinsentrums 'n rol speel tydens die sielkundige stresrespons en die reaksies van die HPA veroorsaak. Trouens, gedurende periodes van sielkundige nood word kortisol se dagpatroon oorheers deur seine na die hipotalamus wat in die limbiese stelsel ontstaan ​​het. Die seine ontstaan ​​in die amygdala en die bedkerne van die stria terminalis, strukture wat geaktiveer word deur gekondisioneerde en ongekondisioneerde stimuli en wat inligting oordra wat oorlewingswaarde het (Amaral et al., 1992; Halgren, 1992; LeDoux, 1993). Die amigdala staan ​​dus in die middel van 'n neurale netwerk wat benaderings- en vermydingsreaksies tot aangebore en geleerde stimuli genereer (Rolls and Stringer, 2001). Uitsette uit die amygdala- en bedkern interaksie met die nabygeleë strukture, soos die nukleusakkumulasie, wat op sy beurt breedvoerig kommunikeer met die voorfrontale korteks (Carboni et al., 2000; Figueiredo et al., 2003; Herman et al., 2003). Die bedkernen verskaf ook die primêre insette aan die PVN wat 'n HPA-respons op sielkundige stres genereer. Hierdie frontale limbiese prosesse vorm dus die neurofisiologiese meganisme waardeur sielkundige gebeure kortisolreaksies kan genereer (Lovallo en Thomas, 2000). Hierdie invloede word versterk gedurende periodes van sielkundige stres deur norepinefrien insette wat van die lokus ceruleus in die breinstam opkom om die serebrale korteks en limbiese stelsel te aktiveer (Harris en Aston-Jones, 1994; Pacak et al., 1995). Die stresreaksie word verder oor die sentrale senuweestelsel geïntegreer deur 'n uitgebreide stelsel van CRF-sekreserende neurone wat in die serebrale korteks en limbiese stelsel voorkom (Petrusz en Merchenthaler, 1992). As gevolg van die frontale limbiese oorsprong van sielkundige stresresponse, kan variasies in die akute kortisolreaksie op stres verskille tussen individue in hul limbiese stelselreaktiwiteit en sielkundige beheermaatreëls oor hul gedrag openbaar.

Die voorafgaande dui daarop dat die HPA reageer op die mees fundamentele motiveringsprosesse, soos kos soek, inname van voedingstowwe, metaboliese regulering en bedreigings vir welsyn. Verslawing aan alkohol, nikotien en ander dwelms behels noodwendig 'n herwerking van hierdie verhoudings. Ons kan dus gewysigde HPA-funksionering in substansgebruiksversteurings beskou as van die grootste belang om die onderliggende brein meganismes te verstaan.

Spring na:

2. Kenmerke van die verslawing

Alkoholisme is 'n sosiaal gedefinieerde konstruk wat 'n persoon se progressiewe verlies aan gedragskontrole oor die gebruik van 'n dwelm wat sosiaal gestraf word, weerspieël (American_Psychiatric_Association, 1994). Gebruik van alkohol en onwettige middels, en in mindere mate, nikotienverslawing mag behels: (1) gebruik buite aanvaarde norme of ongebruikte gebruik; (2) verwerping van gewone aktiwiteite; (3) ontwrigting van gesinslewe, indiensneming en regsprobleme; (4) onvermoë om die aktiwiteit te beperk of te keer ondanks herhaalde pogings; en (5) onttrekkingsimptome by beëindiging van gebruik. Die waarskynlikheid dat gemeenskaplike kwesbaarhede onderliggend is aan verskeie verslawings, word gesteun deur die hoë vlakke van samesmeltende misbruik (Burns and Teesson, 2002; Tapert et al., 2002). Die algemene voorkoms van verskeie verslawings dui ook daarop dat algemene kwesbaarhede enige een verslawing kan onderliggend wees.

Spring na:

3. Verslawing en die brein se motiveringsisteme

Die opkomende siening van die gemeenskaplikheid onder verslawing word bevorder deur navorsing wat toon dat verslawings genetiese en verworwe veranderings in motiveringstelsels binne die brein behels. In 'n reeks invloedryke vraestelle het George Koob en kollegas gewys dat beloningsmeganismes in rotstamme ontwrig word wat geneig is om alkohol en ander dwelms self te administreer. Hierdie dysregulasie word vererger deur langdurige blootstelling aan dwelms van misbruik (lae vlakke)Ahmed en Koob, 1998; Koob, 2003; Koob en Bloom, 1988; Koob et al., 1994). In Koob se woorde is die emosionele en motiveringsapparaat van die brein "gekaap" by persone wat afhanklik geraak het van dwelmmiddels (Koob en Le Moal, 1997).

Ander studies toon deurlopende veranderinge van HPA stresresponsiwiteit in verhouding tot geneesmiddelblootstelling en verslawing (Valdez et al., 2003). Hierdie veranderinge behels veranderinge in dopaminerge en opiodgiese regulering van CNS-funksie (Oswald en Wand, 2004). Verskeie bevindings illustreer hierdie punte. Eerstens, akute toediening van dwelmmiddels veroorsaak dikwels 'n HPA-reaksie wat tot verhoogde kortisolafskeiding lei (Broadbear et al., 2004; Mendelson et al., 1971). Beide gedragsstres en dwelmonttrekking is verwisselbaar in hul effekte, soos geïndekseer deur hul wedersydse vermoë om angsagtige gedrag by rotte op te wek (Breese et al., 2004). Verder veroorsaak vinnige dwelmonttrekking die vrystelling van CRF in wydverspreide breinstreke, wat 'n sistemiese stresreaksie neerslaan (Rodriguez die Fonseca et al., 1997). Stres op sigself vergroot kokaïen drange in menslike misbruikers (Sinha et al., 2000), en dit verhoog dwelm-selfadministrasie in diermodelle (Piazza en Le Moal, 1998). Op sy beurt blyk selfadministrasie afhanklik van die neurale seine wat gegenereer word deur kortisol terugvoering aan die sentrale senuweestelsel (CNS), aangesien die vermindering van die produksie van CNS glukokortikoïedreseptore ook 'n vermindering in kokaïen selfadministrasie veroorsaak (Deroche-Gamonet et al., 2003). Akute kortisol toediening neerslag drang in kokaïen afhanklike mense (Elman et al., 2003), wat weer 'n aktiewe rol vir die HPA in die verhoogde dwelminname voorstel. Op hierdie stadium word dit nie vasgestel of selfadministrasie en dwelmbehoeftes weerspieël nie: (1) die CRF-aktivering wat verband hou met die opwekking van 'n stresrespons, of (2) as hulle meer afhanklik is van kortisol negatiewe terugvoering aan die SSS wat verantwoordelik is vir die regulering van die duur en intensiteit van stresreaksies, of (3) as die karakter van hierdie terugvoer verander word as gevolg van glukokortikoïed reseptor variasies.

Die interaksie tussen stres en dwelm-selfadministrasie hang af van dieselfde dopamienweg wat reageer tydens geneesmiddel soek en inname. Beide stres en die akute toediening van verskeie mishandelde middels verhoog die opwinding van dopamienneurone wat ontstaan ​​in die ventrale tegmentale area van die breinstam (Saal et al., 2003). Glukokortikoïed-reseptor blokkade verhoed die stresverbetering van dopamienneuron-opwinding, hoewel dit nie die geneesmiddel-geïnduseerde effek op hierdie opgewondenheid voorkom nie. Dit dui daarop dat stres en dwelmmiddels hul effekte op verskillende maniere kan inisieer, maar dat hulle albei op breindopamienstelsels optree as 'n algemene pad na selfadministrasie (Saal et al., 2003).

Die bostaande getuienis dui daarop dat die limbiese stelselreaksie op emosionele stimuli en HPA-reaksies op stres beide van belang is in verband met dwelm inname, verslawing kwesbaarheid en potensiaal vir terugval in die mens. In ooreenstemming met hierdie breingebaseerde model, is daar 'n neiging tot verslaafheidsgevoelheid om in gesinne te hardloop, wat daarop dui dat die gene wat hierdie verhoogde risiko verleen, dieselfde breinstelsels beïnvloed wat verander word as gevolg van verslawing (Cloninger, 1987; Cloninger et al., 1981). Studies wat hieronder bespreek word, dui op die moontlikheid dat persone met 'n familiegeskiedenis van alkoholisme die sentrale opioïedfunksie kan verander wat beide die frontale limbiese prosesse beïnvloed wat nodig is vir die evaluering van gebeurtenisse en dopaminerge aktiwiteit wat dwelm-selfadministrasie ondersteun.

Spring na:

4. Kortisol regulasie in persone met hoë risiko vir verslawing

Daar is verskeie lyne van bewyse wat veranderinge in die HPA-as-responsiwiteit voorstel ten opsigte van huidige en vorige verslawings, sowel as die risiko vir verslawing op grond van 'n positiewe familiegeskiedenis. Bewyse vir interaksie tussen HPA-funksie en die gebruik van alkohol-, nikotien- en onwettige middels begin met die feit dat al sulke stowwe akute HPA-response veroorsaak as gevolg van farmakologiese aktivering (Rivier, 1996). Die tweede punt van interaksie is dat die HPA plausibles kan wees deur die aanhoudende hoëvlak gebruik van hierdie stowwe (Adinoff en Risher-Flowers, 1991). Veranderde reaktiwiteit van die HPA in voormalige misbruikers of persone met die risiko van mishandeling uit hoofde van 'n familiegeskiedenis mag afkomstig wees van onderliggende psigologiese eienskappe, wat dus voorkom as die huidige misbruik voorkom (Adinoff et al., 2005b; King et al., 2002).

Hierdie gedagtegang begin met bevindings dat akute alkoholadministrasie HPA-funksie in rotte verhoog (Rivier et al., 1984) en mense (Mendelson et al., 1971, 1966). Persone wat van alkohol, nikotien en ander middels afhanklik is, kan chroniese aktivering van die HPA tydens periodes van swaar inname toon (Steptoe en Ussher, 2006; Wand en Dobs, 1991) en tydens onttrekking, met die verlies van 'n normale daglikse afskeidingspatroon vir dae na weke daarna (Adinoff en Risher-Flowers, 1991). Die gewone dagpatroon word herstel indien onthouding gehandhaaf word. Alkoholiste herwin 'n relatief normale patroon van daaglikse kortisolafskeiding by ongeveer een tot vier weke onthouding (Adinoff et al., 2005a,b; Iranmanesh et al., 1989). HPA-regulering mag egter nie heeltemal normaal wees nie, selfs nadat die dagpatroon herstel het. Adinoff het berig dat abstinente alkoholiste 'n gebrek aan kortisolreaksie het op HPA stimulasie deur CRF (Adinoff et al., 2005a,b).

In ooreenstemming met hierdie bevinding het abstinente alkoholiste 'n stomp kortisolreaksie op fisiese en sielkundige stressors vir ten minste 4 weke na onderbreking (Bernardy et al., 1996; Errico et al., 1993; Lovallo et al., 2000; Margraf et al., 1967). In hierdie studies het die beheerders en pasiënte gelyke hoeveelhede sielkundige nood gerapporteer in reaksie op die stressor blootstelling, en verklaar dus differensiële interpretasies of stemmingsreaksies as oorsake van die stomp responsiwiteit. Ander studies van hierdie aard is ook in ooreenstemming dat kortisolreaksies verminder word tot spraakstres in abstinente gebruikers van 3,4-metielendioxymetamfetamien ('ekstase') (Gerra et al., 2003b) en negatiewe emosies veroorsaak deur foto's in onthoudende heroïenverslaafdes (Gerra et al., 2003a). Onstabiele heroïenverslaafdes het ook kortisolresponse verminder tydens 'n vyandigheidsinducerende spel (Gerra et al., 2004). Dit wil voorkom asof abstinente alkoholiste, heroïenverslaafdes en gebruikers van ekstase almal 'n aanhoudende hiporesponsie toon vir gedragstres en verwante beïnvloedingsinduksies. Hierdie bevindinge dui op 'n aanhoudende ontwrigting van die gewone limbiese stelsel-insette aan die hipotalamus in persone met 'n verhoogde mishandelingpotensiaal. Omdat hierdie pasiënte 'n langdurige geskiedenis van alkohol- of dwelminname gehad het, is dit onduidelik of hul kortisolresponstekorte 'n gevolg van drank- of dwelmverslawing was, as HPA-antwoorde met verloop van tyd sou herstel of as die responsstekort dui op vooraf bestaande veranderinge in limbiese stelsel beheer oor die HPA.

'N Onlangse studie van abstinente alkoholiste bied 'n alternatiewe perspektief (Munro et al., 2005). Soortgelyke ACTH- en kortisolreaksies is gesien in gesonde beheermaatreëls en alkoholiste onthou vir 'n gemiddelde van 3.5-jare en tot en met 17-jare. Dit is dalk opmerklik dat hierdie alkoholiste in remissie nie verskil van kontrole in hul gerapporteerde simptome van depressie nie, 'n kenmerk wat verskil van meeste studies van alkoholiste. Dit is nie dadelik duidelik of die alkoholiste 'n normale vlak van HPA-reaksie met langdurige onthouding herstel het as hulle normaalweg normaal was nie, of as hulle gebrek aan sielkundige comorbiditeit aangedui het dat hulle minder geraak is deur sekondêre eienskappe wat verband hou met 'n hipo-responsiewe HPA-as . Die nul resultate gee egter nuttige vrae oor moontlike bronne van heterogeniteit binne die alkoholiese bevolking. Variasie in HPA-reaksie op stres en opioïeduitdaging kan verband hou met comorbide depressie of ekstraliserende tendense, soos nuwigheidsonderzoek (Oswald et al., 2004) en lae sociability (Sorocco et al., 2006). Dit dui op nuttige weë vir toekomstige werk oor die oorsake van HPA-hiporeaktiwiteit in verband met verslawing.

Spring na:

5. Verswakte kortisol-reaktiwiteit en verslawing ernstigheid

Die studies wat gestampte HPA-reaktiwiteit in substansgebruiksversteurings toon, stel die vraag of die reaktiwiteitsverskil 'n gevolg is van verslawing of 'n kenmerk van die betrokke persone. Beperk, maar suggestief, bewys dat 'n hipo-responsiewe HPA die erns van die onderliggende verslawende proses aandui. Alkoholiste in behandeling is geneig om vinniger terug te val wanneer hulle kleiner kortisol-reaksies het op openbare spraakstres (Junghanns et al., 2003) of in reaksie op alkoholwyses in 'n cue-blootstellingprosedure (Junghanns et al., 2005). Studies oor die onthouding van rokers, wat in hierdie uitgawe gerapporteer word, toon aan dat klein stres kortisol response ook groter terugvalpotensiaal weerspieël (al'Absi, 2006). Terugval was ook verwant aan die grootte van kortisolvermindering na die beëindiging van rook, wat relatief laer toniese kortisolvlakke in persone met groter terugvalpotensiaal aandui (Steptoe en Ussher, 2006).

Spring na:

6. Opioïde blokkade, kortisolrespons, en 'n positiewe familiegeskiedenis van alkoholisme

Studies wat die opioïed blokkeermiddels, naloksoon en naltreksoon gebruik, gee insig in die aard van die gestremde HPA-responsiwiteit wat in alkoholiste waargeneem word, en hulle ondersteun die idee dat sulke tekorte die swaar drink veroorsaak. Wand en kollegas het intraveneuse naloksoon toegedien om nie-jong volwassenes met (FH +) en sonder (FH-) 'n familiegeskiedenis van alkoholisme te gebruik en het bevind dat die FH + 'n groot en vinnige kortisolreaksie oor die volgende 120-min gehad het in vergelyking met die FH-Wand et al., 1998). Ander toetse het perifere responsverskille uitgesluit as 'n bron van hierdie bevindinge (Oswald en Wand, 2004). King het ook gerapporteer dat orale naltreksoon groter en meer langdurige kortisolreaksies in FH + veroorsaak as in FH- (King et al., 2002). Haar FH + vakke het 'n groter afname in gevoelens van krag, wat weer dui op die sentrale senuweestelsel effekte van die opioïde blokkade. Hierdie resultate toon gewysigde sentrale regulering van die HPA in FH + wat geen persoonlike geskiedenis van swaar drink het nie.

Bogenoemde studies dui daarop dat verswakte HPA-response in alkoholiste 'n verskil kan weerspieël wat hul swaar drink voorspel. Fig 2 is aangepas uit 'n model wat deur Wand ontwikkel is, wat voorstel hoe opioïedproduserende neurone by die hipotalamus, die prefrontale korteks en die breinstam kan optree om HPA-responsiwiteit te beïnvloed in verhouding tot genetiese risiko vir alkoholisme. (1) Opioïede neurone uit die boogkern van die hipotalamus inhibeer normaalweg CRF-neurone van die PVN, beperk CRF-aflewering aan die hipofise, waardeur ACTH- en kortisolvrystelling verminder word, en stresresponsiwiteit moontlik verminder. Opioïde blokkade bevry dus die PVN van hierdie toniese beperking, wat die produksie van kortisol laat styg. (2) Opioïede neurone in die breinstam inhibeer normaalweg die NE-produserende selle van die locus ceruleus. Opioïde-blokkade bevry die locus ceruleus van hierdie remmende invloed, wat NE-vrystelling moontlik maak om die CRF-neurone van die PVN te aktiveer, wat weer die produksie van kortisol laat toeneem. (3) 'n Sekondêre effek van opioïede blokkade kom voor in die prefrontale korteks. Opioïede neurone aktiveer normaalweg DA-vrystelling in die nucleus accumbens. Opioïde-blokkade verminder hierdie DA-vrystelling, wat gemoedstoestande kan verander en die beloning van inligting kan verwerk. Volgens Wand se model sou opioïde-blokkade die HPA-reaktiwiteit verhoog, die beloning effektief verminder en die bui negatief beïnvloed (King et al., 2002).

Fig 2

Fig 2

Effekte van opioïed blokkade op kortisol sekresie. Opioïde blokkade tree in die brein op om kortisolafskeiding te verhoog en stemming te verander. (1) Opioïede neurone uit die geboë kerne van die hipotalamus inhibeer gewoonlik CRF-uitset deur neurone van die PVN, wat verminder ...

Wand stel voor dat opioïde blokkade groter kortisol-effekte in FH + kan veroorsaak as gevolg van 'n variasie in die μ-opioïede reseptor geen wat kodeer vir die produksie van 'n hoë-affiniteits opioïede reseptor op CNS neurone (Oswald en Wand, 2004). In 'n toets van hierdie hipotese het mans met een of twee kopieë van die hoë-affiniteits-allel 'n dubbele groter kortisolreaksie op opioïde blokkade gehad as die vakke met die lae-affiniteits-allel gehad het. Dit bied 'n aannemende meganisme vir die groter reaksie op opioïde blokkade wat in FH + gesien word, en dit is in ooreenstemming met die stompreaksie wat in die herstel van alkoholiste gesien word. Alhoewel hierdie model 'n meganistiese raamwerk vir die resultate van die opiate blokkade studies bied, is 'n differensiële voorkoms van die hoë-affiniteits allel nog nie in FH + persone vasgestel nie. Die opioïedmodel is aantreklik omdat dit toetsbaar is in mense en diere, en dit bied insigte in variasies in menslike HPA-reaksie, dopamienmeganismes en genetiese vatbaarheid vir verslawing.

Spring na:

7. Veranderde HPA-stresreaktiwiteit by persone met 'n risiko vir verslawing

Die bevinding dat jong volwassenes met alkoholiese vaders HPA-reaksies op opioïde blokkade oordryf, stel die vraag of hulle differensieel op nie-farmakologiese stimuli reageer. Verskeie studies toon aan dat sielkundige stresreaksies in adolessente en jong volwassenes getref word wie se ouers 'n geskiedenis van alkoholisme het. Moss, Vanyukov en kollegas het kortisolreaksies getoets om te stres in 10- tot 12-jarige seuns wie se vaders alkoholiste was of verslaaf was aan dwelms (Moss et al., 1995, 1999). In hierdie studies het die vakke die hospitaal binnegaan om 'n gebeurtenisverwante potensiële studie te ondergaan wat die toepassing van kopvelektrodes en aanhegtings op komplekse toerusting vereis. Die skrywers beskou dit as 'n effens angswekkende stressor. Hulle het kortisol van speeksel ingesamel voor en na die prosedure bemonster. Die skrywers het 'n verheffing van kortisol geïnterpreteer voordat die prosedure 'n angsgebaseerde, voorspellende stresreaksie was. Die afname in kortisol nadat die prosedure geneem is as 'n terugkeer na 'n onbeperkte basislyn, het gebruik om die grootte van die stresreaksie aan te dui. Die FH + seuns het 'n laer vlak kortisol voor die prosedure getoon, en 'n verswakte afname in kortisol, daarna, relatief tot die FH-groep. Opvolgwerk met die seuns het getoon dat verswakte kortisolresponse geassosieer was met groter eksperimentering met sigarette en dagga wanneer die seuns 15 tot 16 was, ongeag die FH-kategorie (Moss et al., 1999).

Hierdie bewyse impliseer 'n familiegeskiedenis van dwelmmisbruik as 'n faktor wat die veranderende CNS-response aan potensiële bedreigings uit die omgewing voorspel, met gevolglike vermindering van kortisolrespons. Hierdie outeurs impliseer ook antisosiale gedrag in die vader en in die seun as verdere voorspellers van 'n streshyporeaktiwiteit. Seuns met meer simptome van gedragsversteuring en wie se vaders meer simptome van antisosiale persoonlikheidsversteuring vertoon het, het ooreenstemmend kortisolvlakke en responsiwiteit verminder (Vanyukov et al., 1993), en hulle het hoër vlakke van die voorspelde risiko van toekomstige stofgebruiksversteuring (Dawes et al., 1999). Hierdie studies dui op 'n tekort in reaksie op moontlike bedreigings, en hulle impliseer die teenwoordigheid van antisosiale tendense as 'n bydraende kenmerk. Antisosiale tendense is 'n aanduiding van verminderde emosionele reaksie op normaalweg aanloklike gebeurtenisse. Hulle het dikwels versteurings vir die gebruik van stofgebruik, en hulle het 'n bekende oorerflike basis (Langbehn et al., 2003).

'N onlangse studie het direk vergelyk HPA responsiwiteit op opioïde blokkade vs reaksie op die sielkundige nood van openbare praat (Oswald et al., 2004). Twee bevindinge het uitgestaan. Eerstens, persone was vergelykbaar min of meer reaktief op beide uitdagings, wat 'n korrelasie van r= .57 in ACTH respons, wat sterk individuele-verskil tendense aandui ten spyte van die uiteenlopende uitdagings. Tweedens, die eienskap van nuwigheidsnavorsing het hierdie stabiele verskil oor vakke voorspel. Novelty soek is deel van 'n dimensie van disinhibition wat in sommige studies verband hou met dwelmmisbruikrisiko (Cloninger, 1987). Maar in hierdie geval was persone wat hoër in die nuwigheid soek, meer, nie minder reaktief as dié wat laas in hierdie eienskap was nie. Daarbenewens het die risikogroepe nie verskil in kortisolrespons nie. Dit dui daarop dat beide ACTH en kortisol gemonster moet word wanneer dit moontlik is in sulke studies en dat eksterniserende tendense veranderende responsiwiteit vir beide biologiese en psigologiese uitdagings kan voorspel. Hierdie bevinding moet verder getoets word by persone met gesinsrisiko vir die siekte.

In die werk wat in hierdie spesiale uitgawe gerapporteer is, het ons jong volwasse nakomelinge van alkoholiese ouers ondersoek en hulle onderwerp aan sielkundige stressors in die laboratorium (Sorocco et al., 2006). Hierdie vakke was ouer as die vakke wat Moss en kollegas getoets het. Hulle is getoets op 'n dag van stres en 'n rusdag om 'n goed gedefinieerde basis kortisol afskeidingspatroon te verkry. Die vakke is geklassifiseer as antisosiale tendense deur gebruik te maak van die Sociability Scale van die California Personality Inventory (Gough, 1994; Kosson et al., 1994). Die subgroep wat FH + was en laag in sosiaalheid het 'n aansienlike verswakte stres kortisol respons gehad. Die resultate is in breë ooreenkoms met die werk in adolessente. Twee punte verdien vermelding. (1) Baie van die vermindering in kortisolresponsiwiteit in beide studies blyk te wees geassosieer met die antisosiale eienskappe van die FH + -groepe. (2) Die opvolgstudie het bevind dat kortisol self die sterkste voorspeller van nikotien- en marihuana gebruik was (Moss et al., 1999).

Spring na:

8. Opsomming

Kortisol wat in speeksel gemeet word, is ideaal vir menslike studies, aangesien dit nie-invasieel in en buite die laboratorium bemonster kan word en in verhouding tot baie gedragstoestande (Kirschbaum en Hellhammer, 1989). Die HPA is 'n belangrike stelsel om te ondersoek in verband met familiale risiko of bestaande verslawing. Soos Wand notas, bied 'n studie van die vrystelling van HPA-ashormone 'n venster op die CNS-funksie en kan verskille in neurotransmitterstelsels ontdek as 'n funksie van beide alkoholisme en familiegeskiedenis van alkoholisme.Oswald en Wand, 2004).

Die risiko vir alkoholisme en ander vorme van dwelmmisbruik blyk groter te wees by persone met 'n vermeende genetiese risiko vir 'n verslawende afwyking, soos aangedui in 'n familiegeskiedenis van sulke probleme. Die oorerflike risiko kan gekoppel word aan veranderinge in breinstelsels wat emosionele reaksies op motiveringsrelevante situasies vorm. In die besonder, persone met 'n verminderde kortisolreaksie op normale bedreigingsaanwysings, is diegene wat die grootste risiko het vir toekomstige riskante eksperimentering met dwelms en alkohol. Die feit dat 'n afgestompte stres kortisolreaksie meer waarskynlik voorkom by persone met antisosiale eienskappe, impliseer verder breinmotiveringstelsels as 'n belangrike skakel na 'n oorerflike risiko. Kortisolproduksie is 'n mate van reaksie en ook 'n kragtige bron van terugvoer aan relevante breinstelsels. Hierdie terugvoer kan die langtermyn-respons van die prefrontale korteks en limbiese stelsel verander. Die relatiewe bydraes van kortisol se terugvoer- en terugvoerrolle in die verslawings is nog nie bepaal nie.

Spring na:

Erkennings

Ondersteun deur die Amerikaanse Departement van Veterane Sake en Grant Nos. AA12207 en M01 RR14467 van die Amerikaanse Openbare Gesondheidsdiens, Nasionale Instituut van Gesondheid, Nasionale Instituut vir Alkoholmisbruik en Alkoholisme, en die Nasionale Sentrum vir Navorsingshulpbronne, Bethesda, MD, VSA.

Spring na:

Verwysings

  1. Adinoff B, Risher-Flowers D. Versteurings van hipotalamus-pituïtêre adrenale as funksioneer tydens etanol onttrekking in ses mans. Is J Psigiatrie. 1991; 148: 1023-1025. [PubMed]
  2. Adinoff B, Krebaum SR, Chandler PA, Ye W, Brown MB, Williams MJ. Disseksie van hipotalamus-pituïtêre-adrenale aspatologie in 1-maand-abstinente alkoholafhanklike mans: Deel 1. Adrenokortiese en pituïtêre glukokortikoïed responsiwiteit. Alkohol Clin Exp Res. 2005a; 29: 517-527. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  3. Adinoff B, Krebaum SR, Chandler PA, Ye W, Brown MB, Williams MJ. Disseksie van hipotalamus-pituïtêre-adrenale aspatologie in 1-maand-abstinente alkoholafhanklike mans: Deel 2. Reaksie op oortortototropien-vrystelling faktor en naloksoon. Alkohol Clin Exp Res. 2005b; 29: 528-537. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  4. Ahmed SH, Koob GF. Oorskakeling van matige tot oormatige dwelminname: verandering in hedoniese setpunt. Wetenskap. 1998; 282: 298-300. [PubMed]
  5. al'Absi M. Veranderde psigo-endokriene reaksies op sielkundige stres en risiko vir terugval rook. Int J Psychophysiol. 2006; 58 [PubMed]
  6. Amaral DG, Prys JL, Pitkanen A, Carmichael ST. Anatomiese organisasie van die primaat amigdaloid kompleks. In: Aggleton JP, redakteur. Die Amygdala: Neurobiologiese Aspekte van Emosie, Geheue en Geestelike Disfunksie, Edn. Wiley-Liss, Inc .; New York: 1992. pp. 1-66.
  7. American_Psychiatric_Association. Diagnostiese en Statistiese Handleiding van Geestesversteurings, Ed. Amerikaanse Psigiatriese Vereniging; Washington, DC: 1994.
  8. Bernardy NC, King AC, Parsons OA, Lovallo WR. Veranderde kortisolreaksie in nugtere alkoholiste: 'n ondersoek van bydraende faktore. Alkohol. 1996; 13: 493-498. [PubMed]
  9. Bradbury MJ, Akana SF, Dallman MF. Rolle van tipe I en II kortikosteroïede reseptore in regulering van basale aktiwiteit in die hipotalamo-pituïtêre-adrenale as gedurende die dagtrug en die piek: bewyse vir 'n nie-toevoegende effek van gekombineerde receptorbeoefening. Endokrinologie. 1994; 134: 1286-1296. [PubMed]
  10. Breese GR, Knapp DJ, Overstreet DH. Stres sensibilisering van etanol onttrekking-geïnduseerde vermindering in sosiale interaksie: inhibisie deur CRF-1 en bensodiasepienreseptor antagoniste en 'n 5-HT1A-reseptoragonis. Neuropsychopharmacology. 2004; 29: 470-482. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  11. Broadbear JH, Winger G, Woods JH. Selfadministrasie van fentaniel, kokaïen en ketamien: effekte op die pituïtêre-bynieras in rhesus ape. Psigofarmakologie (Berlyn) 2004; 176: 398-406. [PubMed]
  12. Burns L, Teesson M. Alkoholgebruiksversteurings comorbide met angs, depressie en dwelmgebruiksversteurings. Bevindinge van die Australiese Nasionale Opname van Geestesgesondheid en Welsyn. Dwelm Alkohol Afhanklik. 2002; 68: 299-307. [PubMed]
  13. Carboni E, Silvagni A, Rolando MT, Di Chiara G. Stimulering van in vivo dopamien-oordrag in die bedkern van stria terminale deur dwelmmiddels te versterk. J Neurosci. 2000; 20: RC102. [PubMed]
  14. Cloninger CR. Neurogenetiese adaptiewe meganismes in alkoholisme. Wetenskap. 1987; 236: 410-416. [PubMed]
  15. Cloninger CR, Bohman M, Sigvardsson S. Erfenis van alkoholmisbruik: kruis bevredigende analise van aangenome mans. Arch Gen Psychiatry. 1981; 38: 861-868. [PubMed]
  16. Czeisler CA, Ede MC, Regestein QR, Kisch ES, Fang VS, Ehrlich EN. Episodiese 24-uur-kortisol-sekretoriese patrone in pasiënte wat wag op keusekirurgie. J Clin Endokrinol Metab. 1976; 42: 273-283. [PubMed]
  17. Dawes M, Clark D, Moss H, Kirisci L, Tarter R. Gesins- en portuurskorrelate van gedragsregulering by seuns wat die risiko van dwelmmisbruik het. Is J Dwelm Alkohol Mishandeling. 1999; 25: 219-237. [PubMed]
  18. Die Kloet ER, Reul JM. Terugvoer-aksie en toniese invloed van kortikosteroïede op breinfunksie: 'n konsep wat voortspruit uit die heterogeniteit van breinreseptorstelsels. Psychoneuroendocrinology. 1987; 12: 83-105. [PubMed]
  19. Deroche-Gamonet V, Sillaber I, Aouizerate B, Izawa R, Jaber M, Ghozland S, Kellendonk C, Le Moal M, Spanagel R, Schutz G, Tronche F, Piazza PV. Die glukokortikoïed-reseptor as 'n potensiële teiken om kokaïenmisbruik te verminder. J Neurosci. 2003; 23: 4785-4790. [PubMed]
  20. Elman Ek, Lukas SE, Karlsgodt KH, Gaspraktisyn, Breiter HC. Akute kortisoladministrasie lei tot drang in individue met kokaïenafhanklikheid. Psychopharmacol Bull. 2003; 37: 84-89. [PubMed]
  21. Errico AL, Parsons OA, King AC, Lovallo WR. Verminderde kortisolreaksie op bio-gedragspressors in nugtere alkoholiste. J Stoet Alkohol. 1993; 54: 393-398. [PubMed]
  22. Figueiredo HF, Bruestle A, Bodie B, Dolgas CM, Herman JP. Die mediale prefrontale korteks reguleer stresgeïnduceerde c-FOS uitdrukking in die voorhoede afhangende van die tipe stressor. Eur J Neurosci. 2003; 18: 2357-2364. [PubMed]
  23. Gerra G, Baldaro B, Zaimovic A, Moi G, Bussandri M, Raggi MA, Brambilla F. Neuroendokriene reaksies op eksperimenteel-geïnduceerde emosies onder abstinente opioïde afhanklike vakke. Dwelm Alkohol Afhanklik. 2003a; 71: 25-35. [PubMed]
  24. Gerra G, Bassignana S, Zaimovic A, Moi G, Bussandri M, Caccavari R, Brambilla F, Molina E. Hypothalamus-pituïtêre-bynierasreaksies op stres in vakke met 3,4-metielendioxy-metamfetamien ('ekstase') gebruik geskiedenis: korrelasie met gevoeligheid vir dopamienreseptore. Psigiatrie Res. 2003b; 120: 115-124. [PubMed]
  25. Gerra G, Zaimovic A, Moi G, Bussandri M, Bubici C, Mossini M, Raggi MA, Brambilla F. Agressief reageer in abstinente heroïenverslaafdes: neuroendokriene en persoonlikheidskorrelate. Prog Neuro-Psychopharmacol Biol Psychiatry. 2004; 28: 129-139. [PubMed]
  26. Gough H. Teorie, ontwikkeling en interpretasie van die VPI sosialiseringskaal. Psychol Rep. 1994; 75: 651-700. [PubMed]
  27. Halgren E. Emosionele neurofisiologie van die amygdala binne die konteks van menslike kognisie. In: Aggleton JP, redakteur. Die Amygdala: Neurobiologiese Aspekte van Emosie, Geheue en Geestelike Disfunksie, Edn. Wiley-Liss; New York: 1992. pp. 191-228.
  28. Harris GC, Aston-Jones G. Betrokkenheid van D2-dopamienreseptore in die nukleusablette in die opiate-onttrekkingsindroom. Aard. 1994; 371: 155-157. [PubMed]
  29. Herman JP, Figueiredo H, Mueller NK, Ulrich-Lai Y, Ostrander MM, Choi DC, Cullinan WE. Sentrale meganismes van stresintegrasie: hiërargiese kringe wat hipotalamo-pituïtêre-adrenokortiese responsiwiteit beheer. Front Neuroendocrinol. 2003; 24: 151-180. [PubMed]
  30. Iranmanesh A, Veldhuis JD, Johnson ML, Lizarralde G. 24-uur pulsatiele en sirkadiese patrone van kortisolafskeiding by alkoholiese mans. J Androl. 1989; 10: 54-63. [PubMed]
  31. Junghanns K, Backhaus J, Tietz U, Lange W, Bernzen J, Wetterling T, Rink L, Driessen M. Verswakte serum kortisol stresreaksie is 'n voorspeller van vroeë terugval. Alkohol Alkohol. 2003; 38: 189-193. [PubMed]
  32. Junghanns K, Tietz U, Dibbelt L, Kuether M, Jurth R, Ehrenthal D, Blank S, Backhaus J. Gedempte speekselkortisolafskeiding onder die blootstelling aan die kuier word geassosieer met vroeë terugval. Alkohol Alkohol. 2005; 40: 80-85. [PubMed]
  33. King AC, Schuld J, Gunduz M, Borg L, Perret G, Ho A, Kreek MJ. Hipotalamus-pituïtêre-adrenokortiese (HPA) -asreaksie en biotransformasie van orale naltreksone: voorlopige ondersoek van verhouding tot familiegeskiedenis van alkoholisme. Neuropsychopharmacology. 2002; 26: 778-788. [PubMed]
  34. Kirschbaum C, Hell Hammer DH. Spysverteringskortisol in psigobiologiese navorsing: 'n oorsig. Neuropsychobiology. 1989; 22: 150-169. [PubMed]
  35. Koob GF. Alkoholisme: allostase en verder. Alkohol Clin Exp Res. 2003; 27: 232-243. [PubMed]
  36. Koob GF, Bloom FE. Sellulêre en molekulêre meganismes van dwelmafhanklikheid. Wetenskap. 1988; 242: 715-723. [PubMed]
  37. Koob GF, Le Moal M. Dwelmmisbruik: hedoniese homeostatiese dysregulering. Wetenskap. 1997; 278: 52-58. [PubMed]
  38. Koob GF, Rassnick S, Heinrichs S, Weiss F. Alkohol, die beloningstelsel en afhanklikheid. EX's toe. 1994; 71: 103-114. [PubMed]
  39. Kosson DS, Steuerwald BL, Newman JP, Widom CS. Die verband tussen sosialisering en antisosiale gedrag, substansgebruik en gesinsbotsing in kollege studente. J Pers Assesseer. 1994; 63: 473-488. [PubMed]
  40. Langbehn DR, Cadoret RJ, Caspers K, Troughton EP, Yucuis R. Genetiese en omgewingsrisikofaktore vir die aanvang van dwelmgebruik en probleme in adoptees. Dwelm Alkohol Afhanklik. 2003; 69: 151-167. [PubMed]
  41. Lasarus RS, Folkman S. Stres, Beoordeling en Hantering, Ed. Springer; New York: 1984.
  42. LeDoux JE. Emosionele geheue stelsels in die brein. Behav Brain Res. 1993; 58: 69-79. [PubMed]
  43. Linkowski P, Van Onderbergen A, Kerkhofs M, Bosson D, Mendlewicz J, Van Cauter E. Tweelingstudie van die 24-h kortisolprofiel: bewyse vir genetiese beheer van die menslike sirkadiese klok. Am J Physiol. 1993; 264: E173-E181. [PubMed]
  44. Lovallo WR, Gerin W. Psigofisiologiese reaktiwiteit: meganismes en weë na kardiovaskulêre siekte. Psychosom Med. 2003; 65: 36-45. [PubMed]
  45. Lovallo WR, Thomas TL. Streshormone in psigofisiologiese navorsing: emosionele, gedrags- en kognitiewe implikasies. In: Cacioppo JT, Tassinary LG, Berntson G, redakteurs. Handboek van Psigofisiologie. 2nd. Cambridge University Press; New York: 2000. pp. 342-367.
  46. Lovallo WR, Dickensheets SL, Myers D, Nixon SJ. Onstabiele stres kortisol reaksie in abstinente alkoholiese en polisstof misbruik mans. Alkohol Clin Exp Res. 2000; 24: 651-658. [PubMed]
  47. Margraf HW, Moyer CA, Ashford LE, Lavalle LW. Adrenokortiese funksie in alkoholiste. J Surg Res. 1967; 7: 55-62. [PubMed]
  48. McEwen BS, Weiss JM, Schwartz LS. Selektiewe retensie van kortikosteroon deur limbiese strukture in rotbrein. Aard. 1968; 220: 911-912. [PubMed]
  49. Mendelson JH, Stein S, McGuire MT. Vergelykende psigofisiologiese studies van alkoholiese en nie-alkoholiese proefpersone wat eksperimenteel geïnduseerde etanolvergiftiging ondergaan. Psychosom Med. 1966; 28: 1-12. [PubMed]
  50. Mendelson JH, Ogata M, Mello NK. Adrenale funksie en alkoholisme: I. Serum kortisol. Psychosom Med. 1971; 33: 145-157. [PubMed]
  51. Moss HB, Vanukov MM, Martin CS. Spysverteringskortisolresponse en die risiko vir dwelmmisbruik by prepubertal-seuns. Biolpsigiatrie. 1995; 38: 547-555. [PubMed]
  52. Moss HB, Vanyukov M, Yao JK, Kirillova GP. Speekselkortisolresponse in prepubertalseuns: die uitwerking van ouerlike middelmisbruik en assosiasie met dwelmgebruiksgedrag tydens adolessensie. Biolpsigiatrie. 1999; 45: 1293-1299. [PubMed]
  53. Munro CA, Oswald LM, Weerts EM, McCaul ME, Wand GS. Hormoonreaksies op sosiale stres in abstinente alkoholafhanklike vakke en sosiale drinkers sonder geskiedenis van alkoholafhanklikheid. Alkohol Clin Exp Res. 2005; 29: 1133-1138. [PubMed]
  54. Oswald LM, Wand GS. Opioïede en alkoholisme. Physiol Behav. 2004; 81: 339-358. [PubMed]
  55. Oswald LM, Mathena JR, Wand GS. Vergelyking van HPA-as hormonale reaksies op naloksoon teen sielkundig-geïnduseerde stres. Psychoneuroendocrinology. 2004; 29: 371-388. [PubMed]
  56. Pacak K, Palkovits M, Kopin IJ, Goldstein DS. Stres-geïnduceerde norepinefrien vrystelling in die hipotalamiese paraventrikulêre kern en pituïtêre-adrenokortiese en simpatoadrenale aktiwiteit: in vivo mikrodialise studies. Front Neuroendocrinol. 1995; 16: 89-150. [PubMed]
  57. Petrusz P, Merchenthaler I. Die kortikotropien-vrystelling faktor stelsel. In: Nemeroff CB, redakteur. Neuro-endokrinologie. 1st. CRC Press; Boca Raton, FL: 1992. pp. 129-183.
  58. Piazza PV, Le Moal M. Die rol van stres in dwelm self-administrasie. Neigings Pharmacol Sci. 1998; 19: 67-74. [PubMed]
  59. Rivier C. Alkohol stimuleer ACTH sekresie in die rot: meganismes van werking en interaksies met ander stimuli. Alkohol Clin Exp Res. 1996; 20: 240-254. [PubMed]
  60. Rivier C, Bruhn T, Vale W. Effek van etanol op die hipotalamus-pituïtêre adrenale as in die rot: rol van kortikotropien-vrymakende faktor (CRF) J Pharmacol Exp Ther. 1984; 229: 127-131. [PubMed]
  61. Rodriguez de Fonseca F, Carrera MR, Navarro M, Koob GF, Weiss F. Aktivering van kortikotropien-vrymakende faktor in die limbiese stelsel tydens kannabinoïedonttrekking. Wetenskap. 1997; 276: 2050-2054. [PubMed]
  62. Rolls ET, Stringer SM. 'N Model van die interaksie tussen bui en geheue. Netwerk. 2001; 12: 89-109. [PubMed]
  63. Saal D, Dong Y, Bonci A, Malenka RC. Dwelms van mishandeling en stres lei tot 'n algemene sinaptiese aanpassing in dopamienneurone. Neuron. 2003; 37: 577-582. [PubMed]
  64. Sanchez MM, Young LJ, Plotsky PM, Insel TR. Verspreiding van kortikosteroïedreseptore in die rhesusbrein: relatiewe afwesigheid van glukokortikoïedreseptore in die hippocampale vorming. J Neurosci. 2000; 20: 4657-4668. [PubMed]
  65. Selye H. Thymus en adrenale in die reaksie van die organisme op beserings en dronkenskappe. Br J Exp Pathol. 1936; 17: 234-248.
  66. Sinha R, Fuse T, Aubin LR, O'Malley SS. Sielkundige spanning, dwelmverwante aanwysings en kokaïen-drang. Psigofarmakologie (Berlyn) 2000; 152: 140-148. [PubMed]
  67. Sorocco KH, Lovallo WR, Vincent AS, Collins FL. Stomp hipotalamus-pituïtêre-adrenokortiese as respons op stres in persone met 'n familiegeskiedenis van alkoholisme. Int J Psychophysiol. 2006; 58 [PMC gratis artikel] [PubMed]
  68. Steptoe A, Ussher M. Rook, kortisol en nikotien. Int J Psychophysiol. 2006; 58 [PubMed]
  69. Tapert SF, Baratta MV, Abrantes AM, Brown SA. Aandag disfunksie voorspel stof betrokkenheid by gemeenskap jeugdiges. J is Acad Child Adolesc Psych. 2002; 41: 680-686. [PubMed]
  70. Valdez GR, Zorrilla EP, Roberts AJ, Koob GF. Antagonisme van kortikotropieneverspreiding faktor verswak die verbeterde responsiwiteit vir stres wat tydens langdurige etanol onthouding waargeneem word. Alkohol. 2003; 29: 55-60. [PubMed]
  71. Van Cauter E, Shapiro ET, Tillil H, Polonsky KS. Sirkadiese modulasie van glukose en insulienresponse op etes: verhouding met kortisolritme. Am J Physiol. 1992; 262: E467-E475. [PubMed]
  72. Vanyukov MM, Moss HB, Plail JA, Blackson T, Mezzich AC, Tarter RE. Antisosiale simptome by voorskoolse seuns en in hul ouers: verenigings met kortisol. Psigiatrie Res. 1993; 46: 9-17. [PubMed]
  73. Wand GS, Dobs AS. Veranderinge in die hipotalamus-pituïtêre adrenale as by aktiewe alkoholgebruikers. J Clin Endokrinol Metab. 1991; 72: 1290-1295. [PubMed]
  74. Wand GS, Mangold D, El Deiry S, McCaul ME, Hoover D. Familiegeskiedenis van alkoholisme en hipotalamiese opioidergiese aktiwiteit. Arch Gen Psychiatry. 1998; 55: 1114-1119. [PubMed]