'N Slegte ding erger maak: nadelige uitwerking van stres op dwelmverslawing (2008)

Spring na:

Abstract

Volgehoue ​​blootstelling aan verskeie sielkundige stressors kan neuropsigiatriese versteurings, insluitend dwelmverslawing, vererger. Verslawing is 'n chroniese brein siekte waarin individue nie hul dwelmbehoeftes kan beheer nie, ten spyte van negatiewe gesondheids- en sosiale gevolge. Die brein van verslaafde individue word verander en reageer baie anders op stres as dié van individue wat nie verslaaf is nie. In hierdie Oorsig, beklemtoon ons sommige van die algemene effekte van stres en dwelmmiddels deur die verslawingskring. Ons bespreek ook dier- en mensstudies wat daarop dui dat die behandeling van die stresverwante aspekte van dwelmverslawing waarskynlik 'n belangrike bydraende faktor sal wees tot 'n langdurige herstel van hierdie siekte.

Inleiding

Dwelmmisbruik is onder die top 3 gesondheidsprobleme in die Verenigde State ten opsigte van ekonomiese en gesondheidsorgkoste. Die dwanggebruik van dwelms ten spyte van ernstige negatiewe gevolge definieer verslawing as 'n geestesongesteldheid (1). Tot op datum is daar egter baie min effektiewe medikasie om hierdie siekte te behandel. Verslawing word nie as 'n enkele voorval gekenmerk nie, maar eerder deur 'n reeks gebeure wat geïnisieer word deur die akute lonende effekte van dwelms gevolg deur 'n oorgang na chroniese dwelmgebruik (Figuur (Figure1) .1). Baie verslaafdes ervaar tydperke van onthouding, maar keer dikwels terug na chroniese dwelms. Die sikliese aard van chroniese dwelmgebruik, wat periodes van dwelmafstoting en daaropvolgende terugval insluit, beklemtoon die teenwoordigheid van hierdie siekte gedurende die leeftyd van 'n individu. Diernavorsing en menslike beeldingstudies het die breinbane geïdentifiseer wat die aanvanklike beloonende eienskappe van dwelms bemiddel (1); Die molekulêre en sellulêre meganismes wat verantwoordelik is vir die ontwikkeling en volharding van die verslaafde toestand bly egter onwrikbaar. Alhoewel baie faktore kan bydra tot aanvanklike en voortgesette dwelmgebruik, blyk dit dat die blootstelling aan sielkundige of fisiologiese stres op enige stadium in die verslawingskringe hierdie siekte vererger, al die dwelmverskillende gedrag, insluitend aanvanklike dwelmopname, dwelmverlening en terugval, vererger (2, 3). Hierdie hersiening beskryf die integrasie van stres- en verslawingskringe en bespreek die molekulêre en sellulêre veranderinge wat algemeen is vir beide die volgende blootstelling aan stres of dwelmmiddels. Daarbenewens word huidige terapieë wat gebruik word om verslawing te behandel, veral stresgeïnduceerde terugval, bespreek.

Figuur 1 

Die siklus van verslawing.

Breinbane, spanning en verslawing

Mesolimbiese dopamienweg.

Alle dwelmmiddels oefen hul primêre belonende effekte uit op die mesolimbiese dopamienbeloningsroete, wat bestaan ​​uit dopamienneurone wat uit die ventrale tegmentale area (VTA) ontstaan ​​en uitsteek na die kernklem (NAc) en die prefrontale korteks (PFC) (Figure2) 2) (4). Psigomotoriese stimulante, soos kokaïen, amfetamien, opiate, nikotien en alkohol, benewens natuurlike belonings, soos seks en kos, veroorsaak dat dopamien vrygestel word in die NAc ongeag hul meganisme van werking (5). Verskeie bewysstukke dui daarop dat die mesolimbiese dopamienbeloningsroete ook reageer op stres. Eerstens, in diermodelle, akute blootstelling aan 'n stressor, soos voetskok (6) en stertknippie (7), lewer 'n toename in dopamien vrystelling in die NAc. Tweedens, blootstelling aan dwelms van misbruik of stres, veroorsaak soortgelyke veranderinge in die elektrofisiologie van neurone in die mesolimbiese dopamienbeloningsroete in diere. Verbeterde eksitatoriese sinaptiese oordrag, soos blyk uit 'n toename in glutamaatreseptoraktivering, vind plaas in VTA-dopamienneurone na blootstelling aan stres of enige van verskeie dwelmmiddels, insluitend kokaïen, nikotien en alkohol (8). Laastens, beide stres en dwelms van misbruik veroorsaak veranderinge in gespesialiseerde uitbreidings van neurone genaamd dendriete (9-11). Rotte wat aan chroniese selfbeheersing onderworpe is, toon afname in dendritiese vertakking in die mediale PFC11). Veranderinge in dendritiese vertakking word ook waargeneem na blootstelling aan verslawende middels, met 'n toename wat voorkom na blootstelling aan kokaïen en amfetamien, terwyl afname in vertakking voorkom na blootstelling aan morfien (9, 10). Tesame dui hierdie bevindings aan dat stres en dwelmmiddels op dieselfde wyse optree om die neurochemie, elektrofisiologie en morfologie van neurone betrokke by beloningspaaie te beïnvloed.

Figuur 2 

Beloning en strespaaie in die brein.

Molekulêre veranderinge wat verband hou met stresblootstelling en dwelmverslawing is ook soortgelyk. As gevolg van die langdurige aard van verslawing, kan veranderinge in geenuitdrukking nodig wees vir die ontwikkeling en volharding van hierdie siekte. Proteïene wat goed geleë is om hierdie langtermynveranderinge te bewerkstellig, is reguleerders van geen transkripsie. 'N Groot aantal bewyse toon dat 'n lid van die leucine-rits gesin van transkripsiefaktore, FosB (veral 'n afgeknotte vorm van hierdie proteïen, ΔFosB) ophoop in die NAc na chroniese toediening van misbruikmiddels in knaagdiere (12). Net so verhoog chroniese stres ΔFosB vlakke in die NAc sowel as in die frontale korteks en basolaterale amygdala (13). Nog 'n lid van dieselfde klas transkripsiefaktore, cAMP reaksie element-bindende proteïen (CREB), kan ook funksioneer by die kruising van geneesmiddelbeloning en stresrespons. CREB is gereguleer deur beide akute en chroniese dwelm behandeling in die brein beloning areas (14, 15). Verskeie stressors, insluitende skok, herhaalde immobilisering en gedwonge swem, aktiveer die hipotalamus-pituïtêre-bynier (HPA) -as en word geassosieer met verhoogde fosforilering van CREB in verskeie streke van die brein (16), insluitend die NAc (17). Daarbenewens demonstreer 'n CREB-verwante transkripsiefaktor, indueerbare cAMP-element-repressor, parallelle mRNA-veranderinge in die NAc wat óf amfetamienadministrasie óf blootstelling aan 'n stressor volg (18). Stres en verslawende middels kan dus deur middel van gemeenskaplike molekulêre meganismes binne soortgelyke breinbane optree om die verslawingskringe voort te sit. Bykomende navorsing is egter nodig om vas te stel of dwelms en stres soortgelyke teikengene reguleer van hierdie transkripsionele reguleerders.

Die HPA-as.

Die meeste fisiologiese stressors oefen hul effekte uit op die HPA-as, die primêre endokriene stresbaan. Kortikosteroon-vrymakende faktor (CRF) word afgeskei van 'n subregio van die hipotalamus wat bekend staan ​​as die paraventrikulêre kern van die hipotalamus (PVN) om die uitset van adrenokortikotropienhormoon (ACTH) te stimuleer. Na afloop van die vrystelling van die anterior pituïtêre, stimuleer ACTH daarna die afskeiding van adrenale glukokortikoïede - kortisol by mense en kortikosteroon in diere - in die bloedstroom (Figuur (Figure2) .2). Disfunksie van hierdie perifere stresbaan dra by tot verskeie stresverwante neuropsigiatriese siektes, insluitende verslawing (19).

Soortgelyk aan die mesolimbiese dopamienweg, word die HPA-as geaktiveer in knaagdiere en nie-menslike primate na akute toediening van baie verslawende stowwe - insluitend kokaïen, amfetamien, etanol, opiate en nikotien - en veroorsaak verhoogde ACTH- en kortikosteroonvlakke in plasma (20). Chroniese toediening van dwelmmiddels in dieselfde diermodelle lei tot 'n volgehoue ​​toename in HPA-asfunksie, in die geval van kokaïen en amfetamien, of 'n verminderde effek van die aanvanklike aktiverende effekte van die geneesmiddel, in die geval van morfien, nikotien , en alkohol (21-24). Menslike studies toon soortgelyke versteurings as gevolg van onwettige dwelmgebruik, met geringe verskille. Soos in diermodelle, akute toediening van kokaïen (25), alkohol (26), en nikotien (27) verhoog kortisolvlakke, terwyl akute blootstelling aan opiate die kortisolvlakke verlaag (28, 29). Aktivering van die HPA-as word in kokaïenverslaafdes gehandhaaf (30), terwyl die volgende chroniese opiaatgebruik, HPA-antwoorde verminder word met verloop van tyd (31), 'n meer tipiese reaksie op herhaalde blootstelling aan 'n stressor (32, 33). Dit is egter onduidelik of die onreëlmatighede wat in die HPA-as na aanleiding van geneesmiddeladministrasie waargeneem word, 'n kwesbaarheid vir verslawing aandui of die gevolg is van langdurige blootstelling aan geneesmiddels.

Ekstra hipotalamiese CRF.

Benewens die aktivering van die HPA-as, kan CRF neurotransmissie binne die SSS bemiddel. Die plasing van CRF en sy reseptore, CRF-receptor 1 (CRFR1) en CRFR2, regdeur die limbiese stelsel en neocortex, dui op 'n kritieke rol vir hierdie peptied in affektiewe versteurings, insluitende depressie, angs en meer onlangs verslawing (34). CRF-uitdrukking word gemoduleer deur beide akute en chroniese geneesmiddeladministrasie (34) sowel as deur onttrekking uit die verslawende dwelm. Kokaïen, morfien en alkohol is geneig om die CRF-uitdrukking akuut te verhoog; Die rigting waarin CRF uitdrukking chronies verander word, en die volgende onttrekking uit hierdie verskillende middels, hang af van beide die breinstreek en geneesmiddel bestudeer (ref. 34 en tabel Table1) .1). Alhoewel rokers dikwels stresverligting aanmeld as 'n motiverende faktor vir voortgesette tabakgebruik, is baie min inligting beskikbaar wat die effek van nikotien op hierdie CRF-stroombane beskryf, veral die effekte van beide akute en chroniese nikotienadministrasie. Tydens nikotienonttrekking word verhoogde aktivering van CRF-bevattende selle in die PVN waargeneem (35), en verhoogde vlakke van CRF word gerapporteer na onttrekking in rotte wat toegelaat word om self nikotien te administreer (36). Die verskille in CRF uitdrukking tussen dwelmklasse beklemtoon die kenmerkende farmakologiese en molekulêre meganismes dwarsdeur die SSS wat elke geneesmiddel gebruik om sy verslawende eienskappe uit te oefen. Verder dui die veranderinge in CRF-proteïen en mRNA gedurende die onttrekkingsperiode aan dat dwelmadministrasie transcriptionele en translasionele veranderinge lank na die laaste blootstelling aan geneesmiddels veroorsaak.

Tabel 1 

Veranderinge in mRNA en proteïenvlakke van CRF dwarsdeur die verslawingsiklus na aanleiding van blootstelling aan kokaïen, morfien of alkohol

Bykomende breinbane.

Alhoewel hierdie hersiening gefokus is op die rol van stresbane in die verslaafproses, moet daarop gelet word dat hierdie paaie nie in hul aktiwiteit geïsoleer word nie. Die sentrale CRF-stelsel, die perifere HPA stresbane, en die mesolimbiese beloningsbaan word deurlopend geaktiveer of onderdruk deur komplekse interaksies met ander weë, insluitend die endogene opioïede en noradrenerge stelsels (37, 38), wat beide belangrik is vir die bemiddeling van stres- en dwelmmesponsies. Verder word baie breinareas regdeur die SSS funksioneel verander na blootstelling aan dwelmmiddels. Daarom moet die interkonneksiwiteit regdeur die brein meer volledig aangespreek word, aangesien ons die molekulêre meganismes onderliggend aan verslawing en die rol wat stres in hierdie proses speel, bepaal.

Effek van stres op die verslawing siklus

Individue met stresverwante psigiatriese afwykings, soos angs en depressie, betrek dikwels 'n vorm van dwelmgebruik. Verder, blootstelling aan chroniese stresvolle lewensgebeure, soos fisiese of seksuele misbruik (39), is gekoppel aan 'n toename in nikotien-, alkohol- en kokaïenverbruik (40). Onlangs het 'n studie getoon dat hoe groter die fisiese mishandeling in die kinderjare (dws hoe langer dit geduur het), hoe meer waarskynlik die onderwerp was om dwelmverslawing later in die lewe te ontwikkel (41). Daarbenewens kan stresblootstelling die huidige dwelmgebruik verhoog en neerslag terugval na dwelmmiddele-gedrag (2, 3). Alhoewel chroniese stres veranderinge in gewigsverlies sowel as outonome en endokriene uitsette kan veroorsaak, is die betekenis van hierdie veranderinge op kwesbaarheid teenoor verslawinggedrag nie sistematies gekenmerk nie. Die korrelatiewe waarnemings in mense wat stresblootstelling stres, kan egter verskillende stadiums van die verslawingskring beïnvloed, word ondersteun deur bewyse uit dierstudies. Verder het hierdie dierstudies ons vermoë verbeter om die onderliggende meganismes en molekulêre teikens wat betrokke is by die interaksie tussen stres en verslawing, te ondersoek.

Verkryging van dwelmopname.

Verkryging word gedefinieer as die aanvanklike, belonende blootstelling aan 'n geneesmiddel van misbruik met ontwikkeling tot meer chroniese gebruik. Dit is lank reeds veronderstel dat blootstelling aan 'n stresvolle gebeurtenis of situasie die koers van verkryging tot dwelms sal verhoog. In diermodelle kan blootstelling aan fisiologiese sowel as fisiese stressors, insluitend sosiale isolasie, stertknippie, en voetskok, aanvanklike amfetamien- en kokaïen-selfadministrasie verbeter (42-44). Verder kan herhaalde blootstelling aan gedwonge swemstres die belonende eienskappe van kokaïen (45). Hierdie studies impliseer stres om die aanvanklike lonende effekte van verslawende middels te moduleer.

Kortikosteroon vrystelling via die HPA-as is noodsaaklik vir die verkryging van geneesmiddeladministrasie. Inhibeer kortikosteroon vrystelling deur adrenalektomie of farmakologiese behandeling blokke kokaïen self-toediening by rotte (46, 47). Verder, kortikosteroon vrylating na toediening van geneesmiddels by rotte, verhoog neuronale aktiwiteit bo die kritieke vlakke wat nodig is vir selfadministrasie om te voorkom (48). Hierdie bykomende neuronale aktivering deur die HPA-as is veral duidelik by laer dosisse kokaïen, sodat dosisse wat normaalweg nie beloon word nie, nou maklik self toegedien word. Hierdie resultate is in ooreenstemming met 'n studie wat kortikosteroonvlakke ondersoek het by rotte wat verskillende gedrags- en endokriene reaksies op 'n nuwe omgewing vertoon (49). Rotte wat verhoogde lokomotoriese aktiwiteit en hoë kortikosteroonvlakke getoon het by blootstelling aan 'n nuwe omgewing, is hoë responders genoem, terwyl lae responders uitgestal het, het lokomotoriese aktiwiteit en laer kortikosteroonvlakke getoon. Na aanleiding van hierdie aanvanklike klassifikasie, is diere opgelei om kokaïen self te administreer. Lae respondente het nie geleer om kokaïen self te administreer nie, terwyl robuuste selfbeheersing waargeneem word by rotte wat as hoë respondente beskou word. Interessant genoeg het daaglikse kortikosteroonadministrasie die amfetamien-selfadministrasie in die lae-reageer rotte geïnduseer en onderhou, effektief oorskakel van hul gedrag na dié van hoë responders (49).

Die vermoë van kortikosteroon om kokaïenbeloning te moduleer, kan bemiddel word deur glukokortikoïede reseptore (GR's) wat op neurone geleë is dwarsdeur die mesolimbiese dopamienbeloningspad (50). Adrenalektomiseerde diere vertoon 'n gestampte dopamienreaksie in die NAc wat gevolg is deur blootstelling aan geneesmiddels (51) of spanning (7). Kortikosteroonvervanging verhoed die verswakking van hierdie dopamienreaksie. Verder verlaag GR antagoniste ekstracellulêre dopamienvlakke in die NAc by 50% (52), soortgelyk aan die afname wat waargeneem word na aanleiding van 'n adrenalektomie (51). Daarbenewens verminder GR-antagoniste wat plaaslik ingespuit word in die VTA, morfien-geïnduceerde toenames in lokomotoriese aktiwiteit (52), wat aandui dat aktivering van GR's in die VTA dopamien-afhanklike gedragsuitsette kan bemiddel. Interessant genoeg, in muise waar die gene wat vir die GR kodeer, spesifiek in die SSS uitgevee is, is 'n dosisafhanklike afname in motivering vir kokaïen wat self toegedien is, waargeneem (53). Hierdie resultate dui daarop dat die dopamienverhoging waargeneem word in knaagdiere wat óf dwelmadministrasie volg (51) of spanning (7) is ten minste gedeeltelik afhanklik van die vrystelling van kortikosteroon vanaf die HPA-as en die daaropvolgende aktivering van GR.

Die rol van CRF in die verkryging van dwelmbeloning is nie deeglik ondersoek nie. CRF proteïen en mRNA vlakke word verander na aanleiding van akute toediening van baie verslawende middels (34). Studies met behulp van CRFR1 antagoniste demonstreer hul betrokkenheid by die aanvanklike gedrags- en biochemiese effekte van kokaïen. Byvoorbeeld, farmakologiese blokkade van CRFR1 inhibeer kokaïen-geïnduseerde dopamien vrystelling (54) asook verminderings in die belonende eienskappe van kokaïen (54) en lokomotoriese aktiverende effekte (54, 55). Hierdie studies dui op 'n rol van CRF in die modulering van die aanvanklike effekte van verslawende middels, maar meer studies is nodig om die rol van CRF in die ontwikkeling van dwelmverslawing ten volle te bepaal.

Ontrekking.

Abnormaliteite in spanningskringe gaan voort met die beëindiging van dwelmopname, in beide onmiddellike en langtermyn onttrekking. Aktivering van die HPA-as, soos blyk uit 'n merkbare toename in kortikosteroonvlakke, vind plaas na aanleiding van akute onttrekking van meeste dwelmmiddels, beide by mense en in diermodelle (20). Interessant genoeg, na hierdie aanvanklike aktivering, verval basale kortikosteroon- en kortisolvlakke normaal in mense en knaagdiere, respektiewelik (20). By langtermyn onttrekking van psigostimulante en opiate, toon die HPA-as egter 'n vergrote respons tydens blootstelling aan 'n stressor. In voormalige kokaïen (56) en opiaatverslaafdes (57), verhoogde vlakke van ACTH en kortisol is gemeet na toediening van die chemiese stressor metiron. Metironoon blokke die sintese van kortisol, wat die normale negatiewe terugvoer van kortisol op die hipotalamus ontwrig en sodoende die aktivering van die HPA-stresbaan veroorsaak (20). Verder, in abstinente kokaïengebruikers, word hiperresponsiwiteit vir emosionele en fisiese stres, asook 'n verhoogde dwelmverslawing, waargeneem (58), wat ooreenstem met 'n veranderde HPA-as. By rotte, tydens akute onttrekking, word kortikosteroonreaksies aangevul by blootstelling aan selfbeheersingstres (59). Hierdie data dui daarop dat die stresreaksie sensitief kan wees deur middel van geneesmiddelblootstelling en daaropvolgende onttrekking. In teenstelling hiermee het onlangse bewyse 'n verswakte reaksie op stres tydens nikotienonttrekking by diere getoon. Kortikosteroonvlakke was aansienlik laer by rotte wat blootgestel is aan selfbeheerspanning tydens nikotienonttrekking, hoewel hul basale kortikosteroonvlakke soortgelyk was (60). Chroniese rokers toon verhoogde kortisolafskeiding (61, 62), en 'n afname in kortisol ná rookstaking is geassosieer met verhoogde onttrekkingsgraad en terugval (63, 64). Saam toon hierdie studies veranderinge in die responsiwiteit van die HPA-as na 'n stressor tydens langtermynonttrekking, wat 'n rol kan speel in die vermoë van stresors om dwelms te herstel, nadat die geneesmiddel verwyder is.

Veranderinge in CRF-peptied- en mRNA-vlakke regdeur die SSS word waargeneem as gevolg van akute onttrekking van verskeie dwelmmiddels, insluitend kokaïen en opiate, en hierdie veranderinge verskil per breingebied sowel as die geneesmiddel wat toegedien word. Interessant genoeg, verhoog in CRF mRNA in die PVN korreleer met toenames in angsgedrag tydens etanol-, kokaïen- en morfien-onttrekking (65-67). Daarbenewens verminder blokkade van die CRF-stelsel met antagoniste of teenliggaampies die angs waargeneem in hierdie akute onttrekkingsfase (65-67). CRFR1 antagoniste het die fisiese simptome van morfien onttrekking in afhanklike rotte verminder (67). Saam verteenwoordig hierdie data dat die CRF-stelsel 'n rol speel in die sielkundige sowel as die fisiese simptome van akute onttrekking van verslawende middels. Die rol van CRF of streskringe in langtermyn-onttrekking moet egter nog nie toegelig word nie.

Herstelling van dwelmsoektog.

Baie teorieë van verslawing veronderstel dat stres een van die primêre oorsake van terugval in menslike verslaafdes is (2, 3). Deur gebruik te maak van diermodelle het verskeie laboratoriums getoon dat blootstelling aan 'n akute stressor die geneesmiddelsoektog van verskillende middels doeltreffend kan herstel, insluitend opiate, psigostimulante, alkohol en nikotien (68-71). Stres vergemaklik terugval deur middel van sentrale CRF breinbane. Diere wat opgelei is om self dwelm te administreer en dan die dwelm verwyder het, herhaal hendel druk na 'n intrakerebroventrikulêre CRF-inspuiting72). 'N Afsonderlike stroombaan met CRF in die uitgebreide amygdala, 'n belangrike struktuur vir emosionele en effektiewe gedrag, is afgelei in die mediasie van stresgeïnduceerde terugval. Strukture wat die verlengde amygdala-oorvleueling met dié van die beloningspad insluit, insluitend die sentrale kern van die amygdala, bedkern van die stria terminus (BNST) en dele van die NAc (Figuur (Figure2) 2) (73). Die betekenis van hierdie weg in die verslawing siklus blyk hoofsaaklik in terugval of herinstelling. Inaktivering van die CRF projeksie vanaf die sentrale amygdala na die BNST blokke stres-geïnduseerde (bv. Deur voetbesering) kokaïen herinstelling (74, 75), en plaaslike inspuitings van D-Phe, 'n nie-spesifieke CRF reseptor antagonis, in die BNST, maar nie die amygdala, verminder voetskok-geïnduceerde herstel (75). Spesifiek, CRFR1s gelokaliseer in die BNST, maar nie die amygdala of NAc, bemiddel stres-geïnduseerde terugval in dwelm soek (68). Interessant genoeg, selektiewe CRFR1 antagoniste verswak footshock-geïnduceerde herstel van kokaïen of opiate soek (68, 76), maar het geen effek op dwelm-geïnduseerde herinstelling nie (72, 77). Hierdie data toon dat stresstimulasie van die CRF-bevattende weg, afkomstig van die amygdala en uitbreiding na die BNST, en die daaropvolgende aktivering van CRFR1 gelokaliseer in die BNST, dwelm-soek in voorheen verslaafde diere veroorsaak.

Onlangs is CRF opgespoor in die VTA, die plek van oorsprong van die dopamienneurone van die beloningspad (78). In beide kokaïen-naïef- en kokaïen-ervare rotte word CRF vrygestel in die VTA na 'n akute voetskok; Die bron van hierdie CRF is egter nie bekend nie (78). In kokaïene-ervare diere word glutamaat en dopamien in kombinasie met CRF vrygestel in die VTA in reaksie op 'n stressor. Hierdie vrystelling van glutamaat en dopamien is afhanklik van CRF en daaropvolgende aktivering van sy reseptore, aangesien plaaslike inspuitings van CRF-antagoniste in die VTA die vrystelling van hierdie 2-neurotransmitters verswak het (78, 79). Daarbenewens het die toediening van CRFR2-antagoniste, maar nie CRFR1-antagoniste, plaaslik in die VTA geblokkeer die moontlikheid van voetskok om kokaïen te herstel in 'n selfadministrasieparadigma nie (79). Saam met hierdie studies, stel hierdie studies 'n rol voor vir CRF in die modulering van dopamien-selaktiwiteit, spesifiek die volgende dwelmondervinding.

Alhoewel studies duidelik 'n rol gespeel het vir CRF by die herstel van stres-geïnduseerde dwelmsoektogte, het baie min ondersoek of ander molekulêre meganismes belangrik is in stres-geïnduseerde herinstelling. Die transkripsiefaktor CREB, wat in stres en verslawing gepaard gegaan het, is onlangs aangetoon om betrokke te wees by stres-geïnduseerde herinstelling. Creb-deficiënte muise vertoon nie stres-geïnduseerde herinstelling van kokaïen-gekondisioneerde plekvoorkeur nie (70). Hierdie muise vertoon egter herinstelling van medisyne wat 'n aanvangs dosis kokaïen soek (70). Hierdie tekort in stres- en nie dwelm-geïnduceerde herinstelling dui op 'n spesifieke vereiste vir CREB in stres-geïnduseerde gedragsreaksies op dwelmmiddels. Van belang is, is 'n vermeende CREB teiken gene, brein-afgeleide neurotrofe faktor (BDNF), gelokaliseer in die VTA en die NAc van die mesolimbiese dopamienbeloningspad, verhoog na aanleiding van onttrekking uit chroniese kokaïen (80). Die toename in BDNF in hierdie breinareas korreleer korrek met die reaksie van die rotte op dwelmverwante leidrade (80), en meer onlangse studies toon dat BDNF terugval aan dwelms-soekende gedrag kan fasiliteer (81). Bykomende eksperimente wat die molekulêre meganismes van stresgeïnduceerde herinstelling aandui, is nodig om hierdie komplekse proses ten volle te verstaan.

terapie

Beide dier- en mensstudies het duidelik 'n rol vir stres tydens die verslawingproses getoon. Verslaafdes beskryf stres as een van die hoofredes vir voortgesette dwelmgebruik of terugval in dwelmgebruik na aanleiding van 'n tydperk van onthouding. Daarom is die vermindering van die effek van stres regdeur die verslawing siklus, veral gedurende die onttrekkingsperiode, noodsaaklik vir die behandeling van verslawing. Die huidige behandelings vir verslawing is egter onvoldoende, aangesien ongeveer die helfte van alle verslaafdes terugval in dwelmopname. Ten spyte van die hoë vlakke van terugval, toon verskeie klasse dwelmterapieë belofte om sommige aspekte van verslawing te behandel. Alhoewel sommige van hierdie behandelings die stres- en verslawingskringe teiken, soos die ekstrahypotalamiese CRF-stroombane wat hierbo bespreek is, het ander 'n nuwe benadering in hul behandelingsmeganismes aangepak, wat fokus op sekondêre stelsels wat stres- en verslawingstelsels kan moduleer.

CRFR1 antagoniste.

Aangesien dieremodelle duidelik getoon het, is CRFR1-antagoniste effektief om stresgeïnduceerde terugval tot dwelmopname te verminder (76, 82-84). CP-154,526, 'n CRFR1-niepeptiedantagonis, verswak stresgeïnduceerde terugval na dwelmsoektogte in rotte (77). Antalarmin, MJL-1-109-2 en R121919, alle CRFR1-niepeptiedantagoniste, verlaag etanol-selfadministrasie in etanol-afhanklike rotte, met geen effek op etanol inname in nie-afhanklike rotte (85). Verder is daar getoon dat getalarmien ACTH- en kortikosteroonvlakke in nie-menslike primate verminder, afgesien van die afname in gedragsangstellings86). Saam hierdie data dui daarop dat CRFR1 'n effektiewe terapeutiese doelwit kan wees vir medikasie om dwelmverslawing te behandel. In die menslike bevolking is egter vordering met die toepassing van verbindings wat hierdie reseptor op die behandeling van verslawing teiken, stadig. Tans is getalarmin in fase I en fase II kliniese toetse vir die behandeling van angs en depressie, hoewel geen resultate van hierdie studies openbaar gemaak is nie (87). Daarbenewens is R121919 getoon in 'n oop kliniese kliniese proef om effektief te wees om depressie en angsagtige simptome by mense te verminder (88, 89), en meer onlangs het die hoëaffiniteit CRFR1 antagonist NB1-34041 doeltreffendheid getoon om 'n verhoogde stresreaksie, sowel by diere as by mense, te verminder, maar geen studies het die terapeutiese waarde van hierdie verbindings geëvalueer in die behandeling van die dwelmverslaafde bevolking nie (90).

Varenicline.

Nikotien word beskou as die primêre faktor wat verantwoordelik is vir die verslawende eienskappe van tabakgebruik. Nikotien tree op α4β2 reseptore, wat betrokke is by die belonende aspekte van hierdie geneesmiddel, spesifiek deur die vrystelling van dopamien in die NAc (91). Daarom kan 'n gedeeltelike agonis van hierdie reseptor, deur die binding van die reseptor te blokkeer, onttrekkingsimptome vergemaklik. Varenicline, 'n α4β2 asetielcholien nikotienreseptor gedeeltelike agonis, het belofte getoon in nikotienverslawing. Soos in verskeie kliniese proewe gerapporteer, is die dosisse van aanhoudende onthouding van rook hoër in die pasiënte wat varenikline gegee het in vergelyking met placebo (92, 93). Verminderde drang- en onttrekkingsimptome is ook waargeneem (92, 94). In dierstudies verminder varenikline nikotien self-toediening (95), en meer onlangs het rotte afgeneem etanol verbruik na akute en chroniese varenikline toediening (96). Soos hierdie studies toon, is varenikline 'n effektiewe behandelingsopsie vir rookstaking. Geen studies het egter spesifiek hierdie geneesmiddel tydens herinstelling in diermodelle ondersoek nie.

Antidepressante.

Gebaseer op die potensiële rol van CRFR1-antagoniste in die behandeling van depressie, en aangesien stres beide depressie en verslawing kan presipiteer, is ander antidepressante medikasie oor die jare geëvalueer vir doeltreffendheid in die behandeling van dwelmmisbruik. Bupropion, 'n atipiese antidepressant, het aansienlike belofte getoon in die behandeling van nikotienafhanklikheid (97). Bupropion se doeltreffendheid by rookstaking is anekdoties waargeneem deur 'n klinikus wat pasiënte behandel vir depressie (98). Sedert hierdie skerp waarneming, het bupropion bewys dat dit effektief is in talle kliniese proewe as 'n rookstopmiddel, veral in kombinasie met nikotienvervangingsterapie (98). Bupropion tree op by norepinefrien- en dopamientransporteurs, wat reuptake van hierdie neurotransmitters inhibeer. Daarbenewens funksioneer dit as 'n antagonis by α4β2 nikotiniese reseptore (99). Onlangs het 'n studie met behulp van 'n knaagdiermodel van nikotienafhanklikheid gedemonstreer afname in fisiese tekens geassosieer met nikotien-onttrekking na bupropionadministrasie (100).

Van die klassieke antidepressante, het slegs desipramien (DMI), 'n trisikliese antidepressant, belofte getoon in die behandeling van kokaïenverslawing. Verlede studies het gerapporteer afname in kokaïen inname in self-toedienende rotte (101) en afname in kokaïen drang by mense na chroniese DMI behandeling (102). 'N Onlangse studie in crack-kokaïenverslaafdes het egter min of geen effektiwiteit van DMI-behandeling getoon nie (103). Tans word DMI selde gebruik om kokaïenverslawing te behandel omdat ander medikasie, soos modafinil, meer belofte in kliniese toetse toon (98). Die presiese meganisme van werking van modafinil is nie bekend nie, alhoewel dit bewys is dat die heropname van dopamien en norepinefrien reageer, asook om glutamaat te aktiveer en GABA-neurotransmissie te inhibeer (104). Van belang is dat ander verbindings wat die GABA-stelsel teiken, veral dié wat GABA-aktivering toeneem, bewys is om effektief te wees in die behandeling van kokaïen-verlange en terugval (98).

Lofexidine.

Die noradrenerge stelsel is betrokke by stres-geïnduseerde herinstelling van dwelmsoektog. Lofexidine, 'n α2 adrenerge reseptor agonis, verminder opioïed onttrekkingsimptome deur dalende noradrenergiese uitvloei in die CNS105). Diere modelle het getoon dat lofeksidien verswakte voetskok-geïnduceerde herinstelling van dwelm soek (106), aangesien die toediening van α2 adrenergiese reseptoragoniste of selektief laesionerende noradrenergiese projeksies op voorhoofgebiede effektief blokstres-geïnduseerde herinstelling in rotte blokkeer (106, 107). Verder het plaaslike inspuitings van noradrenerge antagoniste in die BNST en sentrale amygdala die vermoë van voetskok verhinder om dwelms te soek (108). Daarbenewens het 'n onlangse menslike studie getoon dat 'n kombinasie van lofeksidien en naltreksoon, 'n μ-opioïed-antagonis, aansienlik verhoogde abstinensyfers in huidige opiaatgebruikers sowel as die vermindering van stresgeïnduceerde dwelmverslawing in vergelyking met naltreksone alleen (109). Alhoewel lofeksidien goedgekeur is vir gebruik in opioïedonttrekking in die Verenigde Koninkryk, is meer studies benodig om die rol vir lofeksidien in stres-geïnduceerde opiaat-terugval volledig te bepaal.

Bykomende medikasie.

Verskeie ander medikasie is goedgekeur vir dwelmmisbruik, spesifiek vir die behandeling van alkoholisme. Naltreksoon verminder baseline drink vlakke sowel as alkohol drang en algehele aantal terugval episodes terug in alkohol verbruik (110). Naltrexone is egter nie effektief om stresgeïnduceerde herinstelling in diermodelle te blokkeer nie (111), en het dit ook nie effektief in die behandeling van stresgeïnduceerde dwelmvergting by mense nie (112). Acamprosate, 'n modulator van die N-metiel-D-asparagiensuurreseptor, word ook goedgekeur om alkoholafhanklikheid te behandel. Gebruik om terugval terug te keer in alkoholisme, het getoon dat alkoholinname sowel as drangering verminder (113). Daarbenewens verlig akamprosaat angs wat verband hou met alkoholonttrekking en verhoog alkoholafhanklikheid (98). Daar is egter min weet oor die vermoë van akamprosaat om stresgeïnduceerde terugval te blokkeer.

Gevolgtrekking

Soos in mense veronderstel is en nou oortuigend bewys word in dierstudies, is stres een van die belangrikste faktore in die fasilitering van beloning wat verband hou met aanvanklike geneesmiddelblootstelling. Daarbenewens stres stres dwelm drang en terugval in dwelms soek. Studies het 'n positiewe verband getoon tussen stres en dwelmmisbruik by mense (114), wat 'n aktivering van beloningspaaie aandui na blootstelling aan 'n stressor (115). 'N Beduidende leemte in ons begrip van verslawing is of veranderinge in breinchemie wat by chroniese verslaafdes waargeneem word, veroorsaak word deur omgewingsfaktore, soos fisiese of seksuele misbruik, wat bekend is om te lei tot onwettige dwelmgebruik, of deur die langtermyn dwelmgebruik self . Onlangs is getoon dat mense met selfversorgde verhoogde lewensstres vertoning verhoogde geneesmiddelbeloning tot 'n akute inspuiting van amfetamien (116), wat verder die hipotese ondersteun dat blootstelling aan 'n chroniese stresomgewing die risiko verhoog om verslawende gedrag te ontwikkel. Verder het die hoëspanningsgroep 'n afname in dopamien vrystelling by basislyn sowel as in reaksie op amfetamien (116), wat aandui dat hierdie afname dopamienreaksie 'n kwesbaarheid vir verslawing kan uitmaak. In 'n aapmodel van sosiale hiërargie is die hoeveelheid of beskikbaarheid van dopamien D2-reseptore in dominante ape verhoog, terwyl daar geen verandering in ondergeskikte hokmaats waargeneem is nie (117). Interessant genoeg, was kokaïen versterk in die ondergeskikte as in die dominante ape (117), wat aandui dat omgewingsveranderinge van die dopamienstelsel die kwesbaarheid van verslawing kan verander. Maar toekomstige studies wat ondersoek na die molekulêre teikens en seinweë wat verander word deur chroniese omgewings-, fisiese en sielkundige stres en hul uitwerking op verslawende gedrag moet voltooi word.

Alhoewel effektiewe behandelings vir dwelmmisbruik beide gedragsterapie en medikasie behels, is die lys van medikasie wat deur die FDA goedgekeur is vir die behandeling van verslawing beperk. Inderdaad, daar is tans geen goedgekeurde medisyne vir kokaïenverslawing nie. Verder word baie van die beskikbare behandelings gegee wanneer die verslaafde aktief die verslawende middel gebruik. Huidige behandelings vir alkohol-, nikotien- en opiaatverslawing word gebruik om dwelm inname te verminder of te stop. Byvoorbeeld, naltrexoon verminder alkoholinname, wat vir 'n meer produktiewe leefstyl moontlik maak. Bupropion word voorgeskryf in samewerking met nikotienvervangingsterapie wanneer pasiënte nog rook. Baie min behandelings word tydens die onttrekkingstydperk voorgeskryf, veral om terugval te voorkom. Oor die afgelope 10-15-jare het navorsing oor die uitwerking van stres op die verslawingskring beide perifere en sentrale CRF-stelsels geïdentifiseer as sleutelspelers om stres en verslawing te verbind. Alhoewel terapeutiese middels wat op hierdie stelsel gemik is, ondersoek word vir hul doeltreffendheid van behandeling, is verdere ondersoek ondersoeke onttrekking en terugval, veral stresgeïnduceerde terugval nodig om verdere veronderstelde terapeutiese teikens te bepaal.

Erkennings

Die skrywers bedank Charles P. O'Brien vir die kritiese lees van hierdie manuskrip. Hierdie werk is ondersteun deur die Nasionale Instituut vir Dwelmmisbruikstoelae DA116-49-01A2 (tot JA Blendy).

voetnote

Nie-standaard afkortings gebruik: ACTH, adrenokortikotropienhormoon; BNST, bedkern van die Stria Terminalis; CREB, cAMP reaksie element-bindende proteïen; CRF, kortikosteroon-vrystelling faktor; CRFR, CRF reseptor; GR, glukokortikoïede reseptor; HPA, hipotalamus-pituïtêre adrenale (as); NAc, nucleus accumbens; PFC, prefrontale korteks; PVN, paraventrikulêre kern van die hipotalamus; VTA, ventrale tegmentale area.

Konflik van belange: Die outeurs het verklaar dat daar geen belangebotsing bestaan ​​nie.

Aanhaling vir hierdie artikel: J. Clin. Belê. 118:454–461 (2008). doi:10.1172/JCI33946.

Verwysings

1. Hyman SE, Malenka RC Verslawing en die brein: die neurobiologie van dwang en sy volharding. Nat. Ds. Neurosci. 2001; 2: 695-703. [PubMed]
2. Sinha R. Die rol van stres in verslawing terugval. Kur. Psigiatrie Rep. 2007; 9: 388-395. [PubMed]
3. Koob G., Kreek MJ Stres, dysregulering van geneesmiddelbeloningspaaie, en die oorgang na dwelmafhanklikheid. Am. J. Psigiatrie. 2007; 164: 1149-1159. [PMC gratis artikel] [PubMed]
4. Spanagel R., Weiss F. Die dopamien hipotese van beloning: vorige en huidige status. Neigings Neurosci. 1999; 22: 521-527. [PubMed]
5. Di Chiara G., Imperato A. Geneesmiddels wat deur mense misbruik word, verhoog die sinaptiese dopamien konsentrasies in die mesolimbiese stelsel van vrybewegende rotte. Proc. Natl. ACAD. Sci. VSA 1988; 85: 5274-5278. [PMC gratis artikel] [PubMed]
6. Kalivas PW, Duffy P. Selektiewe aktivering van dopamien-oordrag in die dop van die nucleus accumbens deur stres. Brein Res. 1995; 675: 325-328. [PubMed]
7. Rouge-Pont F., Deroche V., Le Moal M., Piazza PV. Individuele verskille in stres-geïnduseerde dopamien vrystelling in die nukleusbuis word beïnvloed deur kortikosteroon. EUR. J. Neurosci. 1998; 10: 3903-3907. [PubMed]
8. Saal D., Dong Y., Bonci A., Malenka RC Dwelms van mishandeling en stres lei tot 'n algemene sinaptiese aanpassing in dopamienneurone. Neuron. 2003; 37: 577-582. [PubMed]
9. Robinson TE, Kolb B. Morfien verander die struktuur van neurone in die kern accumbens en neocortex van rotte. Sinaps. 1999; 33: 160-162. [PubMed]
10. Robinson TE, Kolb B. Veranderinge in die morfologie van dendriete en dendritiese stekels in die nukleusakkels en prefrontale korteks na herhaalde behandeling met amfetamien of kokaïen. EUR. J. Neurosci. 1999; 11: 1598-1604. [PubMed]
11. Liston C., et al. Stres-geïnduseerde veranderinge in prefrontale kortikale dendritiese morfologie voorspel selektiewe inkorting in perseptuele aanduidende stelveranderings. J. Neurosci. 2006; 26: 7870-7874. [PubMed]
12. Nestler EJ, Barrot M., Self DW DeltaFosB: 'n volgehoue ​​molekulêre skakelaar vir verslawing. Proc. Natl. ACAD. Sci. VSA 2001; 98: 11042-11046. [PMC gratis artikel] [PubMed]
13. Perrotti LI, et al. Induksie van deltaFosB in beloningsverwante breinstrukture na chroniese stres. J. Neurosci. 2004; 24: 10594-10602. [PubMed]
14. Walters CL, Kuo YC, Blendy JA Differensiële verspreiding van CREB in die mesolimbiese dopamienbeloningsroete. J. Neurochem. 2003; 87: 1237-1244. [PubMed]
15. Walters CL, Cleck JN, Kuo YC, Blendy JA Mu-opioïed-reseptor en CREB-aktivering word benodig vir nikotienbeloning. Neuron. 2005; 46: 933-943. [PubMed]
16. Bilang-Bleuel A., Rech J., De Carli S., Holsboer F., Reul JM Gedwonge swem roep 'n bifasiese respons op in CREB fosforilering in ekstrahypotalamiese limbiese en neokortiese breinstrukture in die rot. EUR. J. Neurosci. 2002; 15: 1048-1060. [PubMed]
17. Barrot M., et al. CREB aktiwiteit in die nucleus accumbens dop beheer gateer van gedragsresponse op emosionele stimuli. Proc. Natl. ACAD. Sci. VSA 2002; 99: 11435-11440. [PMC gratis artikel] [PubMed]
18. Groen TA, et al. Induksie van induceerbare cAMP vroeë repressor uitdrukking in kernklemme deur stres of amfetamien verhoog gedragsresponse op emosionele stimuli. J. Neurosci. 2006; 26: 8235-8242. [PubMed]
19. Goeders NE Stres en kokaïenverslawing. . J. Pharmacol. Exp. En daar. 2002; 301: 785-789. [PubMed]
20. Kreek MJ, Koob GF Dwelmafhanklikheid: stres en dysregulering van breinbeloningspaaie. Dwelm Alkohol Afhanklik. 1998; 51: 23-47. [PubMed]
21. Ignar DM, Kuhn CM Effekte van spesifieke mu en kappa opiate toleransie en onthouding op hipotalamo-pituïtêre-adrenale as-sekresie in die rat. J. Pharmacol. Exp. En daar. 1990; 255: 1287-1295. [PubMed]
22. Borowsky B., Kuhn CM Chroniese kokaïenadministrasie sensitiewe gedrag, maar nie neuro-endokriene response. Brein Res. 1991; 543: 301-306. [PubMed]
23. Benwell ME, Balfour DJ Effekte van nikotienadministrasie en die onttrekking daarvan op plasmikortikosteroon en brein 5-hydroxyindole. Psigofarmakologie (Berl). 1979; 63: 7-11. [PubMed]
24. Spencer RL, McEwen BS Aanpassing van die hipotalamus-pituïtêre adrenale as tot chroniese etanol stres. Neuro-endokrinologie. 1990; 52: 481-489. [PubMed]
25. Heesch CM, et al. Effekte van kokaïen op kortisolafskeiding by mense. Am. J. Med. Sci. 1995; 310: 61-64. [PubMed]
26. Mendelson JH, Ogata M., Mello NK Adrenale funksie en alkoholisme. I. Serum kortisol. . Psychosom. Med. 1971; 33: 145-157. [PubMed]
27. Kirschbaum C., Wust S., Strasburger CJ 'Normale' sigaretrook verhoog gratis kortisol by gewone rokers. Life Sci. 1992; 50: 435-442. [PubMed]
28. Gosselin RE, et al. Effekte van naloksoon en 'n enkefalien-analoog op serumprolactien, kortisol en gonadotropiene in die sjimpansee. Endokrinologie. 1983; 112: 2168-2173. [PubMed]
29. Allolio B., et al. Effek van orale morfien en naloksoon op pituïtêre-adrenale respons in die mens veroorsaak deur menslike kortikotropien-vrystelling hormoon. . Acta Endocrinol. 1987; 114: 509-514. [PubMed]
30. Baumann MH, et al. Effekte van intraveneuse kokaïen op plasmakortisol en prolactien by menslike kokaïenmisbruikers. Biol. Psigiatrie. 1995; 38: 751-755. [PubMed]
31. Kreek MJ Metadoon-verwante opioïed agonist farmakoterapie vir heroïenverslawing. Geskiedenis, onlangse molekulêre en neurochemiese navorsing en toekoms in hoofstroommedisyne. Ann. NY Acad. Sci. 2000; 909: 186-216. [PubMed]
32. Kant GJ, Bunnell BN, Mougey EH, Pennington LL, Meyerhoff JL Effekte van herhaalde stres op pituïtêre sikliese AMP, en plasmaprolaktien, kortikosteroon en groeihormoon by manlike rotte. Pharmacol. Biochem. Behav. 1983; 18: 967-971. [PubMed]
33. Kant GJ, et al. Gewoontes vir herhaalde stres is stresor spesifieke. Pharmacol. Biochem. Behav. 1985; 22: 631-634. [PubMed]
34. Sarnyai Z., Shaham Y., Heinrichs SC Die rol van kortikotropien-vrystelling faktor in dwelmverslawing. Pharmacol. Eerw. 2001; 53: 209-243. [PubMed]
35. Matta SG, Valentine JD, Sharp BM Nikotien aktiveer NPY en katekolaminergiese neurone in breinstam streke wat betrokke is by ACTH sekresie. . Brein Res. 1997; 759: 259-269. [PubMed]
36. George O., et al. CRF-CRF1-stelselaktivering bemiddel onttrekking-geïnduseerde toenames in nikotien-selfadministrasie in nikotienafhanklike rotte. Proc. Natl. ACAD. Sci. VSA 2007; 104: 17198-17203. [PMC gratis artikel] [PubMed]
37. Shippenberg TS, Zapata A., Chefer VI Dynorphin en die patofisiologie van dwelmverslawing. . Pharmacol. En daar. 2007; 116: 306-321. [PMC gratis artikel] [PubMed]
38. Weinshenker D., Schroeder JP Daar en weer terug: 'n verhaal van norepinefrien en dwelmverslawing. Neuropsychopharmacology. 2007; 32: 1433-1451. [PubMed]
39. Harrison PA, Fulkerson JA, Beebe TJ Meervoudige substansgebruik onder adolessente slagoffers van fisiese en seksuele misbruik. Kindermishandeling Negl. 1997; 21: 529-539. [PubMed]
40. Maddahian E., Newcomb MD, Bentler PM Adolessente dwelmgebruik en voorneme om dwelms te gebruik: gelyktydige en longitudinale ontledings van vier etniese groepe. Verslaafde Behav. 1988; 13: 191-195. [PubMed]
41. Lo CC, Cheng TC Die impak van kindermishandeling op jongmense se dwelmmisbruik. Am. J. Drug Alcohol Misbruik. 2007; 33: 139-146. [PubMed]
42. Piazza PV, Deminiere JM, Le Moal M., Simon H. Stres- en farmakologies-geïnduseerde gedrags sensitiwiteit verhoog die kwesbaarheid vir die verkryging van amfetamien selfadministrasie. Brein Res. 1990; 514: 22-26. [PubMed]
43. Koste TA, Miserendino MJ, Kehoe P. Verbeterde verkryging van kokaïen selfadministrasie by volwasse rotte met neonatale isolasie stres ervaring. Brein Res. 2000; 875: 44-50. [PubMed]
44. Goeders NE, Guerin GF Nie-kontingente elektriese voetskok fasiliteer die verkryging van intraveneuse kokaïen-selfadministrasie by rotte. Psigofarmakologie (Berl). 1994; 114: 63-70. [PubMed]
45. McLaughlin JP, Marton-Popovici M., Chavkin C. Kappa opioïede reseptor antagonisme en prodynorfine geen ontwrigting blok stres-geïnduseerde gedragsreaksies. J. Neurosci. 2003; 23: 5674-5683. [PMC gratis artikel] [PubMed]
46. Goeders NE, Guerin GF Effekte van chirurgiese en farmakologiese adrenalektomie op die aanvang en instandhouding van intraveneuse kokaïen selfadministrasie by rotte. Brein Res. 1996; 722: 145-152. [PubMed]
47. Mantsch JR, Saphier D., Goeders NE Cortikosteroon fasiliteer die verkryging van kokaïen selfadministrasie by rotte: teenoorgestelde effekte van die tipe II glukokortikoïede reseptor agonist dexametason. . J. Pharmacol. Exp. En daar. 1998; 287: 72-80. [PubMed]
48. Goeders NE, Guerin GF Rol van kortikosteroon by intraveneuse kokaïen selfadministrasie by rotte. Neuro-endokrinologie. 1996; 64: 337-348. [PubMed]
49. Piazza PV, et al. Kortikosteroonvlakke bepaal individuele kwesbaarheid vir amfetamien-selfadministrasie. Proc. Natl. ACAD. Sci. VSA 1991; 88: 2088-2092. [PMC gratis artikel] [PubMed]
50. Harfstrand A., et al. Glukokortikoïede reseptor immunoreaktiwiteit in mono-aminergiese neurone van rotbrein. Proc. Natl. ACAD. Sci. VSA 1986; 83: 9779-9783. [PMC gratis artikel] [PubMed]
51. Barrot M., et al. Die dopaminerge hiperresponsiwiteit van die dop van die nukleusbuis is hormoonafhanklik. EUR. J. Neurosci. 2000; 12: 973-979. [PubMed]
52. Marinelli M., Aouizerate B., Barrot M., Le Moal M., Piazza PV Dopamien-afhanklike antwoorde op morfien hang af van glukokortikoïede reseptore. Proc. Natl. ACAD. Sci. VSA 1998; 95: 7742-7747. [PMC gratis artikel] [PubMed]
53. Deroche-Gamonet V., et al. Die glukokortikoïed-reseptor as 'n potensiële teiken om kokaïenmisbruik te verminder. J. Neurosci. 2003; 23: 4785-4790. [PubMed]
54. Lu L., Liu Z., Huang M., Zhang Z. Dopamien-afhanklike reaksies op kokaïen is afhanklik van kortikotropien-vrystelling van faktorreceptor subtipes. J. Neurochem. 2003; 84: 1378-1386. [PubMed]
55. Przegalinski E., Filip M., Frankowska M., Zaniewska M., Papla I. Effekte van CP 154,526, 'n CRF1-reseptor antagonis, op gedragsreaksies vir kokaïen by rotte. Neuropeptiede. 2005; 39: 525-533. [PubMed]
56. Schrift JH, Borg L., Ho A., Kreek MJ Veranderde HPA-as-responsiwiteit op metyrapone-toetsing in metadoon in stand gehou deur voormalige heroïenverslaafdes met voortdurende kokaïenverslawing. Neuropsychopharmacology. 2001; 24: 568-575. [PubMed]
57. Kreek MJ, et al. ACTH-, kortisol- en beta-endorfienreaksie op metyraponetoetsing tydens behandeling met chroniese metadonebehandeling by mense. Neuropeptiede. 1984; 5: 277-278. [PubMed]
58. Fox HC, Hong KI, Siedlarz K., Sinha R. Verhoogde sensitiwiteit vir stres en dwelm- / alkohol-drang in abstinente kokaïenafhanklike individue in vergelyking met sosiale drinkers. Neuropsychopharmacology. 2007. doi: 10.1038 / sj.npp.1301470. [PMC gratis artikel] [PubMed]
59. Mantsch JR, et al. Beperking-geïnduseerde kortikosteroonsekresie en hipotalamiese CRH mRNA-uitdrukking word verhoog tydens akute onttrekking uit chroniese kokaïenadministrasie. Neurosci. Lett. 2007; 415: 269-273. [PMC gratis artikel] [PubMed]
60. Semba J., Wakuta M., Maeda J., Suhara T. Nikotien-onttrekking veroorsaak subensitiviteit van hipotalamus-pituïtêre adrenale as om te stres by rotte: implikasies vir depressie van depressie tydens rookstaking. Psychoneuroendocrinology. 2004; 29: 215-226. [PubMed]
61. Rohleder N., Kirschbaum C. Die hipotalamus-pituïtêre-bynier (HPA) as by gewone rokers. Int. J. Psychophysiol. 2006; 59: 236-243. [PubMed]
62. Friedman AJ, Ravnikar VA, Barbieri RL Serum steroïedhormoon profiele in postmenopousale rokers en nie-rokers. Fertil. Steril. 1987; 47: 398-401. [PubMed]
63. Ussher M., et al. Vermindering van kortisol na rookonderbreking onder gebruikers van nikotien kolle. . Psychosom. Med. 2006; 68: 299-306. [PubMed]
64. al'Absi M. Hipotalamus-hipofise-adrenokortiese response op sielkundige stres en risiko vir rook terugval. Int. J. Psychophysiol. 2006; 59: 218-227. [PubMed]
65. Sarnyai Z., et al. Brein kortikotropien-vrystelling faktor bemiddel 'angst-agtige' gedrag veroorsaak deur kokaïen onttrekking in rotte. Brein Res. 1995; 675: 89-97. [PubMed]
66. Rassnick S., Heinrichs SC, Britton KT, Koob GF Mikroinjectie van 'n kortikotropien-vrystelling faktor antagonis in die sentrale kern van die amygdala omkeer anxiogeniese effekte van etanol onttrekking. Brein Res. 1993; 605: 25-32. [PubMed]
67. Skelton KH, et al. Die CRF1 reseptor antagonis, R121919, verswak die erns van neerslagde morfien onttrekking. EUR. J. Pharmacol. 2007; 571: 17-24. [PubMed]
68. Wang J., Fang Q., Liu Z., Lu L. Streek-spesifieke effekte van brein kortikotropien vrystelling faktor reseptor tipe 1 blokkade op voetskok-stres- of dwelm-priming-geïnduceerde herstel van morfien gekondisioneerde plek voorkeur by rotte. Psigofarmakologie (Berl). 2006; 185: 19-28. [PubMed]
69. Gass JT, Olive MF Herinstelling van etanol-soekgedrag na intraveneuse selfadministrasie in wistar rotte. Alkohol Clin. Exp. Res. 2007; 31: 1441-1445. [PubMed]
70. Kreibich AS, Blendy JA cAMP reaksie element-bindende proteïen word benodig vir stres, maar nie kokaïen-geïnduceerde herinstelling. . J. Neurosci. 2004; 24: 6686-6692. [PubMed]
71. Zislis G., Desai TV, Prado M., Shah HP, Bruijnzeel AW Effekte van die CRF-reseptor antagonis d-Phe CRF (12-41)) en die alfa2-adrenerge reseptoragonist klonidien op stresgeïnduceerde herinstelling van nikotien-soekende gedrag by rotte. Neuro Farmacologie. . 2007; 53: 958-966. [PMC gratis artikel] [PubMed]
72. Shaham Y., et al. Kortikotropieneverspreidende faktor, maar nie kortikosteroon, is betrokke by stresgeïnduceerde terugval na heroïen-soek in rotte. J. Neurosci. 1997; 17: 2605-2614. [PubMed]
73. Hyman SE Verslawing aan kokaïen en amfetamien. Neuron. 1996; 16: 901-904. [PubMed]
74. Erb S., Salmaso N., Rodaros D., Stewart J. 'n rol vir die CRF-bevattende weg vanaf die sentrale kern van die amygdala tot die bedkern van die stria terminus in die stres-geïnduceerde herstel van kokaïen wat op rotte soek. Psigofarmakologie (Berl). 2001; 158: 360-365. [PubMed]
75. Erb S., Stewart J. 'n Rol vir die bedkern van die straatherminalis, maar nie die amygdala nie, in die effekte van kortikotropienevrye faktor op stresgeïnduceerde herinstelling van kokaïen soek. J. Neurosci. 1999; 19: RC35. [PubMed]
76. Lu L., Liu D., Ceng X. Kortikotropien-vrystelling faktor reseptor tipe 1 bemiddel stres-geïnduseerde terugval na kokaïen-gekondisioneerde plek voorkeur by rotte. EUR. J. Pharmacol. 2001; 415: 203-208. [PubMed]
77. Shaham Y., Erb S., Leung S., Buczek Y., Stewart J. CP-154,526, 'n selektiewe, nie-peptied-antagonis van die kortikotropien-vrygestelde faktor1-reseptor, verswak stresgeïnduceerde terugval na dwelmsoektogte in kokaïen- en heroïen opgeleide rotte. Psigofarmakologie (Berl). 1998; 137: 184-190. [PubMed]
78. Wang B., et al. Kokaïen-ervaring vestig beheer oor midbrain-glutamaat en dopamien deur kortikotropieneverspreidende faktor: 'n rol in spanning-geïnduceerde terugval na dwelm-soek. J. Neurosci. 2005; 25: 5389-5396. [PubMed]
79. Wang B., U ZB, Rice KC, Wise RA Stres-geïnduceerde terugval na kokaïen op soek na: rolle vir die CRF (2) reseptor en CRF-bindende proteïen in die ventrale tegmentale area van die rat. Psigofarmakologie (Berl). 2007; 193: 283-294. [PubMed]
80. Grimm JW, et al. Tydsafhanklike toenames in neurotrofiese faktore van die neurotrofiese faktore van die brein in die mesolimbiese dopamienstelsel na onttrekking uit kokaïen: implikasies vir inkubasie van kokaïen-drang. J. Neurosci. 2003; 23: 742-747. [PubMed]
81. Graham DL, et al. Dinamiese BDNF-aktiwiteit in kernklemme met kokaïengebruik verhoog selfadministrasie en terugval. Nat. Neurosci. 2007; 10: 1029-1037. [PubMed]
82. Buczek Y., Le AD, Wang A., Stewart J., Shaham Y. Stres herstel nikotien soek maar nie sukrose oplossing soek in rotte. Psigofarmakologie (Berl). 1999; 144: 183-188. [PubMed]
83. Shalev U., Finnie PS, Quinn T., Tobin S., Wahi P. 'n Rol vir kortikotropieneverspreidende faktor, maar nie kortikosteroon, in akute voedsel-ontwrigting-geïnduseerde herinstelling van heroïen wat op rotte soek. Psigofarmakologie (Berl). 2006; 187: 376-384. [PubMed]
84. Erb S., Shaham Y., Stewart J. Die rol van kortikotropien-vrystelling faktor en kortikosteroon in stres- en kokaïen-geïnduceerde terugval na kokaïen wat op rotte soek. J. Neurosci. 1998; 18: 5529-5536. [PubMed]
85. Funk CK, Zorrilla EP, Lee MJ, Rice KC, Koob GF Kortikotropien vrystelling faktor 1 antagoniste selektief verminder etanol self-toediening in etanol-afhanklike rotte. Biol. Psigiatrie. 2007; 61: 78-86. [PMC gratis artikel] [PubMed]
86. Habib KE, et al. Mondelinge toediening van 'n kortikotropien-vrygestelde hormoonreseptor antagonis verminder aansienlik gedrags-, neuro-endokriene en outonome reaksies op stres in primate. Proc. Natl. ACAD. Sci. VSA 2000; 97: 6079-6084. [PMC gratis artikel] [PubMed]
87. Zoumakis E., Rice KC, Gold PW, Chrousos GP. Potensiële gebruike van kortikotropien-vrystelling hormoon antagoniste. Ann. NY Acad. Sci. 2006; 1083: 239-251. [PubMed]
88. Zobel AW, et al. Effekte van die hoë-affiniteit kortikotropien-vrystelling hormoon-reseptor 1-antagonis R121919 by hoofdepressie: die eerste 20-pasiënte wat behandel word. J. Psychiatr. Res. 2000; 34: 171-181. [PubMed]
89. Kunzel HE, et al. Behandeling van depressie met die CRH-1-reseptor antagonis R121919: endokriene veranderinge en newe-effekte. J. Psychiatr. Res. 2003; 37: 525-533. [PubMed]
90. Ising M., et al. Hoëaffiniteits CRF1-reseptor antagonis NBI-34041: prekliniese en kliniese data stel veiligheid en effektiwiteit voor in die verligende verhoogde stresrespons. Neuropsychopharmacology. 2007; 32: 1941-1949. [PubMed]
91. Di Chiara G. Rol van dopamien in die gedragsaksies van nikotien wat verband hou met verslawing. EUR. J. Pharmacol. 2000; 393: 295-314. [PubMed]
92. Gonzales D., et al. Varenicline, 'n alfa4beta2 nikotiniese asetielcholien-reseptor gedeeltelike agonis, teen volgehoue ​​vrystelling bupropion en placebo vir rookstaking: 'n gerandomiseerde beheerde proef. JAMA. 2006; 296: 47-55. [PubMed]
93. Tsai ST, et al. 'N Gekontroleerde, placebo-beheerde toets van varenikline, 'n selektiewe alfa4beta2 nikotiese asetielcholien-reseptor partiële agonis, as 'n nuwe behandeling vir rookstaking in Asiatiese rokers. . Clin. En daar. 2007; 29: 1027-1039. [PubMed]
94. Glover ED, Rath JM Varenicline: vordering in die staking van rook. Expert Opin. Pharmacother. 2007; 8: 1757-1767. [PubMed]
95. Rollema H., et al. Farmakologiese profiel van die alfa4beta2 nikotienasetielcholien-reseptor, partiële agonist-varenikline, 'n effektiewe rookstophulpmiddel. Neuro Farmacologie. 2007; 52: 985-994. [PubMed]
96. Steensland P., Simms JA, Holgate J., Richards JK, Bartlett SE Varenicline, 'n alfa4beta2 nikotiniese asetielcholien-reseptor gedeeltelike agonis, verminder die etanolverbruik selektief en soek. Proc. Natl. ACAD. Sci. VSA 2007; 104: 12518-12523. [PMC gratis artikel] [PubMed]
97. Dwoskin LP, Rauhut AS, King-Pospisil KA, Bardo MT Oorsig van die farmakologie en kliniese profiel van bupropion, 'n antidepressante en tabakgebruiksbeëindigingsmiddel. CNS Drug Rev. 2006; 12: 178-207. [PubMed]
98. O'Brien CP Anticraving medisyne vir terugval voorkoming: 'n moontlike nuwe klas van psigo-medisyne. Am. J. Psigiatrie. 2005; 162: 1423-1431. [PubMed]
99. Slemmer JE, Martin BR, Damaj MI Bupropion is 'n nikotien antagonis. J. Pharmacol. Exp. En daar. 2000; 295: 321-327. [PubMed]
100. Wing VC, Shoaib M. Die kliniese doeltreffendheid van bupropion en nortriptylien as rookstaking agente in 'n knaagdier model van nikotien onttrekking. Psigofarmakologie (Berl). 2007; 195: 303-313. [PubMed]
101. Markou A., Hauger RL, Koob GF Desmethylimipramine verminder kokaïenonttrekking by rotte. Psigofarmakologie (Berl). 1992; 109: 305-314. [PubMed]
102. Koste T., et al. Intraveneuse kokaïen-uitdagings tydens die behandeling met desipramien. Neuropsychopharmacology. 1992; 7: 169-176. [PubMed]
103. Campbell J., et al. Vergelyking van desipramien of carbamazepien tot placebo vir kraak-kokaïen afhanklike pasiënte. Am. J. Addict. 2003; 12: 122-136. [PubMed]
104. Ballon JS, Feifel D. 'n Sistematiese oorsig van modafinil: Potensiële kliniese gebruike en werkingsmeganismes. J. Clin. Psigiatrie. 2006; 67: 554-566. [PubMed]
105. Cox S., Alcorn R. Lofexidine en opioïed onttrekking. Lancet. 1995; 345: 1385-1386. [PubMed]
106. Erb S., et al. Alpha-2 adrenerge reseptor agoniste blokkeer stres-geïnduseerde herinstelling van kokaïen soek. Neuropsychopharmacology. 2000; 23: 138-150. [PubMed]
107. Shaham Y., Highfield D., Delfs J., Leung S., Stewart J. Clonidine blokke stres-geïnduceerde herinstelling van heroïen soek na rotte: 'n effek onafhanklik van locus coeruleus noradrenerge neurone. . EUR. J. Neurosci. 2000; 12: 292-302. [PubMed]
108. Leri F., Flores J., Rodaros D., Stewart J. Blokkeer van stres-geïnduseerde maar nie kokaïen-geïnduceerde herinstelling deur infusie van noradrenerge antagoniste in die bedkern van die stria terminus of die sentrale kern van die amygdala. J. Neurosci. 2002; 22: 5713-5718. [PubMed]
109. Sinha R., Kimmerling A., Doebrick C., Koste TR Effekte van lofeksidien op stres-geïnduseerde en cue-geïnduceerde opioïede drang en opioïde onthoudingsyfers: voorlopige bevindinge. Psigofarmakologie (Berl). 2007; 190: 569-574. [PubMed]
110. Volpicelli JR, Alterman AI, Hayashida M., O'Brien CP Naltrexone in die behandeling van alkoholafhanklikheid. Boog. Gen. Psychiatrie. 1992; 49: 876-880. [PubMed]
111. Liu X., Weiss F. Additiewe effek van stres- en dwelmwyses op die herstel van etanol op soek na: verergering deur die geskiedenis van afhanklikheid en rol van gelyktydige aktivering van kortikotropien-vrystelling faktor en opioïed meganismes. J. Neurosci. 2002; 22: 7856-7861. [PubMed]
112. Hyman SM, Fox H., Hong KI, Doebrick C., Sinha R. Stres en dwelm-geïnduceerde drang in opioïde afhanklike individue in naltrexoon behandeling. Exp. Clin. Psychopharmacol. 2007; 15: 134-143. [PMC gratis artikel] [PubMed]
113. Mann K., Lehert P., Morgan MY Die effektiwiteit van akamprosaat in die handhawing van onthouding by alkoholafhanklike individue: resultate van 'n meta-analise. Alkohol. Clin. Exp. Res. 2004; 28: 51-63. [PubMed]
114. Sinha R., Fuse T., Aubin LR, O'Malley SS Psigologiese stres, dwelmverwante leidrade en kokaïen-drang. Psigofarmakologie (Berl). 2000; 152: 140-148. [PubMed]
115. Duncan E., et al. 'N FMRI studie van die interaksie van stres- en kokaïenwyses op kokaïenbehoeftes in kokaïenafhanklike mans. Am. J. Addict. 2007; 16: 174-182. [PubMed]
116. Oswald LM, et al. Impulsiwiteit en chroniese stres word geassosieer met amfetamien-geïnduceerde striatale dopamien vrystelling. Neuro Image. 2007; 36: 153-166. [PubMed]
117. Morgan D., et al. Sosiale dominansie in ape: dopamien D2 reseptore en kokaïen self-administrasie. Nat. Neurosci. 2002; 5: 169-174. [PubMed]
118. Zhou Y., et al. Kortikotropien-vrystelling faktor en tipe 1 kortikotropien-vrystelling faktor reseptor messenger RNAs in rot brein en pituïtêre tydens die "binge" -pattern kokaïen toediening en chroniese onttrekking. J. Pharmacol. Exp. En daar. 1996; 279: 351-358. [PubMed]
119. Rivier C., Lee S. Stimulerende effek van kokaïen op ACTH sekresie: rol van die hipotalamus. . Mol. Sel. Neurosci. 1994; 5: 189-195. [PubMed]
120. Sarnyai Z., et al. Veranderinge van kortikotropien-vrystelling faktoragtige immunoreaktiwiteit in verskillende breinstreke na akute kokaïenadministrasie by rotte. Brein Res. 1993; 616: 315-319. [PubMed]
121. Milanes MV, Laorden ML, Chapleur-Chateau M., Burlet A. Veranderinge in kortikotropien-vrygestelde faktor en vasopressieninhoud in rotbrein tydens morfienonttrekking: korrelasie met hipotalamiese noradrenergiese aktiwiteit en pituïtêre-bynierrespons. J. Pharmacol. Exp. En daar. 1998; 285: 700-706. [PubMed]
122. Zorrilla EP, Valdez GR, Weiss F. Veranderinge in die vlakke van plaaslike CRF-agtige immunoreaktiwiteit en plasmakortikosteroon tydens langdurige geneesmiddelonttrekking in afhanklike rotte. Psigofarmakologie (Berl). 2001; 158: 374-381. [PubMed]
123. Suemaru S., Hashimoto K., Ota Z. Effekte van morfien op hipotalamiese kortikotropieneverspreidende faktor (CRF), norepinefrien en dopamien in nie-gestremde en gestresde rotte. Acta Med. Okayama. 1985; 39: 463-470. [PubMed]
124. Milanes MV, Laorden ML, Chapleur-Chateau M., Burlet A. Differensiële regulering van kortikotropien-vrymakende faktor en vasopressien in diskrete breinstreke na morfienadministrasie: korrelasies met hipotalamiese noradrenergiese aktiwiteit en pituïtêre-adrenale respons. Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 1997; 356: 603-610. [PubMed]
125. Ogilvie KM, Rivier C. Geslagsverskil in hipotalamus-pituïtêre-adrenale asreaksie op alkohol in die rot: Aktiverende rol van gonadale steroïede. Brein Res. 1997; 766: 19-28. [PubMed]