Die Duisternis In Individuele Verskille In Stres
Wednesday, April 01, 2015
Deur: George F. Koob, Ph.D.
Redakteur se Nota: Baie faktore laat ons op verskillende situasies reageer: ouderdom, geslag, opvoeding, verhoudings, sosio-ekonomiese status, omgewing, kulturele agtergrond, lewenservaring. Maar soos ons skrywer beskryf, bied biologiese basisse, soos die manier waarop genetika en neurochemikalieë ons brein beïnvloed, insig in verslawing, posttraumatiese stresversteuring en ander stres wat hy 'n intieme deel van die moderne lewe noem.
S sout is oral. Dit is 'n intieme deel van die moderne lewe. Maar wat is stres? Hoe verwerk die brein die gevoel as 'n "stresstelsel"? Watter chemikalieë in ons brein bemiddel die stresrespons, en die belangrikste, kan ons dit beheer? Verder, wat dra individuele verskille in stresresponsiwiteit mee wat sommige van ons kwesbaar maak vir stresstoornisse en ander veerkragtig? Wanneer stres gaan skelm en produseer psigopatologie? En hoekom dink ek dit as die "donker kant" van beloningstroke in die brein.
My hipoteses is dat individuele verskille in stres kwesbaarheid en veerkragtigheid belangrike bepalers is van die ontwikkeling van posttraumatiese stresversteuring (PTSD) en verslawing, en hierdie verskille is afkomstig van die neurokringkunde van ons emosionele donker kant. Ek sal jou deur hierdie neurokringkunde neem om te verduidelik wat ek bedoel.
Wat is Stres?
Stres kan klassies gedefinieer word as "die nie-spesifieke (algemene) gevolg van enige vraag na die liggaam"1 of, vanuit 'n meer sielkundige perspektief, "enigiets wat 'n verandering in sielkundige homeostatiese prosesse veroorsaak."2 Histories is die fisiologiese reaksie wat die meeste verband hou met 'n toestand van stres, 'n verheffing van chemikalieë wat glukokortikoïede genoem word wat inflammasie help beheer. Glukokortikoïede word afgelei van die adrenale korteks, 'n klier wat bokant die niere geleë is, en glukokortikoïedverhogings is vermoedelik beheer deur die brein se hipotalamus, 'n streek wat met emosie geassosieer word. Handhawing van sielkundige homeostase behels dus antwoorde onder die senuwee-, endokriene en immuunstelsels. Hierdie nexus word die hipotalamus-pituïtêre-bynieras (HPA) genoem.
Pogings om prosesse betrokke by die ontwrigting van sielkundige homeostase te identifiseer, het begin terwyl ek 'n personeelwetenskaplike was by die Arthur Vining Davis Sentrum vir Gedrags Neurobiologie by die Salk Instituut in Kalifornië. My kollegas, Wylie Vale, Catherine Rivier, Jean Rivier en Joachim Spiess het eers getoon dat 'n peptied genaamd kortikotropien-vrystelling faktor (CRF) die HPA-as se neuroendokriene stresreaksie begin. Navorsing het getoon dat CRF voortspruit uit 'n deel van die hipotalamus genaamd die paraventrikulêre kern, wat die primêre beheerder van die hipotalamus-pituïtêre-bynieras is. Wanneer die hipotalamus CRF vrystel, beweeg dit deur bloedvate na die pituïtêre klier, aan die basis van die brein. Daar bind KRF aan reseptore wat in die anterior deel van hierdie klier geleë is om adrenokortikotropiese hormoon (ACTH) in die bloedstroom vry te stel.3
ACTH beweeg op sy beurt na die korteks van die byniere om glukokortikoïede vry te laat. Glukokortikoïede, op sy beurt, sintetiseer glukose om energie wat deur die brein gebruik word, te verhoog, en glukokortikoïede verminder ook die immuunfunksie deur "proinflammatoriese" proteïene te blokkeer wat gewoonlik inflammasie veroorsaak. Saam hierdie response fasiliteer die liggaam se mobilisering in reaksie op akute stressors. Inderdaad, akute en chroniese glukokortikoïede-response beïnvloed die breinfunksie differensieel, met akute hoë dosis glukokortoïede wat 'n beskermende effek gee. 4
Veg of vlug?
Wat bepaal of ons veg of vlug wanneer dit met stressors gekonfronteer word? Die menslike brein se "verlengde amygdala" prosesse vrees, dreigemente en angs (wat veroorsaak dat geveg of vlug reaksies in diere)5,6 en kodeer negatiewe emosionele toestande. Geleë in die onderste gedeelte van die brein, genaamd die basale voorhoede, is die uitgebreide amygdala saamgestel uit verskeie dele, insluitende die amygdala en nucleus accumbens. 7 Hierdie stelsel ontvang seine van dele van die brein wat betrokke is by emosie, insluitend die hipotalamus en, die belangrikste vir hierdie ondersoek, die prefrontale korteks. Verlengde amygdala neurone stuur aksone of verbindings swaar aan die hipotalamus en ander middelbreinstrukture wat betrokke is by die uitdrukking van emosionele response.7,8
In psigopatologie is dysregulering van die uitgebreide amygdala as belangrik beskou in stoornisse wat verband hou met stres en negatiewe emosionele toestande. Hierdie versteurings sluit in PTSD, algemene angsversteuring, fobies, affektiewe versteurings en verslawing.9,10 Byvoorbeeld, diere wat aan 'n stressor blootgestel word, sal 'n verbeterde vries reaksie toon op 'n gekondisioneerde vrees stimulus, 'n verbeterde aanvanklike reaksie op 'n opstart-stimulus, en vermyding van oop areas, wat almal tipiese reaksies op 'n aversive stimulus is en gedeeltelik bemiddel word. deur die uitgebreide amygdala.
Die Neurochemiese Bemiddelaars
Waarom verskil individuele reaksies op stres dan? Twee belangrike neurochemiese sisteme is betrokke en help om hierdie vraag te beantwoord. Die eerste een is CRF, die neurochemiese stelsel hierbo genoem. Dit blyk dat CRF ook 'n belangrike komponent van die uitgebreide amygdala is en werk gedragsveranderinge.
Terwyl die glukokortikoïedrespons die liggaam mobiliseer vir fisiologiese response op stressors, mobiliseer CRF die liggaam se gedragsreaksie aan stressors via breinbane buite die hipotalamus. Een van my eerste eureka-oomblikke was toe my laboratorium gehelp het om aanvanklik te wys dat CRF nie net fisiologiese en hormonale reaksies op stressors bemoedig nie, maar ook gedragsresponse.
In ons eerste studie het ek die nuut ontdekte CRF-peptied in die brein by rotte ingespuit en baie eienaardige gedragshiperaktiwiteit waargeneem. Die rotte het dwarsdeur die gaas-toetshokke geklim, insluitend die mure. Ek het vir Wylie Vale gebel om die diere te besigtig, want dit lyk asof hulle sweef. Vervolgens het ons getoon dat die inspuiting van CRF in die brein van die rotte 'n uitgesproke hyperarousal in 'n bekende omgewing veroorsaak, maar 'n uitgesproke vriesagtige respons in 'n nuwe stresvolle omgewing.11 Daaropvolgende werk het getoon dat die verlengde amygdala sulke antwoorde op CRF en vrees en angs in die algemeen bemiddel. Wanneer agente gebruik word om CRF reseptore te blokkeer van bindende CRF, het antistres-effekte plaasgevind, wat bevestig dat die vrylating van natuurlik vervaardigde CRF sentraal is in gedragsresponse op stressors.12 Gelyktydig, met chroniese verlengde stres, glukokortikoïede stimuleer CRF-produksie in die amygdala terwyl dit in die hipotalamus gestrem word. Dit stel 'n manier om die liggaam te beskerm teen hoë chroniese blootstelling aan glukokortikoïede deur die HPA-as af te sluit, maar die ekstrahypothalamiese CRF-stresstelsel te bestuur.
Die ander belangrike neurotransmitterstelsel wat betrokke is by individuele verskille in stresresponsiviteit word die dynorphin-kappa opioïde stelsel genoem (ook in die uitgebreide amygdala). Hierdie stelsel is geïmpliseer om negatiewe emosionele toestande te bewerkstellig deur afwykende disphoriese effekte by diere en mense te produseer.13 Dysforia is 'n negatiewe stemmingsstaat, die teenoorgestelde van euforie. Dinororfiene word wyd versprei in die sentrale senuweestelsel.14 Hulle het 'n rol in die regulering van 'n verskeidenheid funksies, insluitend neuro-endokriene en motoriese aktiwiteit, pyn, temperatuur, kardiovaskulêre funksie, respirasie, voergedrag en stresresponsiwiteit.15
Benewens hierdie twee neurochemiese stelsels, weet ons nou dat ander neurochemiese stelsels in wisselwerking met die uitgebreide amygdala is om gedragsresponse op stressors te bemiddel. Dit sluit in norepinefrien, vasopressien, hipokretien (orexien), substansie P en proinflammatoriese sitokiene. Omgekeerd tree sommige neurochemiese stelsels in opposisie teen die breinstresisteme. Onder hierdie is neuropeptide Y, nociceptien, en endokannabinoïede. 'N kombinasie van hierdie chemiese stelsels stel die toon vir die modulasie van emosionele uitdrukking, veral negatiewe emosionele toestande, via die uitgebreide amygdala.16
Psigopatologie en Stresstelsels
Hoe is stresstelsels betrokke by PTSD? PTSD word gekenmerk deur uiterste hyperarousale en hipertress-responsiwiteit. Hierdie state dra grootliks by tot die klassieke PTSD simptoomgroepe van herlewing, vermyding en opwinding. Miskien meer verraderlik, oor 40 persentasie van mense wat PTSD ervaar, ontwikkel uiteindelik dwelm- en alkoholgebruiksversteurings. Data dui daarop dat die voorkoms van 'n alkoholgebruiksversteuring by mense met PTSD tot soveel as 30 persent mag wees.17 Die belangrikste model van PTSD neurokringkunde het ontstaan uit vroeë dierewerk op vreesbane,18 wat voorgestel het dat brein stres stelsels diep in die uitgebreide amygdala geaktiveer word.
PTSD pasiënte vertoon abnormaal hoë glukokortikoïede reseptor sensitiwiteit. Hierdie hipersensitiwiteit lei tot oormatige onderdrukking van die HPA-as deur middel van kortikosteroïede negatiewe terugvoer.19 Navorsing het bevind dat militêre deelnemers wat hoë vlakke van PTSD simptome na die ontplooiing ontwikkel het, geneig was om diegene wat aansienlik hoër glukokortikoïed-ekspressie vlakke gehad het voor implementering.20 'N Ander belangrike prekliniese studie het getoon dat sterk aktivering van CRF-reseptor sein in diermodelle ernstige angsagtige en skrikwekkende hiperreaktiwiteit kan veroorsaak wat ooreenstem met die ernstige angs en skrikreaktiwiteit wat gesien word by pasiënte met PTSV.21 Navorsing het ook getoon dat pasiënte met ernstige PTSD ooraktiewe brein CRF neurotransmissie toon, gemeet deur toenames in CRF in hul serebrospinale vloeistof.22
Terwyl data oor PTSD en die dynorphin-kappa-stelsel beperk is, dui belangrike data daarop dat brein kappa-opioïed-reseptore 'n belangrike rol speel in die bemiddeling van stresagtige antwoorde en wat die aversiewe effekte van stres koder.13 'N Opwindende, onlangse beeldbepalingstudie met 'n kappa-opioïde-spore het verminderde kappa-opioïede binding in die brein in PTSD-pasiënte. Hierdie bevinding dui op verhoogde dynorfien vrystelling by pasiënte wat klinies gediagnoseer word met PTSD.23
Uit 'n neurokringkundige perspektief toon funksionele beeldstudie van pasiënte met PTSD dat die amygdala hiperaktief is, terwyl die ventromediale prefrontale korteks (PFC) en inferior frontale gyrus-area verminderde aktiwiteit toon.24 Hierdie bevindinge dui daarop dat die ventromediale PFC nie meer die amygdala inhibeer nie. Hierdie verlaging van inhibisie op sy beurt het toenemende respons op vrees, groter aandag aan dreigende stimuli, vertraagde of verminderde uitsterwing van traumatiese herinneringe en emosionele dysregulering.25
Een aantreklike hipotese vir die funksionele neurokringkunde veranderinge wat voorkom in PTSD dui daarop dat 'n brein-toestand verskuiwing van matige spanning (waarin die PFC inhibeer die amygdala) tot uiterste stres (waarby die PFC vanlyn gaan en die amygdala oorheers, sien figuur 1).26 Onder hierdie paradigma (rubriek beteken "'n standaard van prestasie vir 'n gedefinieerde bevolking"), dra relatiewe oorheersing deur die serebrale korteks veerkragtigheid, en relatiewe oorheersing deur die amygdala dra kwesbaarheid.26 Verdere deling van die gevolge van prefrontale beheer het aan twee verwante studies getoon dat ventromediale PFC-aktivering korreleer met die uitwissing van vrees, terwyl die amygdala-aktivering deur die dorsale anterior cingulêre korteks (ACC) korreleer met die versuim om vrees uit te skakel.27,28
Figuur 1. Algemene neurokringkunde in verslawing en posttraumatiese stresversteuring (PTSD) met 'n fokus van prefrontale korteks (PFC) beheer oor die uitgebreide amygdala. Die mediale PFC inhibeer aktiwiteit in die uitgebreide amygdala, waar sleutelstres neurotransmitters gedragsreaksies op stressors en negatiewe emosionele toestande bemiddel. Sleutel neurotransmitters sluit in kortikotropieneverspreidende faktor (CRF) en dynorfien, maar ook ander stres- en antistressmodulators. Let op 'n beduidende oorvleueling in die simptome van PTSV en die onttrekking / negatiewe invloed stadium van die verslawing siklus.
Die paradoksale 'duisternis binne'
Ek vertel mense dikwels dat ek die eerste vyftien jaar van my loopbaan deurgebring het om te leer hoekom ons goed voel en die afgelope vyftien jaar studeer waarom ons sleg voel. Hierdie twee emosionele toestande is egter intiem gekoppel, wat die skynbaar teenstrydige moontlikheid veroorsaak dat oormatige aktivering van die beloningstelsel kan lei tot stresagtige state wat in hul strengste vorm soos PTSD lyk. So hoe het ek by die "donker kant" gekom? Wel, deur eers die "ligte kant" te bestudeer, of hoe dwelms hulle lonende effekte produseer.
My navorsingspan en ander het veronderstel dat verslawing drie fases behels wat afsonderlike, maar oorvleuelende neurokringe en toepaslike neuro-oordragstelsels bevat: binge / bedwelming, onttrekking / negatiewe invloed, en bekommernis / afwagting of 'drang'.29,30 Die binge / dronkenskap stadium behels die fasilitering van aansporingsvermoë (die koppeling van voorheen neutrale stimuli in die omgewing om belonings te gee om daardie stimuli-aansporingseienskappe te gee), wat hoofsaaklik deur neurokringkunde in die basale ganglia bemiddel word. Die fokus is op die aktivering van die "beloning" neurotransmitters dopamien en opioïede peptiede wat bind aan mu-opioïede reseptore in die brein. Vroeë werk in die verslawing veld het getoon dat die kern accumbens 'n belangrike deel van hierdie neurokringkunde was wat die beloonende eienskappe van mishandelde middels bemiddel.
Franco Vaccarino en ek het getoon dat ons heroïne selfadministrasie kon blokkeer toe ons minute hoeveelhede metielnoksoksium, wat opioïedreseptore blokkeer, in die kern van die diere ingespuit het.31 Vervolgens het verskeie klassieke menslike beeldstudies getoon dat dronkende dosisse alkohol die vrystelling van dopamien en opioïede peptiede in die nucleus accumbens tot gevolg het.32,33 Ons weet nou dat die aktivering van die nucleus accumbens lei tot die werwing van basale ganglia stroombane wat die vorming en versterking van gewoontes betrek. Hierdie proses word veronderstel om die begin van kompulsiewe reageer op dwelms te weerspieël - met ander woorde, verslawing.
'N Eksperiment wat presies die teenoorgestelde van wat ek voorspel het, is die tweede rede waarom ek op die donker kant van die verslawing geland het. Tamara Wall, Floyd Bloom, en ek het uitgewys om te identifiseer watter streke van die brein fisiese onttrekking van opiate bemiddel. Ons het begin met opiate afhanklike rotte om te werk vir kos. Toe het ons hul voedsel-soekende gedrag ontwrig deur hulle met naloksoon te spuit. Hierdie dwelm het neerslag getref, wat 'n malaise- en disfosiesagtige toestand veroorsaak het; As gevolg hiervan het die rotte opgehou om die hefboom te druk. Tot dusver het ons oorspronklike bevindinge suksesvol herhaal.34 Ons het daarna besluit om methylnaloxonium in te spuit, 'n middel wat opioïedreseptore in breingebiede blokkeer wat voorheen by fisiese onttrekking aan opiate betrokke was. Ons het hierdie middel ingespuit omdat dit 'n naloksoon-analoog was wat minder in die brein sou versprei en 'n plaaslike onttrekking sou neerslag, gemeet aan 'n afname in die druk op die hefboom vir kos.
Ons het gespekuleer dat die mees sensitiewe breinareas om 'n afname in die druk van die hefboom te produseer, die periaqueductale grys en mediale thalamus sou wees omdat hulle getoon het om fisiese onttrekking van opiate te bemiddel. Inspuitings in die periaqueductale grys en mediale thalamus was egter ondoeltreffend in die vermindering van die hefboom vir kos. In plaas daarvan was inspuitings in die kernkampusse effektief, so effektief dat ons die dosis moes laat val. Selfs teen 'n baie lae dosis, het ons 'n beskeie effek gesien in die dalende hefboom wat druk vir kos het.35 Dit het toe vir my ontstaan dat dieselfde breinstreek wat verantwoordelik is om jou goed te laat voel, jou ook sleg gemaak het toe jy afhanklik geword het (verslaaf). Hierdie epiphany het my gelei om die res van my loopbaan te gebruik om te probeer presies verstaan hoe sulke teenoorgestelde reaksies wat plaasvind tydens onttrekking, wat opponente-prosesse genoem word, bemiddel word.
Hierdie waarneming het my gelei tot 'n heeltemal nuwe konseptualisering van die onttrekking / negatiewe invloed stadium van verslawing. Ek het tot die gevolgtrekking gekom dat hierdie stadium nie net gekenmerk word deur dwelmgeïnduceerde spesifieke "fisiese onttrekking" nie, maar ook algemene dwelmgeïnduceerde "motiverende" onttrekking, wat gekenmerk word deur disfunksie, malaise, prikkelbaarheid, slaapstoornisse en hipersensitiwiteit vir pyn. (Hierdie simptome is feitlik identies aan die hyperarousale / stres simptome wat in PTSV voorkom, sien figuur 1).
Twee prosesse is daarna veronderstel om die neurobiologiese basis vir die onttrekking / negatiewe invloedstadium te vorm. Die een is die verlies van funksie in die beloningsisteme in die mediale deel van die nukleus-accumbens van die uitgebreide amygdala. Hierdie beloningstelselverlies word bemiddel deur 'n funksieverlies in dopamienstelsels. Die ander proses is die aanwending van breinstresstelsels in ander dele van die uitgebreide amygdala (veral die sentrale kern van die amygdala), insluitende die werwing van die neurochemiese stelsels CRF en dynorfine.36,37 Die kombinasie van afname in beloning neurotransmitter funksie en werwing van brein stres stelsels bied 'n kragtige motivering vir reengaging in dwelms neem en dwelms soek.
Nog 'n deurbraak het gekom toe my laboratorium eers die dramatiese rol van CRF in kompulsiewe alkoholsoektog besef het, deur middel van die verbetering van angsagtige antwoorde wanneer 'n CRF-reseptor-antagonis of reseptorblokker gebruik word om die angsagtige reaksies van alkoholonttrekking te blokkeer.38 Vervolgens het ons getoon dat akute alkoholonttrekking die CRF-stelsels in die sentrale kern van die amygdala aktiveer.39 Daarbenewens het ons by diere gevind dat die plekspesifieke inspuitings van CRF-reseptorantagoniste in die sentrale kern van die amygdala of sistemiese inspuitings van klein molekule CRF-antagoniste die angsagtige gedrag van die diere verminder en oormatige selfadministrasie van verslawende middels tydens akute onttrekking .12,40 Miskien ewe dwingende, Leandro Vendruscolo en ek het onlangs gewys dat 'n glukokortoïed-reseptor antagonis ook die oormatige drink tydens akute alkoholonttrekking kan blokkeer, wat sensitiwiteit van die CRF-stelsel in die amygdala verbind tot chroniese aktivering van die HPA-glukokortikoïedreaksie. 41
Maar hoe is oormatige aktivering van die beloningstelsel gekoppel aan aktivering van die breinstresisteme? Seminale werk deur Bill Carlezon en Eric Nestler het getoon dat die aktivering van d opamiene reseptore wat oorvloedig in die dop van die nucleus accumbens is, stimuleer 'n kaskade van gebeure wat uiteindelik tot veranderinge in die tempo van DNS-transkripsie-inisiasie en veranderinge in genexpressie lei. Uiteindelik is die mees noemenswaardige verandering die aktivering van dynorfine stelsels. Hierdie aktivering van die dynorfine stelsel voer dan terug om dopamien vrystelling te verminder.37 Onlangse bewyse uit my laboratorium en dié van Brendan Walker stel voor dat die dynorphin-kappa opioïedstelsel ook kompulsiewe-dwelm-response (metamfetamien, heroïen, nikotien en alkohol) bemiddel; Hierdie reaksie word waargeneem in rotmodelle tydens die oorgang na verslawing. Hier het 'n kappa-opioïed-reseptor-antagonis met 'n klein molekuul selektief die diere se ontwikkeling van kompulsiewe dwelm-selfadministrasie gesluit.42-45 Aangesien die aktivering van kappa-reseptore diep dysforiese effekte veroorsaak, kan hierdie plastisiteit binne die verlengde amygdala ook bydra tot die dysforiese sindroom wat verband hou met die onttrekking van geneesmiddels wat vermoedelik die kompulsiewe reaksies wat deur negatiewe versterking bemiddel word, gedryf word.46
Nog 'n aangename verrassing was die besef dat die preoccupation / anticipation, of "craving" stadium in alkoholisme die dysregulering van uitvoerende beheer via prefrontale korteksbane veroorsaak. Dit is belangrik dat hierdie kringe 'n fokuspunt kan word vir individuele verskille in kwesbaarheid en veerkragtigheid. Baie navorsers het twee algemeen teenstellende stelsels, 'n "Go" -stelsel en 'n "Stop" -stelsel gekonseptualiseer, waar die Go-stelsel gewone en emosionele reaksies betree en die Stop-stelsel remme gewone en emosionele reaksies. Die Go-stelselbaan bestaan uit die anterior cingulêre korteks en dorsolaterale PFC, en dit betrek gewoontevorming via die basale ganglia. Die Stop stelsel stroombaan bestaan uit die ventromediale PFC en ventrale anterior cingulêre korteks en inhibeer basale ganglia gewoonte vorming, sowel as die uitgebreide amygdala stres stelsel. Mense met dwelm- of alkoholverslawing ervaar ontwrigting van besluitneming, verswakking in die instandhouding van ruimtelike inligting, gestremdhede in gedragsinhibisie, en verhoogde spanningresponsiwiteit, wat almal kan droom. Belangriker, hierdie Stop-stelsel beheer die "donker kant" van verslawing en die stresreaktiwiteit waargeneem in PTSD.
Hierdie besef is vir my by die huis gebring toe my kollega Olivier George en ek dit gewys het, selfs by rotte wat net die eweknie van binge drink gedra het. Daar was 'n ontkoppeling van die frontale korteks se beheer oor die amygdala, maar nie die nucleus accumbens nie.47 Hierdie resultate dui daarop dat vroeë oormatige alkoholverbruik, 'n verbreking in die pad tussen die PFC en die sentrale kern van die amygdala voorkom, en hierdie ontkoppeling kan die sleutel tot benadeelde uitvoerende beheer oor emosionele gedrag wees.
Bewys vir 'n genetiese / epigenetiese meganisme
Ek vermoed dat die neurokringkunde op die frontale korteks en amygdala in die ontwikkeling van PTSV en verslawing fokus, sal teikens vir individuele verskille in kwesbaarheid en veerkragtigheid openbaar. Menslike beeldingstudies het vasgestel dat verminderde funksionering van die ventromediale PFC en anterior cingulêre korteks en verhoogde funksionering van die amygdala betroubare bevindinge in PTSD is.26. Net so is dwelmverslawing ook geassosieer met die algemene verminderde funksie van die ventromediale PFC.48 So, wat is die bydrae van die ventralmediale PFC en anterior cingulêre korteks in stres en negatiewe emosionele toestande wat verband hou met drang, veral wat ons reeds in PTSD ken? Met inagneming van die hoë mede-voorkoms van middelmisbruik en PTSV en die sleutelrol van die PFC in die beheer van die stresstelsels, kan die dysregulering van spesifieke subregio's van die PFC by beide afwykings betrokke wees.
Konvergerende bewyse in mense dui op groot individuele verskille in die reaksie van die verlengde amygdala op emosionele stimuli, veral dié wat stresvol beskou word, en in kwesbaarheid vir PTSV en verslawing. Navorsing het getoon dat die sentrale kern van die amygdala (die dorsale amygdala by mense) betrokke is by die bewuste verwerking van vreeslike gesigte by gesonde vrywilligers en belangriker dat individuele verskille in eienskapsangsstelling die respons van 'n belangrike inset aan die sentrale voorspel het. kern van die amygdala, die basolaterale amygdala, om onbewustelik vreeslike gesigte te verwerk.49 Daarbenewens het 'n landmerkstudie wat positron-emissie tomografie gebruik het, getoon dat die amygdala by kokaïenverslaafde individue geaktiveer word tydens dwelmmisbruik, maar nie tydens blootstelling aan nie-medisyneverwante aanwysers.50
Net so kan veranderinge in die frontale korteksfunksie individuele verskille in kwesbaarheid en veerkragtigheid oordra. In een voornemende studie wat na die 9.0 Tohoku-aardbewing in Japan in 2011 gedoen is, het deelnemers wat hoër grys materie volume in die regter ventrale anterior cingulêre korteks gehad het, minder geneig om PTSD-simptome te ontwikkel.51 Die mate van verbetering in simptome na kognitiewe gedragsterapie was positief gekorreleer met toenames in anterior cingulêre korteksaktivering.52 In teenstelling hiermee het ander studies getoon dat mense met PTSV en hul hoërisiko tweelinge groter rusbrein metaboliese aktiwiteit in die dorsale anterior cingulêre korteks toon in vergelyking met trauma-blootgestelde individue sonder PTSD, wat daarop dui dat verhoogde dorsale anterior cingulêre korteksaktiwiteit 'n risiko kan wees faktor vir die ontwikkeling van PTSD.53
Maar watter molekulêre neurobiologiese veranderinge dryf hierdie kring veranderinge? Genetiese studies het getoon dat 30 tot 72 persent van die kwesbaarheid vir PTSD en 55 persent van die kwesbaarheid vir alkoholisme aan hererbaarheid toegeskryf kan word. Die meeste sou argumenteer dat die genetiese invloede van beide afwykings voortspruit uit veelvoudige gene, en die kandidaat-genbenadering het nog nie belangrike genetiese variante geïdentifiseer wat die kwesbaarheid van PTSD oordra nie. In twee wetenskaplike resensies is minstens sewentien geenvariante egter geassosieer met PTSD en baie ander met alkoholisme.26 Oorvleuelende gene wat in albei versteurings geïdentifiseer is, sluit in gamma-aminosoterzuur, dopamien, norepinefrien, serotonien, CRF, neuropeptide Y en neurotrofiese faktore, wat almal van toepassing is op die huidige hipotese.
Uit 'n epigenetiese perspektief kan sommige gene slegs onder toestande van trauma of stres uitgedruk word, en hierdie omgewingsuitdagings kan genetiese uitdrukking verander deur DNA-metilering of asetilering. Beide PTSD en alkoholisme toon epigenetiese veranderinge wat dui op 'n verhoogde regulering in gene wat verband hou met die stresstelsel.54,55 Vir PTSD is een gene wat in epigenetiese modulasie betrek is SLC6A4, wat die sinaptiese serotonien heropname reguleer en blyk 'n sentrale rol te speel in die beskerming van individue wat traumatiese gebeure ervaar van die ontwikkeling van PTSD via hoë metilering aktiwiteit.56 Vir alkoholisme, histoon deacetylase (HDAC) is geïmpliseer in 'n epigenetiese modulasie. Hierdie geen is betrokke by die aktiwiteitsafhanklike regulering van brein-afgeleide neurotrofiese faktor (BDNF) uitdrukking in neurone. Alkohol-voorkeur rotte met aangebore hoër angsagtige antwoorde het hoër getoon HDAC aktiwiteit in die sentrale kern van die amygdala. Afsluit van 'n spesifieke HDAC genaamd HDAC2 in die sentrale kern van die amygdala het BDNF-aktiwiteit verhoog en angsagtige gedrag en vrywillige alkoholverbruik in 'n geselekteerde rottang wat vir hoë alkohol voorkeur geteel is, verminder.57
Aldus, my hipotese is dat individuele verskille in stres kwesbaarheid en veerkragtigheid, wat die sleutel determinante van die ontwikkeling van PTSD en verslawing is, voortspruit uit die neurokringkunde van ons emosionele "donker kant." Die oorsprong van aktivering van die donker kant behels beide hiperaktiwiteit van die verlengde amygdala (dynorfien en CRF aangedryf deur oormatige dwelmgebruik) en verminderde aktiwiteit van die mediale PFC (aangedryf deur oormatige dwelmgebruik en brein trauma). Nuwe vordering in ons begrip van die neurokringkunde van die donker kant en identifikasie van epigenetiese faktore wat die funksie van hierdie stroombane weeg, sal die sleutel wees tot presisie medisyne vir die diagnose en behandeling van hierdie afwykings.
Verwysings
1. H. Selye, “Selye's Guide to Stress Research,” Van Nostrand Reinhold, New York, 1990.
2. SR Burchfield, "Die stresrespons: 'n nuwe perspektief," Psychosomatic Medicine 41 (1979): 661-672.
3. W. Vale, J. Spiess, C. Rivier en J. Rivier, "Karakterisering van 'n 41-residu-hipotalamus-peptied wat die afskeiding van kortikotropien en b-endorfien stimuleer," Science 213 (1981): 1394-1397 .
4. RP Rao, S. Anilkumar, BS McEwen en S. Chattarji. "Glukokortikoïede beskerm teen die vertraagde gedrag en sellulêre effekte van akute spanning op die amygdala." Biologiese Psigiatrie 72 (2012) 466-475.
5. GF Koob, en M. Le Moal, "Verslawing en die brein antireward stelsel," Jaarlikse oorsig van sielkunde 59 (2008): 29-53.
6. JE LeDoux, "Emosiekringe in die brein", Jaarlikse oorsig van Neurowetenskap23 (2000): 155-184.
7. GF Alheid, en L. Heimer, "Nuwe perspektiewe in die basale organisasie van die voorbrein van spesiale belang vir neuropsigiatriese afwykings: die striatopallidale, amygdaloid en kortikopetale komponente van substantia innominata," Neuroscience 27 (1988): 1-39.
8. SM Reynolds, S. Geisler, A. Bérod en DS Zahm. "Neurotensien-antagonis verswak voortbeweging akuut en sterk, wat gepaard gaan met die stimulasie van 'n neurotensienbevattende weg vanaf die rostrobasale voorbrein na die ventrale tegmentale area." Europese Tydskrif vir Neurowetenskap 24 (2006): 188-196.
9. LM Shin, en I. Liberzon, "The neurocircryry of fear, stress, and angs störings," Neuropsychopharmacology 35 (2010): 169-191.
10. GF Koob, "Neuroadaptive meganismes van verslawing: studies oor die uitgebreide amygdala," European Neuropsychopharmacology 13 (2003): 442-452.
11. RE Sutton, GF Koob, M. Le Moal, J. Rivier en W. Vale, "Corticotropin releasing factor produseer gedragsaktivering by rotte," Nature 297 (1982): 331-333
12. GF Koob, en EP Zorrilla, "Neurobiologiese meganismes van verslawing: fokus op kortikotropien-vrystellende faktor," Huidige mening in ondersoekmedisyne 11 (2010): 63-71.
13. A. Van't Veer A en WA Carlezon, Jr., "Rol van kappa-opioïede reseptore in spanning en angsverwante gedrag," Psychopharmacology 229 (2013): 435-452.
14. SJ Watson, H. Khachaturian, H. Akil, DH Coy en A. Goldstein, "Vergelyking van die verspreiding van dynorfienstelsels en enkefalienstelsels in die brein," Science 218 (1982): 1134-1136.
15. JH Fallon, en FM Leslie, "Verspreiding van dynorfien- en enkefalienpeptiede in die rotbrein," Journal of Comparative Neurology 249 (1986): 293-336.
16. GF Koob, "Die donker kant van emosie: die verslawingperspektief," European Journal of Pharmacology (2014) in pers.
17. P. Ouimette, J. Read en PJ Brown, "Consistency of retrospective reports of DSM-IV Criterion A traumatic stressors among drug use disorder patients," Journal of Traumatic Stress 18 (2005): 43-51.
18. C. Herry, F. Ferraguti, N. Singewald, JJ Letzkus, I. Ehrlich en A. Luthi, "Neuronale stroombane van vreesuitwissing," European Journal of Neuroscience 31 (2010): 599-612.
19. R. Yehuda, "Status van glukokortikoïedveranderings in posttraumatiese stresversteuring," Annale van die New York Academy of Sciences 1179 (2009): 56-69.
20. M. Van Zuiden, E. Geuze, HL Willermen, E. Vermetten, M. Maas, CJ Heijnen en A. Kavelaars, "Pre-existing high glucocorticooid receptor number voorspel ontwikkeling van posttraumatiese stres simptome na militêre ontplooiing," American Tydskrif vir Psigiatrie 168 (2011): 89e96.
21. VB Risbrough, en MB Stein, "Rol van kortikotropienvrystellingsfaktor in angsversteurings: 'n translationele navorsingsperspektief," Hormone en gedrag 50 (2006): 550-561.
22. DG Baker, SA West, WE Nicholson, NN Ekhator, JW Kasckow, KK Hill, AB Bruce, DN Orth, en TD Geracioti, "Serial CSF CRH levels and adrenocortical activity in combat veterans with posttraumatic stress disorder," American Journal of Psigiatrie, 156 (1999): 585-588.
23. RH Pietrzak, M. Naganawa, Y. Huang, S. Corsi-Travali, MQ Zheng, MB Stein, S. Henry, K. Lim, J. Ropchan, SF Lin, RE Carson en A. Neumeister, “Association van in vivo k -opioïed reseptor beskikbaarheid en die transdiagnostiese dimensionele uitdrukking van trauma-verwante psigopatologie, ”JAMA Psychiatry 71 (2014): 1262-1270.
24. JP Hayes, SM Hayes en AM Mikedis, "Kwantitatiewe meta-analise van neurale aktiwiteit in posttraumatiese stresversteuring," Biology of Mood and Anxiety Disorders 2 (2012): 9.
25. SL Rauch, LM Shin en EA Phelps, "Neurocircuitry models of posttraumatic stress disorder and extinction: human neuroimaging research: past, present, and future," Biological Psychiatry 60 (2006): 376-382.
26. RK Pitman, AM Rasmusson, KC Koenen, LM Shin, SP Orr, MW Gilbertson, MR Milad, and I. Liberzon, "Biological studies of post-traumatic stress disorder," Nature Reviews Neuroscience 13 (2012): 769-787 .
27. MR Milad, GJ Quirk, RK Pitman, SP Orr, B. Fischl en SL Rauch, "A role for the human dorsal anterior cingulate cortex in fear expression," Biological Psychiatry 62 (2007a): 1191-1194.
28. MR Milad, CI Wright, SP Orr, RK Pitman, GJ Quirk en SL Rauch, "Recall of fear extinction in mennesker activates the ventromedial prefrontal cortex and hippocampus in concert," Biological Psychiatry 62 (2007b): 446-454.
29. GF Koob en M. Le Moal, "Dwelmmisbruik: hedoniese homeostatiese wanregulering," Science 278 (1997): 52-58.
30. GF Koob, en ND Volkow, "Neurocircuitry of verslawing," Neuropsychopharmacology Reviews 35 (2010): 217-238.
31. FJ Vaccarino, HO Pettit, FE Bloom en GF Koob. "Effekte van intraserebroventrikulêre toediening van metiel-naloksoniumchloried op heroïen-selfadministrasie by die rot." Farmakologie Biochemie en gedrag 23 (1985): 495-498.
32. ND Volkow, GJ Wang, F. Telang, JS Fowler, J. Logan, M. Jayne, Y. Ma, K. Pradhan en C. Wong, “Diepgaande afname in die vrystelling van dopamien in striatum by ontgiftde alkoholiste: moontlike orbitofrontale betrokkenheid, ”Journal of Neuroscience 27 (2007): 12700-12706.
33. JM Mitchell, JP O'Neil, M. Janabi, SM Marks, WJ Jagust en HL Fields, "Alkoholverbruik veroorsaak endogene opioïedvrystelling in die menslike orbitofrontale korteks en nucleus accumbens," Science Translational Medicine 4 (2012): 116ra6 .
34. SB Sparber, en DR Meyer, "Clonidine antagoniseer naloksoon-geïnduseerde onderdrukking van gekondisioneerde gedrag en liggaamsgewigsverlies by morfienafhanklike rotte," Farmakologie Biochemie en gedrag 9 (1978): 319-325.
35. GF Koob, TL Wall, en FE Bloom, "Nucleus accumbens as a substraat for the aversive stimulus effects of opiate winning," Psychopharmacology 98 (1989): 530-534.
36. GF Koob en M. Le Moal, "Dwelmverslawing, wanregulering van beloning en allostase," Neuropsigofarmakologie, 24 (2001): 97-129.
37. WA Carlezon, Jr., EJ Nestler en RL Neve, "Herpes simplex-virus-gemedieerde geenoordrag as 'n instrument vir neuropsigiatriese navorsing," Critical Reviews in Neurobiology 14 (2000): 47-67.
38. HA Baldwin, S. Rassnick, J. Rivier, GF Koob, en KT Britton, "CRF antagonist reverses the" anxiogenic "response to etanol winning in the rat," Psychopharmacology 103 (1991): 227-232.
39. E. Merlo-Pich, M. Lorang, M. Yeganeh, F. Rodriguez de Fonseca, J. Raber, GF Koob, and F. Weiss, “Increase of extracellular corticotropin-releasing factor-like immunoreactivity levels in the amygdala of wakker rotte tydens weerstandstres en etanolonttrekking soos gemeet deur mikrodialise, ”Journal of Neuroscience 15 (1995): 5439-5447.
40. CK Funk, LE O'Dell, EF Crawford en GF Koob, "Corticotropin-releasing factor within the central nucleus of the amygdala bemiddel verbeterde etanol selfadministrasie in teruggetrokke, etanol-afhanklike rotte," Journal of Neuroscience 26 (2006 ): 11324-11332.
41. LF Vendruscolo, E. Barbier, JE Schlosburg, KK Misra, T. Whitfield, Jr., ML Logrip, CL Rivier, V. Repunte-Canonigo, EP Zorrilla, PP Sanna, M. Heilig, and GF Koob. "Plastiese afhanklikheid van kortikosteroïede bemiddel dwelm drank by rotte." Tydskrif vir Neurowetenskap 32 (2012) 7563-7571.
42. BM Walker, EP Zorrilla en GF Koob, "Sistemiese k-opioïede reseptor antagonisme deur nor-binaltorfimien verminder afhanklikheid-geïnduseerde oormatige alkohol-selfadministrasie by rotte," Addiction Biology 16 (2010): 116-119.
43. S. Wee, L. Orio, S. Ghirmai, JR Cashman en GF Koob, "Inhibisie van kappa-opioïedreseptore verswak verhoogde kokaïeninname by rotte met uitgebreide toegang tot kokaïen," Psychopharmacology 205 (2009): 565-575.
44. TW Whitfield, Jr., J. Schlosburg, S. Wee, L. Vendruscolo, A. Gould, O. George, Y. Grant, S. Edwards, E. Crawford en G. Koob, “Kappa opioïde reseptore in the nucleus accumbens shell mediate escalation of methamphetamine intake, ”Journal of Neuroscience (2014) in pers.
45. JE Schlosburg, TW Whitfield, Jr., PE Park, EF Crawford, O. George, LF Vendruscolo, and GF Koob. "Langtermyn-antagonisme van k-opioïedreseptore verhoed eskalasie van en verhoogde motivering vir heroïeninname." Tydskrif vir Neurowetenskap 33 (2013): 19384-19392.
46. GF Koob, "Negatiewe versterking in dwelmverslawing: die duisternis binne," Huidige opinie in neurobiologie 23 (2013): 559-563.
47. O. George, C. Sanders, J. Freiling, E. Grigoryan, CD Vu, S. Allen, E. Crawford, CD Mandyam en GF Koob, “Werwing van mediale prefrontale korteksneurone tydens alkoholonttrekking voorspel kognitiewe inkorting en oormatige drank drink, ”Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 109 (2012): 18156-18161.
48. JL Perry, JE Joseph, Y. Jiang, RS Zimmerman, TH Kelly, M. Darna, P. Huettl, LP Dwoskin, en MT Bardo. "Kwesbaarheid van voorfrontale korteks en dwelmmisbruik: vertaling na voorkomings- en behandelingsintervensies." Breinnavorsingsoorsigte 65 (2011): 124-149.
49. A. Etkin, KC Klemenhagen, JT Dudman, MT Rogan, R. Hen, ER Kandel, en J. Hirsch, “Individuele verskille in eienskapangs voorspel die reaksie van die basolaterale amygdala op onbewustelik verwerkte vreesagtige gesigte,” Neuron 44 ( 2004): 1043-1055.
50. AR Childress, PD Mozley, W. McElgin, J. Fitzgerald, M. Reivich en CP O'Brien, "Limbiese aktivering tydens cue-induced cocaine craving," American Journal of Psychiatry 156 (1999): 11-18.
51. A. Sekiguchi, M. Sugiura, Y. Taki, Y. Kotozaki, R. Nouchi, H. Takeuchi, T. Araki, S. Hanawa, S. Nakagawa, CM Miyauchi, A. Sakuma en R. Kawashima, "Breinstruktuurveranderings as kwesbaarheidsfaktore en verworwe tekens van spanning na die aardbewing," Molecular Psychiatry 18 (2013): 618-623.
52. K. Felmingham, A. Kemp, L. Williams, P. Das, G. Hughes, A. Peduto en R. Bryant, "Veranderings in anterior cingulate en amygdala na kognitiewe gedragsterapie van posttraumatiese stresversteuring," Psychological Science 18 (2007): 127-129.
53. LM Shin, NB, Lasko, ML Macklin, RD Karpf, MR Milad, SP Orr, JM Goetz, AJ Fischman, SL Rauch, and RK Pitman, "Resting metabolic activity in the cingulate cortex and vulnerability to posttraumatic stress disorder," Argiewe vir Algemene Psigiatrie 66 (2009): 1099-1107.
54. M. Uddin, AE Aiello, DE Wildman, KC Koenen, G. Pawelec, R. de Los Santos, E. Goldmann en S. Galea, "Epigenetiese en immuunfunksie profiele wat verband hou met posttraumatiese stresversteuring," Verrigtinge van die National Academy of Sciences van die Verenigde State van Amerika 107 (2010): 9470-9475.
55. SC Pandey, R. Ugale, H. Zhang, L. Tang en A. Prakash, "Breinchromatien-hermodellering: 'n nuwe meganisme van alkoholisme," Journal of Neuroscience 28 (2008): 3729-3737.
56. KC Koenen, M. Uddin, SC Chang, AE Aiello, DE Wildman, E. Goldmann en S. Galea, “SLC6A4 metilering wysig die effek van die aantal traumatiese gebeure op die risiko vir posttraumatiese stresversteuring,” Depressie en angs 28 (2011): 639-647.
57. S. Moonat, AJ Sakharkar, H. Zhang, L. Tang en SC Pandey, "Afwykende histoon-deacetylase2-gemedieerde histoonmodifikasies en sinaptiese plastisiteit in die amygdala vatbaar vir angs en alkoholisme," Biologiese psigiatrie 73 (2013): 763 -773.
- Sien meer op: http://www.dana.org/Cerebrum/2015/The_Darkness_Within__Individual_Differences_in_Stress/#sthash.YOJ3H1R0.dpuf
;
