Die Kappa Opioïde Reseptor: Van Verslawing Aan Depressie En Terug (2014)

. 2014; 5: 170.

Gepubliseer aanlyn 2014 Dec 8. doi:  10.3389 / fpsyt.2014.00170

PMCID: PMC4258993

Abstract

Komorbiditeit is 'n belangrike kwessie in psigiatrie wat veral verband hou met meer ernstige simptome, langer siekte duur en hoër diensbenutting. Daarom is die identifisering van sleutelklusters van comorbiditeit en die ondersoek van die onderliggende patofisiologiese meganismes belangrike stappe in die verbetering van geestesgesondheidsorg. In die huidige resensie fokus ons op die gereelde assosiasie tussen verslawing en depressie. In die besonder maak ons ​​'n opsomming van die groot bewyse van prekliniese modelle wat aandui dat die kappa opioïede reseptor (KOR), 'n lid van die opioïde neuromodulatoriese stelsel, 'n sentrale speler in die regulering van beide beloning- en buiingsprosesse verteenwoordig. Huidige data dui daarop dat die KOR modulerende oorvleuelende neuronale netwerke koppel breinstem mono-aminergiese kerne met voorhoofse limbiese strukture. Belonende eienskappe van beide dwelms van mishandeling en natuurlike stimuli, sowel as die neurobiologiese effekte van stresvolle ervarings, wissel sterk op die vlak van KOR sein. In verslawingmodelle word die aktiwiteit van die KOR versterk deur stressors en beheer dwelm-soek en terugval krities. In depressieparadigmas is KOR-signalering reageer op 'n verskeidenheid stressors, en bemoedig wanhoop-agtige response. Altesaam verteenwoordig die KOR 'n prototipiese subkategorie van komorbiditeit, waardeur lewenservarings saamval op algemene breinmeganismes om gedragsdisregulasie te veroorsaak en verhoogde risiko vir afsonderlike maar interaksie psigopatologieë.

sleutelwoorde: kappa opioïede reseptor, plek kondisionering, beloning, verslawing, anhedonia, depressie, comorbiditeit, dier modelle

Inleiding

Verslawing en depressie is kroniese herhalende versteurings met verwoestende gevolge vir individue en hul sosiale omgewing (). Chroniese blootstelling aan dwelmmiddels, asook langdurige onthouding van hierdie middels, word sterk geassosieer met verlaagde bui en 'n negatiewe affektiewe toestand. Omgekeerd dryf depressiewe stemming in sommige individue die verbruik van euforiese psigoaktiewe stowwe, 'n proses wat selfmedikasie genoem word. Gevolglik het epidemiologiese studies duidelik gemerk comorbiditeit tussen verslawing en depressie (, ). Hierdie comorbiditeit word vergesel deur groter funksionele ongeskiktheid, langer siekte duur, minder sosiale bevoegdheid en hoër diensbenutting. Daarom het die verstaan ​​van patofisiologiese meganismes onderliggend aan comorbiditeit belangrike terapeutiese implikasies.

Die huidige resensie bespreek talle lyne van bewyse wat opgehoop het om die kappa opioïede reseptor (KOR) as 'n belangrike substraat in comorbiditeit tussen verslawende en depressiewe afwykings te dokumenteer. Die KOR behoort aan die opioïdesisteem, 'n neuromodulatoriese stelsel wat wyd uitgesprei word deur die sentrale en perifere senuweestelsels. Die opioïdestelsel bestaan ​​uit drie G-proteïengekoppelde opioïede reseptore: mu (MOR), delta (DOR) en kappa (KOR), wat onder fisiologiese toestande geaktiveer word deur 'n familie van endogene peptiede om neuronale aktiwiteit te inhibeer. Onder opioïede peptiede, dynorfiene (deur die Pdyn geen) aktiveer hoofsaaklik die KOR en het baie lae affiniteit vir MOR of DOR. Omgekeerd wissel die ander opioïede peptiede (endorfien en enkefaliene) swak met die KOR. Daarom vorm die dynorphine / KOR seinroete 'n duidelike proses binne die opioïde stelsel (, ).

Opioïde reseptore rig motiverende prosesse styf en word geïdentifiseer as belangrike spelers in psigiatriese versteurings wat gekenmerk word deur beloningstoornisse, soos verslawing en depressie (, ). Verskeie volledige resensies het onlangs data oor die rol van MOR en DOR in hierdie siektes opgesom, en sal kortliks genoem word wanneer dit toepaslik is (, -). Ons doelwit is om die leser te voorsien van 'n historiese en neuro-anatomiese perspektief op waar, wanneer en hoe KORs gewerf word in knaagdiermodelle van verslawing en stresverwante psigopatologie (-). Eerstens sal ons opsom hoe die KOR progressief na vore gekom het as 'n anti-beloningstelsel wat dysforia koördineer en die motiverende eienskappe van dwelmmiddels beperk. Tweedens sal ons wys dat die KOR gewerf en geaktiveer word tydens stresvolle ervarings, en sodoende bydra tot die opkoms van depressiewe state (, , ). Ten slotte bespreek ons ​​twee hoof aspekte van hoe hierdie rolle van KOR in verslawing, stresverwante gedrag en depressie belangrike implikasies vir die begrip van comorbiditeit het. Aan die een kant, sal ons wys dat stres-geïnduseerde werwing van KOR-signalering 'n kragtige sneller is van dwelm-soekende en herhalende gedrag. Aan die ander kant sal ons data oor KOR-funksie opsom in die spesifieke konteks van depressiewe-agtige gedrag wat ontstaan ​​tydens kroniese blootstelling aan dwelmmiddels, asook tydens dwelmafhanklikheid (-).

As 'n patofisiologiese substraat van komorbiditeit, verteenwoordig die KOR 'n belowende farmakologiese teiken (, ). Kliniese proewe is tans aan die gang om KOR-antagoniste te assesseer as 'n behandeling vir depressie (), veral in die konteks van verslaafde pasiënte wat aan comorbide depressiewe toestande ly (, ). Gebaseer op knaagdierstudies, sal ons die potensiaal van terapeutiese strategieë wat op die KOR fokus, bespreek.

Kappa Opioïde Reseptor: 'n Anti-Beloning, Dysforiese Stelsel

Belangstelling in KOR farmakologie het histories ontstaan ​​uit die hoop om pynstillende verbindings te ontwikkel sonder die klassieke misbruikpotensiaal van MOR-agoniste, soos morfien. Ongelukkig het vroeë menslike studies wat eienskappe van KOR-agoniste ondersoek het, sterk potensiële dysforiese en psigomimetiese effekte gerapporteer (, ). Terwyl hierdie resultate die terapeutiese potensiaal van KOR in die behandeling van pyn duidelik verminder het, het hulle ook voorkliniese navorsers aangespoor om hierdie intrigerende dysforiese effekte te ondersoek.

Aktivering van die MOR is bekend om euforie in die mens te veroorsaak en om versterking in dieremodelle te produseer. Daarom het navorsers vermoed dat MOR en KOR teenoorgestelde effekte kan hê in die regulering van motiveringsprosesse, moontlik deur die modulering van algemene neuronale weë. Hierdie raamwerk is aanvanklik ondersoek deur gebruik te maak van gekondisioneerde plekvoorkeur (CPP) of gekondisioneerde plekontduiking (CPA). In hierdie Pavlovian-kondisioneringsparadigma word 'n dwelm herhaaldelik gepaard met 'n stel omgewingsprikkels wat positiewe (CPP) of negatiewe (CPA) motiverende eienskappe verkry. Na herhaalde kondisioneringsessies vertoon die dier voorkeur of vermyding op herblootstelling aan die omgewingstimuli (in die afwesigheid van die geneesmiddel), 'n gedrag wat afhanklik is van leer-, motiverings- en hedoniese meganismes. Die seminale rotstudie deur Shippenberg en Hertz () het gerapporteer dat, as hipotese, sistemiese toediening van die KOR-agonis U69593 of morfien het teenoorgestelde effekte opgelewer, wat onderskeidelik CPA en CPP lewer. Terwyl morfine-geïnduceerde CPP sy versterkende eienskappe weerspieël, het KOR-geïnduseerde CPA voorgestel dat hierdie reseptor 'n anti-beloning meganisme kan wees wat bydra tot tweerigtingregulering van motivering en hedoniese toon.

Die volgende stap was om onderliggende neurochemiese substrates te ondersoek, met vroeë studies wat ondersoek hoe die KOR die mesolimbiese baan kan reguleer (Figuur (Figure1) .1). Hierdie weg is saamgestel uit dopaminerge (DA) neurone wat in die midde-ventrale tegmentale area (VTA) geleë is en projekteer om limbiese strukture in die voorraam, insluitende die ventrale striatum [of nucleus accumbens (NAc)] en prefrontale korteks (PFC). Diere en menslike data het duidelik getoon dat dwelmverslawing (en gemoedsversteurings, sien Deel 2) geassosieer word met groot ontwrigting van die brein se DA-beloningskring (), wat normaalweg die voorspelling van die omgewingstimuli en natuurlike belonings voorspel en koester. Die nou klassieke "unitêre" teorie van verslawing postuleer dat wesenlik alle dwelmmiddels die DA-oordrag in die NAc verhoog, 'n effek wat sentraal staan ​​in hul belonende eienskappe (). Binne hierdie lyn het baie studies konsekwent getoon dat akute versterkende effekte van morfien staatmaak op disinhibition, dws die aktivering van DA neurone. Hierdie disinhibition vind plaas deur die aktivering van MOR uitgedruk deur GABAergic interneurons geleë hoofsaaklik in die stert van die VTA [tVTA, of RMTg, sien in Ref. (, )], maar ook in die VTA en NAc (). In teenstelling hiermee is verlaagde DA-signalering veronderstel om verantwoordelik te wees vir die kodering van KOR-gemedieerde afkeer. Met behulp van mikrodialise, Spanagel en kollegas () het getoon dat DA-vrylating in die NAc afgeneem is deur infusie van 'n KOR-agonis in die NAc, maar nie in die VTA nie. (Farmakologiese middels wat gebruik word in elke studie wat in die huidige resensie bespreek word, word in Tabelle opgesom. Tables11-3). Daarbenewens het die infusie van 'n KOR-antagonis (of-BNI) na die NAc verhoogde DA-vrylating, wat daarop dui dat dynorfiniene DA neurotransmissie in hierdie streek tonies verminder. Die mees dwingende bewyse wat DA neurone in KOR-geïnduseerde aversie impliseer, het onlangs gekom () van die gebruik van geneties gemodifiseerde muise deur die Cre-lox rekombinasiesisteem te gebruik (). Bals-Kubik et al. het gebruik gemaak van 'n klopmuis wat die Cre-rekombinase uitdruk tydens transkriptionele beheer van die endogene promotor van die DA-vervoerder. [DAT, 'n spesifieke merker van DA neurone ()]. Hierdie muise is geteel met 'n ander klopmuis wat 'n voorwaardelike "gesplete" KOR-allel bevat, waardeur die spesifieke deling van KOR in DA neurone (DAT KOR-cKO) verkry word. Op die gedragsvlak is KOR-geïnduceerde CPA afgeskaf in DAT KOR-cKO muise, en herstel op virale gemedieerde KOR heruitdrukking in die VTA ().

Figuur 1 

'N Vereenvoudigde skema van neuronale stroombane wat betrokke is by die regulering van beloning (groen) en stres (oranje), wat albei gemoduleer word deur dynorfiene en die kappa opioïede reseptor (KOR). KOR-gemedieerde inhibisie van ventrale tegmentale area (VTA) dopaminerge ...
Tabel 1 

Kappa opioïede reseptor funksie in beloning regulasie.
Tabel 3 

Kappa opioïede reseptor funksie by die koppelvlak van beloning en bui regulasie.
Tabel 2 

Kappa opioïede reseptor funksie in bui regulasie.

Terselfdertyd het ondersoekbeamptes 'n breëwye analise van streke onderneem waar werwing van die KOR potensieel afkeer kan koördineer. Die effek van plaaslike KOR-aktivering is op verskeie gebiede geassesseer met behulp van die CPA-paradigma (). Infusie van die KOR-agonist U50,488H in die NAc was voldoende om 'n robuuste CPA te bewerkstellig, in ooreenstemming met die idee dat KOR-aktivering in hierdie streek DA-vrystelling verminder. Verrassend genoeg het infusies in die PFC, laterale hipotalamus, en VTA (maar nie in die substantia nigra en dorsale striatum) soortgelyke effekte gehad nie, wat daarop dui dat verskeie KOR-poele die motivering en hedoniese toon kan reguleer. Hierdie resultate dui ook aan dat aktivering van VTA KOR CPA veroorsaak in die afwesigheid van enige verandering in NAc DA vrylating [sien voorgenoemde neurochemiese data ()], wat die betrokkenheid van 'n ander breinstreek wat DA-innervasie ontvang (dws die PFC, sien hieronder), impliseer. Benewens die regulering van DA-oordrag, word KOR-uitdrukking en -funksie nou ondersoek in baie ander breinstreke met behulp van knaagdiertoetse wat relevant is vir beloning en bui [bv. Bedkern van die stria terminale, BNST, amygdala, locus coeruleus (LC) sien onder].

'N Belangrike volgende doelwit was om te identifiseer watter neuronale seltipes deur die KOR beheer word. Elektronmikroskopiebenaderings (, ) het bevind dat in die NAc die helfte van die aksone wat KOR-immunoreaktief was, ook DAT uitgespreek het. Interessant genoeg het hierdie studie bevind dat byna 'n derde (29%) van hierdie KOR-immunoreaktiewe aksone DAT-negatief was, maar kontak met pre-sinaptiese terminale van DAT-positiewe neurone, wat daarop dui dat die mesolimbiese baan op die vlak van die NAc gereguleer word. afferente neurone wat die KOR uitdruk. Op grond van onlangse bewyse (), is dit waarskynlik dat nie-DAergiese KOR-positiewe neurone, ten minste gedeeltelik, serotonergies (5-HT) is. KORs wat deur 5-HT neurone uitgedruk word, kan DA / 5-HT kruiswoordigheid in die NAc bemiddel, en verteenwoordig 'n meganisme wat bydra tot interaksies tussen bui en beloning, asook tussen verslawing en depressie (sien hieronder). Op die vlak van die NAc (), is daar ook bewyse vir KOR-afhanklike modulasie van glutamaat vrylating, wat daarop dui dat hierdie reseptor pre-sinapties uitgedruk kan word deur glutamatergiese kortikale neurone wat die NAc digbevestig. Na ons kennis is die gedragsrelevansie van laasgenoemde KOR-swembad nie aangespreek nie. Ten slotte, in die PFC (), was die KOR hoofsaaklik op pre-sinaptiese terminale, wat waarskynlik ooreenstem met DAergic insette, hoewel die neurochemiese identiteit van hierdie neurone nie geassesseer is nie.

Ander ondersoekers het elektrofisiologie en immunohistochemie gebruik om KOR-uitdrukkende neurone te identifiseer. Toepassing van 'n KOR-selektiewe agonis in die VTA het spontane vuuraktiwiteit van 'n subgroep neurone verminder (). Hierdie KOR-gemedieerde inhibisie het slegs in DA-selle plaasgevind, soos aangedui deur immunoreaktiwiteit vir tyrosienhidroksilase (die tempobeperkende ensiem vir DA-sintese, en nog 'n merker van DA neurone). Elektrofisiologie, retrograde opsporing en mikrodialise is dan gekombineer om te bepaal of DA neurone wat na die NAc of na die PFC geprojekteer word, differensieel gereguleer word deur die KOR (). Hierdie elegante eksperimente het aan die lig gebring dat plaaslike KOR-aktivering in die VTA-hipolariseerde PFC-teiken DA neurone, maar geen effek op NAc-teiken DA neurone gehad het nie. Gevolglik is DA-vrylating in die PFC verminder, maar nie in die NAc op VTA KOR-aktivering nie.

Algehele is hierdie resultate in ooreenstemming met vorige CPA- en mikrodialise-studies, en stel 'n model voor waarvolgens VTA KORs nie die NAc DA-toon beheer nie, maar DA-vrystelling in die PFC eerder moduleer om CPA te produseer. Die voorheen beskryf DAT KOR-cKO-muise het onlangs sterk bewyse vir laasgenoemde hipotese gegee. Tejeda et al. het bevind dat die infusie van 'n KOR-agonis in die PFC afname in DA-oorloop in wildtipe (WT), maar nie in DAT KOR-cKO-muise nie (), wat KOR-gemedieerde beheer van DA-transmissie in die PFC bevestig. Dit is belangrik dat die skrywers dan direk die gedragsrelevansie van PFC KORs vir dysforie in rotte getoets het. Infusie van 'n KOR-antagonis in die PFC was voldoende om KOR-agonist-geïnduceerde CPA te voorkom, en die limbiese korteks duidelik te identifiseer as 'n noodsaaklike substraat vir hierdie gedragseffek.

Samevattend dui resultate van hierdie verskillende metodologiese benaderings ook daarop dat NA-projekserende DA neurone KOR uitdruk in pre-sinaptiese terminale, maar nie in soma en dendriete nie (), terwyl PFC-projekserende DA neurone KOR uitdruk in beide kompartemente (, , ) (Figuur (Figure1) .1). Op molekulêre vlak is dit tans onbekend hoe DA neurone KOR-handel kan beheer teen afsonderlike sellulêre kompartemente as 'n funksie van hul projeksieteikens. Ons spekuleer dat die tipe elektrofisiologiese terugvoering (opwekking van die korteks, wat inhibeerbaar is van striatale medium spiny neurons) wat deur elke streek aan die VTA verskaf word, geïmpliseer kan word. Alternatiewelik kan sel-outonome prosesse betrokke wees, met afsonderlike transkriptomiese profiele in NAc- en PFC-projekserende DA neurone wat lei tot afsonderlike KOR post-translational modifications and trafficking. Om die laasgenoemde hipotese eksperimenteel aan te spreek, kan tegnologiese vooruitgang nou navorsers toelaat om transkripsome van neuronale bevolkings te onderskei wat 'n gemeenskaplike selliggaam-plek deel, maar met afsonderlike projeksies (). Alternatiewelik kan retrograde-opsporing gekoppel word aan klopverslagmuise wat opioïed-reseptore in samesmelting met fluorescerende proteïene uitdruk. [Sulke muise is tans beskikbaar vir mu en delta, maar nie kappa, opioïede reseptore (, )].

Aktiwiteit van die dynorphine / KOR-roete op DA neurotransmissie en in CPA het duidelike implikasies vir verslawingverwante gedrag, soos waargeneem vir 'n verskeidenheid misbruikmiddels in selfadministrasiesparadigmas [sien in Ref. () vir 'n volledige oorsig]. KOR-agoniste verminder dosisafhanklik morfien-selfadministrasie by rotte en muise (, ). Soortgelyke inhibitiewe effekte van KOR-aktivering is gevind vir etanol (-), kokaïen (, -), nikotien (), en cannabis (), en dit was geassosieer met verminderde geneesmiddel-geïnduseerde DA-vrylating (byvoorbeeld kokaïen, sien in Ref.); etanol, sien in Ref. ()). Globaal lewer hierdie resultate sterk bewys vir 'n remmende effek van KOR op die belonende effekte van dwelmmiddels van misbruik, en onlangse bevindinge dui daarop dat natuurlike belonings, soos sosiale interaksies, ook geraak kan word. In prairie voles, is 'n monogame knaagdiere spesie, die instandhouding van paringspaar bindings, afhanklik van die uitdrukking van aggressiewe gedrag teenoor nuwe spesifikasies. Interessant genoeg, is hierdie vorm van "sosiale afkeer" getoon om bemiddel te word deur KOR seinering binne die NAc (). In knaagdiere verteenwoordig sosiale spel 'n hoogs bestudeer, natuurlik voorkomende gedrag wat DA neurone werf en kragtige versterking lei. Sistemiese aktivering van KOR verminder sosiale spel in albei rotte (, ) en muise (). Hierdie bevindinge is van toepassing op ons begrip van depressie in die mens as ahedonia, of die veranderde persepsie van beloonende eienskappe van alledaagse stimuli (insluitende sosiale interaksies), is 'n kenmerk van hierdie toestand. Dus, terwyl KOR-afhanklike modulasie van DA en beloning aanvanklik gekontekstualiseer en ondersoek is in verslawing paradigmas, word dit nou duidelik dat dit ook sterk implikasies het vir gemoedsversteurings, ). CPA weerspieël die interaksie van verskeie neurobiologiese meganismes, wat ooreenstem met drie sielkundige konstrukte: leer, motivering en hedonia. Intra-kraniale selfstimulasie (ICSS) is 'n ander paradigma wat hierdie drie aspekte assesseer: in hierdie operante kondisionering leer diere om kort elektriese pulse in spesifieke breinstreke self te administreer (gewoonlik die mediale voorhoofbundel ()). Sistemiese aktivering van KOR het bevind dat 'n anedoniesagtige toestand in ICSS geïnduceer word, soos aangedui deur verhoogde stimulasiedrempel (). In die laasgenoemde werk is die stimulasie-elektrode in die laterale hipotalamus geplaas, wat vorige bewyse versterk vir KOR-afhanklike regulering van die hedoniese toestand wat buite die NAc voorkom (). Verder het Potter et al die kinetika van KOR agonist-geïnduseerde ICSS modulasie bestudeer na aanleiding van akute en herhaalde inspuitings (). Die KOR-agonis Salvinorin-A het die stimuleringsdrempel verhoog, en hierdie akute effek het voortgegaan met daaglikse inspuitings oor 'n 8-dagperiode. Interessant genoeg het herhaalde inspuitings ook vertraagde en teenoorgestelde effekte veroorsaak, soos blyk uit verminderde ICSS-stimuleringsdrempel 24 h na-inspuiting, wat daarop dui dat teenstanderprosesse (, ) ontwikkel het.

Die neuronale roete wat potensieel die hipotalamiese KOR-aktiwiteit met DA-oordrag en -beloning verbind, is swak bestudeer. Onlangse elegante data met behulp van elektronmikroskopie, elektrofisiologie, ICSS, en kokaïen selfadministrasie (, ), stel 'n antagonistiese wisselwerking tussen orexien- en dynorfiene peptidergiese stelsels voor. Die hipokretien / orexienstelsel bestaan ​​uit neurone wat uit die laterale hipotalamus ontstaan ​​en na verskeie mesolimbiese strukture uitsteek (). Wat belangrik is, is dat orexien en dynorfine as mede-senders in neurone van die hipotalamus optree (): die twee peptiede co-lokaliseer in sinaptiese vesikels, en word vrygestel op elektriese hipotalamiese stimulasie. Die skrywers het verder getoon dat orexien en dynorfine binne die VTA optree om onderskeidelik die opgewondenheid van DA neurone te stimuleer en te inhibeer, sodoende tweerigting modulerende beloning (in ICSS eksperimente) en selfadministrasie van kokaïen (en moontlik ander misbruikmiddels ). In die VTA, is die meeste selle (65%) gevind as algemene teikens vir beide orexien en dynorfien. Op grond van vorige bewyse kan toekomstige eksperimente die hipotese toets dat VTA DA-neurone beide KOR- en orexienreseptore uitdruk, eerder as die NAc, wat die PFC verkies.

Algehele inligting oor die KOR-funksie in die regulering van beloning beklemtoon die belangrikheid van die assessering van die volle spektrum van peptiede en neurotransmitters wat uitgedruk word langs die mesolimbiese baan en gepaardgaande neuronale bane. Die bepaling van hoe hierdie netwerk dinamies ontwikkel onder chroniese patologiese toestande sal 'n opwindende strewe wees.

Kappa Opioïde Reseptor: 'n Stresstelsel Impliseer In Depressiepatofisiologie

In parallel met hierdie studie op beloning het onlangse data getoon dat die KOR ook emosionele reaksies beheer, veral tydens stresvolle ervarings. Farmakologiese studies in knaagdiere dui daarop dat die dynorfine / KOR-stelsel gemoedsverwante gedrag reguleer. By rotte het die sistemiese toediening van KOR-agoniste en antagoniste pro-en antidepressantagtige effekte onderskeidelik getoon in die gedwonge swem (FS) en geleerde hulpeloosheid (LH) toetse [sien in Ref. (, -) vir 'n oorsig]. In ooreenstemming met CPA studies, het systemiese KOR-aktivering DA-vrystelling in ventrale, ), dorsale (, ) en streitale streke, terwyl plaaslike NAc-inspuiting van 'n KOR-agonis die pro-depressant-agtige effek van sistemiese behandeling naboots het (). Hierdie data bevestig verder dat KOR-afhanklike modulasie van DA betrokke is by beide bui- en verslawingverwante gedrag (). Interessant genoeg kan KOR-afhanklike prodepressantagtige effekte gemoduleer word volgens geslag (), 'n belangrike aspek van die feit dat die voorkoms van depressie hoër is by vroue. Deur gebruik te maak van die ICSS, het die skrywers bevind dat die KOR-agonist-geïnduceerde toename in ICSS-stimuleringsdrempel hoër was by manlike as vroulike rotte. Hierdie effek was onafhanklik van sirkulerende vlakke van gonadale hormone, en is nie verantwoord deur geslagsverskille in die farmakokinetika van die agonis nie. Geslagsverskille in KOR-agonist-geïnduseerde neuronale aktivering, soos onthul deur c-fos-kleuring, is eerder in die BNST en PVN aangetref, maar nie in die NAc of amygdala nie. Daarom kan daar, afgesien van die mesolimbiese baan, geslags-spesifieke KOR-afhanklike regulering van die heoniese toon ook voorkom op die vlak van die BNST en PVN, twee strukture wat stresresponse en emosies beheer.

Byvoeging aan farmakologiese studies gerig op KOR, is daar ook bewyse dat dynorfiene 'n endogene toniese regulering van gemoedsverwante eienskappe bied (, ). In die NAc is middelspelige neurone wat die DA D1-reseptor uitdruk, bekend om sintetiese sintetiseer en vry te laat onder die beheer van die cAMP reaksie element bindende proteïen (CREB). Gevolglik is prodynorfienvlakke afgeneem in die NAc van transgeniese muise wat 'n dominante negatiewe vorm van CREB uitdruk. Hierdie effek is geassosieer met verminderde gedragswanhoop in die LH-paradigma. Konsekwent, berig 'n onlangse studie dat Pdyn knock-down (deur virale uitdrukking in die NAc van 'n anti-Pdyn kort haarspeld-RNA) het depressief-agtige gedrag in die FS-toets afgeneem ().

Behalwe die basislyn emosionele response, dui data aan dat aktiwiteit van die dynorphine / KOR stelsel deur stres versterk word. Akute, maar nie chroniese, spanningstoestande is getoon om KOR-afhanklike CPA te sensoreer (). Ook het herhaalde blootstelling aan FS-spanning 'n pro-depressantagtige effek veroorsaak wat deur die KOR-antagonis of BNI geblokkeer is en afwesig was in Pdyn KO muise (). Dynorphins is verder gedemonstreer om herhaalde spanning-afhanklike afwykende kondisionering te moduleer (). Muise opgelei om 'n gegewe geur met FS-spanning te assosieer, vermy die reuk stewig. Hierdie vermydingsgedrag is nie waargeneem nie Pdyn KO muise, en was geblokkeer in WT muise deur voorafbehandeling met 'n KOR antagonis. Net so, 'n konteks wat herhaaldelik met voetskokke gepaard was, was afkeer in WT-muise; maar weer, hierdie effek was afwesig in Pdyn KO muise, en voorkom deur KOR antagonist voorbehandeling. Die skrywers het getoon dat die vrystelling van kortikotropien vrystelling in die sentrale senuweestelsel waarskynlik die primêre gebeurtenis is wat verantwoordelik is vir stresgeïnduceerde werwing van die Dynorphin / KOR-stelsel. Resultate het aangedui dat sistemiese inspuiting van CRF KOR-fosforilering veroorsaak, soos geopenbaar met behulp van 'n fosfor-KOR-teenliggaam. Verder, stres-geïnduseerde CPA (na aanleiding van sistemiese of intracerebroventrikulêre inspuiting van CRF of die CRF2-reseptor-agonis Urocortin III) was afwesig in Pdyn KO muise, en geblokkeer deur nie-BNI voorbehandeling. Na aanleiding van stresblootstelling, KOR-aktivering en fosforilering is in verskeie breinstrukture geïdentifiseer, insluitende die basolaterale amygdala, hippokampus, dorsale verkragting, VTA en NAc. Algeheel, hierdie data toon dat dysforiese aspekte van stres gedrag manifesteer wanneer CRF dynorfien vrystelling stimuleer, wat KOR-aktivering gee ().

Stres is 'n komplekse fisiologiese proses wat 'n hoofsaaklik adaptiewe waarde het, maar dit kan patologiese gebeure tydens langdurige en oormatige stresvolle ervarings veroorsaak. Onlangs is interaksies tussen stres en die KOR ondersoek deur gebruik te maak van meer gesofistikeerde en etologies relevante modelle van depressie. In die natuur veroorsaak konfrontasie tussen spesifieke diere potensieel betekenisvolle gevolge in terme van beheer oor hulpbronne, toegang tot maat en sosiale posisies. Byvoorbeeld, die inwoner-indringer sosiale nederlaag paradigma () is 'n naturalistiese model wat gekenmerk word deur kragtige aggressiewe interaksies wat onvoorspelbaar en onafwendbaar is, en sodoende verskeie anhedonia-agtige simptome soos verminderde seksuele strewe en verminderde sukrose-voorkeur veroorsaak (). McLaughlin en kollegas was die eerste wat die rol van dynorfiene en KOR openbaar om die gevolge van sosiale stres te omskep (). Muise blootgestel aan herhaalde sosiale nederlae oor 3 dae het 'n kenmerkende verswakte postuurrespons, sowel as 'n verhoogde nociceptive-drempel, of stresgeïnduceerde analgesie (SIA, waargeneem in 'n stertonttrekking-latensie-toets). Beide aspekte is voorkom in muise wat vooraf behandel is met 'n KOR-antagonis, of die tekort aan die Pdyn gene. Nog 'n belangrike kenmerk van die maatskaplike nederlaagmodel is dat die effekte daarvan 'n hoë inter-individuele veranderlikheid toon, beide by rotte en tussen ingeteelde muise, sodat diere tipies geskei kan word in vatbare en veerkragtige groepe (). Langs hierdie lyn, volgens Bérubé et al. (), verskil uitdrukking vlakke van dynorfiene in die NAc onder vatbare en veerkragtige Sprague-Dawley rotte. Verhoogde dermorfiene mRNA-vlakke (gemeet deur qPCR) is gevind in die ventrale striatum van vatbare rotte (NAc-dop, samehangend met vorige muise data), terwyl verrassend verhoogde vlakke waargeneem word in die dorsale striatum van veerkragtige individue, wat daarop dui dat die regulering van DA en Stemming deur Dynorphin en KOR kan meer kompleks wees as wat verwag word. Bykomende studies sal nodig wees om hierdie hipotese verder te staaf. In teenstelling, het 'n ander studie geen verandering in die dinorfienvlakke in VTA of NAc van sosiaal verslaan Long Evans-rotte gerapporteer nie (). Onverskilligheid tussen hierdie twee studies kan verduidelik word deur die verskillende stamme wat gebruik word, of die afwesigheid van 'n onderskeid tussen veerkragtige en vatbare Long Evans-rotte in laasgenoemde studie. Van nota, Nocjar et al. () gevind verminderde dynorphin-A, sowel as verminderde oreksiene A en B, in die hipotalamus van verslaan rotte. Gevolglik kan gekombineerde regulering van VTA DA neurone aktiwiteit deur hierdie twee antagonistiese peptiede defeat-geïnduceerde KOR-afhanklike sosiale afkeer bemiddel, en word verswak as gevolg van sosiale nederlaag.

Ons het voorheen bespreek (Deel 1) hoe die KOR differensiële sellulêre lokalisering kan vertoon oor die twee bevolkings van VTA DA neurone wat na die NAc of na die PFC uitsteek. 'N onlangse verslag stel voor dat hierdie anatomiese dissosiasie van belang kan wees vir die begrip van die gevolge van die chroniese sosiale nederlaag. Chaudhury en kollegas () het getoon dat die selektiewe inhibisie van VTA DA neurone wat onderskeidelik na die NAc of na die PFC geprojekteer het, veerkragtigheid of vatbaarheid vir herhaalde sosiale nederlaag bevorder het. As gevolg van sy selektiewe sellulêre lokalisering, is dit aanloklik om te spekuleer dat die KOR medikasie wat prodepressant kan veroorsaak, veroorsaak word deur die inhibisie van die VTA-PFC DA-pad.

Benewens DAergic sein, dui nuwe bevindings daarop dat 5-HT-oordrag ook deur KOR gemoduleer kan word in stres- en sosiale nederlaag gebaseerde modelle van depressie. Elektrofisiologiese eksperimente (, ) het aanvanklik bewys dat die KOR 5-HT neurone reguleer op die vlak van die dorsale raphe-kern (DRN), 'n hoof 5-HT brein kern. Dit is belangrik dat reddingseksperimente het getoon dat die selektiewe heruitdrukking van KOR in die DRN van KOR KO-muise voldoende is om die CPA te herstel wat veroorsaak word deur die infusie van 'n KOR-agonis in die NAc). Saam met vorige bevindings dui hierdie resultate aan dat KOR in die PFC en KOR uitgedruk deur neurone wat in die DRN teenwoordig is, wat die NAc (wat waarskynlik 5-HT neurone is) is, onderskeidelik nodig en voldoende is vir die uitdrukking van KOR-agonist-geïnduseerde afkeer. Op die molekulêre vlak is 'n akute sosiale nederlaag getoon om fosforilering van KOR en die p38α-kinase in die DRN te aktiveer (). Werwing van p38α in 5-HT neurone is noodsaaklik, aangesien verslaafgeïnduceerde sosiale vermyding afgeskaf is in cKO-muise waar p38α spesifiek uit serotonienvervoerder (SERT) -uitdrukkende neurone verwyder word (p38α-cKOSert). Fosforyleerde p38α bevorder op sy beurt SERT-translokasie aan die plasmamembraan, waardeur 5-HT heropname verhoog word en waarskynlik sosiale vermyding bemiddel. Elektrofisiologiese opnames in breinskywe () het ook getoon dat KOR-aktivering die opwinding van DRN 5-HT neurone deur twee meganismes demp: die voor-sinaptiese remming van glutamatergiese insette en die post-sinaptiese stimulering van G-proteïen-gated-binne-reguitende kaliumkanale (GIRKs). Herhaalde blootstelling aan FS-spanning benadeel post-sinaptiese, maar nie voor-sinaptiese effekte van KOR-aktivering nie. Dit is belangrik dat stresgeïnduceerde inhibisie van KOR-gemedieerde GIRK-strome afgeskaf is in p38α-cKOSert muise. Laastens dui onlangse bewyse daarop dat KOR-regulering van DA- en 5-HT neurone op die vlak van die NAc konvergeer om dysforiese en depressiewe effekte te produseer. Herhaalde FS-spanning het selektiewe verhoogde sel-oppervlak uitdrukking van SERT in die ventrale striatum toegeneem, maar nie in ander gebiede wat ondersoek is nie (dorsale striatum, hippokampus, PFC, amygdala of DRN). Hierdie effek van stres op SERT is verhoed deur farmakologiese blokkade van KOR-signalering in die NAc, maar nie in die DRN nie (). Algehele stresvolle ervarings blyk 'n CRF-dynorhin-KOR-p38α-GIRK seineringskaska binne DRN 5-HT neurone te werf, sowel as KOR-aktivering in die NAc. Hierdie molekulêre aanpassings lei weer tot opregulering van SERT-funksie in die NAc, en beïnvloed uiteindelik DA-funksie om gedragsimptome te lewer. Of daar nog 'n soortgelyke DRN-seinvermelding betrokke is by meer langdurige gemoedsverwante tekorte, veral in die konteks van chroniese blootstelling aan dwelmmiddels (Deel 3), moet nog nie bepaal word nie.

Benewens 5-HT en DA-stroombane, sluit ander moontlike terreine van KOR-afhanklike stemmingsregulering veral hippokampale neurogenese en noradrenerge (NA) -versending in. Een verslag het bevind dat by rotte die antidepressant-agtige effek van die KOR-antagonis of-BNI () wat in die hippokampus geassosieer word, asook in ander strukture (bv. frontale korteks, amygdala, hippokampus en endopiriforme korteks), met verhoogde mRNA-vlakke van BDNF, 'n neurotrofe faktor wat sinaptiese plastisiteit en neurogenese beheer. Verdere studies word benodig om die relevansie van hierdie KOR / BDNF interaksie beter te verstaan.

Kappa Opioïde Reseptor by die Interface van Depressie en Verslawing

Ons het die rol van KOR in die regulering van beloningsprosesse (Deel 1) opgesom, en in die modulasie van stresresponse en affektiewe toestande (Deel 2). Op grond van hierdie data het verskeie groepe onlangs ondersoek hoe die KOR die wisselwerking tussen verslawing en depressie kan bemiddel. Die verhouding tussen hierdie twee versteurings is waarskynlik tweerigting: verslaafdes toon 'n sterk leeftydrisiko vir angs- of depressiewe afwykings, terwyl omgekeerde depressiewe pasiënte dikwels dwelms misbruik om hul depressiewe simptome te selfmedikasie. Beide aspekte word tans in diermodelle aangespreek.

Stres sensitiwiteit, terugval, en die opkoms van depressiewe simptome in verslaafde individue

Stres-geïnduceerde terugval gedurende die verloop van verslawing

Knaagdier modelle van CPP en dwelm self-administrasie is omvattend gebruik om verskeie snellers vir terugval te ondersoek, of die herinisiasie van dwelm-soekende gedrag. Na 'n tydperk van herhaalde kondisies of stabiele middelselfadministrasie word diere herhaaldelik weer blootgestel aan CPP of operante kamers in die afwesigheid van geneesmiddels, sodat dwelm-soekende en instrumentele reaksie nie meer versterk word nie en progressief verdwyn. tot uitwissing. Nadat die uitsterwing bereik is, kan terugval veroorsaak word deur herblootstelling (dws "priming") na die dwelmmisbruik (dwelm-geïnduceerde herinstelling), of deur blootstelling aan 'n akute stressor (stresgeïnduceerde herinstelling). Klassiek verteenwoordig stresvolle ervarings belangrike lewenslange risikofaktore vir die opkoms van depressiewe () en verslawend () versteurings. Daarbenewens versterk dwelms van misbruik die neurobiologiese en gedragseffekte van 'n verskeidenheid stressors, wat op sy beurt die effekte van dwelmmiddels in 'n bose kringloop kan versterk (sien hieronder die stresgeïnduceerde herstel van CPP) (). Verslawing en stres wissel dus styf, en die onderliggende neurobiologiese meganismes verteenwoordig faktore wat bydra tot die comorbiditeit tussen verslawing en stresverwante psigopatologie.

Op grond van beskikbare bewyse wat KOR in stres-effekte impliseer (Deel 2), het navorsers die rol van hierdie reseptor in stresgeïnduceerde herinstelling ondersoek. Algehele resultate toon dat KOR-signalering die stres-geïnduseerde herinstelling krities bemiddel vir 'n verskeidenheid misbruikmiddels. By rotte het voorafbehandeling met 'n KOR-antagonis (JDTic of nor-BNI) aansienlik verminder stresgeïnduceerde (voetbesering), maar nie kokaïen-geïnduceerde, herinstelling van kokaïen selfadministrasie (). By muise is soortgelyke bevindinge verkry vir beide stres- en dwelm-geïnduceerde herinstelling van kokaïen-soek in 'n CPP-toets [met behulp van 'n nuwe sistemies aktiewe KOR peptidergiese antagonis met kort werkduur ()]. Verder het blootstelling aan akute of herhaalde stres kokaïen-CPP in WT herstel, maar nie in KOR of Pdyn KO-muise, of na farmakologiese KOR blokkade). Stres en die KOR wissel ook op die vlak van kokaïen-konteks assosiatiewe kondisies: stres is klassiek bekend om kokaïen-CPP te kweek, en hierdie effek word gemik op systemiese KOR-aktivering (). Daarom, die KOR bemiddel stres / kokaïen interaksies tydens aanvanklike dwelm blootstelling, sowel as die uitsterwing van die volgende.

In ooreenstemming met kokaïen data, genetiese en farmakologiese benaderings het getoon dat stresgeïnduceerde herinstelling van etanolverbruik ook op dynorfine en KOR staatmaak in beide CPP- en selfadministrasieparadigmas (). Hierdie resultate ondersteun die idee dat die KOR 'n pro-verslawende agent is tydens stresblootstelling, in teenstelling met sy inhibitiewe werking op akute versterkende eienskappe van misbruikmiddels (sien Deel 1). Soos hierna bespreek sal word, sal die verduidelijking van hierdie skynbare paradoks stelselmatig bepaal watter KOR-populasies in die hele brein gewerf word na aanleiding van stresgebeure (en volgende vrystelling van sentrale CRH en sistemiese kortikosteroïede) en hoe hierdie stresgeïnduceerde sein verskil van KOR-aktivering ( deur endogene dynorfiene of sistemiese farmakologiese middels) in naïef, ongestreskte diere.

Op die neuro-anatomiese vlak dui bevindinge oor verskeie dwelmmiddels en stresvolle modaliteite daarop dat stresgeïnduceerde herinstelling van dwelmnavorsing berus op meervoudige interaksies tussen die KOR- en mono-aminergiese stelsels, asook verskeie voorhoofse limbiese strukture. In die DRN is die resultate in ooreenstemming met voorheen vermelde data oor KOR-afhanklike CPA. Sosiale stres-geïnduseerde herinstelling van kokaïen-CPP is afgeskaf ná die voorwaardelike skrapping van p38α in 5-HT neurone, soos getoon deur gebruik te maak van p38α-cKOSert muise (). In die konteks van nikotienverslawing, is FS-spanning-geïnduseerde aktivering van dynorfine / KOR-signalering getoon om nikotien-CPP te versterk (), 'n effek wat voorkom kan word deur infusie van nor-BNI in die amygdala. In die laasgenoemde breinstruktuur het onlangse studies begin ontrafel, watter neurone druk die KOR uit (sien hieronder). Bykomende studies sal nodig wees om te bepaal waar KOR-positiewe amygdala neurone projeksies stuur en of disregulasie van nikotienreseptore, die direkte nikotien teikens, in hierdie of 'n ander breinstreek plaasvind na stresblootstelling.

Funksionele interaksies tussen NA-oordrag en die dynorphien / KOR-stelsel dra ook by tot stres-geïnduseerde herinstelling van dwelm-soek. Anatomiese studies het aanvanklik getoon dat die KOR uitgedruk word in meervoudige sellulêre kompartemente binne die LC, die hoof NA brein kern. Lig en elektronmikroskopie het getoon dat KOR prominent saam met die vesikulêre glutamaatvervoerder en CRF), sowel as met preprodynorfien (), in axon terminale van die LC. Die KOR word ook uitgedruk deur LC NA neurone, aangesien KOR immunoreaktiwiteit gevind is in TH-positiewe somatodendritiese prosesse (). Elektrofisiologiese opnames het aangedui dat KOR-aktivering in die LC stabiel die neuronale aktivering wat deur die opwekking van opwindende, of CRF-positiewe insette gestabiliseer word. In teenstelling het KOR-aktivering geen effek gehad op spontane LC neurone aktiwiteit nie (), wat daarop dui dat KOR-agoniste oorwegend pre-sinaptiese KORs onder basale toestande werf. Op die gedragsvlak is KOR / NA-interaksies onlangs ondersoek in die konteks van heroïen self-administrasie (). Sistemiese Yohimbine-inspuiting is gebruik om terugval te precipiteer, gebaseer op die eienskap van hierdie verbinding om die HPA-as en NA-neurone te aktiveer (wat as 'n antagonis by α optree2 NA inhibitiewe outoceptors). Resultate het getoon dat Yohimbine 'n beduidende herinstelling in beheermaatreëls geproduseer het, maar nie in rotte wat vooraf behandel is met die KOR-antagonis of-BNI nie. Omdat hierdie studie sistemiese toediening van Yohimbine en nor-BNI gebruik het, is dit moeilik om vas te stel of die waargenome effekte die gevolg is van KOR blokkade in die LC, of ​​in 'n ander breinstreek, na aanleiding van Yohimbine-geïnduceerde aktivering van die stresstelsel (moontlik tot wydverspreide CRF en dynorfien vrylating). Nog 'n onlangse verslag het hierdie meganismes met beter anatomiese resolusie gedissekteer, gebruik gemaak van die eenvoudiger gedragsmodel van KOR-agonist-geïnduceerde herstel van kokaïen-CPP (). Blokkade van die KOR selektief in die LC het gedeeltelik KOR-geïnduseerde herinstelling verhoed. Konsekwent herstel die KOR in die LC van KOR KO muise gedeeltelik KOR-afhanklike CPP herstel herstel. Soos ander mono-energiese stroombane (, ), fisiologiese aktiwiteit van NA neurone staatmaak op verskeie reseptor subtipes, insluitend inhibitiewe α2-autoreceptors en post-synaptiese β1- en β2-heteroreceptors. Selektiewe farmakologiese middels is gebruik om aan te toon dat die inhibisie van NA neurone (α2-reseptor-agonis), of die blokkade van NA-aksie by post-sinaptiese β1-reseptore (β1antagonist), beide versterk KOR-geïnduseerde herinstelling. Hierdie resultate dui op 'n model waarvolgens stres- en KOR-gemedieerde inhibisie van NA-neurone bydra tot terugval, en is in lyn met vorige data wat toon dat LC KOR-aktivering plaaslik neuronale aktiwiteit verminder. Interessant genoeg is beide kokaïengeïnduceerde herinstelling van kokaïen-CPP, sowel as KOR-geïnduceerde CPA, nie beïnvloed deur manipulasies van NA-signalering nie, wat daarop dui dat die KOR / NA-wisselwerking selektief stresverwante aspekte van dwelmnavorsing bemiddel. In die voorafgaande studie het Yohimbine terugval neerslaan terwyl dit as 'n aktivator van beide die HPA-as en NA-neurone beskou word. Om beide studies te versoen, kan mens bespiegel dat hierdie aanvanklike stimulerende effekte van Yohimbine gevolg kan word en uiteindelik teen CRF- en KOR-geïnduceerde inhibisie van LC NA-neurone teenwerk, wat tot terugval lei. Ten slotte, hierdie data verhoog verskeie vrae vir toekomstige studies: hoe is CRF-reseptore en KOR interaksie in die LC? Watter molekulêre seinbane word gewerf in LC-neurone na KOR-aktivering, en is hulle soortgelyk aan dié wat in die DRN beskryf word? Watter voorligstrukture word beïnvloed deur LC KOR-aktivering?

Baie onlangs het sinaptiese plastisiteit as 'n ander vlak van analise na vore getree om KOR-bemiddelde herinstelling van dwelmnavorsing beter te verstaan. Gebaseer op vorige bewyse dat: (i) stres die langtermyn potensiering (LTP, 'n vorm van langdurige verbetering in sinaptiese oordrag tussen twee neurone) in die VTA benadeel, en dat (ii) KOR die mesolimbiese baan reguleer (Deel 2) , 'n onlangse verslag ondersoek KOR modulasie van LTP in die VTA as 'n funksie van stres (). Resultate het getoon dat sistemiese farmakologiese blokkade van KOR gestremde geïnhibeerde inhibisie van LTP by GABAergiese sinapse (LTP) voorkomGABA), maar nie stres-geïnduseerde potensiëring van eksitatoriese sinapse, binne die VTA nie. KOR-aktivering in die VTA was voldoende om die effek van stres te naboots, en om LTP te blokkeerGABA in DA neurone. Dit is belangrik dat intra-VTA-nie-BNI-infusie, voor tot FS-spanning, is getoon om stres-geïnduseerde herinstelling van kokaïen-selfadministrasie te voorkom. Dieselfde groep ondersoekers het verder die kinetika van die stres / KOR-interaksie gekenmerk () deur na KOR en die glukokortikoïede reseptor (GR) te kyk, wat tydens stresvolle ervarings en die sistemiese endogene vrystelling van kortikosteroïede geaktiveer word. Na aanleiding van die FS-spanning, is die GR voorlopig gewerf (gedurende 1 dag), terwyl ten minste 4 dae van toniese aktivering van die KOR nodig was om langdurige effekte van stres op LTP te bemiddelGABA in DA neurone. Konsekwent blokkeer KOR sein na FS-spanning verhoed herstel van kokaïen-selfadministrasie. Globaal, hierdie twee studies stel sterk voor dat GR- en KOR-afhanklike blokkade van LTPGABA In DA neurone bemiddel stres-geïnduseerde herinstelling van dwelmnavraag. Gebaseer op hierdie data, blyk dit dat daar in modelle van stresrespons en verslawing verskillende plastisiteitsprosesse ook voorkom oor verskeie breinstreke na KOR-aktivering.

Algehele is die Dynorphin / KOR-stelsel krities geïnspekteer in terugval oor 'n verskeidenheid dierparadigmas en dwelmmiddels deur middel van komplekse interaksies met 5-HT, DA en NA sein. Onder baseline toestande, aktiveer akute aktivering van die KOR die versterkende eienskappe van dwelmmiddels (Deel 1). In teenstelling hiermee dui knaagdier data aan dat by die werwing van die KOR tydens die stresvolle lewenservaring by mense kan herstel van dwelmversoeke in verslaafde individue bemiddel word, wat probeer om onthouding van die dwelm te verkry, en kan dus bydra tot die handhawing van verslawing.

Opkoms van depressiewe simptome in verslaafde individue

Verbeterde stresreaktiwiteit tydens langdurige blootstelling aan en onthouding van dwelmmiddels dra by tot die ontstaan ​​van depressiewe simptome, wat dan onafhanklik van die verslawende siekte in chroniese toestande kan ontwikkel.

Chroniese blootstelling aan misbruikmiddels het getoon dat endogene sein deur die KOR geprikkel word. Herhaalde blootstelling aan kokaïen verhoogde dikorfiene konsentrasies in die striatum en substantia nigra by rotte (). Net so het langdurige heroïen self-administrasie gelei tot verhoog Pdyn uitdrukking in die NAc-dop en die sentrale kern van die amygdala, sonder effek op Penk, die geen wat die enkefalien opioïede peptiede koördineer, verkieslik by MOR en DOR). Chroniese alkohol is ook geassosieer met verhoogde dynorfine-uitdrukking en vrystelling in die NAc (, ) en die amygdala (). Soos reeds genoem, vind verhoogde dynorfien vrystelling in die NAc waarskynlik plaas deur 'n cAMP-CREB seinroete (). Gevolglik verhoog dwelmmiddels DA-vrylating in die NAc, wat lei tot verhoogde en langdurige aktivering van die DA D1-reseptor, 'n reseptor wat aan stimulerende G koppels-proteins. Dit verhoog op sy beurt intra-sellulêre cAMP vorming, en verhoog CREB binding aan sy genomiese respons elemente, wat lei tot verhoogde uitdrukking van die Pdyn gene. Hierdie bevindings is in mense in die voorste kortikale streke gestaaf, wat soortgelyk aan die NAc digte DA-innervasie ontvang. In 'n studie ondersoek post-mortem weefsels van 14 alkoholiste versus 14 gesonde beheer, verhoog Pdyn mRNA en dynorphinpeptides A en B is waargeneem in die dorsolaterale PFC, sowel as verhoogde KOR mRNA in die orbito-frontale korteks, terwyl geen verandering vir ander opioïede peptiede en reseptore gevind is nie () in hierdie streke.

As gevolg van sy robuuste prodepressantagtige aktiwiteit (Deel 2), het die verhoogde uitdrukking van die dynorfine / KOR-stelsel na langdurige blootstelling aan misbruikmiddels gepaard gegaan met die afkeerlike simptome van akute onttrekking, sowel as in die opkoms van depressiewe simptome gedurende lang onttrekking fases of onthouding. Negatiewe invloed dryf dwelmverbruik (die "selfmedikasie" -hypotese), waardeur dwelmversoeke versterk word en bydra tot die verslawing van verslawing. Daarbenewens kan dwelmgeïnduceerde emosionele ontwrigting moontlik ook in kwesbare individue lei tot depressiewe afwykings wat onafhanklik van die aanvanklike middelmisbruik ontwikkel. By knaagdiermodelle word akute onttrekking van chroniese etanol blootstelling geassosieer met negatiewe emosionele toestande [sien vir voorbeelde in Ref. (-), insluitend gedragseienskappe wat gewoonlik beskryf word as angs- () of depressieverwante ()]. Dit is waarskynlik dat albei hierdie dimensies van emosionele response interaksie het (-), en daardie onttrekkings-geïnduseerde angsagtige gedrag kan depressiewe simptomatologie versterk. By rotte kan etanolafhanklikheid gevestig word deur chroniese en passiewe blootstelling aan 'n etanol-vloeibare dieet () of tot etanol dampe (). In Wistar rotte (), is daar getoon dat afhanklikheid as 'n verhoogde angsagtige gedrag (soos geassesseer in die verhoogde plus-doolhoftoets) tydens akute onttrekking manifesteer en hierdie effek is geblokkeer deur sistemiese behandeling met die KOR-antagonis of-BNI. Kissler et al. () het ook opgemerk dat akute onttrekking van etanolafhanklikheid geassosieer word met verhoogde alkoholoperante selfadministrasie en 'n toename in 22-kHz ultrasoniese vokalisasies, wat "'n etologies-geldige gedrag wat die negatiewe affektiewe state maklik onderskei"(). Hierdie gedragsveranderinge wat verband hou met verhoogde Dynorphin-A immunoreaktiwiteit in die kapsulêre gebied van die sentrale amigdala (CeA) en verhoogde agonist gestimuleerde G-proteïenkoppeling van KOR [soos gemeet aan die hand van die klassieke [35S] -GTPγS-metode ()]. Blokkade van KOR in die CeA is getoon om te verhoed dat verhoogde etanol-selfadministrasie in afhanklike rotte voorkom. Die effek van hierdie plaaslike manipulasie op ultrasoniese vokalisasies is nie geassesseer nie; Dit is egter waarskynlik dat CeA KOR sein kan bydra tot negatiewe invloed as gevolg van chroniese etanol blootstelling. Op die stroombaanvlak het lokalisering van KOR in die amygdala en sy fisiologiese relevansie eers begin waardeer, en onlangse resultate dui aan dat die reseptor hoofsaaklik op voorsynaptiese terminale van GABAergiese neurone (). Konsekwent, die toediening van 'n KOR-agonis en 'n antagonis op snypreparate van amygdala-ratweefsel, het onderskeidelik afgeneem en verhoogde GABAergiese transmissie [miniatuur IPSCs, ()]. Verrassend gevind dat hierdie twee verbindings omgekeerde effekte het as gevolg van daaglikse sessies van kokaïen selfadministrasie, en onderskeidelik geïnduceerde verhoogde en verminderde GABAergiese aktiwiteit. Hierdie effekte is slegs waargeneem in rotte wat kokaïenverbruik tydens lang (6 h) sessies van selfadministrasie toegeneem het, maar nie in rotte wat stabiele kokaïenverbruik tydens kort (1 h) sessies toon nie. Dus, terwyl chroniese blootstelling aan dwelms van misbruik kardinale / KOR-seinverandering versterk, is dit ook moontlik dat die verlies aan beheer oor dwelmopname die netto impak van KOR-aktivering op spesifieke neuronale stroombane spesifiek kan wysig (soos hier in die CeA voorgestel word) , moontlik as gevolg van veranderinge in seltipes wat die KOR uitdruk, of in die sellulêre lokalisering van KOR. Op die gedragsvlak het CeA-mikroinfusie van nor-BNI die verhoogde angsagtige gedrag (in die verdedigingsbegraafingsparadigma) verswak, wat tydens die onttrekking van chroniese, eksperimenteel gelewer, kokaïeninjecties waargeneem is. Terwyl hierdie effek van KOR blokkade ook na vrywillige kokaïenverbruik getoets moet word, dui hierdie resultate duidelik daarop dat amygdala KORs emosionele response beheer tydens kokaïenonttrekking.

Tydens die herhaalde siklusse van dronkenskap en onttrekking wat verslawing kenmerk, word sommige omgewingswyses progressief geassosieer met negatiewe affektiewe toestande, en kan dan afersiewe effekte lewer onafhanklik van enige blootstelling aan die geneesmiddel [selfs insluitende onttrekkingsagtige simptome ()]. Langs hierdie lyn, Berger et al. () het getoon dat lug-puff geïnduseerde 22-kHz ultrasoniese vokalisasies versterk word tydens onttrekking van etanol-afhanklikheid (veroorsaak deur 'n 2-week gedwonge blootstelling aan etanol dampe), en hierdie effek was dosisafhanklik geblokkeer deur sistemiese KOR antagonisme. In 'n ander stel eksperimente het die skrywers 'n neutrale reuk (amandel geur) geassosieer, met die afkeer eienskappe van sistemiese KOR-aktivering. Interessant genoeg is her blootstelling aan hierdie gekondisioneerde reuk getoon om etanoloperatiewe selfadministrasie in nie-afhanklike rotte te versterk, en hierdie effek is geblokkeer deur KOR-sistemiese blokkade. Net so kan re-blootstelling aan kontekstuele leidrade wat herhaaldelik gepaardgaan met onttrekkingsgeïnduceerde negatiewe invloed by die mens, 'n KOR-afhanklike disfooriese toestand produseer en dwelmsoektogte stimuleer en sodoende bydra tot die handhawing van verslawing en die opkoms van depressiewe simptome.

Emosionele gevolge van misbruikmiddels strek ver buite die akute onttrekkingsfase, gedefinieer as die tydperk waartydens die geneesmiddel uit die liggaam verwyder word. 'N Onlangse studie het die langtermyn-KOR-afhanklike veranderings geassosieer met uitgerekte onttrekking uit etanol (). Rotte is gevoed met 'n vloeibare alkohol dieet vir 25-30 dae, met behulp van mondelinge selfadministrasie in 'n twee-bottel keuseparadigma. Ses weke na etanolverwydering, was angsagtige gedrag (gemeet onmiddellik na 'n 20-min-spanning in die verhoogde doolhof) in etanol-abstinente rotte versterk. Hierdie effek is geblokkeer deur nie-BNI voorbehandeling 24 h voor toetsing, wat daarop dui dat verhoogde stres-reaktiwiteit van die dynorfine / KOR-stelsel kan voortduur vir baie lang tydperke na aanvanklike etanol blootstelling. Ons groep het onlangs hierdie groeiende bewyse uitgebrei om misbruik te misbruik en het KOR in emosionele tekorte tydens langtermyn-dwelmafstoting by muise geïmpliseer. Ons het eers getoon dat morfine onthouding geleidelik lei tot die opkoms van verhoogde gedragswanhoop (in die stertveringstoets) en sosiale onttrekking (, ). Albei tekorte is 4 weke bespeur, maar nie 1 week nie, na aanleiding van chroniese eksperimentele hoë morfien dosisse. chroniese per os behandeling met die antidepressant Fluoxetine ('n selektiewe serotonien heropname inhibeerder) gedurende die 4-week onthoudingsperiode omgekeerde morfien-geïnduceerde tekorte. Verder, 5-HT metabolisme () en 5-HT1A-reseptor funksie () was tydens die morfien onthouding, veral in die DRN, gedisreguleer, wat 'n belangrike bydrae van 5-HT meganismes voorgestel het. Versterking van hierdie model, ons het 'n effens verskillende kinetiese patroon gekenmerk deur heroïen (): by 4 weke van onthouding is slegs sosiale onttrekking in heroïen-behandelde muise bespeur; by 7 weke van onthouding, het hierdie aanvanklike simptome gepaard gegaan met verhoogde gedragswanhoop (in die FS-toets). Belangrik, ons het getoon dat hierdie sterk afname in sosiale interaksies (waargeneem word oor beide morfien en heroïne onthouding) staatmaak op die aktivering van beide MOR en KOR (): hierdie fenotipe was afwesig: (i) in cKO-muise, waarin die MOR spesifiek in die DRN verwyder is voor heroïenbehandeling; en (ii) in konstitutiewe KOR KO muise. Met inagneming van vorige data oor 'n 5-HT en DA-wisselwerking op die vlak van die NAc in modelle van KOR-afhanklike CPA en kokaïen-CPP, is 'n interessante moontlikheid dat soortgelyke monoamien-interaksies kan bydra tot emosionele ontwrigting tydens opiate-onthouding, moontlik deur middel van soortgelyke molekulêre kaskade .

'N Belangrike taak vir toekomstige navorsing sal wees om emosionele antwoorde te ondersoek in die konteks van meer gesofistikeerde modelle van verslawend-agtige gedrag. In 'n filogeniese en translasionele perspektief, en met behulp van selfadministrasieparadigmas, het verskeie groepe die DSM-IV-verslawingskriteria omskep in reproduceerbare, dwelmgeïnduceerde gedragsafwykings, insluitende die opkoms van kompulsiewe dwelm-opsporing en dwelmopname ten spyte van nadelige gevolge (, ). Ons spekuleer dat sulke afwykende patrone van dwelminname ook kan lei tot sterker en meer langdurige emosionele tekorte in knaagdiere, en kan beter modelle voorstel van die emosionele comorbiditeit wat verband hou met verslawing. Sulke benaderings het ook die potensiaal om in 'n dimensiële benadering die gedragstrekke te openbaar wat nie net die oorgang na kompulsiewe dwelmgebruik (soos hoë impulsiwiteit) voorspel nie, maar ook die risiko van emosionele comorbiditeit.

Kollektief het die vinnig groeiende KOR-literatuur groot belangstelling in die ontwikkeling van KOR-antagoniste gestimuleer as farmakoterapieë vir depressie en angsversteurings, asook om stresregulering te verbeter en dysforia in die konteks van verslawing te verminder. Alhoewel sommige KOR ligande nie optimale farmakologiese eienskappe getoon het nie, is ander getoon dat hulle lewensvatbare medisyne kandidate is (). Samevattend kan KOR-antagoniste (i) stresgeïnduceerde potensiëring van dwelmverbruik blokkeer, (ii) stresgeïnduceerde terugval gedurende onthoudingsperiodes voorkom, en (iii) negatiewe emosionele toestande beperk tydens beide akute onttrekking en langer verlengde onthoudingsperiodes. Alhoewel langtermynopvolgings en goed beheerde studies metodologies uitdagend is in dwelmverslaafdes, is hierdie resultate samehangend met 'n kliniese verslag in depressiewe opiaatmisbruikers van die voordelige effekte van buprenorfien, 'n dubbele MOR-agonis / KOR-antagonis (in vergelyking met metadon, 'n suiwer MOR agonis) (); 'n ander studie het egter nie 'n verskil tussen hierdie twee verbindings opgespoor nie (). Intensiewe navorsing in KOR farmakologie het reeds 'n oorvloed van kort- [Zyklophin (), LY-2456302 (, )] en langwerkende (nie-BNI, GNTI, JDTic) antagoniste (). Toekomstige studies sal hul onderskeie sein eienskappe noukeurig moet analiseer, afhangende van die strukturele konformasie wat hulle met die KOR bereik, nl. Die belowende veld van bevooroordeelde agonisme [sien byvoorbeeld in Ref. (-)]. Bykomende kenmerke kan voorkom wanneer KOR-signalering oor knaagdiere en menslike spesies vergelyk word (), of as 'n funksie van genetiese polimorfismes (-). Ook die onlangse moontlikheid om menslike KOR te studeer in vivo, met behulp van PET-skanderings met die radiotraker 11C-LY2795050 (), is belowend. In die lang termyn het farmakogenomiese benaderings die potensiaal om te kan voorspel geïndividualiseerde behandelingsmodaliteite wat die KOR fokus, en kan daarom die sleutel tot effektiewe kliniese voorskrifte word.

Wanneer depressie voorafgaan verslawing

Om die neurobiologiese meganismes van comorbiditeit tussen depressie en verslawing aan te spreek, is 'n verdere komplementêre benadering in diermodelle om te ondersoek hoe depressiewe lande die gedragseffekte en patrone van verbruik van dwelmmiddels kan misbruik (, ). In vergelyking met die omgekeerde oorsaaklike verhouding wat in comorbiditeit betrokke is, is die latere aspek swak bestudeer, en baie min studies het die potensiële rol van die KOR ondersoek.

In hierdie raamwerk is beskikbare knaagdierbewyse onbestaanbaar, en chroniese stresgebaseerde modelle van depressie is geassosieer met óf verhoogde effekte van dwelmmiddels ('n sensibilisering van beloningspaaie wat in ooreenstemming met die menslike comorbiditeit sou wees) of verminderde effekte. Krishnan et al. () het getoon dat muise wat vatbaar is vir chroniese sosiale nederlaag-effekte, wat langdurige depressiewe eienskappe ontwikkel, insluitende verminderde sukrose-voorkeur en sosiale vermyding, ook 'n beduidende CPP toon by kokaïen dosisse wat nie in ongesonde muise versterk nie, of in verslaan maar veerkragtige muise.

Chroniese ligte stres is nog 'n model van depressie, wat gebaseer is op die onvoorspelbare blootstelling van knaagdiere aan meervoudige ligte stressors, gewoonlik oor 4-8 weke. Hierdie model word breedvoerig gebruik as gevolg van sy gesig, konstruksie en voorspellende geldigheid (-). Die mees algemene gedragsuitset in eksperimente met chroniese ligte stres (CMS) is 'n verminderde voorkeur (oor water) vir 'n sukrose oplossing, of anhedonia. Hierdie anhedoniese fenotipe blyk ook uit te brei na die versterkende eienskappe van dwelmmiddels, soos verminderde CPP vir amfetamien () en morfien () is gerapporteer na CMS by rotte. Verrassend genoeg is daar nie beskikbaar studie na ons kennis oor CMS-effekte in KOR KO-muise nie: is KOR-uitdrukking versterk in gestresde WT-muise? In watter breinstreke? Sal KOR KO muise beskerm word teen die uitwerking van chroniese stres? Om hierdie gaping in die literatuur aan te spreek, het Al-Hasani et al. het onlangs die gevolge vir die herstel van CPP van drie stresvolle modaliteite ondersoek: CMS, 'n "chroniese sosiale nederlaag" ('n korter 5-dag vorm van sosiale nederlaag) en 'n enkele akute FS-spanning (). Resultate toon dat, soos voorheen beskryf, akute stres KOR-gemedieerde herinstelling van kokaïen-CPP versterk. In teenstelling hiermee is beide CMS en subchroniese sosiale nederlaag bevind dat KOR agonist-afhanklike herinstelling van kokaïen en nikotien-CPP verminder word. Soos verwag is, was dwelmgeïnduceerde herinstelling van kokaïen- of nikotien-CPP nie beïnvloed deur CMS nie, en bygevoeg aan vorige bewyse oor die spesifieke implikasie van KOR in stres-geïnduseerde terugval. Hierdie teenintuïtiewe resultate dui daarop dat CMS, ten minste in knaagdiermodelle, beskermende of aanpasbare effekte teen dwelm terugval het, 'n idee wat swak pas by epidemiologiese en kliniese bevindings by mense.

Algehele spekuleer ons dat anhedonia-agtige gedrag wat óf CMS of langdurige sosiale nederlaag volg, die akute versterkende eienskappe van misbruikmiddels kan verminder (soos beoordeel deur gebruik van plekvoorkeurparadigmas van geneesmiddelkondisionering, uitsterwing en terugval), moontlik 'n KOR-afhanklike meganisme . Terselfdertyd kan stresgeïnduceerde anhedonia ook die opkoms van kompulsiewe dwelmopname kweek tydens chroniese vrywillige gebruik van misbruikmiddels, en bevorder die toetrede tot verslawing. Om hierdie moontlikheid te verken, sal toekomstige studies ideaal twee stelle gevorderde gedragsparadigmas kombineer: CMS of chroniese sosiale nederlaag eerste, gevolg deur uitgebreide operatiewe dwelm-selfadministrasie. Die oorvloed van cKO-muise wat nou beskikbaar is, moet nuttig wees om die rol van KOR beter te verstaan ​​in hierdie gekombineerde prekliniese benaderings van comorbiditeit.

Toekomstige aanwysings en gevolgtrekking

'N Groot uitdaging in die toekoms sal wees om dinamiese aanpassings van die endogene Dynorphin / KOR-stelsel te ontrafel, aangesien stemming en beloning ontwrigting ontstaan ​​en ontwikkel. Hierdie probleem is van betekenisvolle kliniese relevansie in die lig van die chronisiteit van hierdie twee toestande. In die besonder, beskikbare getuienis dui aan dat die KOR verskeie beheermaatreëls oor die hoofmonoamiene in knaagdiere uitoefen. Interessant genoeg dui verslawingnavorsing aan dat herhaaldelike blootstelling aan dwelmmiddels wederkerende terugwerkingsmeganismes tussen monoaminergiese kerne versteur, wat langtermyn gedragsafwykings kan bemiddel (, ). Of sulke meganismes ook KOR-afhanklike stemmingsregulering benadeel, is 'n intrigeende hipotese in die konteks van comorbiditeit.

Opsameling van bewyse in die KOR-veld het onlangs aan klinici gevra om breinbeeldstudies en kliniese proewe te onderneem (). Baie onlangs was die eerste PET-Scan-studie wat 'n radioaktiewe KOR-antagonis gebruik het, 'n beduidende en wydverspreide ontwrigting van KOR in vivo beskikbaarheid in vakke wat ly aan vrees en disforiesimptome as gevolg van ernstige trauma blootstelling (). Terwyl resultate goed ooreenstem met dierlike data op KOR en die mesolimbiese pad, stel hulle ook voor dat ander breinstreke, wat tans swak ondersoek word in prekliniese instellings, ewe belangrik kan wees (bv. Thalamus en insulêre korteks). Bykomende studies sal benodig word om KOR-beskikbaarheid verder te evalueer in goed gekenmerkde kohorte van depressiewe, verslaafde en comorbide vakke. Laastens, vanuit 'n farmakologiese oogpunt, skep die vinnig ontwikkelende gebied van bevooroordeelde agonisme (of ligandgerigte sein) groot hoop op KOR-teikenterapie (). 'N Belangrike doel op die gebied van G-proteïengekoppelde reseptore is die identifisering van afsonderlike seinweë wat kan funksioneer om spesifieke gedragsresponse te beheer. In die nabye toekoms sal sulke benaderings waarskynlik help met die ontwikkeling van antidepressante wat as KOR-antagoniste optree en sonder potensiële geassosieerde nadelige effekte (bv. Hiperalgesie) voorkom.

Ter afsluiting het ons in die huidige resensie die kern van bewyse wat die rol van KOR ondersteun in die regulering van beloning en bui, opgesom. Ons het ook beskryf hoe hierdie reseptor ideaal geplaas is om sterk interaksies tussen twee gereelde en ernstige psigiatriese versteurings, verslawing en depressie te bemiddel. Algehele voorkliniese navorsing oor die KOR illustreer hoe transversale studies oor verskeie diermodelle die potensiaal het om breinmeganismes te identifiseer wat bydra tot transdiagnostiese patofisiologiese prosesse, en verteenwoordig dus sleutelterapeutiese teikens vir die bestuur van comorbiditeit, een van die mees prominente globale kwessies in die verstandelike gesondheid.

Konflik van belangstelling

Die skrywers verklaar dat die navorsing gedoen is in die afwesigheid van enige kommersiële of finansiële verhoudings wat as 'n potensiële botsing van belange beskou kan word.

Erkennings

Die skrywers bedank dr. Laura Fiori vir kritiese lees van die manuskrip. Hierdie werk is ondersteun deur die Agence Nationale de la Recherche (ANR-onthouding).

Verwysings

1. Volkow ND, Baler RD, Goldstein RZ. Verslawing: trek by die neurale drade van sosiale gedrag. Neuron (2011) 69 (4): 599-602.10.1016 / j.neuron.2011.01.027 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
2. Bakken K, Landheim AS, Vaglum P. Asse I en II versteurings as langtermyn voorspellers van geestelike nood: 'n sesjaar voornemende opvolging van substansafhanklike pasiënte. BMC Psigiatrie (2007) 7: 29.10.1186 / 1471-244X-7-29 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
3. die Graaf R, Bijl RV, Ten Have M, Beekman AT, Vollebergh WA. Paaie tot comorbiditeit: die oorgang van suiwer gemoeds-, angs- en substansgebruiksversteurings in comorbide toestande in 'n longitudinale bevolkingsgebaseerde studie. J Beoordeel Disord (2004) 82 (3): 461-7.10.1016 / j.jad.2004.03.001 [PubMed] [Kruisverwysing]
4. Goldstein A, Tachibana S, Lowney LI, Hunkapiller M, Hood L. Dynorphin- (1-13), 'n buitengewoon sterk opioïede peptied. Proc Natl Acad Sci VSA (1979) 76 (12): 6666-70.10.1073 / pnas.76.12.6666 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
5. Chavkin C, James IF, Goldstein A. Dynorphin is 'n spesifieke endogene ligand van die kappa opioïede reseptor. Wetenskap (1982) 215 (4531): 413-5.10.1126 / science.6120570 [PubMed] [Kruisverwysing]
6. Le Merrer J, Becker JA, Befort K, Kieffer BL. Beloon verwerking deur die opioïedstelsel in die brein. Physiol Rev (2009) 89 (4): 1379-412.10.1152 / physrev.00005.2009 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
7. Nestler EJ. Is daar 'n algemene molekulêre weg vir verslawing? Nat Neurosci (2005) 8 (11): 1445-9.10.1038 / nn1578 [PubMed] [Kruisverwysing]
8. Pradhan AA, Befort K, Nozaki C, Gaveriaux-Ruff C, Kieffer BL. Die delta-opioïedreseptor: 'n ontwikkelende teiken vir die behandeling van breinafwykings. Neigings Pharmacol Sci (2011) 32 (10): 581-90.10.1016 / j.tips.2011.06.008 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
9. Lutz PE, Kieffer BL. Die veelvoudige fasette van opioïede reseptor funksie: implikasies vir verslawing. Curr Opin Neurobiol (2013) 23 (4): 473-9.10.1016 / j.conb.2013.02.005 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
10. Lutz PE, Kieffer BL. Opioïde reseptore: verskillende rolle in gemoedsversteurings. Neigings Neurosci (2013) 36 (3): 195-206.10.1016 / j.tins.2012.11.002 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
11. Charbogne P, Kieffer BL, Befort K. 15 jaar van genetiese benaderings in vivo vir verslawing navorsing: opioïede reseptor en peptied gene knock-out in die muis modelle van dwelmmisbruik. Neurofarmakologie (2014) 76: 204-17.10.1016 / j.neuropharm.2013.08.028 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
12. Sjef VI, Backman CM, Gigante ED, Shippenberg TS. Kappa opioïde reseptore op dopaminerge neurone is nodig vir kappa-gemedieerde plekafkeer. Neuropsigofarmakologie (2013) 38 (13): 2623-31.10.1038 / npp.2013.171 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
13. Tejeda HA, Counotte DS, Oh E, Ramamoorthy S, Schultz-Kuszak KN, Backman CM, et al. Prefrontale kortikale kappa-opioïed-reseptormodulasie van plaaslike neurotransmissie en gekondisioneerde plekaversing. Neuropsigofarmakologie (2013) 38 (9): 1770-9.10.1038 / npp.2013.76 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
14. Bruchas MR, Schindler AG, Shankar H, Messinger DI, Miyatake M, Land BB, et al. Selektiewe p38alpha MAPK uitwissing in serotonergiese neurone produseer stresweerstandigheid in modelle van depressie en verslawing. Neuron (2011) 71 (3): 498-511.10.1016 / j.neuron.2011.06.011 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
15. Ahmad T, Lauzon NM, die Jaeger X, Laviolette SR. Kannabinoïede oordrag in die prelimbiese korteks beheer tweedens opiate beloning en aversie sein deur dissocieerbare kappa versus mu-opiate receptor afhanklike meganismes. J Neurosci (2013) 33 (39): 15642-5110.1523 / JNEUROSCI.1686-13.2013 [PubMed] [Kruisverwysing]
16. Schindler AG, Messinger DI, Smith JS, Shankar H, Gustin RM, Schattauer SS, et al. Stres lewer afkeer en bevorder kokaïenbeloning deur endogene dynorfiene in die ventrale striatum vry te stel om serotonien heropname plaaslik te stimuleer. J Neurosci (2012) 32 (49): 17582-96.10.1523 / JNEUROSCI.3220-12.2012 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
17. Bruchas MR, Land BB, Chavkin C. Die dynorphine / kappa opioïde stelsel as 'n modulator van stres-geïnduseerde en pro-verslawende gedrag. Brein Res (2010) 1314: 44-55.10.1016 / j.brainres.2009.08.062 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
18. Knoll AT, Carlezon WA., Jr Dynorphin, stres en depressie. Brein Res (2010) 1314: 56-7310.1016 / j.brainres.2009.09.074 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
19. Berger AL, Williams AM, McGinnis MM, Walker BM. Affektiewe cue-geïnduseerde eskalasie van alkohol selfadministrasie en verhoogde 22-kHz ultrasoniese vokalizations tydens alkoholonttrekking: rol van kappa-opioïede reseptore. Neuropsigofarmakologie (2013) 38 (4): 647-54.10.1038 / npp.2012.229 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
20. Smith JS, Schindler AG, Martinelli E, Gustin RM, Bruchas MR, Chavkin C. Stresgeïnduceerde aktivering van die dynorfine / kappa-opioïed-reseptorsisteem in die amygdala versterk nikotien-gekondisioneerde plekvoorkeur. J Neurosci (2012) 32 (4): 1488-9510.1523 / JNEUROSCI.2980-11.2012 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
21. Kallupi M, Wee S, Edwards S, Whitfield TW, Jr, Oleata CS, Luu G, et al. Kappa opioïede reseptor-gemedieerde disregulasie van gamma-aminoboteriese suurergiese oordrag in die sentrale amygdala in kokaïenverslawing. Biolpsigiatrie (2013) 74 (7): 520-8.10.1016 / j.biopsych.2013.04.028 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
22. Harrison C. Proefwag: Opioïede reseptor blokker toon belofte in fase II depressie proef. Nat Rev Drug Discov (2013) 12 (6): 415.10.1038 / nrd4028 [PubMed] [Kruisverwysing]
23. Gerra G, Borella F, Zaimovic A, Moi G, Bussandri M, Bubici C, et al. Buprenorfien versus metadon vir opioïedafhanklikheid: voorspellingsveranderlikes vir behandelingsuitkoms. Drug Alcohol Depend (2004) 75 (1): 37-45.10.1016 / j.drugalcdep.2003.11.017 [PubMed] [Kruisverwysing]
24. Gerra G, Fantoma A, Zaimovic A. Naltrexone en buprenorfien kombinasie in die behandeling van opioïede afhanklikheid. J Psychopharmacol (2006) 20 (6): 806-14.10.1177 / 0269881106060835 [PubMed] [Kruisverwysing]
25. Pfeiffer A, Brantl V, Herz A, Emrich HM. Psigotomimesis bemiddel deur kappa opiate reseptore. Wetenskap (1986) 233 (4765): 774-610.1126 / science.3016896 [PubMed] [Kruisverwysing]
26. Roth BL, Baner K, Weskaemper R, Siebert D, Rice KC, Steinberg S, et al. Salvinorien A: 'n Kragtige natuurlike voorkomende nie-stikstof-kappa opioïed selektiewe agonis. Proc Natl Acad Sci VSA (2002) 99 (18): 11934-9.10.1073 / pnas.182234399 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
27. Shippenberg TS, Herz A. Differensiële effekte van mu en kappa opioïde stelsels op motiveringsprosesse. NIDA Res Monogr (1986) 75: 563-6. [PubMed]
28. Nestler EJ, Carlezon WA, Jr. Die mesolimbiese dopamienbeloning-kringloop in depressie. Biolpsigiatrie (2006) 59 (12): 1151-9.10.1016 / j.biopsych.2005.09.018 [PubMed] [Kruisverwysing]
29. Di Chiara G, Imperato A. Geneesmiddels wat deur mense misbruik word, verhoog die sinaptiese dopamien konsentrasies in die mesolimbiese stelsel van vrybewegende rotte. Proc Natl Acad Sci VSA (1988) 85 (14): 5274-8.10.1073 / pnas.85.14.5274 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
30. Johnson SW, Noord-RA. Opioïede opwek dopamienneurone deur hiperpolarisasie van plaaslike interneurone. J Neurosci (1992) 12 (2): 483-8. [PubMed]
31. Jalabert M, Bourdy R, Courtin J, Veinante P, Manzoni OJ, Barrot M, et al. Neuronale stroombane onderliggend aan akute morfienaksie op dopamienneurone. Proc Natl Acad Sci VSA (2011) 108 (39): 16446-50.10.1073 / pnas.1105418108 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
32. Matsui A, Jarvie BC, Robinson BG, Hentges ST, Williams JT. Afsonderlike GABA afferente tot dopamienneurone bemiddel akute aksie van opioïede, ontwikkeling van verdraagsaamheid en uitdrukking van onttrekking. Neuron (2014) 82 (6): 1346-56.10.1016 / j.neuron.2014.04.030 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
33. Spanagel R, Herz A, Shippenberg TS. Teenstemmende tonies aktiewe endogene opioïde stelsels moduleer die mesolimbiese dopaminerge pad. Proc Natl Acad Sci VSA (1992) 89 (6): 2046-50.10.1073 / pnas.89.6.2046 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
34. Metzger D, Chambon P. Site-en tyd spesifieke gen targeting in die muis. Metodes (2001) 24 (1): 71-8010.1006 / meth.2001.1159 [PubMed] [Kruisverwysing]
35. Backman CM, Malik N, Zhang Y, Shan L, Grinberg A, Hoffer BJ, et al. Karakterisering van 'n musstam wat Cre-rekombinase uit die 3 '-translateerde streek van die dopamien-vervoerder lokus uitdruk. Genesis (2006) 44 (8): 383-90.10.1002 / dvg.20228 [PubMed] [Kruisverwysing]
36. Paterson NE, Markou A. Diere-modelle en behandelings vir verslawing en depressie-meditasie. Neurotox Res (2007) 11 (1): 1-32.10.1007 / BF03033479 [PubMed] [Kruisverwysing]
37. Land BB, Bruchas MR, Lemos JC, Xu M, Melief EJ, Chavkin C. Die dysforiese komponent van stres word gekodeer deur aktivering van die dynorphin kappa-opioïde stelsel. J Neurosci (2008) 28 (2): 407-14.10.1523 / JNEUROSCI.4458-07.2008 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
38. Land BB, Bruchas MR, Schattauer S, Giardino WJ, Aita M, Messinger D, et al. Aktivering van die kappa-opioïed-reseptor in die dorsale raphe-kern, bemiddel die aversiewe effekte van stres en herstel dwelmsoek. Proc Natl Acad Sci VSA (2009) 106 (45): 19168-73.10.1073 / pnas.0910705106 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
39. Al-Hasani R, McCall JG, Foshage AM, Bruchas MR. Locus coeruleus kappa-opioïde reseptore moduleer herinstelling van kokaïenplekvoorkeur deur 'n noradrenerge meganisme. Neuropsigofarmakologie (2013) 38 (12): 2484-97.10.1038 / npp.2013.151 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
40. Lemos JC, Roth CA, Messinger DI, Gill HK, Phillips PE, Chavkin C. Herhaalde spanning dysreguleer kappa-opioïed-receptor sein in die dorsale verkragting deur middel van 'n p38alpha MAPK-afhanklike meganisme. J Neurosci (2012) 32 (36): 12325-36.10.1523 / JNEUROSCI.2053-12.2012 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
41. Beardsley PM, Howard JL, Shelton KL, Carroll FI. Differensiële effekte van die nuwe kappa opioïede reseptor antagonis, JDTic, op herinstelling van kokaïen-soeke geïnduceer deur voetskok stressors vs kokaïen primes en sy antidepressant-agtige effekte by rotte. Psigofarmakologie (2005) 183 (1): 118-26.10.1007 / s00213-005-0167-4 [PubMed] [Kruisverwysing]
42. Mague SD, Pliakas AM, Todtenkopf MS, Tomasiewicz HC, Zhang Y, Stevens WC, Jr., et al. Antidepressante-agtige effekte van kappa-opioïed-reseptorantagoniste in die gedwonge swemtoets in rotte. J Pharmacol Exp Ther (2003) 305 (1): 323-30.10.1124 / jpet.102.046433 [PubMed] [Kruisverwysing]
43. Shirayama Y, Ishida H, Iwata M, Hazama GI, Kawahara R, Duman RS. Stres verhoog die dinorfinimmunoreaktiwiteit in limbiese breinstreke en dynorfienantagonisme produseer antidepressantagtige effekte. J Neurochem (2004) 90 (5): 1258-68.10.1111 / J.1471-4159.2004.02589.x [PubMed] [Kruisverwysing]
44. Carlezon WA, Jr, Beguin C, DiNieri JA, Baumann MH, Richards MR, Todtenkopf MS, et al. Depressiewe-effekte van die kappa-opioïed-reseptor-agonis salvinorien A op gedrag en neurochemie by rotte. J Pharmacol Exp Ther (2006) 316 (1): 440-7.10.1124 / jpet.105.092304 [PubMed] [Kruisverwysing]
45. Falcon E, Maier K, Robinson SA, Hill-Smith TE, Lucki I. Effekte van buprenorfien op gedragstoetse vir antidepressante en anxiolytiese middels in muise. Psigofarmakologie (2014). 10.1007 / s00213-014-3723-y [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
46. Cohen A, Whitfield TW, Kreifeldt M, Koebel P, Kieffer BL, Contet C, et al. Virus-gemedieerde shRNA-knockdown van prodynorfine in die ratkern-accumbens verswak depressie-agtige gedrag en kokaïen lokomotoriese sensitiwiteit. PLoS One (2014) 9 (5): e97216.10.1371 / journal.pone.0097216 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
47. Muschamp JW, Hollander JA, Thompson JL, Voren G, Hassinger LC, Onvani S, et al. Hypokretien (orexien) vergemaklik beloning deur die antirewente effekte van die cotransmitter dynorphin in die ventrale tegmentale area te verminder. Proc Natl Acad Sci VSA (2014) 111 (16): E1648-55.10.1073 / pnas.1315542111 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
48. Li X, Marchant NJ, Shaham Y. Opponerende rolle van cotransmission van dynorphine en hypocretin op beloning en motivering. Proc Natl Acad Sci VSA (2014) 111 (16): 5765-610.1073 / pnas.1403603111 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
49. Bals-Kubik R, Ableitner A, Herz A, Shippenberg TS. Neuro-anatomiese terreine wat die motiveringseffekte van opioïede bemiddel soos gekarteer deur die gekondisioneerde plekvoorkeurparadigma by rotte. J Pharmacol Exp Ther (1993) 264 (1): 489-95. [PubMed]
50. Svingos AL, Chavkin C, Colago EE, Pickel VM. Groot samepersing van kappa-opioïed-reseptore en die dopamien-vervoerder in nukleus sluit aksonale profiele in. Synapse (2001) 42 (3): 185-92.10.1002 / syn.10005 [PubMed] [Kruisverwysing]
51. Meshul CK, McGinty JF. Kappa opioïede reseptor immunoreaktiwiteit in die kern accumbens en caudate-putamen word hoofsaaklik geassosieer met sinaptiese vesikels in aksone. Neurowetenschappen (2000) 96 (1): 91-9.10.1016 / S0306-4522 (99) 90481-5 [PubMed] [Kruisverwysing]
52. Hjelmstad GO, Fields HL. Kappa opioïede reseptor aktivering in die kern accumbens inhibeer glutamaat en GABA vrylating deur middel van verskillende meganismes. J Neurofisiol (2003) 89 (5): 2389-95.10.1152 / JN.01115.2002 [PubMed] [Kruisverwysing]
53. Svingos AL, Colago EE. Kappa-opioïed- en NMDA-glutamaatreseptore word differensieel geteiken binne die ratmediale prefrontale korteks. Brein Res (2002) 946 (2): 262-71.10.1016 / S0006-8993 (02) 02894-9 [PubMed] [Kruisverwysing]
54. Margolis EB, Hjelmstad GO, Bonci A, Fields HL. Kappa-opioïed-agoniste inhibeer direk dopaminerge neurone in die middellyn. J Neurosci (2003) 23 (31): 9981-6. [PubMed]
55. Margolis EB, Lock H, Chefer VI, Shippenberg TS, Hjelmstad GO, Fields HL. Kappa opioïede beheer selektief dopaminerge neurone wat na die voorfrontale korteks projiseer. Proc Natl Acad Sci VSA (2006) 103 (8): 2938-42.10.1073 / pnas.0511159103 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
56. Ekstrand MI, Nectow AR, Knight ZA, Latcha KN, Pomeranz LE, Friedman JM. Molekulêre profilering van neurone gebaseer op konnektiwiteit. Sel (2014) 157 (5): 1230-42.10.1016 / j.cell.2014.03.059 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
57. Erbs E, Faget L, Scherrer G, Matifas A, Filliol D, Vonesch JL, et al. 'N Mu-delta opioïed-reseptor breinatlas onthul neuronale mede-voorkoms in subkortiese netwerke. Breinstruktuur Funct (2014). 10.1007 / s00429-014-0717-9 [PubMed] [Kruisverwysing]
58. Scherrer G, Tryoen-Toth P, Filliol D, Matifas A, Laustriat D, Cao YQ, et al. Knockin-muise wat fluorescerende delta-opioïed-reseptore uitdruk, ontdek G-proteïengekoppelde reseptor-dinamika in vivo. Proc Natl Acad Sci VSA (2006) 103 (25): 9691-6.10.1073 / pnas.0603359103 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
59. Wee S, Koob GF. Die rol van die dynorphin-kappa opioïde stelsel in die versterkende effekte van dwelms van misbruik. Psigofarmakologie (2010) 210 (2): 121-35.10.1007 / s00213-010-1825-8 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
60. Kuzmin AV, Semenova S, Gerrits MA, Zvartau EE, Van Ree JM. Kappa-opioïed-reseptor-agonis U50,488H moduleer kokaïen- en morfien-selfadministrasie by dwelm-naïewe rotte en muise. Eur J Pharmacol (1997) 321 (3): 265-71.10.1016 / S0014-2999 (96) 00961-2 [PubMed] [Kruisverwysing]
61. Glick SD, Maisonneuve IM, Raucci J, Archer S. Kappa opioïde inhibisie van morfien en kokaïen selfadministrasie by rotte. Brein Res (1995) 681 (1-2): 147-52.10.1016 / 0006-8993 (95) 00306-B [PubMed] [Kruisverwysing]
62. Nestby P, Schoffelmeer AN, Homberg JR, Wardeh G, De Vries TJ, Mulder AH, et al. Bremazocine verminder onbeperkte vrye keuse etanol selfadministrasie by rotte sonder om die sukrose-voorkeur te beïnvloed. Psigofarmakologie (1999) 142 (3): 309-17.10.1007 / s002130050894 [PubMed] [Kruisverwysing]
63. Lindholm S, Werme M, Brene S, Franck J. Die selektiewe kappa-opioïede reseptor-agonis U50,488H demp vrywillige etanol inname in die rat. Behav Brain Res (2001) 120 (2): 137-46.10.1016 / S0166-4328 (00) 00368-5 [PubMed] [Kruisverwysing]
64. Logrip ML, Janak PH, Ron D. Blokkeer van etanol beloning deur die kappa opioïede reseptor agonis U50,488H. Alkohol (2009) 43 (5): 359-65.10.1016 / J.alcohol.2009.05.001 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
65. Negus SS, Mello NK, Portoghese PS, Lin CE. Effekte van kappa opioïede op kokaïen self-administrasie deur rhesus ape. J Pharmacol Exp Ther (1997) 282 (1): 44-55. [PubMed]
66. Mello NK, Negus SS. Effekte van kappa-opioïed-agoniste op kokaïen- en voedselonderhoude reageer deur rhesus ape. J Pharmacol Exp Ther (1998) 286 (2): 812-24. [PubMed]
67. Schenk S, Partridge B, Shippenberg TS. Effekte van die kappa-opioïed-reseptor-agonis, U69593, op die ontwikkeling van sensibilisering en die instandhouding van kokaïen-selfadministrasie. Neuropsigofarmakologie (2001) 24 (4): 441-5010.1016 / S0893-133X (00) 00190-1 [PubMed] [Kruisverwysing]
68. Schenk S, Partridge B, Shippenberg TS. U69593, 'n kappa-opioïed-agonis, verminder kokaïen-selfadministrasie en verminder dwelm-soekende kokaïenprodukte. Psigofarmakologie (1999) 144 (4): 339-46.10.1007 / s002130051016 [PubMed] [Kruisverwysing]
69. Galeote L, Berrendero F, Bura SA, Zimmer A, Maldonado R. Prodynorfien-ontwrigting verhoog die sensitiwiteit vir nikotien-selfadministrasie by muise. Int J Neuropsychopharmacol (2009) 12 (5): 615-25.10.1017 / S1461145708009450 [PubMed] [Kruisverwysing]
70. Mendizabal V, Zimmer A, Maldonado R. Betrokkenheid van kappa / dynorfine stelsel in WIN 55,212-2 selfadministrasie by muise. Neuropsigofarmakologie (2006) 31 (9): 1957-66.10.1038 / sj.npp.1300957 [PubMed] [Kruisverwysing]
71. Maisonneuve IM, Archer S, Glick SD. U50,488, 'n kappa-opioïed-reseptor-agonis, verswak kokaïen-geïnduceerde toenames in ekstrasellulêre dopamien in die nukleusablette van rotte. Neurosci Lett (1994) 181 (1-2): 57-60.10.1016 / 0304-3940 (94) 90559-2 [PubMed] [Kruisverwysing]
72. Femenia T, Manzanares J. Toename in etanol inname in prodynorfine knockout muise word geassosieer met veranderinge in die opioïede reseptor funksie en dopamien oordrag. Addict Biol (2011) 17 (2): 322-37.10.1111 / J.1369-1600.2011.00378.x [PubMed] [Kruisverwysing]
73. Resendez SL, Kuhnmuench M, Krzywosinski T, Aragona BJ. Kappa-opioïed-reseptore binne die nucleus accumbens-skulp bemiddel paarbinding instandhouding. J Neurosci (2012) 32 (20): 6771-84.10.1523 / JNEUROSCI.5779-11.2012 [PubMed] [Kruisverwysing]
74. Vanderschuren LJ, Niesink RJ, Spruijt BM, Van Ree JM. Mu- en kappa-opioïed-reseptor-gemedieerde opioïedeffekte op sosiale spel by jong rotte. Eur J Pharmacol (1995) 276 (3): 257-66.10.1016 / 0014-2999 (95) 00040-R [PubMed] [Kruisverwysing]
75. Trezza V, Baarendse PJ, Vanderschuren LJ. Die plesier van spel: farmakologiese insigte in maatskaplike beloningsmeganismes. Neigings Pharmacol Sci (2010) 31 (10): 463-9.10.1016 / j.tips.2010.06.008 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
76. Robles CF, McMackin MZ, Campi KL, Doig IE, Takahashi EY, Pride MC, et al. Effekte van kappa opioïed reseptore op gekondisioneerde plek aversie en sosiale interaksie by mans en vroue. Behav Brain Res (2014) 262: 84-93.10.1016 / j.bbr.2014.01.003 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
77. Carlezon WA, Jr, Chartoff EH. Intrakraniale selfstimulasie (ICSS) by knaagdiere om die neurobiologie van motivering te bestudeer. Nat Protoc (2007) 2 (11): 2987-95.10.1038 / nprot.2007.441 [PubMed] [Kruisverwysing]
78. Todtenkopf MS, Marcus JF, Portoghese PS, Carlezon WA, Jr. Effekte van kappa-opioïede reseptor ligande op intrakraniale selfstimulasie by rotte. Psigofarmakologie (2004) 172 (4): 463-70.10.1007 / s00213-003-1680-y [PubMed] [Kruisverwysing]
79. Potter DN, Damez-Werno D, Carlezon WA, Jr, Cohen BM, Chartoff EH. Herhaalde blootstelling aan die kappa-opioïed-reseptor-agonist salvinorien A moduleer ekstrasellulêre sein-gereguleerde kinase en beloning sensitiwiteit. Biolpsigiatrie (2011) 70 (8): 744-53.10.1016 / j.biopsych.2011.05.021 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
80. Solomon RL, Corbit JD. 'N Motors-proses-teorie van motivering. II Sigaretverslawing. J Abnormale Psychol (1973) 81 (2): 158-7110.1037 / H0034534 [PubMed] [Kruisverwysing]
81. Koob GF, Le Moal M. Review. Neurobiologiese meganismes vir motors motiverende prosesse in verslawing. Philos Trans R Sos Lond B Biol Sci (2008) 363 (1507): 3113-23.10.1098 / rstb.2008.0094 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
82. Thompson AC, Zapata A, Justisie JB, Jr, Vaughan RA, Sharpe LG, Shippenberg TS. Kappa-opioïed reseptor aktivering verander dopamien opname in die kern accumbens en verset die effekte van kokaïen. J Neurosci (2000) 20 (24): 9333-40. [PubMed]
83. Ebner SR, Roitman MF, Potter DN, Rachlin AB, Chartoff EH. Depressiewe-agtige effekte van die kappa opioïed-reseptor-agonis salvinorien A word geassosieer met afgeneem fasiese dopamien-vrystelling in die nucleus accumbens. Psigofarmakologie (2010) 210 (2): 241-52.10.1007 / s00213-010-1836-5 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
84. Gehrke BJ, Chefer VI, Shippenberg TS. Effekte van akute en herhaalde toediening van salvinorien A op dopamienfunksie in die rat dorsale striatum. Psigofarmakologie (2008) 197 (3): 509-17.10.1007 / s00213-007-1067-6 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
85. Zhang Y, Butelman ER, Schlussman SD, Ho A, Kreek MJ. Effekte van die plant-afgeleide hallucinogeen salvinorien A op basale dopamienvlakke in die caudate putamen en in 'n gekondisioneerde plek aversie-toets in muise: agonistiese aksies by kappa opioïde reseptore. Psigofarmakologie (2005) 179 (3): 551-8.10.1177 / 0269881105056526 [PubMed] [Kruisverwysing]
86. Muschamp JW, Van't Veer A, Parsegiese A, Gallo MS, Chen M, Neve RL, et al. Aktivering van CREB in die nukleusakkapselskulp produseer anhedonia en weerstand teen uitwissing van vrees in rotte. J Neurosci (2011) 31 (8): 3095-103.10.1523 / JNEUROSCI.5973-10.2011 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
87. Russell SE, Rachlin AB, Smith KL, Muschamp J, Berry L, Zhao Z, et al. Seksverskille in sensitiwiteit vir die depressief-agtige effekte van die kappa opioïede reseptor agonis u-50488 by rotte. Biolpsigiatrie (2014) 76 (3): 213-22.10.1016 / j.biopsych.2013.07.042 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
88. Newton SS, Thome J, Wallace TL, Shirayama Y, Schlesinger L, Sakai N, et al. Inhibisie van CAMP-reaksie element-bindende proteïen of dynorfine in die nukleusakkapentale produseer 'n antidepressantagtige effek. J Neurosci (2002) 22 (24): 10883-90. [PubMed]
89. del Rosario Capriles N, Cancela LM. Motiverende effekte mu- en kappa-opioïde agoniste na akute en chroniese selfbeheerspanning: betrokkenheid van dopamien D (1) en D (2) reseptore. Behav Brain Res (2002) 132 (2): 159-69.10.1016 / S0166-4328 (01) 00414-4 [PubMed] [Kruisverwysing]
90. McLaughlin JP, Marton-Popovici M, Chavkin C. Kappa opioïede reseptor antagonisme en prodynorfien geen ontwrigting blok stres-geïnduseerde gedragsreaksies. J Neurosci (2003) 23 (13): 5674-83. [PMC gratis artikel] [PubMed]
91. Miczek KA, Yap JJ, Covington HE, III. Sosiale stres, terapeutiese en dwelmmisbruik: prekliniese modelle van verhoogde en depressiewe inname. Pharmacol Ther (2008) 120 (2): 102-28.10.1016 / j.pharmthera.2008.07.006 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
92. McLaughlin JP, Li S, Valdez J, Chavkin TA, Chavkin C. Maatskaplike nederlaag stres-geïnduseerde gedragsreaksies word bemiddel deur die endogene Kappa opioïde stelsel. Neuropsigofarmakologie (2006) 31 (6): 1241-8. [PMC gratis artikel] [PubMed]
93. Krishnan V, Han MH, Graham DL, Berton O, Renthal W, Russo SJ, et al. Molekulêre aanpassings onderliggend aan vatbaarheid en weerstand teen sosiale nederlaag in breinbeloningsgebiede. Sel (2007) 131 (2): 391-404.10.1016 / j.cell.2007.09.018 [PubMed] [Kruisverwysing]
94. Berube P, Laforest S, Bhatnagar S, Drolet G. Enkephalin en dynorphine mRNA uitdrukking word geassosieer met veerkragtigheid of kwesbaarheid vir chroniese sosiale nederlaagstres. Fysiol Behav (2013) 122: 237-45.10.1016 / j.physbeh.2013.04.009 [PubMed] [Kruisverwysing]
95. Nocjar C, Zhang J, Feng P, Panksepp J. Die sosiale nederlaag diermodel van depressie toon verminderde vlakke van orexien in mesokortiese streke van die dopamienstelsel, en van dinorfien en orexien in die hipotalamus. Neurowetenschappen (2012) 218: 138-5310.1016 / j.neuroscience.2012.05.033 [PubMed] [Kruisverwysing]
96. Chaudhury D, Walsh JJ, Friedman AK, Juarez B, Ku SM, Koo JW, et al. Vinnige regulering van depressieverwante gedrag deur beheer van middelbrein dopamienneurone. Aard (2013) 493 (7433): 532-6.10.1038 / nature11713 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
97. Tao R, Auerbach SB. Opioïede reseptor subtipes differensieel moduleer serotonien efflux in die rat sentrale senuweestelsel. J Pharmacol Exp Ther (2002) 303 (2): 549-56.10.1124 / jpet.102.037861 [PubMed] [Kruisverwysing]
98. Tao R, Auerbach SB. mu-opioïede disinhibit en kappa-opioïede inhibeer serotonien efflux in die dorsale raphe-kern. Brein Res (2005) 1049 (1): 70-9.10.1016 / j.brainres.2005.04.076 [PubMed] [Kruisverwysing]
99. Zhang H, Shi YG, Woods JH, Watson SJ, Ko MC. Sentrale kappa-opioïed-reseptor-gemedieerde antidepressante-effekte van nor-Binaltorphimine: gedrags- en BDNF-mRNA-ekspressiestudies. Eur J Pharmacol (2007) 570 (1-3): 89-96.10.1016 / j.ejphar.2007.05.045 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
100. Belmaker RH, Agam G. Major depressiewe versteuring. N Engl J Med (2008) 358 (1): 55-6810.1056 / NEJMra073096 [PubMed] [Kruisverwysing]
101. Koob GF, Volkow ND. Neurokringkunde van verslawing. Neuropsigofarmakologie (2010) 35 (1): 217-3810.1038 / npp.2009.110 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
102. Sinha R, Garcia M, Paliwal P, Kreek MJ, Rounsaville BJ. Stres-geïnduseerde kokaïen drang en hipotalamus-pituïtêre-adrenale response is voorspelbaar van kokaïen terugval uitkomste. Arch Gen Psychiatry (2006) 63 (3): 324-31.10.1001 / archpsyc.63.3.324 [PubMed] [Kruisverwysing]
103. Aldrich JV, Patkar KA, McLaughlin JP. Zyklofien, 'n sistemiese aktiewe selektiewe kappa opioïede reseptorpeptiedantagonis met kort tydsduur van werking. Proc Natl Acad Sci VSA (2009) 106 (43): 18396-401.10.1073 / pnas.0910180106 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
104. Redila VA, Chavkin C. Stres-geïnduceerde herinstelling van kokaïen soek word bemiddel deur die kappa opioïde stelsel. Psigofarmakologie (2008) 200 (1): 59-70.10.1007 / s00213-008-1122-y [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
105. McLaughlin JP, Land BB, Li S, Pintar JE, Chavkin C. Voorafaktivering van kappa-opioïed-reseptore deur U50,488-nabootsinge het herwonge gedwonge swemspanning herhaal om kokaïenplekvoorkeur-kondisionering te versterk. Neuropsigofarmakologie (2006) 31 (4): 787-94.10.1038 / sj.npp.1300860 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
106. Sperling RE, Gomes SM, Sypek EI, Carey AN, McLaughlin JP. Endogene kappa-opioïede bemiddeling van stres-geïnduseerde potensiëring van etanol-gekondisioneerde plekvoorkeur en selfadministrasie. Psigofarmakologie (2010) 210 (2): 199-209.10.1007 / s00213-010-1844-5 [PubMed] [Kruisverwysing]
107. Kreibich A, Reyes BA, Curtis AL, Ecke L, Chavkin C, Van Bockstaele EJ, et al. Presynaptiese remming van diverse afferente aan die lokus ceruleus deur kappa-opiate-reseptore: 'n nuwe meganisme vir die regulering van die sentrale norepinefriestelsel. J Neurosci (2008) 28 (25): 6516-25.10.1523 / JNEUROSCI.0390-08.2008 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
108. Reyes BA, Chavkin C, van Bockstaele EJ. Subcellulêre teikening van kappa-opioïede reseptore in die rat-kern lokus coeruleus. J Comp Neurol (2009) 512 (3): 419-31.10.1002 / cne.21880 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
109. Zhou Y, Leri F, Grella SL, Aldrich JV, Kreek MJ. Betrokkenheid van dynorphine en kappa opioïede reseptor in yohimbine-geïnduceerde herinstelling van heroïen soek na rotte. Synapse (2013) 67 (6): 358-6110.1002 / syn.21638 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
110. Lutz PE. Veelvuldige serotonergiese paaie vir antidepressante effektiwiteit. J Neurofisiol (2013) 109 (9): 2245-9.10.1152 / JN.01093.2012 [PubMed] [Kruisverwysing]
111. McDevitt RA, Neumaier JF. Regulering van dorsale raphe-kernfunksie deur serotonien-autoreceptore: 'n gedragsperspektief. J Chem Neuroanat (2011) 41 (4): 234-46.10.1016 / j.jchemneu.2011.05.001 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
112. Graziane NM, Polter AM, Briand LA, Pierce RC, Kauer JA. Kappa opioïde reseptore reguleer stres-geïnduseerde kokaïen soek en sinaptiese plastisiteit. Neuron (2013) 77 (5): 942-54.10.1016 / j.neuron.2012.12.034 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
113. Polter AM, Bishop RA, Briand LA, Graziane NM, Pierce RC, Kauer JA. Poststress-blok van kappa-opioïed-reseptore red die langtermyn potensiering van inhibitiewe sinapse en verhoed die herstel van kokaïen soek. Biolpsigiatrie (2014). 10.1016 / j.biopsych.2014.04.019 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
114. Sivam SP. Kokaïen verhoog selektiewe diborfienvlakke selektief deur 'n dopaminerge meganisme. J Pharmacol Exp Ther (1989) 250 (3): 818-24. [PubMed]
115. Solecki W, Ziolkowska B, Krowka T, Gieryk A, Filip M, Przewlocki R. Veranderinge van prodynorfiene-genexpressie in die rat-mesokortikolimbiese sisteem tydens heroïen self-toediening. Brein Res (2009) 1255: 113-21.10.1016 / j.brainres.2008.12.002 [PubMed] [Kruisverwysing]
116. Przewlocka B, Turchan J, Lason W, Przewlocki R. Etanol-onttrekking verhoog die prodynorfiene sisteem aktiwiteit in die rat kern accumbens. Neurosci Lett (1997) 238 (1-2): 13-6.10.1016 / S0304-3940 (97) 00829-X [PubMed] [Kruisverwysing]
117. Lindholm S, Ploj K, Franck J, Nylander I. Herhaalde etanoladministrasie veroorsaak kort- en langtermynveranderinge in enkefalien- en dermorfienweefselkonsentrasies in rotbrein. Alkohol (2000) 22 (3): 165-71.10.1016 / S0741-8329 (00) 00118-X [PubMed] [Kruisverwysing]
118. D'Addario C, Caputi FF, Rimondini R, Gandolfi O, Del Borrello E, Candeletti S, et al. Verskillende alkohol blootstelling veroorsaak selektiewe veranderinge in die uitdrukking van dynorphien en nociceptin stelselsverwante gene in rotbrein. Addict Biol (2013) 18 (3): 425-33.10.1111 / J.1369-1600.2011.00326.x [PubMed] [Kruisverwysing]
119. Muschamp JW, Carlezon WA, Jr. Rolle van kern accumbens CREB en dynorfine in dysregulasie van motivering. Koue Lente Harb Perspect Med (2013) 3 (2): a012005.10.1101 / cshperspect.a012005 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
120. Bazov I, Kononenko O, Watanabe H, Kuntic V, Sarkisyan D, Taqi MM, et al. Die endogene opioïdesisteem in menslike alkoholiste: molekulêre aanpassings in breinareas betrokke by kognitiewe beheer van verslawing. Addict Biol (2013) 18 (1): 161-9.10.1111 / J.1369-1600.2011.00366.x [PubMed] [Kruisverwysing]
121. Rassnick S, Heinrichs SC, Britton KT, Koob GF. Mikro-inspuiting van 'n kortikotropien-vrystelling faktor antagonis in die sentrale kern van die amygdala omkeer anxiogene-agtige effekte van etanol onttrekking. Brein Res (1993) 605 (1): 25-32.10.1016 / 0006-8993 (93) 91352-S [PubMed] [Kruisverwysing]
122. Rasmussen DD, Mitton DR, Green J, Puchalski S. Chroniese daaglikse etanol en onttrekking: 2. Gedragsveranderinge tydens langdurige onthouding. Alkohol Clin Exp Res (2001) 25 (7): 999-1005.10.1111 / J.1530-0277.2001.tb02308.x [PubMed] [Kruisverwysing]
123. Valdez GR, Sabino V, Koob GF. Verhoogde angsagtige gedrag en etanol selfadministrasie by afhanklike rotte: omkering via kortikotropien-vrystelling faktor-2-reseptoraktivering. Alkohol Clin Exp Res (2004) 28 (6): 865-72.10.1097 / 01.ALC.0000128222.29875.40 [PubMed] [Kruisverwysing]
124. Valdez GR, Zorrilla EP, Roberts AJ, Koob GF. Antagonisme van kortikotropieneverspreiding faktor verswak die verbeterde responsiwiteit vir stres wat tydens langdurige etanol onthouding waargeneem word. Alkohol (2003) 29 (2): 55-60.10.1016 / S0741-8329 (03) 00020-X [PubMed] [Kruisverwysing]
125. Valdez GR, Harshberger E. kappa opioïde regulasie van angs-agtige gedrag tydens akute etanol onttrekking. Pharmacol Biochem Behav (2012) 102 (1): 44-7.10.1016 / JPbb.2012.03.019 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
126. Williams AM, Reis DJ, Powell AS, Neira LJ, Nealey KA, Ziegler CE, et al. Die effek van intermitterende alkoholdamp of pulserende heroïen op somatiese en negatiewe affektiewe indekse tydens spontane onttrekking in Wistar-rotte. Psigofarmakologie (2012) 223 (1): 75-88.10.1007 / s00213-012-2691-3 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
127. Kessler RC, Avenevoli S, Costello EJ, Georgiades K, Green JG, Gruber MJ, et al. Voorkoms, volharding en sosio-demografiese korrelate van DSM-IV afwykings in die nasionale samelewingsopname replikasie adolessent aanvulling. Arch Gen Psychiatry (2012) 69 (4): 372-80.10.1001 / archgenpsychiatry.2011.160 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
128. Barnett K, Mercer SW, Norbury M, Watt G, Wyke S, Guthrie B. Epidemiologie van multimorbiditeit en implikasies vir gesondheidsorg, navorsing en mediese onderwys: 'n deursnitstudie. Lancet (2012) 380 (9836): 37-43.10.1016 / S0140-6736 (12) 60240-2 [PubMed] [Kruisverwysing]
129. Cerda M, Sagdeo A, Galea S. Comorbide vorms van psigopatologie: sleutelpatrone en toekomstige navorsingsaanwysings. Epidemiol Rev (2008) 30: 155-77.10.1093 / epirev / mxn003 [PubMed] [Kruisverwysing]
130. Kissler JL, Sirohi S, Reis DJ, Jansen HT, Quock RM, Smith DG, et al. Die een-twee punch van alkoholisme: rol van sentrale amygdala-dynorfiene / kappa-opioïede reseptore. Biolpsigiatrie (2014) 75 (10): 774-82.10.1016 / j.biopsych.2013.03.014 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
131. Wright JS, Panksepp J. Volgens affektiewe kringgebaseerde prekliniese modelle van depressie: sensitiserende dorsale PAG-opwinding lei tot volgehoue ​​onderdrukking van positiewe invloed op rotte. Neurosci Biobehav Rev (2011) 35 (9): 1902-15.10.1016 / j.neubiorev.2011.08.004 [PubMed] [Kruisverwysing]
132. Milligan G. Beginsels: die uitbreiding van die nut van [35S] GTP gamma S binding assays. Neigings Pharmacol Sci (2003) 24 (2): 87-90.10.1016 / S0165-6147 (02) 00027-5 [PubMed] [Kruisverwysing]
133. Kang-Park M, Kieffer BL, Roberts AJ, Siggins GR, Moore SD. Kappa-opioïed reseptore in die sentrale amygdala reguleer etanol aksies by presynaptiese GABAergic Sites. J Pharmacol Exp Ther (2013) 346 (1): 130-7.10.1124 / jpet.112.202903 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
134. Kenny PJ, Chen SA, Kitamura O, Markou A, Koob GF. Voorwaarde-onttrekking dryf heroïneverbruik en verminder sensitiwiteit van beloning. J Neurosci (2006) 26 (22): 5894-900.10.1523 / JNEUROSCI.0740-06.2006 [PubMed] [Kruisverwysing]
135. Gillett K, Harshberger E, Valdez GR. Uitgebreide onttrekking van etanol en verhoogde responsiwiteitstres: Regulering via die dynorphine / kappa opioïede reseptorsisteem. Alkohol (2013) 47 (5): 359-65.10.1016 / J.alcohol.2013.05.001 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
136. Goeldner C, Lutz PE, Darcq E, Halter T, Clesse D, Ouagazzal AM, et al. Verswakte emosionele gedrag en serotonergiese funksie tydens langdurige onthouding van chroniese morfien. Biolpsigiatrie (2011) 69 (3): 236-44.10.1016 / j.biopsych.2010.08.021 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
137. Lutz PE, Reiss D, Ouagazzal AM, Kieffer BL. 'N Geskiedenis van chroniese morfienblootstelling tydens adolessensie verhoog wanhoop-agtige gedrag en bevorder afhanklikheid van geselligheid in abstinente volwasse muise. Behav Brain Res (2013) 243: 44-52.10.1016 / j.bbr.2012.12.049 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
138. Lutz PE, Pradhan AA, Goeldner C, Kieffer BL. Opeenvolgende en teenstrydige veranderinge van 5-HT (1A) reseptor funksie tydens onttrekking uit chroniese morfien. Eur Neuropsychopharmacol (2011) 21 (11): 835-40.10.1016 / j.euroneuro.2011.02.002 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
139. Lutz PE, Ayranci G, Chu-Sin-Chung P, Matifas A, Koebel P, Filliol D, et al. Spesifieke mu, delta en kappa opioïede reseptor meganismes onderligg aan lae sosibiliteit en depressiewe-agtige gedrag tydens heroïen onthouding. Neuropsigofarmakologie (2014) 39 (11): 2694-705.10.1038 / npp.2014.126 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
140. Belin D, Mar AC, Dalley JW, Robbins TW, Everitt BJ. Hoë impulsiwiteit voorspel die skakel na kompulsiewe kokaïenopname. Wetenskap (2008) 320 (5881): 1352-5.10.1126 / science.1158136 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
141. Deroche-Gamonet V, Belin D, Piazza PV. Bewys vir verslawing-agtige gedrag in die rot. Wetenskap (2004) 305 (5686): 1014-710.1126 / science.1099020 [PubMed] [Kruisverwysing]
142. Spetea M, Asim MF, Noha S, Wolber G, Schmidhammer H. Huidige kappa opioïede reseptor ligande en die ontdekking van 'n nuwe molekulêre steier as 'n kappa opioïede reseptor antagonis met behulp van farmakofore-gebaseerde virtuele sifting. Curr Pharm Des (2013) 19 (42): 7362-72.10.2174 / 138161281942140105162601 [PubMed] [Kruisverwysing]
143. Dekaan AJ, Bell J, Christie MJ, Mattick RP. Depressiewe simptome tydens buprenorfien versus metadon instandhouding: bevindings uit 'n gerandomiseerde, gekontroleerde verhoor in opioïde afhanklikheid. Eur Psigiatrie (2004) 19 (8): 510-3.10.1016 / j.eurpsy.2004.09.002 [PubMed] [Kruisverwysing]
144. Rorick-Kehn LM, Witkin JM, Statnick MA, Eberle EL, McKinzie JH, Kahl SD, et al. LY2456302 is 'n roman, kragtige, orale bio-beskikbare klein molekule kappa-selektiewe antagonis met aktiwiteit in diermodelle wat voorspelbaar is vir effektiwiteit in bui en verslawende versteurings. Neurofarmakologie (2014) 77: 131-44.10.1016 / j.neuropharm.2013.09.021 [PubMed] [Kruisverwysing]
145. Urbano M, Guerrero M, Rosen H, Roberts E. Antagoniste van die kappa opioïede reseptor. Bioorg Med Chem Lett (2014) 24 (9): 2021-3210.1016 / j.bmcl.2014.03.040 [PubMed] [Kruisverwysing]
146. Carroll FI, Carlezon WA, Jr. Ontwikkeling van kappa opioïede reseptor antagoniste. J Med Chem (2013) 56 (6): 2178-95.10.1021 / jm301783x [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
147. Melief EJ, Miyatake M, Carroll FI, Beguin C, Carlezon WA, Jr, Cohen BM, et al. Duur van aksie van 'n wye verskeidenheid selektiewe kappa-opioïed-reseptor antagoniste is positief gekorreleer met c-Jun N-terminale kinase-1 aktivering. Mol Pharmacol (2011) 80 (5): 920-9.10.1124 / mol.111.074195 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
148. Melief EJ, Miyatake M, Bruchas MR, Chavkin C. Ligandgerigte C-Jun N-terminale kinase-aktivering ontwrig opioïed-receptor sein. Proc Natl Acad Sci VSA (2010) 107 (25): 11608-13.10.1073 / pnas.1000751107 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
149. Pradhan AA, Smith ML, Kieffer BL, Evans CJ. Ligand-gerigte sein binne die opioïede reseptor familie. Br J Pharmacol (2012) 167 (5): 960-9.10.1111 / J.1476-5381.2012.02075.x [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
150. Al-Hasani R, Bruchas MR. Molekulêre meganismes van opioïede reseptor afhanklike sein en gedrag. Narkose (2011) 115 (6): 1363-8110.1097 / ALN.0b013e318238bba6 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
151. Schattauer SS, Miyatake M, Shankar H, Zietz C, Levin JR, Liu-Chen LY, et al. Ligandgerigte seinverskille tussen knaagdiere en menslike kappa-opioïede reseptore. J Biol Chem (2012) 287 (50): 41595-607.10.1074 / jbc.M112.381368 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
152. Wang SC, Tsou HH, Chung RH, Chang YS, Fang CP, Chen CH, et al. Die assosiasie van genetiese polimorfismes in die kappa-opioïede reseptor 1-gen met liggaamsgewig, alkoholgebruik en onttrekkingsimptome by pasiënte met metadoon-instandhouding. J Clin Psychopharmacol (2014) 34 (2): 205-11.10.1097 / JCP.0000000000000082 [PubMed] [Kruisverwysing]
153. Nielsen DA, Hamon SC, Koste TR. Die kappa-opioïede reseptore geen as voorspeller van respons in 'n kliniese proefneming van kokaïene-entstof. Psychiatr Genet (2013) 23 (6): 225-32.10.1097 / YPG.0000000000000008 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
154. Gerra G, Somaini L, Leonardi C, Cortese E, Maremmani I, Manfredini M, et al. Vereniging tussen geenvariante en reaksie op buprenorfien-instandhoudingsbehandeling. Psigiatrie Res (2014) 215 (1): 202-7.10.1016 / j.psychres.2013.11.001 [PubMed] [Kruisverwysing]
155. Zheng MQ, Nabulsi N, Kim SJ, Tomasi G, Lin SF, Mitch C, et al. Sintese en evaluering van 11C-LY2795050 as 'n kappa-opioïede reseptor antagonist radiotracer vir PET beelding. J Nucl Med (2013) 54 (3): 455-63.10.2967 / jnumed.112.109512 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
156. Markou A, Koste TR, Koob GF. Neurobiologiese ooreenkomste in depressie en dwelmafhanklikheid: 'n selfmedikasie hipotese. Neuropsigofarmakologie (1998) 18 (3): 135-74.10.1016 / S0893-133X (97) 00113-9 [PubMed] [Kruisverwysing]
157. Hill MN, Hellemans KG, Verma P, Gorzalka BB, Weinberg J. Neurobiologie van chroniese ligte stres: parallelle met groot depressie. Neurosci Biobehav Rev (2012) 36 (9): 2085-117.10.1016 / j.neubiorev.2012.07.001 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
158. Willner P. Chroniese ligte stres (CMS) hersien: konsekwentheid en gedrags-neurobiologiese ooreenstemming in die effekte van CMS. Neuropsigobiologie (2005) 52 (2): 90-110.10.1159 / 000087097 [PubMed] [Kruisverwysing]
159. Bambico FR, Belzung C. Nuwe insigte in depressie en antidepressante: 'n sinergie tussen sinaptogenese en neurogenese? Curr Top Behav Neurosci (2013) 15: 243-91.10.1007 / 7854_2012_234 [PubMed] [Kruisverwysing]
160. Papp M, Willner P, Muscat R. 'n Diermodel van anhedonia: verswakking van sukroseverbruik en plekvoorkeur-kondisionering deur chroniese onvoorspelbare ligte stres. Psigofarmakologie (1991) 104 (2): 255-9.10.1007 / BF02244188 [PubMed] [Kruisverwysing]
161. Valverde O, Smadja C, Roques BP, Maldonado R. Die demping van morfien-gekondisioneerde plekvoorkeur na chroniese ligte stres word omgekeer deur 'n CCKB-reseptor antagonis. Psigofarmakologie (1997) 131 (1): 79-85.10.1007 / s002130050268 [PubMed] [Kruisverwysing]
162. Al-Hasani R, McCall JG, Bruchas MR. Blootstelling aan chroniese ligte spanning verhoed kappa-opioïed-gemedieerde herinstelling van kokaïen- en nikotienplekvoorkeur. Front Pharmacol (2013) 4: 96.10.3389 / fphar.2013.00096 [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
163. Lanteri C, Doucet EL, Hernandez Vallejo SJ, Goheheu G, Bobadilla AC, Salomon L, et al. Herhaalde blootstelling aan MDMA veroorsaak langtermyn-plastisiteit van noradrenerge en serotonergiese neurone. Mol Psigiatrie (2014) 19 (7): 823-33.10.1038 / mp.2013.97 [PubMed] [Kruisverwysing]
164. Tassin JP. Ontkoppeling tussen noradrenerge en serotonergiese neurone as 'n molekulêre basis van stabiele veranderinge in gedrag wat veroorsaak word deur herhaalde dwelmmiddels. Biochem Pharmacol (2008) 75 (1): 85-97.10.1016 / j.bcp.2007.06.038 [PubMed] [Kruisverwysing]
165. Pietrzak RH, Naganawa M, Huang Y, Corsi-Travali S, Zheng MQ, Stein MB, et al. Vereniging van in vivo kappa-opioïede reseptor beskikbaarheid en die transdiagnostiese dimensionele uitdrukking van trauma-verwante psigopatologie. JAMA Psigiatrie (2014) 71 (11): 1262-70.10.1001 / jamapsychiatry.2014.1221 [PubMed] [Kruisverwysing]