Die rol van die glukokortikoïede in die ontwikkeling van veerkragtigheid op spanning en verslawing (2013)

Spring na:

Abstract

Inleiding

Die vatbaarheid vir die ontwikkeling van 'n verslawing word deur genetika beheer en aangepas deur ervaring en die omgewing. Stres speel 'n belangrike rol in die verhoging van vatbaarheid vir verslawing. McEwen het dit welsprekend geskryf: "menslike leeftyd ervarings het 'n groot impak op die brein, beide as 'n teiken van stres en allostatiese vrag / oorlading en as 'n determinant van fisiologiese en gedragsreaksie aan stressors" (1). Die vermoë om stres of veerkragtigheid te hanteer (die vermoë om terug na volgende teenspoed te weeg) voorspel aansienlik of 'n persoon daarna 'n stresverwante neuropsigiatriese siekte sal ontwikkel, soos angs, depressie en verslawing [hersien in (2)]. 'N Groot meerderheid van die bevolking het gedurende hul leeftyd 'n traumatiese gebeurtenis ervaar. Slegs 'n klein persentasie sal later chroniese nood ervaar wat lei tot post-traumatiese stresversteuring (PTSV) of verslawing aan alkohol of ander middels (3). In die meeste gevalle het mense egter veerkragtigheid en ontwikkel hulle nie 'n siekte of siekte na blootstelling aan stressors nie. Die opkomende gebied van die neurowetenskap van veerkragtigheid is die ontdekking van nuwe stroombane en molekules wat dien om te beskerm teen stresverwante neuropsigiatriese siektes.

Daar word dikwels aanvaar dat veerkragtigheid 'n aangebore of passiewe meganisme is wat nie verander kan word nie. Navorsing in diere en mense suggereer egter dat ontwikkelende veerkragtigheid 'n geleerde gedrag kan wees (2). Individue het die vermoë om te leer om veerkragtig te wees deur meganismes te ontwikkel wat beskerm teen die wanadaptiewe effekte van stres. Glukokortikoïede (GCs), kortisol by mense of kortikosteroon by knaagdiere is belangrike reguleerders van basale en stresverwante homeostase en het getoon dat hulle 'n verskeidenheid gene in baie organe en weefsels moduleer (4-,6). GC's is dus ideaal geplaas om 'n verskeidenheid seinweë te aktiveer wat geaktiveer word in reaksie op stres en verslawing. In hierdie oorsig sal ons fokus op die rol van GK's in die hipotalamus-pituïtêre adrenokortiese (HPA) as in die regulering van basale en chroniese stresresponse. Daarbenewens sal ons fokus op twee stelsels, die orexinergiese en cholinergiese stelsels en hul rolle in die bemiddeling van stres en verslawing. Ons sal die ontluikende wisselwerking tussen hierdie stelsels met GC's en regulering van stres verder bespreek. Laastens, aangesien GC's 'n sleutelrol speel in die bevordering van óf veerkragtigheid of vatbaarheid vir stres, sal ons die farmakoterapeutiese geleenthede ondersoek wat GC's teiken vir die behandeling van stresgeïnduceerde verslawing.

Die rol van die HPA-as en die Glukokortikoïede in die Neurobiologie van Resilience to Stress

Die meganismes wat 'n organisme se vermoë om stres te hanteer, is goed beskryf in mikroörganismes wat gespesialiseerde hubs het, stresstelsels genoem, wat reageer op 'n verskeidenheid fisieke en omgewingsbeledigings (7, 8). Die stresosoom is 'n unieke struktuur binne die mikro-organisme wat die molekulêre masjinerie akkuraat orkestreer wat die grootte van die respons op 'n stressor pas. Die stressosome verseker uiteindelik die oorlewing van die sel in reaksie op 'n wye verskeidenheid chemiese en fisiese stressors (7, 8). Die soogdierkorrelaat van die "stressosome" is die HPA-as, aangesien dit 'n gekoördineerde reaksie op akute spanning bied (9). Die basiese komponente van die sentrale HPA-as is bekend en sluit in die kortikotropien-vrystelling hormoon (CRH) -sekreterende neurone van die paraventrikulêre kern van die hipotalamus (PVN) (10) wat pituïtêre adrenokortikotropiese hormoon (ACTH) en adrenale kortikosteroon (CORT) sekresie stimuleer (11).

Glukokortikoïede is steroïedhormone wat deur die adrenale kliere afgeskei word en is belangrike regulators van homeostase in basale en stresvolle toestande. GK's oefen hul invloed uit deur twee tipes intracellulêre reseptore, die tipe I-mineralokortikoïede reseptor en tipe II glukokortikoïede reseptor. Albei reseptore word regdeur die liggaam uitgedruk en het stelselwye effekte. In die brein word die hoë affiniteit tipe I-mineralokortikoïede reseptor (ook genoem aldosteroonreseptor in die niere) hoofsaaklik uitgedruk in die hippocampale vorming en matige uitdrukking word in prefrontale korteks (PFC) en amygdala (12-,14). Die lae affiniteit tipe II GR word uitgedruk in die brein met die hoogste uitdrukking in die PVN en hippokampus en as gevolg van sy laer affiniteit teenoor kortisol speel dit 'n sleutelrol in stresverwante homeostase wanneer sirkulerende vlakke van kortisol hoog is (14-,17). GR's en MR se reseptore woon in die sitoplasma en bemiddel klassieke genomiese aksies van GCs deur as transkriptionele aktiveerders en repressors op te tree (14, 18) en membraangebonde GR's bemiddel die vinnige aksies van GK's (19, 20). GK's is dus ideaal geplaas om antwoorde op spanning te moduleer en in die brein geaktiveer te word tydens gesonde toestande, na akute spanning en tydens aanpassing van responses op chroniese stres (4, 5, 21).

Glukokortikoïede gee inhibitiewe terugvoerreaksies oor vinnig (sekondes tot minute) en langer (ure tot dae) tydskaalse (4, 18, 22-,24). Die vinnige effekte behels onmiddellike vermindering in die miniatuur EPSC frekwensie by die toepassing van kortikosteroon of deksametason (Sintetiese GC) in die PVN (25), en verminderde ACTH- en kortikosteroonvlakke, 'n effek wat nie waargeneem word wanneer membraan-ondeurdringbare deksametasonoon gebruik is nie, wat 'n vinnige terugvoerinhibisie aandui (26). Soortgelyke vinnige effekte van kortikosteroon op mEPSC in die hippokampus is waargeneem (27, 28). Albei kort tydskaal (miskien nie-genomiese) en langer tydskaal (genoom) aksies van GC bemiddel dus die inhibitiewe terugvoerbeheer. Die molekulêre en neurobiologiese prosesse wat passiewe en aktiewe veerkragtigheid ondersteun, word ondersoek en kandidate is reguleerders van die HPA-as, molekules betrokke by die argitektuur van die sinaps- en seinmolekules wat verband hou met neurale plastisiteit [hersien deur (2)]. GK's verteenwoordig die eindproduk van die HPA-as en beïnvloed baie funksies van die sentrale senuweestelsel, soos opwekking, kognisie, bui, slaap, metabolisme en kardiovaskulêre toon, immuun en inflammatoriese reaksie (Figuur (Figure11).

 

Figuur 1

Skematiese voorstelling van die interaksie tussen glukokortikoïede, oreksiene en die cholinergiese stelsel in die regulering van stresrespons. Stres aktiveer die vrylating van glukokortikoïede vanaf die bynier, wat dan terugvoer in die brein en teiken ...

Herhaalde traumatiese gebeure veroorsaak langdurige gedragsveranderinge wat kognitiewe, emosionele en sosiale gedrag beïnvloed wat uiteindelik 'n organisme beskerming of oorlewing bied. Die vermoë om stres te hanteer, kan afhang van 'n individu se HPA-as-responsiwiteit wat op sy beurt die waarskynlikheid van neuropsigiatriese versteurings soos verslawing kan voorspel. Onder chroniese stres word hierdie terugvoer egter ongegelyk, wat lei tot die verskeidenheid wanadaptiewe sindrome, soos angs en verskillende vorme van depressiewe afwykings (bv.1, 5, 29-,33) en verslawing, insluitende alkoholafhanklikheid (34). Daar is getoon dat dysregulering van die HPA-as deur chroniese en onbeheerbare stres lei tot abnormale GC-sekresie (35, 36). GR's bemiddel aanpassing aan stres en reguleer beëindiging van die stresrespons deur negatiewe terugvoering op die vlak van die HPA-as (30-,32). GK's kan weefselgevoeligheid dinamies op 'n stogastiese manier reguleer (5) en beheer die reaksie op chroniese stres. GK's reguleer weefsel- en orgaan sensitiwiteit deur modulering van GRs sein, ligand beskikbaarheid, reseptorisoform uitdrukking, intrasellulêre sirkulasie en promotor assosiasie (30-,32).

Glukokortikoïed-reseptore in onwettige stresrespons: Die rol van veranderinge in plastisiteit in die Amygdala

Die amygdala is 'n belangrike brein streek wat betrokke is by die verwerking van stres, vrees en pavlovian kondisionering, en is 'n webwerf waar neuroendokriene seine gestimuleer word deur vrees en stres in wisselwerking. Daar is voorgestel dat die balans tussen hippokampale en amygdalêre leer belangrik is vir die bepaling van gedragstress-coping keuses. Chroniese selfbeheersing stres verhoog dendritiese groei en ruggraatdigtheid in die basolaterale amygdala (BLA) en strydig met sy rol in die hippokampus. Die veranderinge in die hippokampus keer terug na baseline tydens herstel, terwyl dié in die amygdala lank blywend is (37). Neurotrofe faktore soos BDNF bemiddel die spanning-geïnduseerde alternatiewe in hierdie breinstreke. 'N onlangse studie het getoon dat verhoogde vlakke van BDNF gevind word in reaksie op chroniese stres in die BLA, terwyl afgeneem vlakke waargeneem word in die hippocampus (38). Diere wat uit aggressiewe interaksies ontsnap, blyk 'n sterker BDNF-uitdrukkingsprofiel in die hippokampus en minder in die amygdala te hê, terwyl die teenoorgestelde gedrag (van die gesig en die gesig van die teenstander) die teenoorgestelde effek het (39). Stres aktiveer dus neurotrofe faktore in verskillende breinstreke en word vermoedelik bemiddel deur die GR-stelsel. Muise met 'n geteikende genetiese deletie van die GR, spesifiek in die sentrale kern van die amygdala (CeA), maar nie in die voorhoede nie, het afgekeurde vreesresponse verminder (40). In teenstelling hiermee het geteisterde voorhoede-ontwrigting van GR's, uitgesonderd die CeA, nie. Dit is bekend dat die GR's in BLA betrokke is by die konsolidasie van emosionele wekende en stresvolle ervarings in knaagdiere en mense deur interaksie met noradrenalien. Menslike studies het getoon dat interaksies tussen noradrenergiese aktiwiteit en glukokortikoïedstreshormone ontwrigting kan veroorsaak in die neurale basis van doelgerigte aksie tot gewone stimulus-respons-leer (41). Onlangs is aangetoon dat die volgende akute spanning, LTP induksie in die BLA gefasiliteer word deur beide β-adrenerge en GR-aktivering (42). Saam met mekaar, is daar stroombaan spesifieke veranderinge onderliggend aan leer tydens stresvolle toestande, diere wat vatbaar is vir stres, het groter toenames in sinaptiese aktiwiteit in vreesverwante stroombane soos die amygdala in vergelyking met stresvaste diere.

Glukokortikoïede Ry veranderinge in plastisiteit in die Hippocampus en Cortical Streke in reaksie op spanning.

Glukokortikoïede reseptore in die hippokampus beheer homeostase tydens gesonde toestande en speel dan 'n rol in die verandering van plastisiteit as gevolg van stresvolle toestande (43, 44). Vroeë lewenservarings wat uiteindelik 'n individu se HPA-responsiwiteit op stresvolle stimuli beheer, word gemoduleer deur GR-gene-uitdrukking in die hippokampus en frontale korteks (45). Hippocampal GRs speel 'n rol in die vorming van langtermyn inhibitiewe vermydingsgeheue by rotte deur die CaMKIIa-BDNF-CREB-afhanklike neurale plastisiteitstroke te bewerkstellig (46). In 'n aparte studie het chroniese blootstelling aan kortikosteroon gelei tot 'n gestremde vermoë om reaksie uitkomste te leer (47). Geheue konsolidasie word vermoedelik bemiddel deur die GR, terwyl die evaluering en reaksies op nuwe inligting deur die MR verwerk word. Menslike en knaagdierstudies dui daarop dat daar onder spanningstoestande 'n oorskakel van kognitiewe geheue is wat deur die hippokampus gemedieer word, na gewoontegeheue wat deur die caudaatkernus gemedieer word (48, 49). Trouens, muise wat tekortkomend is in MR-reseptore het 'n gebrekkige ruimtelike geheue, maar hulle is gered van verdere agteruitgang deur stimulus-respons-geheue na stres (50). Net soos 'n akute stressor, word GR's geaktiveer en veroorsaak sinaptiese plastisiteit in die PFC deur toenemende handel en funksie van NMDARs en AMPARs (51). Verder, toe die MR in die voorhoof van muise oorgepruk is deur 'n CAMkIIa-promotor-gedrewe uitdrukking van HA-gemerkte MR-MR-cDNA te gebruik, het die muise verbeterde ruimtelike geheue, verminderde angs sonder verandering in basiese HPA-stresreaksies (52). Daar is toenemende bewyse dat GC's deelneem aan die vorming van herinneringe in spesifieke stroombane wat stresreaksies beheer en gevolglik reaksies op misbruik en alkoholstowwe.

Glukokortikoïede in die ontwikkeling van verslawing

Chroniese blootstelling aan stres lei tot veranderinge in die homeostatiese funksionering van GK's (29). Verder is daar aansienlike dysregulasie van die HPA-as na alkoholafhanklikheid. Daar is getoon dat akute vrywillige etanol-selfadministrasie kortikosteroonvlakke verhoog, in teenstelling met langtermyn-etanolblootstelling in knaagdiere, lei tot 'n stomp reaksie wat daarop dui dat die alkoholafhanklikheid lei tot dysregulering van die HPA-as (53). Oorgangsoordrukking van GR in jong diere is beide nodig en voldoende om diepgaande veranderinge in die transkriptome in spesifieke breinstreke teweeg te bring wat lei tot 'n lewenslange toename in kwesbaarheid vir angs en dwelmmisbruik54). Die gemodifiseerde transkripsies is betrokke by GR en aksonale leiding sein in dentate gyrus en dopamienreseptor sein in nucleus accumbens (NAc) (54). Verder, in sommige individue, na blootstelling aan stres en sielkundige trauma, kan GC's verhoogde dwelmgedragsgedrag bevorder en 'n gekompromitteerde HPA-as veroorsaak. GK's kan sensitief wees met stimulerende geneesmiddel-effekte op dopamien-oordrag binne die mesolimbiese dopamienbeloning / versterkingskring (55) en verhoog die vatbaarheid vir die ontwikkeling van verslawende gedrag (56-,58) deur die sinaptiese sterkte van dopaminerge sinapse te verhoog (59). Dit is belangrik dat die dopamienreaksies in die NAc-kern, maar nie die dop, getoon is om te reageer op fluktuerende vlakke van GC's nie (60). Tekortkominge in die GR-geen in muise spesifiek in dopaminerge neurone wat dopamien D1-reseptore wat dopaminerge insette ontvang, het daartoe gelei dat kokaïen-selfadministrasie en dopamien-selontsteking afgeneem het (61). Akute blootstelling of binge-like etanol blootstelling verander GC vlakke en bevorder PFC GC-gereguleerde geen-uitdrukking (62) en neurodegenerasie wat afhanklik is van tipe II GR's (63). GK's veroorsaak etanolverwante plastisiteit van glutamatergiese sinapse wat voorgestel word om die ontwikkeling van etanolafhanklikheid te ondersteun, hersien in (64).

Daar is getoon dat daar 'n verband bestaan ​​tussen akute alkoholonttrekking en -regulering van GR mRNA in die PFC-, NAc- en bedkern van die stria-terminale (BNST), terwyl langdurige alkoholafhanklikheid korreleer met opgereguleerde GR mRNA in die NAc-kern, ventrale BNST, en CeA (65, 66), hersien in (67). Die oorgang van aanvanklike vrywillige dwelmgebruik na daaropvolgende kompulsiewe dwelmgebruik is voorgestel om 'n skakelaar te weerspieël van doelgerigte tot gewone beheer van aksiegedrag (68). Die ondersoekbeamptes stel voor dat akute stressors gereeld reageer op dwelmverwante leidrade en herhaalde stres kan die oorgang van vrywillige tot verpligte dwelmgebruik bevorder. GK's is ideaal geplaas om 'n verskeidenheid stelsels te reguleer wat die ontwikkeling van verslawing moduleer. In die volgende gedeeltes kyk ons ​​na die wisselwerking tussen GC's en die orexinergiese en cholinergiese stelsels.

Die Orexinergiese stelsel

Die mees gestudeerde biologiese funksies van orexiene / hipokretiene is in die sentrale beheer van voeding, slaap, energie homeostase en beloning. Orexin-A en orexin-B (ook genoem hypokretien-1 en -2) wissel in interaksie met twee orexien / hipokretienreseptor subtipes, die Orexien₁ Reseptor (OX1R) en Orexin₂ Reseptor (OX2R) wat bind aan een of beide orexien-A en orexien-B (69, 70). Aanvanklike ontdekkings oor die rol van orexiene het ontstaan ​​met die identifisering van tekorte in die gene wat óf koördineer met orexien of die OX2R-reseptor wat lei tot hondsnarkolepsie, wat die rol van ORX / Hcrt-stelsel in die regulering van slaap en wakkerheid impliseer (71, 72). Orexin-A en orexin-B is getoon om voedselinname te verhoog wat deur selektiewe antagoniste geblokkeer word (73, 74). Daarbenewens het orexinergiese vesels verskillende breinstreke wat betrokke is by energie homeostase, soos die ventromediale hipotalamus-kern, die geboë kerne en die PVN van die hipotalamus (75). Oreksiene reguleer outonome funksies, soos die regulering van bloeddruk en hartklop (76). Dus is hierdie neuropeptides in 'n unieke posisie om op stres te reageer.

Rol van Orexiene in Spanning en Aktivering van die HPA-as

Arousal is 'n belangrike element van die stresrespons en die oreksiensisteem is 'n belangrike komponent van die reaksie op stres. Projeksies van periforniese kern en die dorsomediale kern van die hipotalamus word ook in verslawende gedrag geïmpliseer, maar hul rol in arousale en gepaardgaande spanning was die hooffokus (77). Oreksiene moduleer die HPA-as in reaksie op verskillende stresvolle stimuli. Prepro-orexin-mRNA-uitdrukking is verhoog in die laterale hipotalamus (LH) by jong rotte na immobiliseringsstres en by volwasse rotte na koue spanning (78). OX-A aktiveer die HPA-as-induksie-sekresie van ACTH en kortikosteroon (79). OX-A, maar nie OX-B, verhoog glukokortikoïedesekresie vanaf rat- en menslike adrenale kortikale deur direkte stimulering van adrenokortiese selle via OX1R gekoppel aan die adenylaat-siklasasafhanklike kaskade (79) (Figuur (Figure1) .1). Intrakerebroventrikulêre (ICV) toediening van OX-A verbeterde ACTH- en kortikosteroon vrystelling (80-,82). Daar is voorgestel dat orexienneurone 'n integrerende rol speel wat outonome reaksies opwek van opwekking en / of waaksaamheid tydens die stryd-of-vlug-reaksie (83) (Figuur (Figure22).

 

Figuur 2

Glukokortikoïede, orexinergiese en cholinergiese aktivering van die breinstreke betrokke by stres en dwelmverslawing. Glukokortikoïed-reseptore in die hippokampus en amygdala bemiddel die effekte van stres en konsolidasie van vreeslike herinneringe. GCs ook ...

Rol van Oreksiene in Verslawing

Saam met die vele funksies wat deur orexiene uitgevoer word, is die mees intrigerende hul rol in die beloningstelsel. Orexien bevattende neurone projek van die LH na die ventrale tegmentale area (VTA) en NAc, die breinstreke wat die mesolimbiese "beloningspad" uitmaak (84-,86). OXR's is onlangs betrek by die motiveringsrit vir verslawende stowwe soos morfien, kokaïen (87-,91), en alkohol (92-,97). Die OX1R speel 'n spesifieke rol in etanol self-administrasie, cue en stres-geïnduceerde terugval, hersien in (98) met 'n meer beperkte rol vir OX2R wat getoon word (99). Die oreksiensisteem is ook in terugval betrokke by dwelmgebruik. Die OX1R speel 'n rol in voetskokstres-geïnduseerde herinstelling van kokaïen (100, 101) en cue en yohimbine geïnduseerde herinstelling van etanol-soekende (94, 96, 102).

Die sentrale amigdaloidprojeksies reguleer die HPA-as en innervate orexienbevattende neurone in die laterale hipotalamus. Die uitgebreide amygdala wat die CeA, BNST en die NAc insluit, is kritiese breinareas wat emosionele gedrag soos angs, vrees, stres en dwelmverslawing verwerk. In die besonder, die CeA en BNST het getoon dat dit 'n belangrike rol speel in angsverwante gedrag en vrywillige etanolverbruik (103). Die uitgebreide amygdala, insluitende die CeA, het getoon dat dit 'n kritieke rol speel in die herstelwerk na misbruikmiddels. Inaktivering van die CeA, maar nie die BLA, voorkom voetskok-geïnduseerde herinstelling van kokaïen-soekende (104). Digte orexinergiese innervasie word ook in al hierdie breinstreke waargeneem (76, 105, 106). Hierdie breinstreke spreek ook spanningspeptides uit, soos kortikotrofien-vrymakende faktor (CRF) en anti-strespeptides, soos neuropeptide Y (NPY). Albei hierdie neuropeptiede het opponerende aksies in die CeA en beheer etanolverbruik. OX-A infusies in die BNST veroorsaak angs soos antwoorde soos gemeet deur sosiale interaksie toets en verhoogde plus doolhof toets en die effek word bemiddel deur NMDA reseptore (107). 'N Onlangse studie het ook getoon dat yohimbine orexinergiese reaksies aktiveer, maar nie adrenerge reseptoraktiwiteit, en depressiewe eksitatoriese neurotransmissie in die BNST wat bygedra het tot die herinstelling van kokaïen-CPP108). Dus is die orexinergiese stelsel betrokke by die bemiddeling van stresgeïnduceerde dwelm-soekende gedrag aangesien dit verskeie breinstreke werf wat betrokke is by die verwerking van stresvolle stimuli en verslawende gedrag. Dit is noodsaaklik om die bydrae van orexiene in die oorvleueling tussen stres- en beloningstelsels te verstaan. Identifiserende stroombane wat stresgeïnduceerde terugval op dwelmmisbruik bemiddel, sal nodig wees om geteikende farmakoterapeutiese benaderings vir stresgeïnduceerde geneesmiddelterval te ontwikkel. Die dubbele orexienreseptor antagonis, suvorexant (109) suksesvol voltooi fase III kliniese proewe in die behandeling van primêre slapeloosheid en is tans onder FDA hersiening. As dit goedgekeur word, sal dit die eerste FDA-orexienantagonis wees wat beskikbaar is vir die behandeling van slaapstoornisse en die potensiaal om herbevestig te word vir die doeltreffendheid daarvan om stres en verslawende afwykings te behandel.

Interaksies tussen die Cholinergiese stelsel en HPA-as

Allostase, 'n proses waardeur homeostase herwin word na spanning, vind plaas deur die interaksie tussen die PFC, amygdala en die hippokampus via die HPA-as (110-,113). In hierdie proses is 'n aantal neurotransmitters en neuromodulators soos asetielcholien, glutamaat en GABA, gewysig om differensiaal gemoduleer te word. Hier kyk ons ​​na die betrokkenheid van die komponente van die cholinergiese pad om te reageer op, in stand te hou en selfs stres te vererger.

Komponente van die cholinergiese pad is - die ligand, asetielcholien (ACh); die ensiem wat verantwoordelik is vir die afbreek van asetielcholien, asetielcholinesterase (AChE); die ensiem wat betrokke is by die sintetisering van ACh, cholienasetieltransferase (ChAT); en die asetielcholienreseptore, nikotiniese asetielcholien-reseptore (nAChR) en muskariene asetielcholien-reseptore (mAChR). Ons fokus spesifiek op die nikotiniese reseptor - nAChR - in verhouding tot die cholinergiese respons op stres. Deur te fokus op die nAChR-cholinergiese pad, dit is nie ons bedoeling om voor te stel dat nAChR die enigste of 'n belangriker speler is wat bemiddelende antwoorde op stres bemiddel nie. Dit is eerder bedoel dat hierdie oorsig die interaksies van die glukokortikoïede-weg (bemiddel via die HPA) en die nAChR-cholinergiese pad in verhouding tot stres beklemtoon.

Dit is algemeen bekend dat die nAChRs betrokke is by leer en geheue (114, 115). Daarbenewens is die negatiewe effekte van chroniese stres op geheue ook goed gevestig (116, 117). Inderdaad, so vroeg as 1968, is die hippocampus erken as 'n teikenstruktuur vir streshormone (118) met waarnemings wat asetielcholien in die hippokampus vrylaat (119, 120) verhoog onder verskillende stres modelle (121). Transgeniese muisuitklopmodelle het die belangrikheid van die α4 (122), β3 (123), en β4 (124) nAChR subeenhede in die bemiddeling van die anxiogene effekte van stres. Verder is die α5 en X4 knock-out muise minder sensitief vir nikotien (125, 126), 'n sterk anxiolytiese middel (127-,129) teen laer dosisse (130). Inderdaad, die α7- en α4β2 nAChRs, wat die primêre teikens van nikotien is, is getoon dat dit 'n nikotien-gemedieerde neuroprotektiewe effek in spanning-geïnduseerde inkorting van hippokampus-afhanklike geheue bied (131). Die hippokampus het getoon dat dit 'n inhibitiewe effek op die HPA-as uitoefen (132-,136), waardeur spanning verlaag word. Saam gesien, lyk die nAChR om differensiaal te reageer op stres via sy verskillende subeenhede.

Aktivering van die stresreaksie is as gevolg van die cascading efflux van CRH, ACTH en kortisol. Nikotien, 'n kragtige ligand by nAChRs, in relatief hoë dosisse (2.5-5.0 μg / kg) is getoon om 'n dosisafhanklike toename in ACTH te lewer (137), en sy antagonis, mecamylamine, is getoon om nikotien-gestimuleerde ACTH-vrystelling te blokkeer (137, 138). In die brein is die streek wat verantwoordelik is vir die CRH-gemedieerde ACTH-vrystelling die parvocellulêre gebied van die PVN (PCPVN) van die hipotalamus (139, 140). Daar is egter getoon dat nikotien indirek ACTH vrylating vergemaklik, via die nikotiniese reseptore op die Nucleus Tractus Solitarius (NTS) (NTS) (141, 142). Die NTS bemiddel vervolgens aksiepotensiale via verskeie afferente na die PCPVN (143, 144). Die nAChR in die NTS word voor-sinapties gevind op glutamatergiese projeksies na die PCPVN (145, 146). Verder, die nAChR subeenhede wat by die nikotien-gemedieerde effekte van ACTH in hierdie weg betrokke is, is die β₄-houdende nAChRs (heel waarskynlik α₃β₄^*) maar nie die α nie₄β₂ soos bepaal deur metings van mEPSCs in die teenwoordigheid van DHβE, 'n kragtige α₄β₂ inhibeerder of sitisien, 'n kragtige β₄^*-nAChR-agonis (146). Dus, terwyl die α₄β₂ en α₇ nAChR subeenhede modelleer nikotien gemedieerde rolle elders (131), in die NTS is dit 'n ander subtipe (146), en wys weer na 'n nAChR-gebaseerde differensiële modulasie na stres (Figuur (Figure11).

Glukokortikoïed-interaksies met die Cholinergiese stelsel

Glukokortikoïede is getoon om nAChR-aktiwiteit direk te inhibeer (147-,149). Dit word gesteun deur die feit dat stres 'n afwaartse regulering van die nAChR in die serebrale korteks en die middelbrein veroorsaak (150). Daarbenewens is steroïed antagoniste getoon om nAChR uitdrukking te reguleer (151). Dat GC's direk nAChR aktiwiteit kan beïnvloed deur middel van reseptorbinding of verandering van uitdrukkingsvlakke kan verklaar word deur die teenwoordigheid van glukokortikoïed-responselemente (GRE) op gene wat die α transcripteer₇ subeenheid van die nAChR - CHRNA7 (152). Inderdaad, GREs is ook op genes vir ChAT geïdentifiseer (153) en AChE (154), komponente van die cholinergiese pad. Verdere navorsing is nodig om die presiese uitwerking van hierdie GREs in hierdie weg te bestudeer, asook om te ondersoek of hierdie GRE ook teenwoordig is op ander nAChR-gene.

Ander komponente van die cholinergiese weg het ook getoon dat dit deur stres geraak word. AChE, wat verantwoordelik is vir die tydige agteruitgang van ACh, het getoon dat dit gereguleer word deur alternatiewe splicing, wat sodoende die neurotransmissie modifiseer (155). Inderdaad, miRNA post-transkripsionele verandering van AChE van sy gewone AChE-S tot die lees-vorm AChE-R verander cholinerge transmissie (156). Verder, post-transkripsionele modulasie van AChE, weer via miRNA, veroorsaak hippokampale verwante kognitiewe defekte (157). Soos voorheen genoem, word AChE uitdrukking op die genomiese vlak beheer via die GRE (154) soos is ChAT (153). Ook, ChAT proteïenvlakke is getoon om af te neem as gevolg van chroniese stres (158). Op epigenetiese vlak is daar spanning-geïnduceerde epigenetiese transkripsionele geheue van AChE via HDAC4 (159). Interessant genoeg, in hierdie studie is 'n GRE ook op HDAC4 geïdentifiseer (159), wat 'n direkte epigenetiese effek van stres op AChE voorstel. Al hierdie resultate dui op 'n veelvoudige meganisme waardeur die stresgeïnduceerde cholinergiese reaksie gereguleer word sonder die oor artikulasie van sy respons wat ongetwyfeld sal lei tot verskeie stresverwante neuropatologieë soos PTSD (160, 161), alkoholverslawing (162, 163), en verslawing aan ander misbruikstowwe (164, 165).

Samevattend dui die betrokkenheid van die verskillende subtipes van die nAChR in verskillende streke van die brein, tesame met die modulering van die cholinergiese baan in verskillende stadiums soos transkriptionele, post-transkriptionele en epigenetiese veranderinge, na 'n fyn gemoduleerde sisteem beide tydelik en ruimtelik Dit is daarop gemik om te reageer op die verskillende stressors wat ons in ons daaglikse lewe ervaar. Laastens, terwyl hierdie hersiening gefokus is op die nAChR en die cholinergiese pad, kan die betrokkenheid van die muskariene reseptor en 'n magdom ander neurale stroombane nie onderskat word nie. Inderdaad, die uiteindelike doel van hierdie navorsingsveld is om voldoende die ingewikkelde wisselwerking tussen die verskillende weë en neurale stroombane te verstaan ​​wat uiteindelik die verligting van stres-geïnduseerde morbiditeit sal fasiliteer deur die ontwikkeling van meer effektiewe farmakoterapeutiese strategieë teen stres.

Farmakoterapeutiese strategieë

Daar bestaan ​​genoeg bewyse om te demonstreer dat tipe II GR's belangrike terapeutiese teikens is vir die behandeling van versteurings wat voortspruit uit wanadaptiewe stresresponse. Mifepristone, ook bekend as RU486, is 'n afgeleide van die 19-norprogestien norethindrone en kompeteer kompeterend met tipe II GR's en progesteroonreseptore (PRs). Mifepristone het getoon dat herinstelling van etanol-soekende en eskaleerde drink in twee verskillende diermodelle verminder word (66, 166). Daarbenewens is mifepristoon bewys effektief om die selfadministrasie van amfetamien te verminder (167), kokaïen (168, 169), morfien (170), en etanol (57, 66, 162, 166, 171-,175). 'N Onlangse studie toon ook die effektiwiteit van mifepristoon in die vermindering van onttrekkingsimptome van alkohol (176). Die anti-glukokortikoïed aktiwiteit van mifepristoon het dit 'n potensiële behandeling vir Cushing se sindroom gemaak (177) en neurologiese en sielkundige afwykings (178-,183). Mifepristone bied 'n belowende manier om die stresrespons sisteem tydelik te herstel, wat na aanleiding van chroniese en langtermyn-alkoholverbruik wanaanpassing geword het.

Gevolgtrekking

Leer om lewe en / of stres te hanteer of om vatbaar te wees vir stres behels die dinamiese regulering van plastisiteit in breinbane wat stresresponsbane bepaal. Aangesien die brein herbou kan word deur ervaring en neurale stroombane is aanpasbaar en dinamies gereguleer, dui dit daarop dat dit moontlik is om die brein te verander of te leer hoe om stres te hanteer en verslawing te oorkom en te leer om meer veerkragtig te word. Die molekulêre paaie en stroombane wat veerkragtigheid beheer, word geleidelik ontdek en dit bied geleenthede vir die identifisering van nuwe strategieë wat die impak van verslawing op die brein oorheers, gekombineer met moontlike nuwe farmakoterapeutiese strategieë wat pro-veerkragtigheidspatrone teiken. In hierdie oorsig het ons gefokus op die rol van glukokortikoïedhormone, aangesien hulle die vermoë het om stelselwye terugvoering tydens akute en kroniese stres te verskaf en 'n pad vorentoe te bied om breinnetwerke te ondervra en te herstel. Om die molekulêre meganismes te verstaan ​​wat meganismes bepaal wat die brein gebruik om te beskerm teen die nadelige gevolge van stres, sal opwindende nuwe weë in neurowetenskap bied.

Konflik van belangstelling

Die skrywers verklaar dat die navorsing gedoen is in die afwesigheid van enige kommersiële of finansiële verhoudings wat as 'n potensiële botsing van belange beskou kan word.

Erkennings

Verwysings