Proc Natl Acad Sci US A. 2011 Sep 13؛ 108 (37): 15037-42. Epub 2011 Mar 14.
Volkow ND، Wang GJ، Fowler JS، Tomasi D، Telang F.
ملخص
يعتبر الدوبامين (DA) حاسمًا للتأثيرات المكافئة لعقاقير الإساءة ، ولكن دوره في الإدمان أقل وضوحًا بكثير. يركز هذا الاستعراض على الدراسات التي استخدمت PET لتوصيف نظام DA في الدماغ في موضوعات مدمنة. وقد أكدت هذه الدراسات لدى البشر أهمية زيادة DA السريعة التي يسببها الدواء في المخطط [بما في ذلك النواة المتكئة (NAc)] في التأثيرات المجزية ولكنها أظهرت بشكل غير متوقع في مدمنات ، زيادة DA التي يسببها الدواء (بالإضافة إلى تعزيزها الذاتي آثار) تقطعت بشكل ملحوظ مقارنة مع الضوابط. وعلى النقيض من ذلك ، تظهر المواد المدمنة زيادات ملحوظة في تضخم الغدة الدرقية في الجسم المخطط استجابةً إلى الإشارات الدوائية التي ترتبط بالتقارير الذاتية لتذوق العقاقير وتبدو أنها ذات حجم أكبر من استجابات DA للدواء. نحن نفترض أن التناقض بين توقع تأثيرات الدواء (الاستجابات المشروطة) والتأثيرات الدوائية الفاسدة يحافظ على تعاطي المخدرات في محاولة لتحقيق المكافأة المتوقعة. أيضا ، سواء تم اختبارها خلال الانسحاب المبكر أو المطول ، تظهر المواد المدمنة مستويات أقل من مستقبلات D2 في المخطط (بما في ذلك NAc) ، والتي ترتبط بانخفاض في نشاط خط الأساس في مناطق الدماغ الأمامية المتورطة في إسناد البوق (القشرة الأمامية الأمامية) والتحكم المثبط (الأمامي) الحزازي الحزامي) ، الذي ينتج عن اضطراب في الإكراه والاندفاع. تشير هذه النتائج إلى اختلال التوازن بين دارات الدوبامين التي ترتكز على المكافأة والتكييف وتلك التي تكمن وراء الوظيفة التنفيذية (التحكم العاطفي وصنع القرار) ، والتي نساعدها على المساهمة في تعاطي المخدرات القهري وفقدان السيطرة على الإدمان.
مخدرات تعاطي (بما في ذلك الكحول) هي مكافئة بطبيعتها ، وهذا هو السبب في أنها تستهلك من قبل البشر أو تدار ذاتيا من قبل حيوانات المختبر (1). لن تصبح سوى نسبة صغيرة من الأفراد المعرضين للمخدرات مدمنين ، أي التحول من استخدام المخدرات الخاضعة للرقابة إلى تعاطي المخدرات القهري مع فقدان السيطرة على المدخول رغم العواقب السلبية ،2). العوامل التي تحدد من يصبح مدمنا تشمل الوراثية (50٪ من المخاطر) ، والتنموية (الخطر أعلى في فترة المراهقة) ، والعوامل البيئية (على سبيل المثال ، الوصول إلى المخدرات ، والإجهاد) (2).
مسار الدوبامين المساري (DA) [يبدو أن خلايا DA في منطقة tegmental البطنية (VTA) التي تسقط في النواة المتكئة (NAc) تكون حاسمة لمكافأة العقاقير (1). مسارات أخرى من DA [mesostriatal (خلايا DA في المادة السوداء الإسقاطية إلى المخطط الظهري) و mesocortical (خلايا DA في VTA إسقاط في القشرة الأمامية)] الآن معترف بها أيضا للمساهمة في مكافأة الدواء والإدمان (1). كما أن طريقة إطلاق الخلايا DA تعمل بشكل مختلف على تعديل تأثيرات المكافأة والتكييف ، من الأدوية (إطلاق الغدد DA في الغالب طوريًا) مقابل التغيرات في الوظيفة التنفيذية التي تحدث في حالة الإدمان (يطلق عليها DA cell cells) (3, 4).
تلخص هذه المراجعة الدراسات التي استخدمت PET لتقييم دور DA في مكافأة المخدرات والإدمان. تظهر هذه النتائج أن الإدمان لا يؤثر فقط على دائرة مكافأة DA بل على الدوائر المعنية بالتكييف / العادات والتحفيز والوظائف التنفيذية (التحكم المثبط ، وإسناد البروز ، واتخاذ القرار). تشارك النواقل العصبية الأخرى (والببتيدات العصبية) في المكافأة الدوائية (أي القنب ، المواد الأفيونية) ومع التكيفات العصبية من تعاطي المخدرات المتكرر (أي الغلوتامات ، المواد الأفيونية ، GABA ، عامل إفراز قشري). لم تتم مناقشة هذه هنا (باستثناء الجلوتامات) ، ولكن العديد من المراجعات تتناولها (5, 6).
DA ومكافأة الأدوية الحادة
جميع الأدوية التي يمكن أن تؤدي إلى إدمان زيادة DA في NAc ، والذي يتحقق من خلال تفاعلها مع الأهداف الجزيئية المختلفة من قبل فئات المخدرات المختلفة (6()الجدول 1). في البشر ، أظهرت دراسات PET أن العديد من الأدوية [المنبهات (7, 8) ، النيكوتين (9) ، الكحول (10) ، والماريجوانا (11)] زيادة DA في المخطط الظهري والبطني (حيث يقع NAc). استخدمت هذه الدراسات المشعة الراديوية التي ترتبط بمستقبلات DA D2 (D2R) ولكن فقط عندما لا تشغلها DA (أي ،11C] raclopride). من خلال مقارنة الربط بعد الدواء الوهمي وبعد الدواء ، هذه الدراسات تقدر الانخفاض في توافر D2R الناجم عن المخدرات ، والتي تتناسب مع الزيادات DA (12). أبلغت معظم الدراسات أن المشاركين الذين يظهرون أعظم الزيادات في DA مع العقار يبلّغون عن "أعلى" أو "نشوة" أشد (راجع المرجع. 13).
الفئات الرئيسية من تعاطي المخدرات ، وأهدافها الجزيئية الرئيسية ، وبعض الآليات (الآليات) التي من خلالها تزيد DA في NAc (44)
وقد أظهرت دراسات PET أيضا أن السرعة التي يدخل بها الدواء ويخرج الدماغ (الملف الشخصي الحرائك الدوائية) أمر حاسم بالنسبة لتأثيراته المعززة. على وجه التحديد ، تظهر دراسات PET للدواء الحرائك الدوائية للعقاقير المسمى ببواعث البوزيترون أنه يتم الوصول إلى مستويات الذروة في الدماغ البشري في غضون 10 دقيقة بعد إعطاء الرابع وأن هذا الامتصاص السريع للعقار مرتبط بالمستوى المرتفع (13()التين 1). في الواقع ، بالنسبة لمستوى مكافئ من الكوكايين يصل إلى الدماغ (تم تقييمه على أنه مستوى مكافئ من حصار الناقل DA) ، عندما دخل الكوكايين الدماغ بسرعة (المدخنة والعلاج الرابع) ، فقد أثار ارتفاعًا أكثر حدة مما كان عليه عندما دخل الدماغ ببطء أكبر ( مشطوف) (14). هذا يتوافق مع الدراسات قبل السريرية التي تبين أنه كلما كان دخول الدواء أسرع إلى الدماغ ، كانت آثاره المعززة أقوى (15). قد يعكس هذا على الأرجح حقيقة أن الزيادات المفاجئة والكبيرة في DA التي تحفزها العقاقير تحاكي الزيادة السريعة والكبيرة في DA المرتبطة بإطلاق DA الطوري المرتبط بالدماغ مع نقل المعلومات حول المكافأة والصلاحية (16).
حركية الأدوية المنشطة في الدماغ البشري والعلاقة مع "عالية". (A) صور دماغية محورية لتوزيع [11C] الكوكايين ، [11C] MP و [11ج] ميثامفيتامين في أوقات مختلفة (دقائق) بعد إدارته. (B) منحنى نشاط الوقت لتركيز [11C] الكوكايين ، [11C] MP و [11C] الميثامفيتامين في المخطط إلى جانب الدورة الزمنية للذين يتمتعون بخبرة عالية بعد تناول هذه العقاقير. لاحظ أن امتصاص الدماغ السريع لهذه الأدوية يتوافق مع المسار الزمني للارتفاع ، مما يشير إلى أن ارتفاع مرتبط "بمعدل زيادة DA". وعلى النقيض من ذلك ، فإن تخليصها يوضح وجود تطابق مع ارتفاع نسبة الكوكايين والميثامفيتامين. ولكن ليس للنائب. قد يعكس الفرق بين MP والكوكايين الاختلافات في معدل إزالتها ، وقد يعكس ذلك بين MP و methamphetamine آليات عملهما المختلفة. على وجه التحديد ، لأن البروبلين والكوكايين يزيدان DA عن طريق منع ناقلات DA ، يتم إنهاء الزيادات DA بواسطة تفعيل مستقبِل تلقائي ، والذي يمنع إطلاق DA. بالنسبة للكوكايين ، فإن معدل إزالته السريع (فترة نصف عمر 20-min في الدماغ) يؤدي إلى تنشيط مستقبلة مبسطة قصيرة الأمد ، بينما في حالة MP ، ينتج عن خللها البطيء (نصف عمر النصف min-life) تثبيطًا طويل الأمد لإطلاق DA من قبل المستقبلين التلقائي ، الذي ينهي ارتفاعه على الرغم من أن الدواء لا يزال في الدماغ. في المقابل ، الميثامفيتامين ، الذي هو محرض DA ، ليست حساسة لتنشيط مستقبلات تلقائية ؛ وبالتالي ، لا يتم إنهاء الزيادات DA بواسطة هذه الآلية ، وهو ما يمثل مدة أطول من ارتفاع دائم. معدلة من المرجع. 18. حقوق النشر (1995) الجمعية الطبية الأمريكية. كل الحقوق محفوظة. أعيد طبعه من المرجع. 43. حقوق الطبع والنشر (2008) ، بإذن من Elsevier.
تحدث زيادة DA المستحثة بالمخدرات في NAc في موضوعات غير مدموغة وكذلك مدمنة ، مما يثير السؤال عن كيفية ارتباطها بالإدمان.
بادئ ذي بدء ، هناك أدلة متزايدة على أن دور DA في التعزيز أكثر تعقيدًا من مجرد الترميز للمكافأة في حد ذاتها (متعة المتعة) وأن المحفزات التي تحفز زيادات DA السريعة والكبيرة تؤدي أيضًا إلى استجابات مشروطة وتثير دافعًا حافزًا للحصول عليها (17). من خلال التكييف ، يكتسب المنبه المحايد المرتبط بالمعزز (أي المعزز الطبيعي ، المخدرات) القدرة على زيادة قيمة DA في الجسم المخطط (بما في ذلك NAc) تحسبًا للمكافأة ، وهذا مرتبط بالبحث عن المخدرات (17). في الحيوانات المدربة على توقع وجود معزز طبيعي (غذاء) عند التعرض لمحفز مشروط (CS) ، تتوقف الخلايا العصبية DA عن الاستجابة إلى المعزز الأساسي ، وبدلاً من ذلك ، تستجيب إلى CS (16). غير أن المدى الذي تحدث به عملية مشابهة استجابة لعقاقير الإدمان غير واضح ، لأن المخدرات ، من خلال إجراءاتها الدوائية ، يمكن أن تقوم مباشرة بتفعيل الخلايا العصبية DA (أي النيكوتين) أو زيادة إطلاق DA (أي ، الأمفيتامين) (الجدول 1).
للإجابة على هذا ، قارنا زيادات DA الناجمة عن عقار methylphenidate (MP) المنشط بين المواد المدمرة للكوكايين والضوابط. مثل الكوكايين ، يزيد MP من DA عن طريق منع ناقلات DA ؛ كل من الأدوية لها توزيع مماثل في الدماغ البشري ولها تأثيرات سلوكية مماثلة عند إعطاء الرابع (18). في مدمني المخدرات المدمنين على الكوكايين (n = 20 ، إزالة السموم 3-6 wk) ، أظهرنا توهينًا ملحوظًا لزيادات DA الناتجة عن MP في المخطط (50٪ أقل) والزيادات في التقارير الذاتية عالية ، مقارنة بالضوابط التي لا تستخدم في تعاطي المخدرات (n = 23). تم الإبلاغ عن نتائج مماثلة بعد إعطاء الأمفيتامين الرابع (دواء منبه آخر) في تعاطي الكوكايين الذي يزيل السموم عنه مؤخرًا (إزالة السموم من 2) ، والذي أظهر أيضًا انخفاض في إصدار DA في المخطط وتقارير ذاتية مخففة للنشوة (19). ولما كان الخلط في هذه الدراسات هو احتمال أن يكون سحب الأدوية يمثل استجابة DA الموهنة ، فقد كررنا هذه الدراسة في موضوعات نشطة مدمنة على الكوكايين (n = 19، nondetoxified) (20). في متعاطي الكوكايين النشطين ، لا تختلف تغيرات DA المستحثة بالبروتوكول MP عن الدواء الوهمي ، وكانت تغيرات DA أقل بنسبة 80 مقارنة بالضوابط (n = 24) ؛ كانت التقارير الذاتية عالية أيضا موهنة (التين 2). وقد تم أيضا توثيق انتزاع من DA ستراتيد يزيد الثانوية إلى MP أو للأمفيتامين كما تم توثيقه في مدمني الكحول المدمرة (تمت مراجعته في المرجع. 13). إذا ، كما يعتقد حاليًا ، زيادة DA التي يسببها الدواء في NAc مكافأة العقاقير ، لماذا الأشخاص المدمنين على الكوكايين ، الذين يظهرون توهينًا ملحوظًا لزيادة DA المحرضة بالمخدرات ، يأخذون الدواء بشكل إجباري؟
التغييرات DA الناجمة عن النائب الرابع في الضوابط وفي موضوعات نشطة مدمن على الكوكايين. (A) متوسط إمكانات إمكانات لا تعوزها (BPND) الصور من [11C] raclopride في موضوعات نشطة مدمن للكوكايين (n = 19) وفي الضوابط (n = 24) اختبار بعد الغفل وبعد الرابع النائب. (B) توافر D2R (BPND) في المذنبات ، putamen ، والغدد البطنية المخطط بعد الوهمي (الأزرق) وبعد MP (أحمر) في الضوابط وفي مدمني المخدرات الكوكايين. خفض MP D2R في الضوابط ولكن ليس في مدمني المخدرات الكوكايين. لاحظ أن المتعاطين للكوكايين يظهران كل من النقصان في توافر خط الأساس D2R الأساسي (مقياس الغفل) وينقص في إصدار DA عند إعطاء iv MP (يتم قياسه كنقص في تيسر D2R من خط الأساس). على الرغم من أن المرء يمكن أن يشكك في مدى انخفاض نسبة D2R المتوفرة في مادة مدمن الكوكايين منخفضة القدرة على اكتشاف مزيد من الانخفاض من MP ، حقيقة أن مدمني المخدرات المدمنين على الكوكايين يظهرون تخفيضات في توافر D2R عند تعرضهم لعشائر الكوكايين (التين 3) تشير إلى أن التأثيرات المخففة لل MP على [11C] تعكس raclopride تجليد DA الافراج عنهم.
DA والتكيف مع العقاقير
قد ينشأ التفسير من عملية التكييف ، والتي تعد واحدة من عمليات إعادة التحميل العصبية الأولية التي تتبع التعرض للأدوية وتتضمن إشارات DA طورية (في الغالب D1Rs) وتغيرات متشابكة في مستقبلات NMDA و AMPA (مشكَّلة بالغلوتامات) (21, 22). ويعتقد أن هذه الاستجابات المشروطة تكمن وراء الرغبة الشديدة في تناول الدواء (الشهوة) والاستخدام القهري الذي يحدث عندما يتعرض الأشخاص المدمنون إلى الإشارات الدوائية.
لتقييم ما إذا كانت الإشارات العلاجية من شأنها زيادة DA في مدمني الكوكايين ، فقد اختبرنا موضوعات نشطة مدمنة على الكوكايين (n = 18) عندما شاهد الأشخاص فيديو محايدًا (مشاهد طبيعية) مقابل مشاهدة فيديو عن الكوكايين (مشاهد لأصحابها وتدخين الكوكايين)23). زادت عقاقير الكوكايين بشكل كبير من DA في المخطط الظهري ، وكان حجم هذه الزيادة مرتبطًا بالتجربة الذاتية للشغف (التين 3)؛ تم الإبلاغ عن نتائج مماثلة من قبل مختبر آخر (24). وكانت الموضوعات مع أكبر الزيادات DA الناجم عن جديلة في المخطط الظهري أيضا أعلى الدرجات على تدابير شدة الإدمان. ولأن المخطط الظهري متورط في تعلم العادة ، فمن المرجح أن يعكس هذا الارتباط تقوية العادات مع تقدم الإدمان المزمن. هذا يشير إلى أن الاختلال الأساسي في الإدمان قد يكون الاستجابات مشروطة DA التي تسببت في العادات التي تؤدي إلى استهلاك المخدرات القهري. بقدر ما في مدمني الكوكايين ، فإن زيادات DA التي تسببها إشارات مشروطة تبدو أكبر من تلك التي أنتجها دواء منبه ، وهذا يشير إلى أن الاستجابات المشروطة قد تدفع DA بالإشارة إلى أنها تحفز وتحافظ على الدافع لاتخاذ الدواء. إلى الحد الذي يتنبأ فيه الدواء (حتى عندما تضعف تأثيراته المحسَّنة DA) ، فإن فعل إدارته (على سبيل المثال ، الحقن ، التدخين) قد يصبح إشارة مشروطة ، وبالتالي قد يزيد من DA. وهكذا ، على الرغم من أن الأدوية قد تؤدي في البداية إلى إطلاق DA في المخطط (مكافأة الإشارات) ، مع تطور الإدارة والعادات المتكررة ، يبدو أن هناك تحولًا في زيادات DA من الدواء إلى CS ، كما ورد في المعززات الطبيعية (16). وقد كشفت الدراسات قبل السريرية أن إسقاطات الجلوتاميراتية من القشرة المخية قبل الجبهية في VTA / SN و NAc تتوسط هذه الاستجابات المشروطة (5).
تغييرات DA الناجمة عن إشارات مشروطة في موضوعات نشطة مدمن على الكوكايين. (A) متوسط إمكانات إمكانات لا تعوزها (BPND) الصور من [11C] raclopride في مدمني الكوكايينn = 17) تم اختباره أثناء مشاهدة فيديو محايد (مشاهد طبيعية) وأثناء مشاهدة شريط فيديو يتناول الكوكايين (موضوعات تتناول الكوكايين). (B) توافر D2R (BPND) في المذنبات ، putamen ، وبطرفين المخطط لفيديو محايد (الأزرق) وعنصر الفيديو الكوكايين (الأحمر). انخفضت عوامات الكوكايين D2R في المذنبات والبوتامين. (C) الارتباطات بين التغيرات في D2R (التي تعكس زيادات DA) والتقارير الذاتية عن شغف الكوكايين الناجم عن فيديو الكوكيز. معدلة من المرجع. 23.
DA والتحكم المثبط في الإدمان
من المرجح أن تساهم القدرة على كبح الاستجابات غير الفعالة في قدرة الفرد على كبح جماح تعاطي المخدرات ، وبالتالي تعرضه للإدمان (25).
وقد أظهرت دراسات PET أن المواد المدمنة لها تخفيضات كبيرة في توافر D2R في المخطط الذي يستمر أشهر بعد إزالة السموم المطولة (راجع في المرجع. 13). لدراسة الأهمية الوظيفية لتخفيضات D2R المخطط ، قمنا بتقييم علاقتهم بقياسات خط الأساس لاستقلاب جلوكوز الدماغ (علامة دالة الدماغ). لقد أظهرنا أن التخفيضات في D2R مخطط سترتبط مع انخفاض التمثيل الغذائي في القشرة الأمامية (OFC) ، التلفيف الحزامي الأمامي (ACC) ، والقشرة الأمامية الجبهية الظهرية (DLPFC) (26-28()التين 4). نظرًا لأن OFC و CG و DLPFC متورطين في إحالة البصيرة والتحكم المثبط / تنظيم العواطف وصنع القرار ، فقد افترضنا أن تنظيمها غير السليم من جانب DA في مدمني الموضوعات يمكن أن يكمن وراء القيمة التحفيزية المعززة للعقاقير في سلوكها وفقدان السيطرة على تناول المخدرات (29). بالإضافة إلى ذلك ، نظرًا لأن الإعاقات في OFC و ACC مرتبطة بالسلوك القهري والاندفاع ، فقد افترضنا أن تعديل DA الضعيف لهذه المناطق يمكن أن يكمن وراء تناول الدواء القهري والاندفاعي الملاحظ في الإدمان (30, 31). في الواقع ، في متعاطي الميتامفيتامين ، كان مرتبطا DZNUMXR منخفضة المخطط مع الاندفاع (32) ، وارتبط انخفاض DDSNUMXR مخطط مع الاندفاع وتوقع إدارة الكوكايين القهري في القوارض (33).
الارتباط بين توافر D2R في الجسم والأيض في مناطق الدماغ قبل الجبهية. (Aصور دماغية محورية للتحكم ولموضوع مدمن على الكوكايين للحصول على صور أساسية لتوافر D2R في المخطط (تم الحصول عليه باستخدام [11C] raclopride) واستقلاب جلوكوز الدماغ في OFC (تم الحصول عليه باستخدام [18F] FDG). (B) الارتباطات بين D2R مخطط و التمثيل الغذائي في OFC في مدمني المخدرات والمدمنين على المخدرات والميتامفيتامين. أعيد طبعه من المرجع. 13، حقوق الطبع والنشر (2009) ، بإذن من Elsevier.
من الممكن أيضًا أن تحدث الثغرة الأولية لتعاطي المخدرات في مناطق ما قبل الجبهي وأن الاستخدام المتكرر للمخدرات يؤدي إلى حدوث انخفاض في مستوى المخطط D2R. في الواقع ، في دراسة أجريت في الأشخاص الذين ، على الرغم من وجود مخاطر عالية للإدمان على الكحول (تاريخ عائلي إيجابي من إدمان الكحول) ، لم تكن مدمنين على الكحول ، وأظهرنا أعلى من المعدل الطبيعي D2R توافر التي ارتبطت مع التمثيل الغذائي العادي في OFC ، ACC ، و DLPFC (25). لقد فسرنا ذلك لنقترح أن الوظيفة الجبهية العادية قد تكون قد حمت هذه الموضوعات من تعاطي الكحول.
DA والدافع في الإدمان
كما يشارك DA في الحافز (أي الحيوية والمثابرة والجهد نحو السعي إلى تعزيز المحفزات) من خلال تنظيمه للعديد من المناطق المستهدفة ، بما في ذلك NAc و ACC و OFC و DLPFC و amygdala والمخطط الظهري الظهري والبطن البطني (34).
الدافع المعزز لشراء الأدوية هو السمة المميزة للإدمان. سيذهب الأفراد المدمنون على المخدرات إلى السلوكيات المتطرفة للحصول على الأدوية ، حتى على حساب العواقب الوخيمة (2). أصبح البحث عن المخدرات وتعاطي المخدرات هما الدافعان الرئيسيان للتحفيز ، مما يحل محل الأنشطة الأخرى (35). وهكذا ، يتم إثارة موضوع المدمن وتحفيزه عند السعي إلى شراء الدواء ولكن يميل إلى الانسحاب واللامبالاة عند تعرضه للأنشطة غير المتعلقة بالمخدرات. وقد تمت دراسة هذا التحول من خلال مقارنة أنماط تنشيط الدماغ التي تحدث مع التعرض لمنبهات مشروطة مع تلك التي تحدث دون مثل هذه الإشارات.
على النقيض من الانخفاضات في النشاط قبل الجبهي المبلغ عنها في منتهكي تعاطي الكوكايين المتخلص من السموم عندما لا يتم تحفيزها مع العقاقير أو العقاقير (راجع في المرجع. 13) ، يتم تنشيط هذه المناطق قبل الجبهية عندما يتعرض المتعاطين للكوكايين لمثيرات تحفز الرغبة الشديدة (سواء المخدرات أو العظة) (36-39). وبالمثل ، قام متعاطي الكوكايين بدراسة بعد فترة قصيرة من نوبة من تعاطي الكوكايين أظهروا زيادة في النشاط الاستقلابي في OFC و ACC (وهو أيضا المخطط الظهري) الذي ارتبط بالشغف (40).
علاوة على ذلك ، عندما قارنا الاستجابة لل روتين MP بين مدمني الكوكايين وغير المدمنين ، أظهرنا أن زيادة التمثيل الغذائي للبروتوكول في ACC البطنية و medial OFC (تأثير مرتبط بالشغف) فقط في موضوعات مدمنة ، في حين أنه يقلل الأيض في هذه المناطق في موضوعات غير مذكورة (41). هذا يشير إلى أن تفعيل هذه المناطق قبل الجبهية مع التعرض للعقاقير قد يكون محددا للإدمان ويرتبط مع الرغبة المعززة للدواء. علاوة على ذلك ، في دراسة لاحقة حثنا فيها مدمني الكوكايين على إعاقة الرغبة الشديدة عند تعرضهم لعقاقير ، أظهرنا أن الأشخاص الذين نجحوا في تثبيط الرغبة الشديدة انخفضوا من عملية الأيض في الإنسياب OFC (القيمة التحفيزية للمعززات) و NAc (يتنبأ مكافأة) (42).
هذه النتائج تؤكد مشاركة OFC ، لجنة التنسيق الإدارية ، والمخطط في الدوافع المعززة لشراء المخدرات في الإدمان.
نظم نموذج الإدمان
كما هو مذكور أعلاه ، فإن عدة دوائر دماغية لها صلة بعلم الأعصاب في الإدمان. هنا ، أبرزنا أربع من هذه الدوائر: المكافأة / الملاءمة ، الدافع / القيادة ، التكييف / العادات ، والتحكم المثبط / الوظيفة التنفيذية (التين 5). إن دائرة تنظيم الحالة المزاجية (تساهم في تنظيم تفاعلات الإجهاد) ودائرة التبادل (تساهم في إدراك شغف المخدرات والمزاج) تشارك أيضًا في الإدمان ، لكن مشاركتهم في الدماغ البشري كانت أقل بكثير من التحقيق. عواقب تعطل هذه الدارات هي قيمة تحفيزية معززة للدواء (ثانوية للجمعيات المتعلمة من خلال التكييف والعادات) على حساب معززات أخرى (ثانوية لحساسية منخفضة لدائرة المكافأة) وقدرة ضعيفة على تثبيط الإجراءات المتعمدة المرتبطة بالرغبة القوية في تناول الدواء (الثانوي إلى الوظيفة التنفيذية الضعيفة) التي تؤدي إلى تعاطي المخدرات القهرية في الإدمان (35).
نموذج يقترح شبكة من الدوائر المتفاعلة الكامنة وراء الإدمان: المكافأة (النواة المتكئة ، VTA ، والبطانة الشاحبة) ، والتكييف / الذاكرة (اللوزة ، وسطي OFC لإسناد الملوحة ، والحصين ، والمخطط الظهري للعادات) ، والتحكم التنفيذي (DLPFC ، ACC ، القشرة الأمامية السفلية ، و OFC الجانبي) ، والدافع / الدافع (الوسيط OFC لإسناد الملاءمة ، البطني ACC ، VTA ، SN ، المخطط الظهري ، والقشرة الحركية). ناك ، نواة متكئة. (A) عندما تكون هذه الدارات متوازنة ، يؤدي ذلك إلى السيطرة المثبطة الصحيحة واتخاذ القرارات. (B) أثناء الإدمان ، عندما تتغلب قيمة التوقع المحسنة للدواء في دوائر المكافأة والحافز والذاكرة على دائرة التحكم ، فإن هذا يفضي إلى حلقة تغذية مرتدة إيجابية بدأها استهلاك الدواء ويدعمها تفعيل تفعيل الدافع / دوائر الذاكرة والذاكرة. تتفاعل هذه الدوائر أيضًا مع الدارات المشاركة في تنظيم الحالة المزاجية ، بما في ذلك تفاعل الإجهاد (الذي يشمل اللوزة المخية و hypothalamus) و interoception (الذي ينطوي على insula و ACC ويساهم في إدراك الرغبة الشديدة). العديد من الناقلات العصبية متورطة في هذه العمليات العصبية ، بما في ذلك الغلوتامات ، GABA ، norepinephrine ، عامل تحرير القشرية ، ومستقبلات الأفيون. CRF ، عامل إطلاق الكورتيكوتروبيك NE ، بافراز. تم التعديل بإذن من المرجع. 35. تم الحصول على الإذن من خلال مركز حقوق الطبع والنشر Clearance Center، Inc.
على الرغم من أنه من المرجح أن تغيرات DA تكمن وراء بعض السلوكيات الشاذة في الإدمان ، فمن الممكن أيضًا أن بعض التغييرات في DA قد تعكس محاولات التعويض عن العجز في الناقلات العصبية الأخرى ، خاصةً لأن DA يتشكل بواسطة الغلوتامات (GABA كان أقل استقصاءً). تكون المطاريف الغلوتوماتية القشرية مسؤولة عن تعلم السلوكيات الراسخة وتغيير هذه السلوكيات عندما لا تكون قادرة على التكيف ، والتورط العصبي في هذه الإسقاطات (وفي مسارات الغلوتامات ذات اللوزة الأمومية) مع الاستخدام المتكرر للمخدرات (بما في ذلك تنظيم اختلال الغلوتامات المشبكية) متورط في الدوافع المعززة للبحث عن الأدوية التي تحدث في الإدمان (5). من المحتمل أيضًا أن يكون هناك ضعف في المرونة العصبية الناتجة عن الغلوتامات مع التعرض المزمن للأدوية في عجز الوظيفة قبل الجبهية المبلّغ عنها في الأفراد المدمنين والتي تؤدي إلى ضعف في السيطرة المثبطة وفي عدم القدرة على تغيير السلوكيات المؤذية والتعلم من العواقب السلبية لاستخدام المخدرات.
يقترح هذا النموذج مقاربة علاجية متعددة الأوجه للإدمان لتقليل خصائص تعزيز الأدوية ، وتعزيز الخصائص المجزية للقوى المعززة الطبيعية ، وتثبيط الجمعيات المرباة ، وتعزيز الدوافع للأنشطة غير المتعلقة بالمخدرات ، وتقوية التحكم المثبط.
الحواشي
- 1لمن ينبغي أن تعالج المراسلات. البريد الإلكتروني: [البريد الإلكتروني محمي].
مساهمات المؤلف: NDV و G.-JW و JSF design research؛ NDV، G.-JW، JSF، DT، and FT perform research؛ قامت NDV و G.-JW و JSF و DT و FT بتحليل البيانات ؛ وكتب NDV الصحيفة.
الكتاب تعلن أي تضارب في المصالح.
تنبع هذه المقالة من محاضرة Sackler ، "الإدمان: الصراع بين دارات الدماغ" ، التي قدمتها نورا فولكوف في يونيو 11 في قاعة AAAS في واشنطن العاصمة. افتتحت المحاضرة ندوة Arthur M. Sackler Colloquium التابعة للأكاديمية الوطنية للعلوم ، حول "القياس الكمي للسلوك". يتوفر البرنامج الكامل والملفات الصوتية لمعظم العروض التقديمية على موقع NAS على شبكة الإنترنت في www.nasonline.org/quantification. شاهد جميع الأوراق من هذه الندوة في ملحق 3 من المجلد 108.
هذا المقال هو تقديم PNAS المباشر.
مراجع حسابات
فيسبوك- تويتر
- CiteULike
- Connotea
- لذيذ
- يسو
- مندلي
;