الإدمان: انخفاض حساسية المكافأة وزيادة حساسية التوقعات يتآمران على التغلب على دائرة التحكم في الدماغ (2010)

المُقدّمة

أحدثت سنوات 25 الأخيرة من أبحاث علم الأعصاب أدلة على أن الإدمان هو مرض يصيب الدماغ ، مما يوفر حجة قوية لدعم معايير الرعاية الطبية نفسها للفرد المدمن مثل تلك الشائعة للأمراض الأخرى ذات التأثير العام الكبير ، مثل داء السكري. في الواقع ، بدأت الأبحاث حول الإدمان بكشف تسلسل الأحداث والعقابيل الطويلة الأمد التي يمكن أن تنجم عن تعاطي دائم للمادة المسببة للإدمان. وقد أظهرت هذه الدراسات كيف أن تعاطي المخدرات المتكرر يمكن أن يستهدف الجزيئات الرئيسية والدوائر الدماغية ، وفي نهاية المطاف يعطل عمليات النظام الأعلى التي تكمن وراء العواطف والإدراك والسلوك. لقد تعلمنا أن الإدمان يتميز بتوسع في الخلل الوظيفي في الدماغ. وعادة ما يبدأ الضعف في المناطق الأكثر بدائية من الدماغ التي تعالج المكافأة ، ثم ينتقل إلى مناطق أخرى مسؤولة عن الوظائف المعرفية الأكثر تعقيدًا. وهكذا ، فبالإضافة إلى المكافأة ، يمكن للأفراد المدمنين أن يواجهوا اضطرابات شديدة في التعلم (الذاكرة ، التكييف ، التعود) ، الوظيفة التنفيذية (تثبيط الدافع ، صنع القرار ، تأخر الإرضاء) ، الوعي المعرفي (الإحاطة) وحتى العاطفية (المزاج والتفاعل الإجهاد) المهام.

وبالاستفادة إلى حد كبير من نتائج دراسات تصوير الدماغ التي استخدمت التصوير المقطعي بالإصدار البوزيتروني (PET) ، فإننا نقدم دوائر الدماغ الرئيسية التي تتأثر بالإدمان المزمن للمخدرات ، ثم نقدم نموذجًا متماسكًا ، حيث يظهر الإدمان على أنه النتيجة النهائية معالجة المعلومات غير المتوازنة في هذه الدوائر وفيما بينها. إن الفهم الدقيق لهذه العمليات الدماغية التدريجية (العصبية) ، وعوامل الضعف البيولوجية والبيئية التي تؤثر على احتمالها ، أمر بالغ الأهمية لتطوير مناهج أكثر فاعلية للوقاية والعلاج لمكافحة الإدمان.

ارتفاع ، ولكن باختصار ، هناك حاجة لدفقات من الدوبامين للإدمان

الإدمان هو أولاً وقبل كل شيء مرض يصيب نظام المكافأة في الدماغ. يستخدم هذا النظام الناقل العصبي الدوبامين (DA) كعملة رئيسية له لترحيل المعلومات. يلعب Brain DA دورًا رئيسيًا في معالجة المعلومات حول البروز [1, 2] ، التي هي في صميم قدرتها على تنظيم أو التأثير على المكافأة [3, 4] ، توقع المكافأة5] والتحفيز والعواطف ومشاعر اللذة. يعد الإطلاق العابر لـ DA في المخطط البطني للدماغ حدثًا ضروريًا ، وإن لم يكن كافيًا ، في العمليات المعقدة التي تولد الإحساس بالمكافأة: يبدو أن الزيادة في DA مرتبطة بشكل إيجابي بكثافة "عالية" التي يختبرها الأشخاص. يتم استنباط الاستجابات الشرطية فقط عندما يتم إطلاق DA بشكل متكرر حيث أن هذه الموجات الحادة ، العابرة ، تتصاعد استجابة للعقاقير أو الإشارات المرتبطة بالعقاقير.

ومن المثير للاهتمام ، بشكل مباشر أو غير مباشر ، أن جميع العقاقير المدمنة تعمل عن طريق زيادة الزيادات المفرطة ولكنها عابرة في DA خارج الخلية في منطقة رئيسية من نظام المكافأة (limbic) [6, 7] ، على وجه التحديد ، في النواة المتكئة (NAC) الموجودة في المخطط البطني. تشبه هذه الطفرات DA ، وفي بعض الحالات تفوق إلى حد كبير ، الزيادات الفسيولوجية الناجمة عن المنبهات ممتعة طبيعيا (يشار إليها عادة باسم المعززات الطبيعية أو المكافآت). كما كنا نتوقع ، فقد أظهرت الدراسات التصويرية الدماغ البشري باستخدام التصوير المقطعي بالإصدار البوزيتروني (PET) ، بوضوح أن الزيادات DA الناجمة عن فئات مختلفة من الأدوية (على سبيل المثال. المنشطات (الشكل. 1A) ، [8, 9] ، النيكوتين [10] ، والكحول11]) داخل المخطط البطني ، ترتبط بالتجربة الذاتية للنشوة (أو عالية) أثناء التسمم [12, 13, 14]. وبما أنه يمكن إجراء دراسات PET في مواضيع بشرية مستيقظة ، فمن الممكن أيضًا تحديد العلاقة بين التقارير الذاتية لتأثيرات الدواء والتغيرات النسبية في مستويات DA. أبلغت معظم الدراسات أن تلك التي تظهر أعظم زيادة في DA بعد التعرض للمخدرات [الأمفيتامين والنيكوتين والكحول والميثيلفينيديت (MPH)] أيضا تقرير أكثر كثافة أو نشوة (الشكل. 1B).

أثبتت الدراسات الحيوانية والبشرية أن السرعة التي يدخل بها الدواء ، ويعمل على ، ويترك الدماغ (أي تلعب دوراً أساسياً في تحديد آثاره المعززة. في الواقع ، فإن كل دواء من إساءة المعاملة التي تم قياس حرائك الدوائية الدماغية مع PET (الكوكايين ، ميثيل ميثيل سلفون ميثام ، ميثامفيتامين ، والنيكوتين) يعرض نفس التشكيل عندما تكون الإدارة في الوريد ، أييتم الوصول إلى مستويات الذروة في الدماغ البشري في غضون 10 دقيقة (الشكل. 2A) ويرتبط هذا الامتصاص السريع بـ "عالية" (الشكل. 2B). وبناءً على هذا الارتباط ، يترتب على التأكد من أن دواءً إدمانيًا يدخِل الدماغ بأبطأ طريقة ممكنة ، يجب أن يكون وسيلة فعالة لتقليل إمكاناته المعززة ، ومن ثَمَّ ، مسؤوليته عن إساءة الاستخدام. لقد صممنا تجربة لاختبار هذه الفرضية بدقة مع عقار المنبه MPH ، الذي ، مثل الكوكايين ، يزيد DA عن طريق إبطاء نقله مرة أخرى إلى الخلايا العصبية قبل المشبكي (أي من خلال منع ناقلات DA) ، وبالتالي تكبير إشارة DA. في الواقع ، وجدنا أنه على الرغم من أن إعطاء الحقن الوريدي بعد الولادة عن طريق الوريد هو في كثير من الأحيان منشط للنشاط العضلي ، ويعطى عن طريق الفم ميلا في الساعة ، مما يزيد أيضًا من قيمة DA في المخطط [15] ، ولكن مع 6- إلى 12-fold الدوائية البطيئة ، لا يُنظر إليها عادة كتعزيز [16, 17]. وهكذا ، فشل MPH عن طريق الفم - أو الأمفيتامين [18] لهذه المسألة - للحث على ارتفاع من المحتمل انعكاس امتصاصهم البطيء في الدماغ [19]. لذلك ، من المنطقي أن نقترح وجود علاقة وثيقة بين المعدل الذي يدخل فيه عقار المخدر إلى المخ ، والذي يحدد السرعة التي يزداد بها DA في المخطط البطني ، وتأثيراته التعزيزية [20, 21, 22]. بعبارة أخرى ، لكي يمارس الدواء آثارًا معززة ، عليه أن يرفع فجأةً DA. لماذا يجب أن يكون هذا الحد؟

استنادا إلى حجم ومدة إطلاق الأعصاب ، يمكن أن يأخذ تشوير DA أحد شكلين أساسيين: طوري أو منشط. يتميز التشوير الطوري بالسعة العالية وقذف الرشقات القصيرة ، في حين أن الإشارة التنشيطية لها عادة اتساع منخفض ومدة زمنية أطول أو مستدامة. التمييز مهم لأنه تبين أن الإشارة DA الطورية ضرورية لأدوية الإساءة للحث على "استجابات مشروطة" ، والتي تعد واحدة من عمليات التكيف العصبي الأولية التي تتبع التعرض للمحفزات التعزيزية (بما في ذلك المخدرات). أحد الجوانب المميزة التي تربط الإشارات الطورية مع التكييف هي مشاركة D2R والغلوتامات nميثيلdمستقبلات حمض الأسبارتيك (NMDA)23]. من ناحية أخرى ، يلعب التشوير DA التشويكي دوراً في تشكيل الذاكرة العاملة والعمليات التنفيذية الأخرى. بعض الميزات التي تميز هذا الأسلوب من الإشارات من نوع طوري هي أنها تعمل في الغالب من خلال مستقبلات DA أقل تقارب (DA D1). ومع ذلك ، وبالرغم من الآليات المختلفة المعنية ، فإن التعرض الطويل للعقار (والتغيرات في التشوير DA التشويش من خلال هذه المستقبلات) قد تورط أيضًا في التغيرات العصبية التي تؤدي في نهاية المطاف إلى التكييف [25من خلال تعديل NMDA و alpha-amino-3-hydroxyl-5-methyl-4-isoxazone-propionate (AMPA) glutamate receptors [24].

وتشير الأدلة إلى أن الزيادات المفاجئة في المخدرات الناجمة في DA تحريك طوري DA طوري تحريك. وهذا يساعد على تفسير السبب في أن الاستخدام المزمن لمواد مسببة للإدمان يمكن أن يولد ردودًا مشروطة قوية على الدواء نفسه ، وتوقعه ، وعشرات لا تعد ولا تحصى (الأشخاص والأشياء والأماكن) المرتبطة باستخدامه. ومع ذلك ، على الرغم من أن الآثار المعززة الحادة لعقاقير الإدمان التي تعتمد على زيادة DA السريعة هذه من المحتمل أن تكون "ضرورية" لتطوير الإدمان ، فمن الواضح أنها ليست "كافية". إن التعرض المتكرر للعقاقير يسبب تغيرات في وظائف دماغ الدماغ التي تستغرق وقتًا تتطور لأنها تنتج عن عمليات تجديد عصبية ثانوية في أنظمة عصبية أخرى (على سبيل المثال الغلوتامات26] وربما أيضا حمض am-aminobutyiric (GABA)) التي تؤثر في نهاية المطاف على الدوائر الدماغية الإضافية التي تشكلها DA. هذه الدوائر هي محور الأقسام التالية.

تعاطي المخدرات المزمن يقلل من مستقبلات الدوبامين وإنتاج الدوبامين: "عالية" هو فاضح

إن حقيقة أن تعاطي المخدرات يجب أن تصبح مزمنة قبل أن يتأصل الإدمان هو مؤشر واضح على أن المرض مبني ، في الأفراد الضعفاء ، على الاضطرابات المتكررة لنظام المكافآت. يمكن أن تؤدي هذه الاضطرابات في نهاية المطاف إلى إجراء عمليات تجديد عصبي في العديد من الدوائر الأخرى (التحفيز / القيادة ، والتحكم المثبط / الوظيفة التنفيذية ، والذاكرة / التكييف) التي يتم تعديلها أيضًا بواسطة DA [27]. من بين التكيفات العصبية التي تم الإبلاغ عنها باستمرار في موضوعات مدمنة هي التخفيضات الكبيرة في مستويات مستقبلات D2R (تقارب عالية) وفي كمية DA المنبعثة من خلايا DA [28] (التين 3). والأهم من ذلك ، يرتبط هذا العجز مع انخفاض النشاط الأيضي الإقليمي في مناطق القشرة الأمامية (PFC) التي تعتبر حاسمة للأداء التنفيذي السليم (أي التلفيف الحزامي الأمامي (CG) والقشرة الأمامية الأمامية (OFC)) (الشكل. 4A). هذه الملاحظة أدت بنا إلى افتراض أن هذا قد يكون أحد الآليات التي تربط الاضطراب الناجم عن الدواء في التشوير DA مع إعطاء الدواء القهري ونقص السيطرة على تناول الدواء الذي يميز الإدمان [29]. أيضًا ، فإن حالة نقص فيتامين (hypodopaminergic) الناتجة ستفسر انخفاض حساسية الفرد المدمن للمكافآت الطبيعية (مثل الطعام والجنس وما إلى ذلك) واستمرار استخدام المخدرات كوسيلة للتعويض المؤقت عن هذا النقص [30]. من النتائج الطبيعية المهمة لهذه المعرفة أن معالجة هذه النواقص (بزيادة مستويات D2R المخططة وزيادة إفراز DA في المناطق المخطط والفص الجبهي) يمكن أن توفر استراتيجية سريرية للتخفيف من تأثير الإدمان [31]. هل هناك أي دليل على أن عكس حالة hypodopaminergic يمكن أن يكون لها تأثير إيجابي على السلوكيات المتعلقة بتعاطي المخدرات؟ الجواب نعم. تُظهر دراساتنا أنه بإجبار الإنتاج المفرط لـ D2R ، داخل نظام المكافأة للجرذان المستخدَمة من الكوكايين أو الكحول ، يمكننا الحد بشكل كبير من الإدارة الذاتية للكوكايين [31أو كحول32] على التوالي. علاوة على ذلك ، في القوارض ، وكذلك في متعاطي الميتامفيتامين البشري [33] ، ويرتبط أيضا مستوى المخزن أقل من D2R مع الاندفاع ، ويتنبأ في القوارض أنماط القهري من إدارة الذات (انظر أدناه).

وقد أظهرت دراسات التصوير أيضًا أن الإدمان ، عند الإنسان ، يرتبط بانخفاض في إطلاق DA في المخطط الفقري وفي مناطق أخرى من المخطط ، وفي الاستجابات الممتعة المزمنة للدواء في المستفيدين النشطين والمتخلصين من السموم (التين 5) [34]. كانت هذه نتيجة غير متوقعة منذ أن تم الافتراض بأن الإدمان يعكس حساسية معززة لاستجابات المكافأة (وبالتالي الدوبامين) للأدوية. في متعاطي المخدرات ، يمكن أن النقصان في إصدار DA أن يعكس إما اضطراب عصبي عصبي داخل دائرة المكافأة (أي في الخلايا العصبية DA التي تطلق DA في المخطط) ، أو ، بدلا من ذلك ، تعطل نظام التغذية المرتدة لدائرة المكافأة عن طريق قبل الجبهي (السيطرة التنفيذية) أو الممرات اللامائية (العاطفية) (قبل الجبهية المخطط ، مسارات الجلوتاميراتية اللوزة). وبما أن ضعف الدوبامين النقي في المخطط المخطط ، كما يظهر في متعاطي المخدرات المزمن ، يفشل في تفسير الصفات التي تميز السلوكيات الإدمانية ، مثل الاندفاع ، والرغبة الشديدة ، والانتكاسات التي تسببها مؤشرات العقاقير ، فمن المحتمل جدًا أن تكون مناطق ما قبل الجبهية (كما وكذلك اللوزة المخية) هي أيضا تشارك هنا ، لأن تعطيلها يمكن أو على الأقل التأثير على هذه الصفات السلوكية.

انخفاض مستويات مستقبلات الدوبامين (DR2) يضعف التحكم في الاندفاع عن طريق القشرة الأمامية الجبهية

لقد افترضنا أن ضعف التحكم في سلوكيات تعاطي المخدرات القهرية التي تميز الإدمان قد يرجع جزئيًا إلى خلل معين في المناطق الأمامية من الدماغ [35]. هناك الآن قدر كبير من الأدلة التي تدعم هذه الفكرة ، بدءا من الدراسات على الحيوانات التي تستكشف العلاقة بين D2R والتحكم السلوكي. تُظهر التجارب على الجرذان وجود علاقة بين انخفاض D2R والاندفاع [36] ، وبين الاندفاع والإدارة الذاتية للدواء [37]. لكن ما هو الاتصال؟ كما ذكرنا سابقاً ، في متعاطي المخدّرات ، يترابط D2R المنخفض بشكل ملحوظ مع انخفاض استقلاب جلوكوز الدماغ في مناطق رئيسية من الـ PFC ، مثل الـ OFC (الذي ينطوي على إسناد البراعة والذي ينتج عنه خلل في السلوكيات القهرية) وفي CG (يشارك في السيطرة المثبطة). ومراقبة الأخطاء والتي ينتج عنها اضطراب في الاندفاع) (الشكل. 4B) [38, 39]. علاوة على ذلك ، في دراسة أجريناها في الأفراد (متوسط ​​العمر الافتراضي ، سنوات 24 ± 3) تاريخ عائلي للإدمان على الكحول ، ولكن الذين كانوا ليسوا مدمنين على الكحول ، اكتشفنا أيضًا ارتباطًا كبيرًا بين التمثيل النسبي D2R والتمثيل الغذائي في المناطق الأمامية (CG) ، و OFC ، و PFC dorsolateral) وأيضا في insula الأمامي (تشارك في الإدراك ، الوعي الذاتي ، وشغف المخدرات) [40] (التين 6). ومن المثير للاهتمام ، أن هؤلاء الأفراد كان لديهم معدل D2R أعلى من مثيلاتها من الضوابط المتطابقة مع عدم وجود تاريخ عائلي للإدمان على الكحول ، على الرغم من أنهم لم يختلفوا في عملية التمثيل الغذائي الجبهي. أيضا ، في الضوابط ، لم ترتبط DDSNUMXR المخطط مع التمثيل الغذائي الجبهي. هذا أدى بنا إلى التكهن بأن أعلى من المعدل الطبيعي المعتدل D2R في الموضوعات ذات المخاطر الجينية العالية لإدمان الكحول يحميهم من الإدمان على الكحول جزئيا من خلال تعزيز النشاط في مناطق قبل الجبهي. عند الجمع ، تشير هذه البيانات إلى أن المستويات العالية من D2R في المخطط يمكن أن تحمي من تعاطي المخدرات والإدمان من خلال الحفاظ على سمات الاندفاع تحت السيطرة ، أي، عن طريق تنظيم الدوائر المشاركة في منع الاستجابات السلوكية وفي السيطرة على العواطف.

وبالمثل ، افترضنا أن المناطق قبل الجبهية تشارك أيضا في الحد من إطلاق DA (والتعزيزات) المخطط لها في المدمنين حيث يتم تنظيم إطلاق DA الخلية في الدماغ المتوسط ​​وإطلاق DA في المخطط. لاختبار هذه الفرضية قمنا بتقييم العلاقة بين استقلاب خط الأساس في PFC والزيادات في DA الجسدية الناجمة عن الإدارة عن طريق الوريد من MPH في الضوابط وفي مدمني الكحول المدمنين على الكحول. بالتوافق مع الفرضية ، في مدمني الكحول فشلنا في الكشف عن الارتباط الطبيعي بين التمثيل الغذائي قبل الجبهي الأساسي وإطلاق DA في المخطط ، مما يشير إلى أن الانخفاض الملحوظ في إطلاق DA في المخطط المخطط في مدمني الكحول يعكس في جزء التنظيم غير السليم لنشاط الدماغ من قبل مناطق الدماغ قبل الجبهية [34].

وهكذا ، وجدنا ارتباطًا بين انخفاض النشاط الأساسي في PFC وتقليل المخزن D2R في مدمني المخدرات ، وبين نشاط PFC الأساسي وإطلاق DA في عناصر التحكم غير الموجودة في الأفراد المدمنين. توضح هذه الارتباطات الارتباطات القوية بين عمليات التأخير العصبي في مسارات PFC واختلالات وظيفية في نظام DA للمكافأة والتحفيز ، ويرجع ذلك على الأرجح إلى تأثير PFC على الاندفاع والاقتباس. ومع ذلك ، فإنها تفشل في تفسير الظواهر السلوكية الإضافية ، مثل تأثيرات الإشارات المرتبطة بالعقاقير في إثارة الرغبة الشديدة ، والتي من المفترض أنها ستشمل ذاكرة ودارات تعلم.

تستبدل الذكريات الشرطية والسلوكيات النمطية "السامي" كقائد

في نهاية المطاف ، يؤدي التحفيز المفرط لخلايا DA في المخطط البطني إلى إنشاء وصلات وظيفية جديدة في الدماغ بين فعل تلبية الرغبة ، والأحداث الظرفية المحيطة به (على سبيل المثال ، البيئة ، الروتين لإعداد الدواء ، الخ) ، والجمعيات المتعلمة القوية التي يمكن أن تؤدي إلى السلوك. في نهاية المطاف ، فإن مجرد الذاكرة أو الترقب للدواء يمكن أن يؤدي إلى السلوكيات المندفعة التي تميز الأفراد المدمنين. مع الاستخدام المتكرر للمخدرات ، يبدأ إطلاق خلايا DA في المخطط المخطط لتغيير علم الكيمياء العصبية الأساسي. وهذا يسهل توطيد آثار الذاكرة المؤذية المرتبطة بالدواء ، مما يساعد على تفسير قدرة جميع أنواع المنبهات المرتبطة بالمخدرات (في التوقعات المتعلّقة بتلقي مكافأة الدواء عند تعرضه لهذه المحفزات) [41] لبدء إطلاق خلايا DA بسهولة. وبسبب دور DA في التحفيز ، فإن هذه الزيادات DA تحفز الدافع المطلوب لضمان الحصول على المكافأة.42]. في الواقع ، عندما تتعرض الجرذان مرارًا وتكرارًا لمحفز محايد مقترن بالدواء (مشروط) ، يمكن أن تثير زيادات DA وتعيد إدارة الدواء ذاتيًا [43]. هذه الاستجابات المشروطة ملائمة سريريًا في اضطرابات تعاطي المخدرات لأنها مسؤولة عن الاحتمال الكبير لشخص مدمن للانتكاس حتى بعد فترات طويلة من إزالة السموم. والآن ، تسمح لنا تقنيات التصوير الدماغي باختبار ما إذا كان تعرض البشر للدلالة على العقاقير المرتبطة بالمخدرات يمكن أن يؤدي إلى شغف المخدرات كما هو موضح في الحيوانات المختبرية.

مع الاستخدام المتكرر للمخدرات ، يبدأ إطلاق خلايا DA في المخطط المخطط لتغيير علم الكيمياء العصبية الأساسي. وهذا يسهل توطيد آثار الذاكرة المؤذية المرتبطة بالدواء ، مما يساعد على تفسير قدرة جميع أنواع المنبهات المرتبطة بالمخدرات (في التوقعات المتعلّقة بتلقي مكافأة الدواء عند تعرضه لهذه المحفزات) [41] لبدء إطلاق خلايا DA بسهولة. وبسبب دور DA في التحفيز ، فإن هذه الزيادات DA تحفز الدافع المطلوب لضمان الحصول على المكافأة.42]. في الواقع ، عندما تتعرض الجرذان مرارًا وتكرارًا لمحفز محايد مقترن بالدواء (مشروط) ، يمكن أن تثير زيادات DA وتعيد إدارة الدواء ذاتيًا [43]. هذه الاستجابات المشروطة ملائمة سريريًا في اضطرابات تعاطي المخدرات لأنها مسؤولة عن الاحتمال الكبير لشخص مدمن للانتكاس حتى بعد فترات طويلة من إزالة السموم. والآن ، تسمح لنا تقنيات التصوير الدماغي باختبار ما إذا كان تعرض البشر للدلالة على العقاقير المرتبطة بالمخدرات يمكن أن يؤدي إلى شغف المخدرات كما هو موضح في الحيوانات المختبرية.

وقد تم التحقيق في هذا السؤال في منتهكي الكوكايين النشطين. باستخدام PET و [¹¹C] راكلوبرايد ، أظهرت دراستان مستقلتان أن التعرض إلى شريط فيديو عن الكوكايين (من الأشخاص الذين يدخنون الكوكايين) ولكن ليس إلى فيديو محايد (من مشاهد طبيعية) زاد من نسبة DA في الأجسام البشرية المدمنة على الكوكايين (التين 7) وأن الزيادات في DA ارتبطت بتقارير ذاتية عن شغف المخدرات [44, 45]. وكلما ارتفعت الزيادات في DA الناجمة عن التعرض للفيديو الكوكيز ، أشد شغف المخدرات. علاوة على ذلك ، كان مقدار الزيادات في DA مرتبطا أيضا بعشرات شدة الإدمان ، مما يبرز أهمية الاستجابات المشروطة في متلازمة الإدمان السريرية.

ومع ذلك ، من المهم التأكيد على أنه على الرغم من القوة المفترضة لهذه الجمعيات غير المؤاتية ، فقد جمعنا مؤخرًا أدلة جديدة تشير إلى أن منتهكي الكوكايين يحتفظون ببعض القدرة على إعاقة الرغبة الشديدة. لذلك ، قد توفر الاستراتيجيات الرامية إلى تعزيز التنظيم الأمامي المخطط للخدمة فوائد علاجية محتملة [46].

وضع كل ذلك معا

بعض أكثر السمات الضارة في إدمان المخدرات هي الرغبة الشديدة في تعاطي العقاقير التي يمكن أن تظهر حتى بعد سنوات من الامتناع عن ممارسة الجنس ، والقدرة الشديدة للمدمنين على الإقلاع عن تعاطي المخدرات بمجرد أن ينفجر الشغف على الرغم من العواقب السلبية المعروفة.

لقد اقترحنا نموذجا للإدمان47وهذا يفسر الطبيعة المتعددة الأبعاد لهذا المرض عن طريق اقتراح شبكة من أربع دوائر مترابطة ، والتي يمكن أن يفسر ناتجها dys-functional الوظيفية العديد من السمات السلوكية النمطية للإدمان: (أ) المكافأة ، بما في ذلك العديد من النوى في العقد القاعدية ، خاصة المخطط البطني ، الذي يتلقى Nac مدخله من المنطقة tegmental البطنية وينقل المعلومات إلى الشظية البطنية (VP) ؛ (ب) الدافع / الدافع ، الموجود في OFC ، القشرة تحت الجافية ، المخطط الظهاري والقشرة الحركية ؛ (ج) الذاكرة والتعلم ، وتقع في اللوزة والقرن آمون ؛ و (د) التخطيط والتحكم ، وتقع في القشرة الجبهية الأمامية الجبهية الظهرية ، CG الأمامية والقشرة الأمامية الجبهية. وتتلقى هذه الدوائر الأربعة عِصَبًا مباشرة من عصبونات DA ، ولكنها أيضًا مرتبطة ببعضها البعض من خلال الإسقاطات المباشرة أو غير المباشرة (غالبًا ما تكون glutamatergic).

تعمل الدوائر الأربع في هذا النموذج معًا وتغير عملياتها من خلال التجربة. ويرتبط كل منها بمفهوم هام ، على التوالي: الصلاح (المكافأة) ، والدولة الداخلية (الدافع / الدافع) ، والجمعيات المعرفية (الذاكرة ، والتكييف) ، وحل النزاعات (السيطرة). بالإضافة إلى ذلك ، تتفاعل هذه الدوائر أيضًا مع الدوائر المعنية بالمزاج (بما في ذلك تفاعل الإجهاد) [48] ومع وجود اعتراض (مما يؤدي إلى الوعي بتذوق المخدرات والمزاج) [49]. لقد اقترحنا أن نمط النشاط في شبكة الدوائر الأربعة المحددة هنا يؤثر على كيفية قيام الفرد العادي بإجراء اختيارات بين البدائل المتنافسة. وتتأثر هذه الخيارات بشكل منهجي عن طريق المكافآت والذاكرة / التكييف والدوافع ودوائر التحكم وهذه بدورها يتم تشكيلها من خلال الدوائر التي تكمن وراء المزاج والوعي الواعي (الشكل. 8A).

يتأثر الرد على الحافز بالراحة اللحظية ، أي المكافأة المتوقعة. في المقابل ، تتم معالجة توقعات المكافأة جزئياً من قبل الخلايا العصبية DA التي تسقط في المخطط البطني وتتأثر بتوقعات الجلوتامينات من OFC (الذي يعين قيمة الملاءمة كدالة السياق) و amygdala / hippocampus (التي تتوسط الاستجابات المشروطة وذكريات الذاكرة). يتم تقييم قيمة الحافز (مقارنة) بمحفزات بديلة أخرى ، ولكن تتغير أيضًا كدالة للاحتياجات الداخلية للفرد ، والتي يتم تشكيلها من خلال المزاج (بما في ذلك تفاعل الإجهاد) والوعي البيني. على وجه الخصوص ، يزيد التعرض للضغط من قيمة سالمة الأدوية بينما يقلل في الوقت نفسه من تنظيم اللوزة الأمامية قبل الجبهية [50]. بالإضافة إلى ذلك ، بما أن التعرض المزمن للأدوية يرتبط بالتحسيس المعزز لاستجابات الإجهاد ، فإن هذا يفسر السبب في أن الإجهاد يمكن أن يؤدي إلى حدوث انتكاس للمخدر في كثير من الأحيان في الحالات السريرية. كلما كانت قيمة التحفيز أكثر قوة ، والتي تشكلت جزئياً بالتجارب المحفوظة سابقًا ، ازداد تفعيل الدارة التحفيزية وزاد قوة الدافع لتدبيرها. تتم معالجة القرار الإدراكي للتصرف (أو لا) لشراء الحافز جزئياً من قبل PFC و CG ، والتي تزن التوازن بين الإيجابية المباشرة مقابل النتائج السلبية المتأخرة ، والقشرة الأمامية السفلية (Broadmann Area 44) ، الذي يعمل على منع الاستجابة اللاحقة للعمل [51].

وفقا لهذا النموذج ، في موضوع المدمنين (الشكل. 8B) ، يتم تعزيز قيمة سالمة دواء سوء المعاملة والمنبهات المرتبطة بها على حساب المكافآت (الطبيعية) الأخرى ، التي يتم تخفيض ملاءتها بشكل ملحوظ. هذا من شأنه أن يفسر الدافع المتزايد للبحث عن الدواء. ومع ذلك ، فإن التعرض الحاد للأدوية يؤدي أيضًا إلى إعادة تعيين عتبات المكافأة ، مما يؤدي إلى انخفاض حساسية دائرة المكافأة إلى المعززات [52] ، مما يساعد أيضًا في تفسير انخفاض قيمة المعززات غير الدوائية في الشخص المدمن. هناك سبب آخر لزيادة ملاءمة الدواء هو عدم وجود استجابات DA لعقاقير الإساءة (التسامح) بالمقارنة مع التعود الطبيعي الموجود للمكافآت الطبيعية والذي يؤدي إلى الشبع [53].

علاوة على ذلك ، فإن التعرض للمثيرات المشروطة كافٍ لزيادة عتبات المكافأة [54]. وبالتالي ، فإننا نتوقع أنه في حالة شخص مدمن ، فإن التعرض لبيئة ذات إشارات مشروطة من شأنه أن يزيد من تفاقم حساسيته المنخفضة للمكافآت الطبيعية. في غياب المنافسة من قبل المعززات الأخرى ، يرفع التعلم المشروط من اكتساب الدواء إلى مستوى الدافع الرئيسي الدافع للفرد. نحن نفترض أن مؤشرات العقاقير (أو الإجهاد) ينتج عنها زيادات DA سريعة في Nac في المخطط البطني وفي المخطط الظهري الذي يدفع الدافع إلى أخذ الدواء ولا يمكن أن يعارضه بشكل صحيح بواسطة PFC المختل. وبالتالي ، عند استهلاك الدواء والتسمم ، فإن تحسين إشارات DA سيؤدي إلى تباعد مماثل للدوافع المحفزة / الدوافع ودواقات الذاكرة ، التي تعمل على تعطيل PFC (يحدث تثبيط ما قبل الجبهي بتفعيل اللوزة الحادة) [50] ، عرقلة قوة PFC للتحكم في دارة التحفيز / القيادة. دون هذه السيطرة المثبطة ، يتم تأسيس حلقة ردود الفعل الإيجابية ، مما يؤدي إلى تناول الدواء القهري. ونظرًا لأن التفاعلات بين الدوائر ثنائية الاتجاه ، فإن تنشيط الشبكة أثناء التسمم يؤدي إلى زيادة تعزيز قيمة الدواء للدواء والتكيف مع الإشارات الدوائية.

استنتاجات

باختصار ، نقترح نموذجًا يفسر الإدمان على النحو التالي: أثناء الإدمان ، تدفع القيمة المحسّنة لإشارات العقاقير في دائرة الذاكرة المكافأة المتوقعة وتعزز الدوافع لاستهلاك الدواء ، والتغلب على التحكم المثبط الذي يمارسه PFC المختل وظيفياً بالفعل. على الرغم من أن زيادة DA المستحثة بالمخدرات تضعف بشكل ملحوظ في مدمني المخدرات ، فإن التأثيرات الدوائية لهذا الدواء تصبح استجابة مشروطة في حد ذاتها ، مما يزيد من الدافع إلى تناول الدواء وتفضيل حلقة التغذية الراجعة الإيجابية الآن دون مقاومة ، بسبب الانفصال من دائرة التحكم قبل الجبهي. وفي الوقت نفسه ، من المرجح أن يعيد الإدمان أيضًا إعادة ضبط الدوائر التي تعمل على تعزيز المزاج والوعي الواعي (ممثلة بدرجات الرمادي الداكنة) (الشكل. 8B) بطرق ، إذا تم إثباتها تجريبياً ، من شأنها إمالة التوازن بعيدًا عن السيطرة المثبطة والتوجه نحو الرغبة الشديدة والأدوية القهرية.

نحن نعترف بأن هذا هو نموذج مبسط: ندرك أن مناطق أخرى من الدماغ يجب أن تشارك أيضًا في هذه الدوائر ، وأن منطقة واحدة قد تساهم في عدة دوائر ، ومن المرجح أن تكون الدوائر الأخرى أيضًا متورطة في الإدمان. بالإضافة إلى ذلك ، على الرغم من أن هذا النموذج يركز على DA ، يتضح من الدراسات قبل السريرية أن التعديلات في إسقاطات glutamatergie تتوسط العديد من التعديلات التي تمت ملاحظتها في الإدمان والتي ناقشناها هنا. كما يتضح من الدراسات قبل السريرية أن الناقلات العصبية الأخرى تشارك في التأثيرات المعززة للعقاقير بما في ذلك القنب والمواد الأفيونية. لسوء الحظ ، حتى وقت قريب ، أدى محدودية الوصول إلى أجهزة التتبع الراديوية للتصوير PET إلى الحد من القدرة على التحقيق في تورّط الناقلات العصبية الأخرى في مكافأتها وفي إدمانها.

الاختصارات