الدوائر Striatal الظهرية للعادات والإكراهات والإدمان (2019)

ملخص

حزم العادات

"عندما ننظر إلى المخلوقات الحية من وجهة نظر خارجية ، فإن أول الأشياء التي تضربنا هي أنها حزم من العادات" (جوامع، 1890). تعد التلقائية السلوكية ، كما تم التعبير عنها ببلاغة في أطروحة وليام جيمس "العادة" ، جانبًا أساسيًا لوجودنا ، وهي ضرورية لتحرير قدراتنا المعرفية حتى يمكن توجيهها إلى جذب تجارب جديدة ومعقدة ، كما أوضح جيمس : "كلما زادت تفاصيل حياتنا اليومية التي يمكننا تسليمها إلى حضانة الأوتوماتية دون عناء ، كلما تم تعيين قدراتنا الذهنية العليا مجانًا لعملهم المناسب." (جوامع، 1890). ومع ذلك ، كان جيمس أيضًا واضحًا جدًا أن نفس سمات العادات هذه مسؤولة أيضًا عن أشد القيود المفروضة على حريتنا. "وبالتالي ، فإن العادة هي ذبابة الطيران الهائلة في المجتمع ، وهي أغلى عميل محافظ لها. إنه وحده ما يجعلنا جميعًا ضمن حدود المرسوم ..."تمت مراجعة موضوع تشكيل العادة ودورها في السلوك التكيفي وسوء التكيف على نطاق واسع ، بشكل أكثر شمولية في عدد حديث مخصص من الرأي الحالي في العلوم السلوكية (Knowlton و Diedrichsen ، 2018). هنا ، نقدم توليفة موجزة من الأدب على أساس الدارة العصبية للعادات ونظرائهم أكثر تطرفا ، والإدمان والإدمان ، مع التركيز على الدوائر المهاجمة ، والتي تم فك تشفيرها في القوارض في المقام الأول. نبدأ بإلقاء نظرة عامة على الدوائر المشتركة التي تستخدمها السلوكيات التلقائية ، مع إبراز أهمية المخطط الظهري والمدخلات لهذا الهيكل. وصفنا فيما بعد النماذج السلوكية المستخدمة لدراسة العادات والإكراهات والإدمان ، ومن ثم فحص قواعد الدارات العصبية لهذه السلوكيات بدقة أعلى بشكل متزايد من التحليل. نوضح الأدوار الثابتة للمناطق الفرعية الظهرية والعصبية الظلية للجسم في التلقائية السلوكية ، ثم نستعرض الصورة المعقدة لأدوار هياكل الإدخال الشرطي المختلفة ، وكذلك التعديلات الخلوية والمشابكية. أخيرًا ، نقترح خريطة طريق لإجراء تحقيقات مستقبلية ، مع دمج منهجيات التحليل الجزيئي والدوائر الناشئة مع المعرفة التفصيلية المتزايدة للتنوع متعدد الأبعاد لأنواع الخلايا المهاجمة ، من أجل تحليل الدوائر الكامنة وراء السلوكيات التلقائية.

ما هي العادات والإكراهات والإدمان وكيف ترتبط؟

نحن نستخدم حدسي مصطلح المصطلح لوصف السلوكيات التي أصبحت متأصلة لدرجة أننا نؤديها تلقائيًا تقريبًا ، بشكل مستقل عن النتيجة (جيمس ، 1890. ديكنسون، 1985. Graybiel، 2008. روبنز وكوستا ، 2017) ، والتي ، في أقصى شكل ، يمكن أن تصبح إكراهًا أو إدمانًا. يتناقض هذا مع السلوك الهادف والموجّه نحو الهدف ، والذي يتم فيه تنفيذ أي إجراء بشكل واضح بهدف الحصول على النتيجة المرجوة (Valentin et al. ، 2007. Graybiel، 2008. غريميل وكوستا ، 2013. روبنز وكوستا ، 2017. نونمورا وآخرون ، 2018; الأرقام 1A ، B). يمكن تمييز السلوكيات الموجهة نحو الهدف والاعتيادية بحساسية تفاضلية لمكافأة تخفيض قيمة العملة (أي تقليل قيمة النتيجة ؛ الشكل شنومك). سوف يتضاءل السلوك الهادف إذا لم تعد النتيجة المرجوة ، في حين أن الأداء المعتاد سيستمر ، لأنه أثناء تطور السلوك المعتاد ، ينفصل الفعل عن النتيجة ، ويكون الأداء مدفوعًا بدلاً من ذلك بمحفزات سابقة و / أو حالات عاطفية. لذلك يرتبط السلوك المعتاد بالتلقائية السلوكية ، مع تناقص الاعتماد على التعزيز. وبالتالي ، تتشكل العادات من خلال التجربة السابقة ، وتتميز بالكفاءة الحسابية وعدم المرونة ، على عكس السلوك الموجه نحو الأهداف ، والذي يتميز بالتداول النشط للعواقب المستقبلية ، والتكلفة الحسابية العالية ، والمرونة التكييفية مع البيئات المتغيرة (Daw et الله، 2005). تأتي الفوائد الرئيسية من التلقائية والاستقلال عن التعزيز ، والذي يسمح للدماغ بتحرير الموارد التقليدية ومواقع اتخاذ القرار التي تحد من المعدل. ومع ذلك ، يمكن أن تكون الأوتوماتيكية أيضًا ضارة ، حيث تكمن الحساسية في تطوير عادات غير قادرة على التكيف ، والتي يمكن أن تؤدي إلى أقصى حد إلى الإكراه والإدمان (الأرقام 1A ، B). السمة الرئيسية للإكراهات والإدمان هي السعي المستمر لحافز مجزٍ في السابق ، على الرغم من ارتباطه الحالي الواضح بالعواقب الضارة (Lüscher و Malenka ، 2011. فولكو وموراليس ، 2015). هذه السمة المميزة للإدمان ، الأداء العملي على الرغم من العقوبة ، يمكن اعتبارها متطرفة في السلوك المعتاد (أرقام 1A – C).

العلاقة الحميمة بين العادات والإكراهات والإدمان تتضح أكثر من خلال التعبير المتزامن لسلوكيات هذه الفئات. على سبيل المثال ، يُظهر المرضى الذين يعانون من اضطراب الوسواس القهري (OCD) أيضًا ميلًا معززًا لهيمنة السلوك المعتاد (جيلان وآخرون ، 2011, 2016). بالإضافة إلى ذلك ، فإن التعرض لعقاقير سوء المعاملة ، وكذلك الأكل الشراعي للأطعمة المستساغة ، يعزز تكوين العادة (إيفريت وروبنز ، 2016). وهكذا ، يُظهر مدمنو الكوكايين ميلًا أعلى إلى تكوين عادات (Ersche et al. ، 2016) ، والتعرض للكحول يسرع ظهور السلوك المعتاد (Corbit et al. ، 2012. هوغارث وآخرون ، 2012). وقد تبين أن هذه الحالات المرضية للتلقائية السلوكية تستخدم الدوائر المتداخلة.

دارة الأطراف الحوفيّة الكامنة وراء التعلم المعزز والتلقائية السلوكية

تشمل الدوائر العصبية المشاركة في التعلم الفعال وأتمتة السلوك (العادات والإكراهات والإدمان) المخطط ونواة الدوبامين في الدماغ المتوسط ​​ومناطق القشرة التي تنطلق من المخطط. هذه الدوائر هي محور التركيز الرئيسي في هذا المقال ، على الرغم من أنه يجب ملاحظة أن اللوزة ، المهاد ، الشاحبة ، وغيرها من المناطق الحوفي التي تشكل جزءًا من دارات العقد القاعدية الأوسع نطاقًا تشارك أيضًا في هذه السلوكيات. من المعروف منذ زمن طويل أن المخطط والدوائر المرتبطة به تلعب دورًا محوريًا في التعلم المعزز وتطوير التلقائية السلوكية الموجودة في العادات والإكراهات والإدمان. تعتبر الدائرة المكونة من الخلايا العصبية الدماغية منطقة الدماغ البطنية (VTA) إسقاط المخطط البطني هي الدائرة الرئيسية التي تتوسط خطأ المكافأة ومكافأة التنبؤ في الدماغ. تستهدف العقاقير المخدرة هذه الدائرة إما مباشرة (على سبيل المثال ، النيكوتين) أو بشكل غير مباشر (على سبيل المثال ، المواد الأفيونية) زيادة نشاط الخلايا العصبية الدوبامين في الدماغ المتوسط ​​، وبالتالي تعزيز إشارات الدوبامين في مواقع الإطلاق في المخطط البطني ، أو عن طريق تثبيط إعادة امتصاص الدوبامين مباشرة عند إطلاقه ( على سبيل المثال ، الكوكايين ؛ Lüscher ، 2016). وهكذا ، ركزت العديد من الدراسات حول إدمان المخدرات على التغيرات التي تحدث في البلاستيك البطني العصبي بعد تناول أدوية تعاطي المخدرات (Lüscher و Malenka ، 2011. الذئب، 2016). في الوقت نفسه ، تمت دراسة تكوين عادة في سياق التغيرات التي تحدث في المخطط الظهري ، الذي يستقبل مدخلات الدوبامين من Substantia Nigra Pars Compacta (SNc) ، في حين ركزت نماذج الفأر الوراثي للإكراه على دارات القشرية غير الطبيعية ، التي تنطوي إلى حد كبير المخطط الظهري (Graybiel وجرافتون ، 2015. سميث و Graybiel ، 2016). وهكذا ، كان هناك تاريخياً تركيز مقسم داخل المخطط ، حيث تم التحقيق في الدوائر المهاجمة البطينية بشكل أساسي في سياق إدمان المخدرات ، والدوائر الظهارية-المهاجرة في التعلم الموجه نحو الهدف والتعلم المعزز.

منذ أكثر من عقد من الزمان ، اقترح أن جميع هذه السلوكيات الفعالة التي تتراوح بين العادات والإكراه / الإدمان تنطوي على تحول في النشاط من البطني إلى المخطط الظهري مع تقدم التعلم المعتاد ، ومن المخطط الظهري إلى الظهري الجانبي أكثر تأصلاً (إيفريت وروبنز ، 2005, 2013, 2016. Graybiel، 2008). إن تشريح الدوائر القشرية الدماغية مناسب تمامًا لدعم هذه الآلية ، حيث يتكون المخطط من حلقات حلزونية من خلال دوائر الدوبامينية - الفتيلية ، تصاعديًا من المخطط الفصحي البطني إلى المخطط الظهري الجانبي (Haber et al. ، 2000. هابر، 2016). هنا ، نراجع الدليل على أن العادات والإكراهات والإدمان ترتبط ليس فقط من خلال النمط الظاهري للتلقائية السلوكية ولكن أيضًا بالآليات العصبية الأساسية وآليات اللدونة التي تؤدي إليها. ستركز هذه المقالة على الدور الأساسي للدوائر الظهارية-الهجومية في ترميز التلقائية السلوكية في العديد من مظاهرها المتنوعة.

النماذج التجريبية المستخدمة في نموذج العادات والإكراهات والإدمان

سيطر نموذجان تجريبيان رئيسيان على الأدب القوارض على العادات: (أ) الإفراط في التدريب (Jog et al. ، 1999. Graybiel، 2008. سميث و Graybiel ، 2014)؛ و (ب) تدريب فاصل عشوائي (RI) (ديكنسون ، 1985. هيلاريو وآخرون ، 2007. روسي ويين ، 2012. روبنز وكوستا ، 2017). في كلا النموذجين ، يتم تدريب الحيوانات على مهمة تعليمية مفيدة ، والتي يتعلمون فيها أداء العمل من أجل الحصول على مكافأة. في التدريب الزائد ، يتم تشكيل وتعزيز العلاقة بين التحفيز والعمل (أي الاستجابة) وتعزيزها على مدار العديد من التجارب أكثر مما هو ضروري لتعلم المهمة. خلال هذا التدريب الزائد ، تغلب رابطة الاستجابة التحفيزية على العلاقة الأقوى في البداية بين النتيجة المجزية والإجراء الطارئ (Graybiel ، 2008. سميث و Graybiel ، 2014). تُقاس قوة ارتباط الاستجابة التحفيزية مقابل نتائج الاستجابة بالاستمرار في أداء الفعل المُتعلم أثناء تجارب الانقراض التي تلي انخفاض قيمة المكافأة (ديكنسون ، 1985. روسي ويين ، 2012). وبالتالي ، يتم استخدام معدل أداء العمل بعد تخفيض قيمة العملة كمقياس لتقييم درجة أن الحيوانات أصبحت محاصرة بالعادة. من الناحية التجريبية ، يتم تحقيق هذا التخفيض في قيمة المكافأة غالبًا عن طريق إشباع الموضوع على المكافأة أو إقران المكافأة بحافز كره.

على الرغم من أن التدريب الزائد بديهي ومفيد في بساطة النموذج التجريبي والإطار ، تجدر الإشارة إلى أن الإفراط في التدريب يتطلب ، بحكم تعريفه ، موضوعات تجريبية لإجراء العديد من التجارب أكثر من موضوعات التحكم. هذا التناقض في رقم التجربة يفرض عدم توازن في التجربة بين الموضوعات والضوابط التي قد تعقد تحليل التواقيع العصبية لتكوين العادة. هناك طريقة بديلة لإضعاف التجريب بين العمل والمكافأة وهي تدريب RI (ديكنسون ، 1985. روسي ويين ، 2012. روبنز وكوستا ، 2017). في تدريب RI ، يتم تدريب الحيوانات على أداء إجراء محدد للحصول على مكافأة ، والتي تصبح متاحة عندما يقوم الحيوان بنجاح أولاً بتنفيذ الإجراء المطلوب بعد انقضاء فترة زمنية عشوائية منذ تقديم المكافأة السابقة. يشجع هذا النموذج السلوك المستمر المعتاد ، حيث يصعب على الشخص تطوير ارتباط واضح بين الفعل والنتيجة. النموذج المرجعي شائع الاستخدام لتدريب RI هو تدريب النسبة العشوائية (RR) (روسي ويين ، 2012) ، حيث يكون الاحتمال بين الفعل والمكافأة أكثر مباشرة. تدريب RR يعزز إلى حد كبير مخرجات سلوكية مماثلة إلى تدريب RI (معدل مماثل من الإجراءات) ، مع الاحتفاظ بالسلوك الموجه نحو الأهداف وحساسة لخفض قيمة العملة (الشكل شنومك). في كل من نماذج التدريب الزائد و RI / RR ، يتأثر الحدوث بين العمل والنتيجة ، أو المكافأة ، مما ينتج عنه سلوك موجه الهدف عندما تكون طوارئ نتائج الاستجابة عالية ، أو سلوكًا معتادًا عندما تكون طوارئ نتائج الاستجابة منخفضة وتكون طوارئ استجابة الحوافز عالية.

على غرار إدمان المخدرات في الحيوانات بطريقتين رئيسيتين: الأولى هي الإدارة غير الطارئة ، حيث تعطى الأدوية للحيوانات دون الاعتماد على استجابة الحيوان. والثاني هو الإدارة الذاتية للعقار ، حيث يتم تسليم الدواء استجابةً لسلوك فعال ، مثل الضغط على ذراع (الذئب ، 2016). في حين أن تعاطي الكوكايين غير الطارئ مفيد في السيطرة التجريبية على بارامترات التعرض للكوكايين ، فإن الإدارة الذاتية تقارب بشكل أوثق التجربة الإنسانية للبحث عن المخدرات ، حيث يبحث الأفراد عن محفزات مرتبطة بالعقاقير ويؤدون استجابات سبق أن أدت إلى استهلاك المخدرات ( الذئب، 2016). على غرار التعلم المعتاد ، في الإدارة الذاتية للعقاقير ، يمكن دراسة البحث عن العقاقير القهري أثناء تجارب الانقراض ، والتي تُفرض بعد أن يجتاز الأداء معيارًا محددًا مسبقًا. علاوة على ذلك ، فإن الإدارة الذاتية للعقار تُمكِّن أيضًا من التحقيق في تأثير الامتناع عن ممارسة الجنس لفترة طويلة ، والتي تبين خلالها أن درجة الرغبة في تناول الدواء تزداد ، وهي ظاهرة تسمى "حضانة الشغف" (وولف ، 2016).

تعتمد نماذج القوارض للسلوكيات القهرية إلى حد كبير على تتبع أداء السلوكيات المتكررة والنمطية التي تبدو بلا هدف ، مثل الاستمالة القهري (Ahmari ، 2016). الأهم من ذلك ، يمكن أن تظهر السلوكيات التي تشبه الوسواس القهري تلقائيًا دون وجود محفز واضح سابق (Ahmari ، 2016). ويلاحظ في المقام الأول أن هذه السلوكيات تتطور بشكل طبيعي في القوارض المتحولة وراثياً ، بدلاً من أن تحدث نتيجة للتعلم الفعال المتكرر.

يلعب دورسولفري ستريوم دورًا رئيسيًا في تكوين العادة وتطور الإكراهات / الإدمان

يتم تقسيم المخطط الظهري بشكل كلاسيكي إلى جانب وسطي ، المخطط الظهري الإنسي (DMS) ، والجانب الجانبي ، المخطط الظهري الجانبي (DLS) ، وكلاهما يتلقيان مدخلات قشرية كبيرة. بينما يتلقى DLS الحسي الحسي المدخلات الرئيسية من المناطق الحسية الجسدية والقشرية الحركية ، يتلقى DMS الترابطي المدخلات الرئيسية من المناطق القشرية الأمامية الترابطية ، مثل القشرة الأمامية المدارية (OFC ؛ Berendse et al. ، 1979, 1992. Hintiryan وآخرون ، 2016. Hunnicutt وآخرون ، 2016). أظهرت الدراسات الكلاسيكية أن DMS يرتبط بالإجراءات الموجهة نحو الأهداف (Yin و Knowlton ، 2004. يين وآخرون ، 2005. يين ونولتون ، 2006) ، في حين يرتبط DLS مع الإجراءات المعتادة (بالين وديكنسون ، 1998. يين وآخرون ، 2004. يين ونولتون ، 2006. Graybiel، 2008. أمايا و سميث ، 2018; الشكل 1D). وبالتالي ، يتم الحفاظ على السلوك الموجه الأهداف بعد آفات DLS (يين وآخرون ، 2004. يين ونولتون ، 2004, 2006) ، حتى بعد التدريب المطول ، في حين أن آفات DMS تؤدي إلى ظهور مبكر للسلوك المعتاد (Yin et al. ، 2005. يين ونولتون ، 2006). منذ فترة طويلة تورط DLS في أداء تسلسل العمل (O'Hare وآخرون ، 2018) ، كلا التسلسلات الفطرية مثل الاستمالة (Aldridge و Berridge ، 1998) ، وكذلك المهارات المكتسبة مثل تعلم التوازن على rotarod يتسارع (Yin وآخرون ، 2009). توفر هذه الدراسات المستندة إلى الآفة سقالة مفاهيمية لفهمنا الحالي لأدوار DMS و DLS في تنظيم السلوك الموجه والهدف المعتاد.

بعد ذلك ، استخدمت سلسلة من العديد من الدراسات المؤثرة على أدوار DMS و DLS في تشكيل العادة ، tetrodes لتتبع أنماط نشاط الخلايا العصبية في المخطط الظهري بينما الفئران تدربت على مهمة تعليمية محددة: تشغيل متاهة T للحصول على مكافأة الغذاء (الشكل 1E). هذا أدى إلى مراقبة المهمة بين أقواس أنماط النشاط في DLS ، والتي ظهرت بالتزامن مع اكتساب السلوك المعتاد. في المهمة بين أقواس النشاط ، تم الإبلاغ عن إطلاق خلايا عصبية DLS نشطة للغاية عند بدء الروتين السلوكي وإنهائه ، وهو نمط نشاط يزداد قوة مع الإفراط في التدريب (Jog et al. ، 1999. بارنز وآخرون ، 2005. ثورن وآخرون ، 2010. سميث و Graybiel ، 2013; الشكل 1E). الأهم من ذلك ، أن نشاط المهمة أو التسلسل العملي المتعلق بـ DLS قد لوحظ أيضًا في الفئران (Martiros et al. ، 2018) والفئران (جين وكوستا ، 2010. جين وآخرون ، 2014) خلال مهمة الضغط رافعة متتابعة. ويلاحظ وجود ظاهرة متباينة في DMS ، حيث يتم رفع النشاط العصبي بشكل أكثر اتساقًا طوال أداء الروتين السلوكي ، خاصةً خلال المراحل الأولية لاكتساب سلوك فعال جديد (Yin et al. ، 2009. ثورن وآخرون ، 2010. غريميل وكوستا ، 2013). ثم ينحسر نشاط DMS هذا عندما تصبح الحيوانات مفرطة التدريب (Yin et al. ، 2009. غريميل وكوستا ، 2013) ، المقابلة للإطار الزمني عندما يظهر نشاط أقواس المهام في DLS. تجدر الإشارة إلى أن نشاط الأقواس المهمة في DLS قد لوحظ في مجموعة فرعية من الخلايا العصبية الأكثر نشاطًا في هذه المنطقة الفرعية (Barnes et al. ، 2005. مارتيروس وآخرون ، 2018). في الواقع ، فإن غالبية الخلايا العصبية في DLS تظهر نشاطها طوال تنفيذ روتين العادة بأكمله: في الفئران التي كانت مدربة تدريبا جيدا على تسريع تشغيل عادة على مفرغه للحصول على مكافأة ، شارك النشاط العصبي في DLS طوال الروتين ، مع الخلايا العصبية المهاجمة المختلفة التي ترمز ميزات الحواس المختلفة للمهمة (Rueda-orozco و Robbe ، 2015).

والجدير بالذكر أن مصادر الأدلة المتعددة تشير إلى أن التحكم DLS في السلوك المعتاد والتحكم DMS في السلوك الموجه من المرجح أن تتطور بالتوازي ويمكن أن تتنافس أو تتعاون بشكل مختلف للسيطرة على الإجراءات (Daw et al. ، 2005. يين ونولتون ، 2006. غريميل وكوستا ، 2013. سميث و Graybiel ، 2014. كوبفيرشميت وآخرون ، 2017. روبنز وكوستا ، 2017). على سبيل المثال ، يمكن لتعطيل DLS بعد إنشاء السلوك المعتاد استعادة استجابة موجهة نحو الهدف (يين و Knowlton ، 2006). علاوة على ذلك ، يمكن أن تسرع آفات DLS أو إسكات البصريات الوراثية من التعلم المبكر في التدريب (Bradfield و Balleine ، 2013. بيرجستروم وآخرون ، 2018) ، ربما عن طريق تحويل التحكم إلى أنظمة موجهة نحو الأهداف. وبالتالي ، فإن الانتقال الرئيسي الذي يُعتقد أنه يحدث أثناء تكوين العادات هو الهدوء النسبي للنشاط في DMS ، والذي يتزامن مع النشاط المرتفع عمومًا في DLS ، بما في ذلك تحديد المهام (Thorn et al. ، 2010. غريميل وكوستا ، 2013).

في حالات الإكراه ، يلعب المخطط الظهري دورًا محوريًا ، حيث أن العديد من الدراسات للنماذج الوراثية للأوساخ الوسواس القهري ، لا سيما SAPAP3^{- / -} النموذج ، قد أشار إلى أن النشاط في الدوائر المهاجمة يتعطل بالتزامن مع التعبير عن السلوك القهري. كما ستتم مناقشته لاحقًا ، ركزت هذه الدراسات على المناطق القاتلة التي يقوم مشروع المناطق القشرية الحركية / المدارية الأمامية / الثانوية بتضمينها على البطيني (Ahmari et al. ، 2013) ، وسطى (Burguière et al. ، 2013) ، والأقاليم الفرعية الوسطى من المخطط الظهري (Corbit et al. ، 2019). بالإضافة إلى ذلك ، هناك دليل على أن المخطط الظهري الجانبي ضروري وظيفيًا لتسلسل الاستمالة القهري ، حيث أن الفئران المصابة بآفات DLS تعبر عن اضطرابات في الصورة النمطية لتسلسل الاستمالة (Cromwell and Berridge ، 1996. كالويف وآخرون ، 2016).

على النقيض من الدراسات التي أجريت على تكوين العادة والإكراه ، والتي تركز معظمها على المخطط الظهري ، ركزت غالبية الدراسات على إدمان المخدرات على مسار "المكافأة" الإنزيمية المتوسطة البطنية (Lüscher و Malenka ، 2011. فولكو وموراليس ، 2015. الذئب، 2016. فرانسيس وآخرون ، 2019). أظهرت الدراسات على المخطط الظهري التي عالجت سلوك التماس المخدرات (في المقام الأول في دراسة الكحول والكوكايين) أنها ترتبط بانتقال جانبي وسطي في النشاط العصبي في هذه المنطقة دون الإقليمية (Corbit ، 2018). الإدارة الذاتية للكوكايين لفترات طويلة في الفئران يؤدي إلى استمرار السعي للحصول على الكوكايين ، حتى في وجود عقوبة نشطة (Vanderschuren و Everitt ، 2004). خلال هذه الإدارة الذاتية للكوكايين ، يتم الكشف عن إطلاق الدوبامين في المخطط الظهري (إيتو وآخرون ، 2002) ، وتثبيط DLS كتل تسعى العقوبة مقاومة العقبات التنبؤ بالمخدرات (جونكمان وآخرون ، 2012). في الواقع ، في حين أن النشاط في دوائر الفتحة البطنية ضروري بشكل واضح لتطوير سعي الكوكايين القهري ، بعد تناوله لفترة طويلة ، تصبح الدوائر الظهارية-الفتاكية أكثر انخراطًا ، لدعم البحث عن المخدرات (Belin و Everitt ، 2008. بيلين وآخرون ، 2009). علاوة على ذلك ، بمجرد أن يكون المخطط الظهري ظاهريًا ، يكون هناك تحول إضافي في النشاط ، من DMS-centric إلى DLS-centric. في البداية ، يكون البحث عن المخدرات موجهًا نحو الهدف ، ويعتمد على شبكة تضم DMS (Corbit et al. ، 2012. موراي وآخرون ، 2014). ومع ذلك ، بعد التعرض لفترة طويلة ، يصبح البحث عن المخدرات أمرًا معتادًا ، اعتمادًا على النشاط العصبي وعمل الدوبامين في DLS. في الواقع ، فإن الفئران المدربة على الضغط على رافعة لمكافأة الكوكايين سوف تقلل من ضغط ذراعها بسبب نضح مضادات مستقبلات الدوبامين في DMS في وقت مبكر من التدريب وفي DLS بعد الإفراط في التدريب (Vanderschuren et al. ، 2005. موراي وآخرون ، 2012). ولوحظ أيضًا هذا الانخفاض في البحث عن المخدرات في الفئران نتيجة لإعاقة تنشيط DLS الناجم عن يدوكائين (Zapata et al. ، 2010). بالإضافة إلى ذلك ، تم الإبلاغ عن التعرض للكحول لتثبيط الخلايا العصبية الإسقاط الشوكي (SPNs) في DLS ، مما يوفر آلية محتملة للانتقال إلى التلقائية (Wilcox et al. ، 2014. باتون وآخرون ، 2016). بالإضافة إلى ذلك ، فقد تبين أن DLS ضروري في الفئران لتطوير السعي المعتاد للهيروين (Hodebourg et al. ، 2018). علاوة على ذلك ، يؤدي التعرض الطويل الأجل للنيكوتين إلى تغيير اللدونة التشابكية في DLS من الفئران ، مما يؤدي إلى اضطراب الاكتئاب طويل الأجل بوساطة endocannabinoid (LTD ؛ Adermark et al. ، 2019). وهكذا ، فإن المخطط الظهري ، وخاصة DLS ، متورط في تطوير البحث عن المخدرات المعتاد. ومع ذلك ، ينبغي التأكيد على أن كمية الأدلة على دور المخطط الظهري في إدمان المخدرات لا تزال متخلفة عن ما هو معروف في المخطط البطني. المزيد من البحوث سوف تساعد في توضيح دور المخطط الظهري في السلوكيات التي تسبب الإدمان.

دارة القشرية وغيرها من الدوائر الحركية الكامنة وراء التلقائية السلوكية

المخطط يتلقى مدخلات من مناطق القشرية المتعددة (ويبستر ، 1961. Beckstead، 1979. Hintiryan وآخرون ، 2016. Hunnicutt وآخرون ، 2016) ، وقد تبين أن المدخلات قبل الجبهية في المخطط تلعب أدوارًا مهمة في كل من الأهداف الموجهة ، وكذلك السلوك المعتاد (Gourley و Taylor ، 2016. سميث ولايكس ، 2017. أمايا و سميث ، 2018). الهياكل الأمامية الرئيسية التي تورطت في السلوكيات الآلية والتلقائية هي القشرة المخاطئة (PL) والقشرة infralimbic (IL) أمايا وسميث ، 2018 في قشرة الفص الجبهي الإنسي (mPFC) ، وكذلك OFC الموجود في الجزء البطني من PFC.

ومن المثير للاهتمام ، يبدو أن الهيكلين الأساسيين لـ mPFC ، وهما IL و PL ، يلعبان أدوارًا متعارضة في الموازنة بين الهدف والعادة ، مع دعم IL للسلوك المعتاد ، و PL يدعم السلوك الموجه نحو الأهداف (Smith و Laiks ، 2017. أمايا و سميث ، 2018). يُظهر IL نشاطًا بين قوسين للمهام ، على غرار النشاط الذي لوحظ في DLS أثناء التعلم المعتاد (Smith و Graybiel ، 2013). علاوة على ذلك ، فإن الاضطراب المزمن في IL يعطل اكتساب وتعبير العادة (Smith et al. ، 2012. سميث و Graybiel ، 2013) ، في حين أن تثبيط optogenetic لها يعطل تعبير العادة (سميث وآخرون ، 2012).

وفي الوقت نفسه ، قللت آفات الفئران من PL قدرتها على التصرف بطريقة موجهة نحو الهدف ، متحيزة الفئران نحو السلوك المعتاد (Balleine و Dickinson ، 1998. Corbit و Balleine ، 2003. كيلكروس وكوتورو ، 2003. بالين و O'Doherty ، 2010). في الواقع ، أظهرت الدراسات الحديثة التي أجريت على الفئران أن مدخلات PL في DMS الخلفي (pDMS) ضرورية للتعلم الموجه نحو الأهداف: في الفئران التي تفتقر إلى اتصال PL-pDMS ، هناك فشل في تقليل الاستجابة الفعالة بعد تخفيض قيمة المكافأة (Hart et al .، 2018a,b). وبالتالي ، فإن تقليل قوة مدخل PL إلى DMS قد يسمح بتطوير الأوتوماتيكي ، بوساطة من خلال الدوائر القشرية الحسية الحسية المتقاربة على DLS. في الواقع ، لوحظ انخفاض نشاط الخلايا العصبية PL في الفئران التي خضعت لتدريب موسع للإدارة الذاتية للكوكايين ؛ وفي الوقت نفسه ، خفضت الخلايا العصبية المحفزة PL مدى انتشار الكوكايين القهري في هذه الفئران ذاتية الإدارة بشكل إلزامي (Chen et al. ، 2013). معًا ، تُظهر هذه البيانات حالة قوية بأن النشاط في IL مهم للسلوك المعتاد ، في حين أن نشاط PL يسهل السلوك الموجه.

ومع ذلك ، فإن العديد من التقارير تعقد هذه IL البسيطة ؛ PL = طريقة العرض الموجهة. على سبيل المثال ، تم الإبلاغ عن مشاركة PL في تسهيل إعادة البحث عن المخدرات بعد انقراضها. يمكن استرجاع هذا التجاوب مع المخدرات عن طريق إعادة التعرض للإشارات المرتبطة بالمخدرات ، أو استهلاك الدواء نفسه ، أو تجربة مرهقة (McFarland و Kalivas ، 2001. مكفارلاند وآخرون ، 2004. جيبسون وآخرون ، 2013. ما وآخرون ، 2014. مورمان وآخرون ، 2015. غورلي وتايلور ، 2016. ماجلينشي وآخرون ، 2016). في الوقت نفسه ، هناك أدلة تدعم دور IL في قيادة تعلم انقراض عقاقير (Peters et al. ، 2008. ما وآخرون ، 2014. مورمان وآخرون ، 2015. غورلي وتايلور ، 2016. غوتمان وآخرون ، 2017) ، بدلا من عادة التعبير. تشير هذه النتائج مجتمعة إلى أن PL ، بشكل عام ، تتوسط في إشارة "go" ، مما يؤدي إلى استجابات للبحث عن المخدرات ، خاصة أثناء إعادة التثبيت بعد الانقراض ، بينما على النقيض من ذلك ، فإن IL ترسل إشارة "ممنوع الدخول" ، وهي ضرورية للانقراض في تعلم العزف على المخدرات (مورمان وآخرون ، 2015. غورلي وتايلور ، 2016). من المحتمل أن تتعارض هذه النتائج مع الأدب المعتاد ، حيث يعزز IL انقراض الاستجابة في نموذج مكافأة الدواء ، ويبدو أنه يسهل الاستجابة في نماذج التعلم المعتادة ، في حين أن PL يمكن أن تلعب أيضًا أدوارًا متناقضة في كل نموذج. أحد التفسيرات المحتملة لهذا التناقض هو أنه عندما يتم فحص الإسقاطات المحددة من mPFC (PL و IL) إلى المخطط في البحث عن المخدرات ، فهي تلك الموضحة على المخطط البطني (McFarland و Kalivas ، 2001. بيترز وآخرون ، 2008. ما وآخرون ، 2014. غورلي وتايلور ، 2016). على العكس ، في تكوين العادة ، حظيت الإسقاطات من PL / IL إلى مناطق المخطط الظهري بمزيد من الاهتمام (Smith و Laiks ، 2017. هارت وآخرون ، 2018a,b).

يلعب OFC أيضًا دورًا مهمًا في السلوكيات المفيدة ، مع ظهور أدلة تدعم فكرة أن OFC يعزز السلوك الموجه نحو الأهداف. ومع ذلك ، فإن OFC هو بنية قشرية كبيرة ، مع مناطق دون إقليمية متعددة ، ويبدو أن أدوارها في السلوك الفعال والاختيار الاقتصادي متنوعة ومعقدة (Stalnaker et al. ، 2015. غريميل وآخرون ، 2016. غاردنر وآخرون ، 2018. باناي و كيلكروس ، 2018. زهو وآخرون ، 2019). يتلقى OFC مدخلات متعددة الحواس (Gourley و Taylor ، 2016) ، والمشاريع إلى DMS الأمامي / الوسيط والمنطقة الوسطى من المخطط ، وقد تبين أن تظهر النشاط الذي يرتبط مع المكافأة المخصصة لتحفيز معين (Zhou et al. ، 2019). يُظهر OFC نشاطًا أكبر أثناء السلوك الموجه للأهداف ، وهو ، على غرار الخلايا العصبية DMS ، نشط بشكل خاص خلال التدريب على الضغط العشوائي ذي الضغط العشوائي ، عندما تكون طوارئ المكافآت والحركة عالية (Gremel and Costa ، 2013. غريميل وآخرون ، 2016). يمكن أن يؤدي تحفيز OFC إلى زيادة درجة توجيه الفئران إلى الهدف ، وتقليل درجة تحرك الفئران عادة في الضغط على الذراع (Gremel et al. ، 2016). علاوة على ذلك ، فإن مدخلات OFCannabinoid (eCB) -LTD لمدخلات OFC في تحيزات DMS من الفئران تجاه السلوك المعتاد ، مما يوفر دليلًا إضافيًا على وجود منافسة بين السلوك الموجه نحو الهدف والسلوك المعتاد — مثل إذا انخفض نشاط مسار OFC-DMS (على سبيل المثال ، من خلال eCB-LTD) ، يسود مسار DLS ، ويعزز السلوك المعتاد (Gremel et al. ، 2016).

ومن المثير للاهتمام ، تورط الدوائر OFC-striatal أيضا في التلقائية السلوكية القهري. وقد لوحظت شذوذات في هيكل ، والاتصال والنشاط من caudate (DMS الإنسان) في مرضى الوسواس القهري (كارمين وآخرون ، 2002. غويل وآخرون ، 2008. ساكاي وآخرون ، 2011. فان وآخرون ، 2012). علاوة على ذلك ، فقد تميزت ثلاثة نماذج الماوس الوراثية من الوسواس القهريD1CT-7; SAPAP3^{- / -} و Slitrk5^{- / -}) ، وفي كل واحد منهم ، كان النمط الظاهري للدوائر الرئيسية المرصودة هو تعطيل انتقال متشابك القشرية - الفتاك ، لا سيما التي تنطوي على مدخلات من OFC (Nordstrom و Burton ، 2002. ولش وآخرون ، 2007. شميلكوف وآخرون ، 2010. بورغيير وآخرون ، 2013, 2015). في الواقع ، يؤدي التنشيط المزمن لـ OFC الإنسي إلى تطوير سلوك الاستمالة الشبيه بـ OCD في الفئران ، ويدفع النشاط المستدام لـ SPNs الهجومية البطنية (Ahmari et al. ، 2013). في المقابل ، تم الإبلاغ عن أن التحفيز الوراثي للـ OFC (lOFC) الجانبي يقلل من حدوث سلوكيات الاستمالة في الفئران المعدلة وراثيًا التي تزيد من إلزامية العطر ، مع تنشيط تثبيط التغذية الأمامية داخل المخطط (Burguière et al. ، 2013). علاوة على ذلك ، قارن تقرير حديث بين نشاط الدائرة OFC-striatal الوحشي وبين النشاط في الإسقاطات من القشرة M2 المجاورة ، في SAPAP3^{- / -} نموذج الفأر من الوسواس القهري. وجدوا أنه في SAPAP3^{- / -} تم تقليل مدخلات lOFC المتحولة إلى SPNs المميتة في القوة ، بينما تمت زيادة مدخلات M2 لكل من SPN و interneurons السريعة الترددي (FSIs) في المخطط 6 ، مما يشير إلى أنه M2 ، وليس مدخلات lOFC ، التي تدفع الاستمالة الإجبارية ( كوربيت وآخرون ، 2019). وفي الوقت نفسه ، وجدت دراسة أخرى أن الاستهلاك القهري للإيثانول أدى إلى انخفاض مساهمة OFC في الخلايا العصبية DMS D1R معبرة أثناء انسحاب الإيثانول ، مما يقلل من السلوك الموجه نحو الهدف ، ويؤدي إلى استهلاك الكحول المعتاد (Renteria et al. ، 2018). وبالتالي ، تشير العديد من هذه النتائج الحديثة إلى أن قصور نشاط OFC يتوافق مع السلوك التلقائي ، وفي بعض الحالات على الأقل ، قد يؤدي تنشيط توقعات OFC إلى مواجهة هذه التلقائية بدلاً من قيادتها. ومع ذلك ، في مقال آخر حديث يصف نموذجًا للإدمان على الفأر (استنادًا إلى التحفيز الذاتي للخلايا العصبية VTA- الدوبامين) ، تمت ملاحظة تقوية المشابك من lOFC إلى الجزء المركزي من المخطط الظهري (Pascoli et al. ، 2018). وبالتالي ، في حين أن هناك مؤلفات مهمة توثق تورط توقعات OFC في المخطط التلقائي في السلوكيات ، يبدو أن OFC يلعب أدوارًا متنوعة إما في تسهيل أو مواجهة التلقائية. لذلك ، هناك حاجة إلى مزيد من البحث لتوضيح مبادئ الاتصالات OFC-striatal ودورها في القيادة و / أو تثبيط السلوك التلقائي.

كمصدر رئيسي آخر للإدخال ، تعتبر الخلايا العصبية الدوبامين في الدماغ المتوسط ​​مكونًا أساسيًا في دائرة المكافآت ، وترسل هذه الخلايا العصبية في كل من VTA و SNc ضمانات إلى المخطط ، و PFC ، وأهداف الدماغ الأمامي الأخرى (Volkow and Morales ، 2015. Everitt و Robbins ، 2016. LUSCHER، 2016). الدوبامين هو مُعدِّل مهم للعمل الإجرامي والانتقال من السلوك الموجه إلى السلوك المعتاد (Graybiel ، 2008. Everitt و Robbins ، 2016). لقد ثبت جيدًا أن النشاط الخلوي للخلايا العصبية الدوبامين في الدماغ المتوسط ​​يزداد عند التعرض لعقاقير مجزية ، ويعزى ذلك في جزء كبير منه إلى تقوية المدخلات المتشابكية على هذه الخلايا العصبية الدوبامين (Ungless et al. ، 2001. لاميل وآخرون ، 2011. العقيدة وآخرون ، 2016. فرانسيس وآخرون ، 2019). تعمل آليات اللدونة أيضًا داخل الخلايا العصبية الدوبامين متوسطة الداء أثناء تكوين عادة مكافئة بشكل طبيعي (أي المكافأة الغذائية) ، حيث أن الاستجابة المعتادة بعد تخفيض قيمة العملة على عادة رافعة الضغط الفاصلة العشوائية تعتمد على تعبير هذا السكان عن مستقبلات NMDA (Wang et الله، 2011).

أخيرًا ، هناك بنية إضافية مرتبطة بالحروف التي تورطت في السلوك المعتاد والإدمان وهي اللوزة (Lingawi و Balleine ، 2012). من الناحية النظرية ، فإن اتصال اللوزة مثير للاهتمام ، حيث يتفاقم تشكيل العادة بسبب الإجهاد (Dias-Ferreira et al. ، 2009) ، في عملية يمكن أن تتوسط فيها دوائر اللوزة الهجومية. أظهرت إحدى الدراسات الحديثة أن كلا من اللوزة القاعدية والوسطية (BLA و CeA) تمارس السيطرة على السلوك المعتاد لدى الفئران ؛ تم العثور على BLA للمشاركة في الاستجابة المعتادة في وقت مبكر من التدريب ، مع CEA تلعب دورا حاسما في توليد الاستجابة المعتادة في وقت لاحق في التدريب الموسع (موراي وآخرون ، 2015). تلعب دارات اللوزة الأميدية ، و BLA على وجه الخصوص ، دورًا رئيسيًا في تحديد التكافؤ ، وقد ثبت أنها تلعب دورًا في السلوكيات الشهية (كيم وآخرون ، 2017) بينما ثبت أن CeA تلعب دورًا في إدمان الكحول (de Guglielmo et al. ، 2019). لا يوجد لدى النواة اتصالات مباشرة بـ DLS (موراي وآخرون ، 2015. Hunnicutt وآخرون ، 2016) ، وبالتالي فإن اللوزة تؤثر على الأرجح DLS من خلال اتصالات متعددة الوصلات. بالنظر إلى الإسقاط المباشر للخلايا العصبية BLA إلى المخطط البطني ، يمكن لهذه الدوائر اللوزة أن تؤثر على الدوائر الظهارية الظهرية بواسطة المخطط البطني (موراي وآخرون ، 2015).

بشكل عام ، لقد ركزنا على مناطق الدماغ التي تمثل العقد الرئيسية في دارات السلوك المعتاد والقهري. في نهاية المطاف ، يؤدي الأداء المستمر وغير المنضبط للسلوكيات الفعالة ، لا سيما كما يحدث في تعاطي المخدرات المزمن ، إلى تغييرات في المكافآت والشبكات المتعلقة بالانتباه والتي من المحتمل أن تنطوي على تغييرات في هياكل الدماغ الإضافية ، مثل الحصين البطني والقشرة المعزولة (Everitt and Robbins) ، 2016). الهياكل الرئيسية الأخرى المشاركة في دوائر العقد القاعدية الأوسع نطاقًا من المحتمل أيضًا أن تلعب أدوارًا مهمة في ترميز التلقائية السلوكية. على سبيل المثال ، يرسل المهاد إسقاطًا مهمًا إلى المخطط (Hunnicutt et al. ، 2016) ، وإسقاطات محددة من نوى المهاد إلى DMS ضرورية لمرونة سلوكية موجهة نحو الهدف (برادفيلد وآخرون ، 2013. دياز هيرنانديز وآخرون ، 2018).

أنواع الخلايا القاتلة ، والدوائر الدقيقة ، ومساهماتها المحددة في العادات والإكراه

داخل المخطط ، فإن الغالبية العظمى من الخلايا العصبية (> 90 ٪) هي SPNs ، والتي تنقسم بشكل متساوٍ تقريبًا بين مستقبلات الدوبامين D1 (Drd1) التي تعبر عن المسار المباشر SPNs (dSPNs ؛ الإسقاط مباشرة على نواة الدماغ المتوسط ​​، Substantia Nigra reticulata ، أو SNr بالإضافة إلى Globus Pallidus internus أو GPi) و Drd2 للتعبير عن المسار غير المباشر SPNs (iSPNs ؛ الإسقاط على Globus Pallidus externus أو GPe ؛ Kreitzer و Malenka ، 2008. بورك وآخرون ، 2017). يحتوي المخطط أيضًا على مجموعات من interneurons ، بما في ذلك Cholinergic (ChAT) و Parvalbumin-Expressing Fast-Spiking Interneurons (PV + FSIs) (Kreitzer and Malenka، 2008. بورك وآخرون ، 2017).

على مدار العقد الماضي ، تم إحراز تقدم في فك تشفير أدوار dSPNs مقابل iSPNs في السلوك الحركي ، والبدء في العمل ، والتعلم التعزيز ، وكلها مجتمعة لإنتاج سلوكيات اعتيادية وإجبارية. قبل عقد من الزمان ، أكدت دراسة أساسية الافتراض السائد في هذا المجال بأن dSPNs في المسار المباشر تعمل على تعزيز الإجراءات / السلوكيات ، في حين أن iSPNs في المسار غير المباشر تمنع السلوكيات (Kravitz et al. ، 2010. باريسيللي وآخرون ، 2019). ومع ذلك ، فمن الواضح الآن أنه يتم تنشيط dSPNs و iSPNs بشكل متزامن أثناء بدء الإجراءات (Cui et al. ، 2013. تيكوابيتلا وآخرون ، 2014, 2016) ، وبالتالي يبدو أن دور iSPNs أكثر تعقيدًا من تثبيط السلوك البسيط الواسع (Tecuapetla et al. ، 2016. فيسنتي وآخرون ، 2016. باركر وآخرون ، 2018. باريسيللي وآخرون ، 2019). علاوة على ذلك ، لوحظ مؤخرًا أن أنماط النشاط في التجمعات المركزة محليًا لكل من dSPNs و iSPNs تتوافق مع إجراءات محددة ، مثل الانعطاف يسارًا أو يمينًا (Barbera et al. ، 2016. كلاوس وآخرون ، 2017. ماركويتز وآخرون ، 2018. باركر وآخرون ، 2018). ومع ذلك ، فقد وجدت العديد من الدراسات أن dSPNs يتم تنشيطه مع زمن انتقال أقصر من iSPNs أثناء بدء العمل (Sippy et al. ، 2015. أوهير وآخرون ، 2016). وفي الوقت نفسه ، أظهرت دراسات أخرى أن تنشيط dSPN يعزز أداء أنماط عمل محددة (Sippy et al. ، 2015. فيسنتي وآخرون ، 2016) ، في حين أن تنشيط iSPN قد يعزز بشكل ضعيف الإجراءات بشكل عام (Vicente et al. ، 2016) في بعض السياقات ، وتمنع أداء الإجراءات في حالات أخرى (Kravitz et al. ، 2010. سيبي وآخرون ، 2015). وبالتالي ، من المحتمل أن يشارك كل من dSPNs و iSPNs في كل من تعلم وتنفيذ هذه العادة ، مع احتمال أن يعزز نشاط dSPN أداء العمل ، ومن المحتمل أن يلعب نشاط iSPN دورًا مثبطًا و / أو متساهلاً في إجراء محدد (Zalocusky et الله، 2016. باركر وآخرون ، 2018. باريسيللي وآخرون ، 2019). كيف بالضبط هذه المسارات SPN تنسيق وتعديلها خلال التعلم مفيدة لا يزال حاليا موضوعا للبحث النشط (Bariselli وآخرون ، 2019).

بالإضافة إلى SPNs ، فإن الدراسات الحديثة في القوارض تورطت أيضًا في FSIs في تطور العادات (Thorn and Graybiel ، 2014. أوهير وآخرون ، 2017. مارتيروس وآخرون ، 2018). على سبيل المثال ، تنشط FSIs خلال المرحلة المتوسطة لنمط تسلسل المحرك الحافز للضغط ، عندما يكون نشاط المهمة بين أقواس يتم تخفيض SPNs (Martiros et al. ، 2018). في سياق السلوك القهري ، في أحد نماذج الماوس OCD (SAPAP3^{- / -}) ، لوحظ انخفاض في عدد الخلايا العصبية الكهروضوئية المميتة ، مما أدى إلى انخفاض في تثبيط التغذية الأمامية ، مما قد يقلل من تثبيط المدخلات القشرية - الهجومية (Burguière et al.، 2013). كما تم الإبلاغ عن انخفاض في الخلايا العصبية الكهروضوئية المهاجمة في المرضى الذين يعانون من متلازمة توريت (كالانيثي وآخرون ، 2005) ، متلازمة الإجراءات الطقسية المتكررة. علاوة على ذلك ، تم الإبلاغ عن أن الاستئصال الانتقائي للعضلات الكهروضوئية الداخلية في الفئران يؤدي إلى زيادة الاستمالة النمطية ، وهو مقياس لسلوك يشبه الوسواس القهري في القوارض (Kalueff et al. ، 2016). في كل هذه الأمثلة ، يؤدي انخفاض نشاط interneurons FSI إلى زيادة نشاط SPN ، مما قد يؤدي إلى تعزيز السلوكيات التلقائية. بالإضافة إلى ذلك ، تلعب interneurons الكوليني المهاجمة أيضًا دورًا مهمًا في تعديل اللدونة SPN (Augustin et al. ، 2018) ، ويعتقد أنها توسط في التأثير المهادى على الدوائر المهاجمة المشاركة في السلوكيات الموجهة نحو الأهداف (برادفيلد وآخرون ، 2013. بيك وآخرون ، 2019).

التغيرات المتشابكة والجزيئية في الدوائر الحركية من أجل التلقائية السلوكية

في سياق الإدمان ، تم إحراز تقدم كبير في تحديد كيفية تأثير العقاقير المخدرة على اللدونة التشابكية في نظام المكافآت البطنية المتوسطة الهضمي ، الذي يتضمن VTA والمخطط البطني ، أو Nucleus Accumbens (NAc). يتم تلخيص هذه الآليات على نطاق واسع في مكان آخر (Citri و Malenka ، 2008. Lüscher و Malenka ، 2011. LUSCHER، 2016. الذئب، 2016. فرانسيس وآخرون ، 2019). ومع ذلك ، في سياق هذا الاستعراض ، هناك العديد من المبادئ الهامة التي تبرز والتي تستحق الذكر. أولاً ، تتضمن آليات اللدونة المتشابكة في كل من VTA و NAc اللدونة طويلة الأجل والدوبامين والمستقبلات NMDAR (Ungless et al. ، 2001. Saal وآخرون ، 2003. كونراد وآخرون ، 2008. Lüscher و Malenka ، 2011. الذئب، 2016). ثانياً ، هذه التغييرات خاصة بالإدخال ، وتحدث عند إدخال متشابك معين على الخلايا العصبية VTA أو NAc (Lammel et al. ، 2011. ما وآخرون ، 2014. ماكاسكيل وآخرون ، 2014. باسكولي وآخرون ، 2014. الذئب، 2016. بارينتوس وآخرون ، 2018). أخيرًا ، يتم التحكم بشكل ديناميكي في أعقاب التعرض لأدوية سوء المعاملة (Thomas et al. ، 2001. كورنيش وآخرون ، 2007. Lüscher و Malenka ، 2011. الذئب، 2016). يمكن أن توفر قواعد اللدونة الخلوية والمشابك في دارة VTA-NAc قالبًا مفيدًا لكيفية استمرار آليات اللدونة في دارة DLS.

مع التركيز على المخطط الظهري والعادات المكافئة الطبيعية ، لوحظ تعديل متشابك وفقا التلقائية السلوكية ، في المقام الأول في نقاط الاشتباك العصبي القشرية. في الواقع ، ارتبط اكتساب الإجراءات الموجهة نحو الهدف بالليونة التشابكية عند المشابك القشرية القشرية داخل DMS ، مما يعزز الإرسال على dSPNs ، بينما يضعف المدخلات على iSPNs (Shan et al. ، 2014). وفي الوقت نفسه ، في شرائح مخ الفئران من الفئران المحبوسة عادة ، لوحظ أن المدخلات على كل من dSPNs و iSPNs في المخطط الظهري قد تعززت ، على الرغم من أن المدخلات إلى dSPNs تم تفعيلها مع زمن انتقال أقصر ، وعلاوة على ذلك ، قمع العادة يرتبط مع انخفاض نشاط dSPNs فقط (أوهير وآخرون ، 2016). علاوة على ذلك ، لوحظت تقاطعات التشابك الجلوتامي من القشرة الحركية الثانوية إلى DLS dSPNs (وليس iSPNs) من خلال تعلم متواليات بسيطة (Rothwell et al. ، 2015). كل هذه الدراسات تشير إلى تعديل انتقائي للمشابك القشرية - dSPN. ومع ذلك ، خلال تعلم مهارة موازنة الدوران ، وجد أن القوة المشبكية على iSPNs في DLS قد تعززت مع التدريب وكانت حاسمة لاكتساب التوازن الماهر (Yin et al. ، 2009) ، ومن ثم من المحتمل أن تكون نقاط الاشتباك العصبي القشرية - iSPN مهمة أيضًا. في الدراسات المذكورة حتى الآن ، كانت التغييرات متشابك سجلت بعد متشابك. ومع ذلك ، وجدت إحدى الدراسات الأنيقة ، التي تفحص أيضًا مدخلات الجراثيم في الفئران أثناء موازنة الدوران ، وجود اختلافات في النشاط المستحث بالتعلم في محطات somata مقابل محطات ما قبل التشابك من الخلايا العصبية القشرية mPFC و M1 ، مما يشير إلى تغييرات في الخلايا العصبية التي كانت خاصة بالنهايات السابقة للتشابك أثناء التعلم. (Kupferschmidt et al. ، 2017). في سياق الدوافع ، في الفئران المتحولة Sapap3 ، والتي تظهر زيادة الاستمالة ، وانخفاض انتقال متشابك من المشابك القشرية القشرية على dSPNs (ولكن ليس iSPNs) ، كما تم قياسها بواسطة تردد mESPC (Wan et al. ، 2013). هذه النتيجة تتفق مع الكثير من الأدب المهارة / العادة المستفادة. لتلخيص ، لوحظ حدوث تغييرات متشابك في المخطط الظهري أثناء تعلم كل من السلوكيات الموجهة للهدف والسلوك المعتاد ، في الغالب تعزيز المدخلات على الخلايا العصبية DMS و DLS ، على التوالي. من الواضح أنه لا يزال هناك الكثير من الأبحاث التي يتعين القيام بها لفك تشفير العادات والدوافع الناتجة عن تعديل المشابك العصبية الخاصة بنوع الخلية داخل المخطط ، على سبيل المثال ، المدخلات إلى dSPNs و iSPNs و interneurons المحلية في المخطط.

توجه للأمام

في مقال المراجعة هذا ، قمنا بتلخيص الدوائر المتداخلة الظهرية - المركزية التي تتركز على عادات التعلم والإدمان والإكراه ، مع تسليط الضوء على الانتقال من DMS إلى DLS عندما تصبح السلوكيات أكثر تلقائية. مع وضع هذا الإطار الشامل في الاعتبار ، نقوم بدراسة التوجهات المستقبلية المتعلقة بآليات التلقائية السلوكية ونقترح كيف يمكن دمج فهمنا الحالي للميزات المختلفة لتنظيم الدائرة الهاتفي مع أدوات جزيئية جديدة لتوفير نظرة ثاقبة على الأسئلة المركزية في هذا المجال. سؤال واحد حاسم هو كيف تفرق هو تمثيل السلوك التلقائي معين داخل المخطط الظهري؟ إذا كان التحول إلى التلقائية يتضمن الانتقال من دارات DMS- إلى دارات تتمحور حول DLS ، فهل يتم تشفير نفس سلوك SR في وقت واحد في المواقع الإنسي والجانبية ، علاوة على ذلك ، ما هي الخلايا والمشابك الخاصة التي تتوافق مع تخزين ارتباط معين؟

هناك فرضية مقنعة تتمثل في أن توصيل المدخلات / المخرجات بعيد المدى (وهيكل الدارة المحلية) لمجموعة من الخلايا العصبية المميتة يحدد تجنيدها لترميز ارتباط سلوكي معين معيّن (على سبيل المثال ، ربط إشارة سمعية باستجابة ضغط ذراع). في الآونة الأخيرة ، تم تقدير أن الأنماط الفريدة لنشاط dSPN و iSPN في المجموعات المركزة محليًا من SPNs ترتبط بأداء إجراءات محددة (Barbera et al. ، 2016. كلاوس وآخرون ، 2017. ماركويتز وآخرون ، 2018) ، وأن الخلايا العصبية DLS الفردية تظهر النشاط الحسي ذات الصلة أثناء أداء العادة (Rueda-orozco و Robbe ، 2015). من المعروف بالفعل أنه يتم تنظيم مناطق دون إقليمية مختلفة من المخطط في المجالات الطبوغرافية المتداخلة وفقًا للإدخال القشري (Beckstead ، 1979. بيريندس وآخرون ، 1979. Hintiryan وآخرون ، 2016. Hunnicutt وآخرون ، 2016). وبالتالي ، هناك أبعاد مختلفة متعددة يمكن من خلالها تصنيف الخلايا المهاجمة (يتم تصويرها كأبعاد أو طبقات أو "أقنعة" في الشكل 2). يمكن للمرء تحديد الخلية المهاجمة من خلال موقعها المكاني (الشكل شنومكسا) ، هوية الناقل العصبي / نوع الخلية (الشكل شنومكسب) ، اتصاله (الشكل شنومك) أو ارتباطه السلوكي (الشكل 2D). من المتوقع أن يؤدي تقاطع هذه الأبعاد إلى تعريف الفرق المميتة التي ترمز إلى إجراءات محددة. وبالتالي ، قد يكون الشرط المفترض لإنشاء وتقوية الارتباط السلوكي المعين هو تقوية الروابط المعينة بين الخلايا العصبية القشرية المسؤولة عن تمثيل المدخلات الحسية المحددة ، والخلايا ذات الصلة بالعمل في المخطط. التنظيم الحسي للجسم ، والذي تم تسليط الضوء عليه مؤخرًا (Robbe ، 2018) ، يشير إلى أن الإجراءات المختلفة تستخدم فرقًا متفرقة طبوغرافيًا من الخلايا العصبية المهاجمة. ومع ذلك ، من المحتمل جدًا أن تستخدم هذه المجموعات المختلفة قواعد مشتركة لتنظيم الدوائر المحلية واللدونة (Bamford et al.، 2018. باريسيللي وآخرون ، 2019) كما تمليها تكوين نوع الخلية موحدة نسبيا من المخطط.

فتح في نافذة منفصلة

الشكل 2

التعاريف الوظيفية للخلايا العصبية المهاجمة. (ميلادي) أبعاد / طبقات مختلفة / "أقنعة" تصف الخلايا العصبية المهاجمة. (A) المنطقة دون الإقليمية Striatal. (B) الجزيئي / الوراثي: تشمل أنواع الخلايا المهاجمة الرئيسية Drd1 + SPNs و Drd2 + SPNs و PV + FSIs و ChAT + interneurons Chol + والعديد من الأنواع الفرعية الهامة الأخرى من مجموعات interneuron. (C) متماثل: الخلايا المهاجمة تتلقى تفضيلات المدخلات من مناطق مختلفة من القشرة. مدخلات الاستشعار الحركية المقابلة لخريطة أجزاء الجسم المحددة لمناطق محددة من المخطط مقتبسة من Robbe (2018). (د) التوظيف الخاص بالمهمة: يتم عرض مجموعات منفصلة من الخلايا العصبية التي تم تجنيدها بواسطة تسلسلات سلوكية محددة (السلوك أ مقابل السلوك ب).

من أجل رسم خريطة شاملة للدوائر الدقيقة التي ترمز إلى وجود ارتباط SR معين ، سيكون تنفيذ رسم الخرائط على نطاق واسع للتعبير الفوري عن الجينات (IEG) (باستخدام FISH و RNA-seq أحادية الخلية) لا يقدر بثمن. حتى الآن ، درست العديد من الدراسات النشاط العصبي في مناطق الدماغ الفردية ، باستخدام تسجيلات رباعي الكؤوس أو تصوير الكالسيوم ، حيث يمكن مراقبة مئات الخلايا على الأكثر. سيتم تسريع عملية التعرف غير المتحيزة لنشاط الخلايا العصبية في المجموعات العصبية ذات الصلة في العقد القاعدية وهويتهم الجينية من خلال scRNAseq ، smFISH ، والتقنيات الجزيئية المماثلة ، يتبعها طرق باستخدام التسجيل المستهدف للنشاط العصبي في مجموعات عصبية محددة (Jun et al. ، 2017). مثل هذه التجارب سوف تسهل التقدم في توطين سلوك معين داخل دوائر العقد القاعدية. سيكون من المثير بشكل خاص العثور على مسار تسلسلي معين من الاتصال: أي من مدخلات القشرية متميزة من خلال المجموعة الفرعية ذات الصلة من الخلايا المهاجمة وأخيرا إلى الإخراج الفريد في مناطق الدماغ المصب.

سيمكّن هذا الإنجاز الباحثين من طرح أسئلة مهمة حول اللدونة الخلوية والمشابك في التلقائية السلوكية. نظرًا لأن المخطط يتكون من عناصر دوائر متناهية الصغر ، فمن المرجح أن تسود قواعد مشتركة لترميز الإجراءات المتنوعة داخل المخطط. بعض الأسئلة الرئيسية هي: أثناء ترميز عادة أو إكراه أو إدمان ، هل نشاط dSPNs أو iSPNs معدّل بدرجة أكبر؟ هل توجد dSPNs و iSPNs التي تمثل نفس السلوك في مكان مجاور ، في نفس المجموعة المركزة محليًا؟ إذا كان الأمر كذلك ، فهل يتنافسون من أجل السيطرة على نفس السلوك ، أم لا تعمل iSPNs بشكل أساسي لمنع السلوكيات المنافسة (Tecuapetla et al. ، 2016. فيسنتي وآخرون ، 2016. باريسيللي وآخرون ، 2019)?

بمجرد تحديد تمثيل المجموعة لتتبع SR محدد بشكل واضح ، فسوف يسرع التحقيق في القواعد التي تحكم تنظيم الدوائر الدقيقة واللدونة ، كما تم تحقيقه جزئيًا من خلال عزل أثر محفز سمعي معين داخل المخطط (Xiong et al .، 2015. تشن وآخرون ، 2019). مع بعض الاستثناءات البارزة (على سبيل المثال ، Gremel و Costa ، 2013) ، درست معظم الدراسات في الأساس الاختلافات في خصائص الدائرة بين الحيوانات المدربة على العادة مقابل الحيوانات المراقبة. من الناحية المثالية ، يمكن للمرء أن يكون قادرًا على استهداف وتسجيل ومعالجة مجموعات فرعية ذات صلة بالسلوك (الشكل 2D. ماركويتز وآخرون ، 2018. باريسيللي وآخرون ، 2019الخلايا المهاجمة وفقًا لأنماط الإسقاط التشريحية / "غير المتناحية" (الأرقام 2A ، B. Hintiryan وآخرون ، 2016. Hunnicutt وآخرون ، 2016ومقارنتها مع الخلايا العصبية المجاورة (غير المهمة) في نفس الحيوان.

من أجل تحقيق هذا الهدف ، يمكن للمرء الحصول على إمكانية الوصول الوراثي إلى الخلايا المشاركة في ارتباط SR معين ، من خلال استخدام أساليب الاستهداف التي تعتمد على النشاط والخاصة بالخلية مثل الفئران TRAP (Guenthner et al. ، 2013. لوه وآخرون ، 2018; الشكل 2D). وبالمثل ، الاستهداف الخلوي القائم على الاتصال (شوارز وآخرون ، 2015. لوه وآخرون ، 2018) ، سيمكن الوصول الوراثي إلى الخلايا العصبية المميتة التي تظهر بنية إدخال / إخراج محددة (الشكل شنومك). سوف تسمح التقنيات الجينية بين القطاعات باستهداف التداخل بين هذين البعدين ، مع دقة المنطقة الفرعية والخلية. سيسمح اعتماد هذه التقنيات الوراثية للباحثين بتحديد اللدونة الجوهرية والمتشابكة الخاصة بالخلايا داخل المخطط الذي يسببه SR معينة.

بعد ذلك ، سيكون من المهم اختبار ضرورة أنماط النشاط في الخلايا العصبية المستهدفة وراثيا لترميز وتفعيل سلوكيات معينة. على سبيل المثال ، أثناء تطور الضغط المعتاد للضغط على الذراع ، ما مدى أهمية الخلايا المهاجمة النشطة خلال الضغط على الذراع للتعبير عن هذا السلوك؟ باستخدام الأساليب البصرية والكيميائية الوراثية مع أدوات الاستهداف الخاصة بالخلية ، يمكن اختبار ما إذا كان نشاط مجموعة معينة أو نوع المشبك لا غنى عنه لسلوك تلقائي معين وما إذا كان تنشيط المجموعة يمكن أن يحفزها.

أخيرًا ، هناك مجموعة متزايدة من الأدلة التي تم الحصول عليها من البشر الذين لديهم طفرات جينية (هانكوك وآخرون ، 2018) وخبرات الحياة الضارة (Corbit ، 2018. ويرز وآخرون ، 2018) التي تؤهب لاضطرابات القهري والإدمان توفر المزيد من الفرص لفهم الآليات الكامنة وراء التلقائية السلوكية. هنا ، يمكن لاستخدام CRISPR لمحاكاة الأمراض التي تصيب الإنسان في الكائنات الحية النموذجية تسهيل تقدم كبير في النمذجة وربما عكس الاضطرابات المرضية للسلوك المعتاد. نتوقع أن تؤدي زيادة رؤية الدائرة العصبية إلى السلوكيات التلقائية إلى تعزيز علاجات الأمراض التي تصيب الإنسان. يمكن أن يكون التقدم الأخير في دراسة إدمان المخدرات بمثابة ضوء توجيهي في هذا الصدد ، حيث تم تطوير مناهج علاجية حديثة بناءً على الفهم على مستوى الدائرة لللدونة الناجمة عن التعرض لتعاطي المخدرات (Creed et al. ، 2015. لوشر وآخرون ، 2015. تيرانيو وآخرون ، 2016).

تشكل العادة ، والتعبير ، والاضطرابات المرتبطة بها من بين الموضوعات الأساسية في علم الأعصاب السلوكي ، وقد تم إحراز تقدم كبير في هذا المجال. نحن نتوقع أن العقد القادم من البحث في أدوار دوائر العقد القشرية القاعدية في دعم التلقائية السلوكية سوف يتضمن دمج التقنيات الجزيئية المبتكرة وتراكب التمثيلات التشريحية والوظيفية المختلفة للتنظيم العنيف. ستكون مثل هذه الأساليب المدمجة عالية الدقة مفيدة في تحديد دوائر ومشابك محددة ، بالإضافة إلى تحديد القواعد الأساسية لوظيفة الدارة الدقيقة داخل دوائر العقد القشرية القشرية الواسعة التي تقود إلى تطوير والتعبير عن العادات والإكراهات والإدمان.

الكاتب الاشتراكات

كتب DL و BG و AC المخطوطة.

بيان تضارب المصالح

يعلن المؤلفون أن البحث أجري في غياب أي علاقات تجارية أو مالية يمكن تفسيرها على أنها تضارب مصالح محتمل.

الحواشي

مراجع حسابات