التعليقات: يلعب المحولان الجزيئيان أدوارًا بارزة في جميع الإدمان ، بما في ذلك الإدمان السلوكي. واحد أؤكد ، ودعا DeltaFosB ، والآخر هو CREB ، موضوع هذا المقال.
منذ سنوات 20 ، تعامل العلماء مع عامل نسخ واحد يستجيب لعدد من العقاقير المخدرة. هل سيؤدي عملهم إلى العلاج؟
بواسطة كيري غرينز
يقوم ستيفن ماجو ، طالب دراسات عليا في جامعة بنسلفانيا ، بدفع عربة محملة بأقفاص فئران في غرفة بحجم خزانة ملابس كبيرة. تشبه الغرفة معملًا لتطوير التصوير الفوتوغرافي ، مضاءة فقط بالضوء الأحمر وتكتظ بمقاعد عمل صغيرة وستائر سوداء معلقة. في الردهة ، تعرض شاشة التلفزيون منظرًا لكاميرا الفيديو من داخل الغرفة ، وتطل على صف من صناديق زجاجي.
واحدًا تلو الآخر ، تظهر يد مرتدية قفازًا من اللاتكس على الشاشة وتضع فأرًا بنيًا في كل صندوق. تنطلق الحيوانات لاستكشاف الزوايا ؛ وقفة قليلة في منتصف الغرفة واعتنوا بأنفسهم بنشاط. يقوم Mague بتكييف الحيوانات لربط الدواء بجانب واحد من الغرفة على الآخر ، على سبيل المثال ، الجانب ذو الجدران المخططة بدلاً من الجدران الصلبة. إن إضافة عقار مثل الكوكايين إلى الغرف يجعل المهمة سهلة للغاية. يقول طالب الدراسات العليا جيس كليك ، إن التعرض مرة واحدة فقط للعقار سيفي بالغرض: "ذات مرة كان فأرًا جالسًا لمدة 13 دقيقة و 30 ثانية على الجانب الذي حصل فيه على الكوكايين سابقًا".
بمرور الوقت ، في كل من الحيوانات والبشر ، يؤدي التعرض للعقار إلى التبعية ، والشغف ، والانسحاب عند أخذ الدواء بعيدًا. يصبح القلق والاكتئاب أكثر شيوعًا ، وتفقد جميع مصادر المكافأة الأخرى جاذبيتها حيث يصبح الدواء مصدرًا أساسيًا للتحفيز. التغيرات الفسيولوجية لدى الأشخاص الذين يعانون من الإدمان مذهلة. يقول إريك نستلر من جامعة تكساس ساوثويستيرن ميديكال سنتر في دالاس: "لا يعني ذلك أنهم أكثر أو أقل حساسية تجاه عقار ما ، فهم أشخاص مختلفون". "إنك تغير بشكل عميق طبيعة الخلايا العصبية."
يتضمن الحلزوني الهابط من الإدمان الأول إلى الإدمان الدائم العديد من التعديلات الحيوية العصبية: الاكتئاب طويل الأجل عند المشابك العصبية ، التنكس العصبي ، والتعديلات الدائمة في التعبير الجيني. لا يوجد دواءان متشابهان ، لأن لكل منهما خصائصه الخاصة. على سبيل المثال ، تزيد المنشطات مثل الأمفيتامين والكوكايين من التفرع العصبي في النواة المتكئة ، في حين أن المورفين له تأثير معاكس.
يتركز الوصف الكلاسيكي لتأثير الدواء على الدماغ على نظام المكافأة ، على وجه الخصوص ، الخلايا العصبية التي تنطلق بطنيًا من المنطقة السقيفية البطنية (VTA) إلى النواة المتكئة. هذه الخلايا العصبية تفرز الدوبامين ، ويثيرها الكحول والمخدرات بشكل مباشر أو غير مباشر. عندما يتم توصيل الدوبامين إلى النواة المتكئة ، فإنه يحفز المتعة.
تبدأ المشكلة عندما يبدأ هذا النظام ، بمرور الوقت ، في التآكل وتطوير التسامح. تحفز نفس الكمية من الدواء استجابات الدوبامين الأصغر ، ويمكن أن تتقلص الخلايا العصبية VTA ، وتتحلل الروابط المشبكية ، وتتغير كثافة المستقبلات ، ويزداد التعبير عن جينات معينة ، خاصة تلك المتعلقة بالقلق والاكتئاب. هذا ، وفقًا لجورج كوب من معهد سالك في لا جولا بكاليفورنيا ، هو "الجانب المظلم للإدمان" ، عندما يستمر المدمن في تعاطي المخدرات لمجرد التخفيف من حدة المشاعر السيئة للإدمان.
تقوم جولي بلندي ، المحققة الرئيسية لماغ في جامعة بنسلفانيا ، ونستلر ، وآخرون بفحص التغييرات الجزيئية التي لا تعد ولا تحصى التي تصاحب التعرض للمخدرات والإدمان لتحديد ما يحدث بدقة في الدماغ. منذ ما يقرب من عقدين من الزمن ، راقب باحثو الإدمان نشاط عامل نسخ واحد: بروتين ربط عنصر الاستجابة لـ cAMP (CREB). يستجيب هذا البروتين لمجموعة متنوعة من العقاقير المخدرة ، بما في ذلك الكوكايين والمورفين والكحول والأمفيتامين والنيكوتين. على الرغم من كل ذلك الوقت ، يقول نستلر: "نحن الآن على قمة جبل الجليد الآن في تحديد الجينات المستهدفة للـ CREB". ومع ذلك ، فهم يأملون في العثور على أدلة لمنع هذه التغييرات أو إصلاحها.
تتذكر Blendy على وجه التحديد متى ولدت أول فئران لها تعاني من نقص في بروتين CREB. تقول ضاحكة: "إنهما يبلغان من العمر 15 عامًا ، لقد أنجبت ابنتي [في يونيو] وبعد أسبوعين ولدت أول طفرة". في ذلك الوقت ، كان Blendy باحثًا في مرحلة ما بعد الدكتوراه في مختبر Gunther Schutz في مركز أبحاث السرطان الألماني في هايدلبرغ ، وكان هناك الكثير من الحماس بشأن تقنية خروج المغلوب. طالبت مجموعات أخرى باستخدام الفئران.
لكن كل هذا توقف عندما بدأت مجموعة شوتز في تمييز الفئران. يقول Blendy: "لقد أدركنا أننا لم نقم بالضربة القاضية كاملة". كان لدى الحيوانات الطافرة أشكال لصق بديلة من جين CREB ، لكن تبين أنها كانت حادثًا عرضيًا. لا تنجو الحيوانات المصابة بالضربة القاضية للـ CREB خلال فترة ما حول الولادة. سمح وجود كمية صغيرة من ال CREروتين CREB لهذه الطفرات بالبقاء على قيد الحياة حتى سن الرشد ، مع تغييرات وظيفية من شأنها أن تسمح للباحثين بفحص دور ال CREروتين CREB في عدد من الجوانب العصبية ، بما في ذلك التعلم والذاكرة واضطرابات المزاج والإدمان.
بحلول هذا الوقت ، في منتصف التسعينيات ، كان عامل النسخ بالفعل هدفًا لأبحاث الإدمان. بدأ في سبعينيات القرن الماضي بإنزيم adenylyl cyclase في الموضع ceruleus ، وهي منطقة مزرقة المظهر من جذع الدماغ تنقل النوربينفرين إلى أجزاء عديدة من الدماغ. يقوم Adenylyl cyclase بتركيب cAMP ، والذي بدوره ينشط CREB. قدم مارشال نيرنبرغ الحائز على جائزة نوبل وزملاؤه أدلة في الخلايا العصبية الموضعية للسيروليوس على "التسامح الخلوي" مع المورفين. أظهروا أنه في حين أن نشاط إنزيم الأدينيليل ينخفض بعد التعرض للمورفين ، عندما يُترك الدواء للاحتضان مع الخلايا لأكثر من يوم ، يرتد نشاط محلقة الأدينيل مرة أخرى .90 عندما تمت إزالة الدواء ، ارتفع نشاط الإنزيم ، والذي يفسر المؤلفون على أنها انسحاب خلوي من التبعية: "يمكن تشبيه هذه الظاهرة بمتلازمة الامتناع عن ممارسة الجنس في الحيوانات".
"إنك تغير بشكل عميق طبيعة الخلايا العصبية." - إريك نستلر
لم يكن الأمر كذلك إلا بعد أكثر من عقد ، في أوائل التسعينيات ، عندما قام نستلر ، ثم في جامعة ييل ، ومجموعته بتكرار النتائج في الجسم الحي وانتقلوا خطوتين في اتجاه مجرى النهر من adenylyl cyclase إلى تنشيط CREB. لقد أظهروا أن جرعة من المورفين تضعف فسفرة CREB (علامة تنشيط CREB) ، ولكن هذا النشاط يعود إلى طبيعته بعد التعرض الطويل للعقار .1990 "في نفس الوقت تقريبًا" ، يتذكر نستلر ، "كنا نسأل: إن الموضع الدقيق هو مجرد نظام نموذجي للنظام الأفيوني ، ولكن هل تستجيب الخلايا العصبية الأخرى؟ " التفت إلى النواة المتكئة ، وهي مجموعة من الخلايا العصبية التي تتلقى مدخلات الدوبامين من المنطقة السقيفية البطنية ، والتي تشارك في نظام المكافأة في الدماغ. هناك ، وجد Nestler نتائج مماثلة: الاستخدام المزمن للمورفين يزيد من نشاط CREB.
قدمت الفئران التي تعاني من نقص CREB في مختبر Schtz فرصة لقياس ما إذا كان CREB ضروريًا في عملية الإدمان. مع رافائيل مالدونادو ، الذي كان وقتها في جامعة باريس ، أظهرت Blendy في عام 1996 أن فئرانها الطافرة تفتقر إلى أعراض انسحاب المورفين التي تظهرها الحيوانات الطبيعية .3 "بحكم التعريف ، الاعتماد يعني وجود متلازمة الانسحاب عند إزالة الدواء ، "يقول Blendy. "السؤال هو ، هل كانت الحيوانات تعتمد على المخدرات في المقام الأول؟" خلص Blendy إلى أن CREB كان مهمًا في بدء الإدمان. لكن مثل هذا التفسير البسيط كان جيدًا لدرجة يصعب تصديقها.
كان بيل كارليزون ، أستاذ الطب النفسي المساعد في مستشفى ماكلين بجامعة هارفارد في بلمونت ، ماساتشوستس ، باحثًا في مرحلة ما بعد الدكتوراة في مختبر نستلر في منتصف التسعينيات ، حيث كان يدرس الكوكايين في النواة المتكئة. في ذلك الوقت ، لم تكن هناك طريقة جيدة لاستهداف الروتين CREB مباشرةً ، لذا طورت مجموعة نستلر ناقلًا فيروسيًا بنوع متحور من الروتين CREB الذي يتنافس مع الروتين CREB الداخلي ويمنع نشاطه. عندما أعطيت الحيوانات الطافرة الكوكايين ، أظهروا تفضيلًا متزايدًا للدواء ، في حين أنه عندما تم الإفراط في التعبير عن الروتين CREB في الحيوانات أظهروا نفورًا منه.
وجدت Blendy نتائج مماثلة بعد انتقالها إلى جامعة بنسلفانيا في عام 1997 بخط فأر يعاني من نقص في بروتين CREB. عندما أعطيت هذه الحيوانات جرعات منخفضة من الكوكايين (جرعات صغيرة بما يكفي لجعلها لا يمكن تمييزها عن الحيوانات المالحة عن الحيوانات البرية) أظهرت الحيوانات تفضيلًا قويًا للمكان على جانب الصندوق حيث تلقت الكوكايين. تظهر زيادة في مكافأة الكوكايين ، "يقول Blendy.
على الرغم من أن بيانات Blendy تتفق مع نتائج Nestler و Carlezon ، إلا أنها كانت اكتشافات بدت غير متوافقة مع نتائجها الخاصة بالمورفين. بينما بدا أن نقص ال CREروتين CREB جعل الحيوانات أكثر اهتمامًا بالكوكايين ، إلا أنه كان يعمل بشكل معاكس مع المورفين. يشتبه Blendy في أن التناقض مرتبط بمناطق الدماغ المختلفة التي يعمل عليها كل عقار. على الرغم من أن جميع العقاقير المخدرة تؤدي إلى زيادة الدوبامين في النواة المتكئة ، إلا أنها تعمل من خلال آليات مختلفة: يمنع الكوكايين ناقلات الدوبامين في النواة المتكئة ، بينما المورفين يثبط خلايا الدوبامين في المنطقة السقيفية البطنية.
لا يتوقف تعقيد التغيرات الجزيئية المرتبطة بإدمان المخدرات عند هذا الحد. يعمل الكحول والنيكوتين بشكل مختلف على ال onروتين CREB عن تأثير الكوكايين والمورفين. علاوة على ذلك ، يتم تنظيم عامل نسخ آخر ، DFosB ، بطريقة مماثلة لعامل CREB ، وإن كان له تأثيرات معاكسة على السلوك.
قد تكون استجابة DFosB للعقاقير بنفس أهمية الإدمان مثل CREB ، خاصة فيما يتعلق بالتغيرات طويلة الأجل. وفقًا لـ Nestler ، يقدم CREB بشكل أساسي ردود فعل سلبية من العقاقير ، ويعزّز DFosB الآثار المجزية للأدوية.
يقول نستلر: "يمكن رؤية DFosB من نواحٍ عديدة على أنه عكس بروتين CREB". ولكن مع التعقيد المحير ، يمكن تنظيم كلا عاملي النسخ في نفس الخلية. يوضح نستلر أن "بعض الخلايا تظهر تنشيط CREB ، وبعضها يحفز DFosB ، وبعضها يتداخل". "إنها عملية معقدة للغاية تحتاج إلى العمل بها."
على الرغم من هذه الثغرات المعرفية ، بحلول التسعينيات ، شعر العلماء بالثقة من أن CREB مهم في تنظيم آثار تعاطي المخدرات. ومع ذلك ، فقد أدركوا أيضًا أنه لم يكن على ما يبدو علامة واحدة تناسب الجميع لجميع الأدوية في جميع مناطق الدماغ ، ناهيك عن العلاج. لن يكون CREB أبدًا هدفًا علاجيًا. يقول بلندي: "إنه أمر مهم للغاية ، إنه موجود في كل مكان".
قررت أن تتحول المصب. تتعقب مجموعتها التعبير عن عدد من الجينات المستهدفة للـ CREB أثناء عملية إدمان المخدرات ، من التعرض الأولي إلى التبعية إلى الانسحاب. "الأمل هو أن تكون بعض [الجينات] المستهدفة المسؤولة عنها مثالية."
أحد الجينات المستهدفة النهائية التي أظهرت النتائج الأكثر دراماتيكية في التعبير التفاضلي خلال هذه المراحل هو عامل إطلاق الكورتيكوتروبين (CRF ، يشار إليه أيضًا باسم هرمون إفراز الكورتيكوتروفين ، CRH). يعتبر CRF مهمًا في التوسط في استجابات الإجهاد ، ولكنه يشارك أيضًا في الجانب المظلم للإدمان من Koob. يقول كوب: "ما نجده ، ينطبق بشكل خاص على الكحول والمواد الأفيونية والنيكوتين وربما أقل قليلاً بالنسبة للكوكايين - عندما تتناول الحيوانات الكثير من المخدرات ، ينخرط نظام CRF ويساهم في الإفراط في تعاطي المخدرات -مع الأخذ."
يقول ماركوس هيليج ، المدير السريري في المعهد الوطني لإدمان الكحول وإدمان الكحول ، إن تعديل نظام CRF يبدو أنه دائم. "في العام الماضي ، ظهرت سلسلة من الأوراق البحثية في القوارض مفادها أنه إذا كان لديك تاريخ طويل من الاعتماد على الكحول ، ودورات من التسمم والانسحاب ، فستحدث تغييرات طويلة الأمد بشكل ملحوظ في نظام [CRF] الداخلي" ، هيليج يقول.
أظهر Koob مؤخرًا أن الحيوانات التي تعتمد على الكحول تشرب بشكل أقل أثناء الانسحاب عندما يتم إعطاؤها مضادًا لمستقبل CRF1. 7 "يمكن للمرء أن يتنبأ بأن [مضاد مستقبل CRF1] يمكن أن يكون عقارًا رائعًا للانسحاب" ، كما يقول نستلر. ومع ذلك ، كان العثور على مضاد آمن للاستخدام في البشر أمرًا صعبًا. توقفت التجارب السريرية على عقار واحد ، NBI 30775 ، منذ عدة سنوات بعد أن طور مريضان مستويات مرتفعة من إنزيمات الكبد .8 يعمل Koob و Heilig ، من بين آخرين ، على إيجاد مضادات مستقبلات CRF1 التي يمكن استخدامها بأمان لعلاج الإدمان.
في مارس من هذا العام ، نشر Heilig نتائج واعدة في الفئران التي تعتمد على الكحول ، والتي تبين أن الدواء منع الحيوانات التابعة من البحث عن الكحول عند تعرضها لضغط الدم .9 إذا كان من الممكن تطوير مضادات مستقبلات CRF1 إلى دواء ، كما يقول كوب ، سيكون التطبيق الأكثر احتمالا أثناء الانسحاب الحاد.
لن يكون CREB أبدًا هدفًا علاجيًا. إنه مهم للغاية ، إنه موجود في كل مكان ". - جولي بلندي
على بعد حوالي 300 ميل شمال مختبر Blendy's Penn ، يقوم عالم في مستشفى ماكلين بجامعة هارفارد بدفع عربة حيوانات أسفل الرواق ، وهو يرتدي القفازات ويلبس القفازات ويقلبه. هذه هي فئران التجارب Carlezon ، كل منها مجهز بقطب كهربائي يشبه الهوائي مركب جراحيًا في الجزء العلوي من رأسه. يغذي القطب تحفيزًا ممتعًا ، على شكل نبضات موجة مربعة من التيار الكهربائي ، في مركز المكافأة في الدماغ. في مكتب Carlezon ، قام بتشغيل مقطع فيديو لفأر يدور باستمرار على عجلة لتلقي تيار يمنح المتعة. "ربما يبدو أنه أفضل شيء على الإطلاق. ستختاره الحيوانات على المخدرات والطعام والجنس - أي شيء ، "كما يقول.
يقول كارليزون إنه عند نقطة معينة ، يتوقف الماوس عن تدوير العجلة عندما ينخفض التيار إلى ما دون التردد حيث تتضاءل المكافأة. عندما تمر الحيوانات بالانسحاب من الكوكايين ، فإن الحد الأدنى من التيار الذي يرغبون في العمل من أجله - "حد المكافأة" - يرتفع. "لأن التحفيز ليس مجزيًا أثناء الانسحاب ، تتطلب الفئران ترددات أعلى للحصول عليها للعمل [من أجل التحفيز]. " استنتاج كارليزون: "نعتقد أنهم يصنعون المزيد من الدينورفين."
Dynorphin هو مادة أفيونية داخلية تعمل على مستقبلات k-opioid وهي جينة مستهدفة في المراحل النهائية من CREB. أظهر كارليزون أنه عندما تكون وظيفة CREB أو dynorphin مرتفعة في النواة المتكئة ، فإن الكوكايين يكون أقل مجزية ، وأحيانًا يكون أكثر كرهًا. ولكن عندما يتم حظر مستقبلات k ، يختفي التأثير. تقوم 4 Carlezon الآن بتجربة إعطاء مضادات مستقبلات k-opioid للفئران التي تعاني من انسحاب الكوكايين وقياس ما إذا كانت هذه الأدوية يمكن أن تبقي عتبات المكافآت ثابتة. إذا نجحت الخصوم ، يقول كارليزون أنهم يمكن أن يكونوا مرشحين لعلاج أعراض الانسحاب من المخدرات.
استخدم كوب وبريندان ووكر ، الموجودان أيضًا في سكريبس ، مضادات مستقبلات أفيونية k ، ولا بينالتورفيمين ، في الفئران التي تعتمد على الإيثانول ووجدوا أنهم يشربون أقل. في الحيوانات التي لم تكن تعتمد على الكحول ، لم تتغير سلوكيات الشرب. يقول ووكر إنه يدعم فكرة أن نظام dynorphin-k-opioid متورط في "الجانب المظلم" للإدمان 11. يقول ووكر: "بشكل عام ، هذه هي الفرضية: عندما تكون الحيوانات مدمنة وتزيل الكحول ، فإن التأثير السلبي المتزايد يجعلها ترغب في الحصول على المزيد من الكحول. يبدو أنه إذا تمكنا من منع هذا النظام ، فيمكننا ، إلى حد ما ، منع دافع الأنينال لاستهلاك الكحول بشكل مفرط ".
يقول تشارلز أوبراين ، نائب رئيس قسم الطب النفسي في جامعة بنسلفانيا ومدير مركز دراسات الإدمان ، إن الأبحاث حول مضادات مستقبلات Dynorphin و CRF1 تبدو واعدة ، ولكن لعلاج الإدمان حقًا ، يجب أن يكون الهدف هو مركز ذاكرة الدماغ ، والتي قد تشمل أو لا تشمل CREB.
يقول أوبراين: "الإدمان هو سلوك قهري يبحث عن المخدرات". إنها ليست التغييرات الناتجة عن الكحول أو الكوكايين أو الهيروين نفسه. إنها حقيقة أنه بعد زوال الدواء ، هناك تعلم ، أثر للذاكرة ، ينتج عنه الرغبة الشديدة ، ينتج عنه البحث عن المخدرات والانتكاس ". يقول نستلر إن تلك الذكريات تدوم مدى الحياة. "كطفل لمسنا موقدًا ساخنًا وتذكرنا أنه لا يستحق أبدًا تجربة الموقد الساخن…. قد تكون ذكريات المخدرات قوية مثل تلك الذكريات ".
من غير المؤكد ما إذا كان تعلم الإدمان يتضمن CREB. ومع ذلك ، يقول نستلر إن التلاعب بالجينات المستهدفة للـ CREB لتخفيف أعراض الانسحاب يمكن أن يساعد في علاجات الإدمان الأخرى ، مثل العلاج السلوكي المعرفي ، الذي قد يؤثر على الذكريات. يقول أوبراين: "في رأيي ، كلما أسرعت في إدخال هذه [الأدوية المحتملة] في البشر ، كان ذلك أفضل". "يمكن للنماذج الحيوانية أن تشير إلى الطريق ، ولكن عاجلاً أم آجلاً عليك إدخالها إلى البشر."
مراجع حسابات
1. SK Sharma et al. ، "التنظيم المزدوج لحسابات adenylate cyclase للاعتماد على المخدرات والتسامح" ، Proc Nat Acad Sci ، 72: 3092-6 ، 1975. [PUBMED]
2. X. Guitart et al. ، "تنظيم فسفرة بروتين رابط لعنصر AMP الدوري (CREB) بواسطة المورفين الحاد والمزمن في موضع الفئران ،" J Neurochem ، 58: 1168-71 ، 1992. [PUBMED]
3. R. Maldonado وآخرون ، "الحد من الامتناع عن المورفين في الفئران مع طفرة في الجين المشفر CREB ،" Science ، 273: 657-9 ، 1996. [PUBMED]
4. WA Carlezon، Jr. et al.، "Regulation of Cocaine Rewards by CREB،" Science، 282: 2272-5، 1998. [PUBMED]
5. CL Walters ، JA Blendy ، "المتطلبات المختلفة لبروتين ربط عنصر استجابة cAMP في خصائص التعزيز الإيجابية والسلبية لعقاقير إساءة الاستخدام" ، J Neurosci ، 21: 9438-44 ، 2001. [PUBMED]
6. EJ Nestler ، "هل هناك مسار جزيئي مشترك للإدمان؟" نات نيوروسسي ، 8: 1445-9 ، 2005. [ببميد]
7. CK Funk وآخرون ، "مضادات إطلاق الكورتيكوتروبين 1 تقلل بشكل انتقائي الإدارة الذاتية للإيثانول في الجرذان المعتمدة على الإيثانول ،" بيول نفسية ، 61: 78-86 ، 2007. [PUBMED]
8. C. Chen، DE Grigoriadis، "NBI 30775 (R121919) ، مضاد فعال عن طريق الفم لمستقبلات من النوع 1 لعامل إفراز الكورتيكوتروبين (CRF) لعلاج القلق والاكتئاب ،" Drug Dev Res ، 65: 216- 26 ، 2005. [PUBMED]
9. DR Gehlert et al.، "3- (4-Chloro-2-morpholin-4-yl-thiazol-5-yl) -8- (1-ethylpropyl) -2,6،1,2-dimethyl-imidazo [1،27 -ب] البيريدازين: مضاد جديد يخترق الدماغ ، ومتوفر عن طريق الفم لمستقبلات عامل إطلاق الكورتيكوتروبين 2718 مع فعالية في النماذج الحيوانية لإدمان الكحول ، "J Neurosci ، 26: 2007-XNUMX ، XNUMX. [PUBMED]
10. I. Goussakov et al. ، "LTP في اللوزة الجانبية أثناء سحب الكوكايين" ، Eur J Neurosci ، 23: 239-50 ، 2006. [PUBMED]
11. Walker BM و Koob GF ، "الدليل الدوائي للدور التحفيزي للأنظمة الأفيونية في الاعتماد على الإيثانول ،" علم الأدوية النفسية والعصبية ، منشور على الإنترنت في 2 مايو 2007. [PUBMED]
إقرأ المزيد: أبحاث الإدمان - العالم - مجلة علوم الحياة http://www.the-scientist.com/article/display/53236/#ixzz17vJl152n
;