كر فارم ديس. 2012;18(1):113-8.
Blum K, غاردنر إي, أوسكار بيرمان م, الذهب م.
مصدر
قسم الطب النفسي ومعهد ماكنايت للمخ ، جامعة فلوريدا ، غينزفيل ، فلوريدا 32610 ، الولايات المتحدة الأمريكية. [البريد الإلكتروني محمي]
ملخص
في محاولة لحل الخلاف حول المساهمات السببية لأنظمة الدوبامين ميزوليمبيك لمكافأة ، نقوم بتقييم الفئات التفسيرية الرئيسية الثلاث المتنافسة: "الإعجاب" و "التعلم" و "الرغبة" [1]. بمعنى أن DA قد تتوسط (أ) التأثير المتخفي للمكافأة (الإعجاب) ، (ب) التنبؤات المستفادة حول تأثيرات المكافأة (التعلم) ، أو (ج) السعي وراء المكافآت عن طريق إسناد التحفيز إلى المنبهات المرتبطة بالمكافأة (الرغبة) . نقوم بتقييم هذه الفرضيات ، لا سيما فيما يتعلق بمتلازمة نقص المكافأة (RDS) ، ونجد أن ندرة الحافز أو فرضية "الرغبة" في وظيفة DA مدعومة من قبل غالبية الأدلة. أظهرت دراسات التصوير العصبي أن العقاقير المخدرة ، والأطعمة المستساغة ، والسلوكيات المتوقعة مثل الجنس والألعاب تؤثر على مناطق المخ التي تشمل دوائر المكافآت ، وقد لا تكون أحادية الاتجاه. عقاقير سوء المعاملة تعزز إشارات DA وتوعية آليات mesolimbic التي تطورت لإعطاء أهمية الحوافز للمكافآت. تشترك العقاقير المسببة للإدمان في أنها تدار ذاتيا طواعية ، وتعزز (بشكل مباشر أو غير مباشر) وظيفة متشابك الدوبامين في النواة المتكئة ، وتحفز عمل دوائر مكافأة الدماغ (تنتج "المرتفعة" التي يبحث عنها متعاطو المخدرات). على الرغم من أنه كان يعتقد في البداية ببساطة ترميز النقطة المحددة لهجة المتعة ، إلا أنه يعتقد الآن أن هذه الدوائر أكثر تعقيدًا وظيفيًا ، كما أنها تشفر الانتباه ، وتوقع المكافأة ، وتأكيد توقع المكافأة ، والدافع الحافز. قد يكون لمستويات الإجهاد المرتفعة ، جنبًا إلى جنب مع تعدد أشكال الجينات الدوبامينية والمتغيرات الوراثية للناقل العصبي ، تأثير تراكمي على قابلية الإدمان. نموذج RDS من المسببات يحمل بشكل جيد للغاية لمجموعة متنوعة من الإدمان الكيميائي والسلوكي.
البيولوجيا العصبية لمتلازمة نقص المكافأة
المصطلح ، متلازمة نقص المكافأة (RDS) كان أول من صاغه Blum وآخرون. [2-3] ويشير إلى قصور في مشاعر الرضا المعتادة. ينتج RDS من خلل في "سلسلة مكافأة الدماغ" ، وهو تفاعل معقد بين الناقلات العصبية (في المقام الأول الدوبامين والحساسية). الأفراد الذين لديهم تاريخ عائلي للإدمان على الكحول أو غيرها من الإدمان قد يولدون يعانون من نقص في القدرة على إنتاج أو استخدام هذه الناقلات العصبية. يمكن أن يؤدي التعرض لفترات طويلة من التوتر والكحول أو مواد أخرى أيضًا إلى تلف وظيفة تتالي مكافأة الدماغ. على أي حال ، عندما تكون النواقل العصبية منخفضة أو تمنعها من الوصول إلى مستقبلات الدماغ المقصودة ، غالباً ما يشعر الأفراد بعدم الراحة أو الألم. تشمل السلوكيات الناتجة عن فشل النظام الذي يمنح الارتياح عادة تعاطي المخدرات والكحول ، والإفراط في تناول الطعام ، وتدخين السجائر بشكل كبير ، والقمار ، وفرط النشاط. بلوم وزملاؤه [2,3ربطت هذه الاضطرابات بعيب وراثي ، لا سيما اختلال وظيفي في مستقبلات الدوبامين ، حيث تظهر الجينات التي تظهر عليها أشكال متحولة كثيرة.
الدوبامين (DA) هو ناقل عصبي قوي في الدماغ يتحكم في مشاعر الرفاهية. إنه يتفاعل مع غيرها من المواد الكيميائية القوية في المخ والناقلات العصبية (مثل السيروتونين والمواد الأفيونية) ، كل منها يرتبط بمستقبلات محددة تخدم وظائف معينة بين الخلايا في السيطرة على الحالة المزاجية والرغبة الشديدة. يؤدي ربط الناقل العصبي لمستقبلات الخلايا العصبية إلى تفاعل يكون جزءًا من السلسلة. يؤدي تعطيل هذه التعاقب الخلوي إلى سلوك شاذ في RDS ، بما في ذلك الإدمان ، والاندفاع ، والإفراط في المخاطرة. وبالتالي ، فإن الأشخاص الذين لديهم عيب في جين مستقبلات DRD2 DA ، يفتقرون إلى عدد كاف من مستقبلات DA في أدمغتهم لإنتاج سلسلة مكافأة الدماغ. بدوره ، هذا يؤدي إلى RDS ، بما في ذلك الرغبة الشديدة في السلوك والسلوك الشاذ الناتج. RDS هو مفهوم معقد يربط السعي للحصول على المكافآت مع السوابق الوراثية لسمات الدوبامين ، وقد تم متابعة القضايا المهمة من قبل الكثيرين منذ إنشائها في 1996.
RDS وتعاطي المخدرات
حسب غاردنر4] ، تشترك العقاقير التي تسبب الإدمان في أنها تدار طوعياً بواسطة الحيوانات المختبرية (عادة ما تكون شغوفة) ، وأنها تعمل على تحسين أداء دوائر المكافأة في الدماغ (التي تنتج "عالية" التي يبحث عنها متعاطي المخدرات). تتكون دائرة المكافأة الأساسية من دائرة في السلسلة تربط منطقة التجويف البطني (VTA) ، النواة المتكئة (NAc) والشفق البطني عبر حزمة الدماغ الأمامي الإنسي. على الرغم من أنه كان يعتقد في البداية ببساطة ترميز النقطة المحددة لهجة المتعة ، إلا أنه يعتقد الآن أن هذه الدوائر أكثر تعقيدًا من الناحية الوظيفية ، كما أنها تشد الانتباه ، وتوقع المكافأة ، وتأكيد توقع المكافأة ، والدافع الحافز. لقد تم التكهن بأن خلل التنسج داخل هذه الدوائر قد يؤدي إلى الإدمان [5]. يعد مكون الدوبامين في المرحلة الثانية في دائرة المكافآت هو المكون الحساس للإدمان على المخدرات. تشترك جميع العقاقير التي تسبب الإدمان أيضًا في أنها تعزز (بشكل مباشر أو غير مباشر أو حتى يتحول إلى عملية جراحية) وظيفة متشابك الدوبامين للحساسية في NAc [6]. بالنسبة للعقاقير التي تسبب الإدمان (مثل المواد الأفيونية) ، يتطور التسامح مع التأثيرات البهيجة مع الاستخدام المزمن. بعد ذلك ، يسيطر ديسفوريا بعد الاستخدام على نغمة هيدونيك بدائرة المكافأة ، ولم يعد المدمنون يستخدمون العقاقير للحصول على مستويات عالية ، ولكن ببساطة للعودة إلى طبيعتها ("لاستقامة"). الأهم من ذلك ، أن دارات المخ التي تتوسط في التأثيرات الممتعة للعقاقير التي تسبب الإدمان تختلف تشريحياً ، وفيزيولوجيًا عصبيًا ، وعصبيًا كيميائيًا عصبيًا عن تلك التي تتوسط في الاعتماد الجسدي ، وتلك التي تتوسط في الشغف والانتكاسة. هناك اختلافات وراثية مهمة في قابلية إدمان المخدرات (على سبيل المثال ، اختلافات في الجين الذي يشفر مستقبلات الدوبامين D2 - جين DRD2). وفي نفس الوقت ، فإن العوامل البيئية مثل الإجهاد (الضغط العالي المصحوب بأشكال متعددة في الجينات الدوبامينية ، وكذلك المتغيرات الوراثية للناقل العصبي) ، والهزيمة الاجتماعية تُغير أيضًا آليات المكافأة الدماغية بطريقة تضفي قابلية للإدمان [7]. وبالتالي ، قد يكون لمستويات الإجهاد المرتفعة ، جنبًا إلى جنب مع تعدد أشكال الجينات الدوبامينية والمتغيرات الجينية للناقل العصبي ، تأثير تراكمي على القابلية للإدمان [8]. إن النموذج الحيوي النفسي الاجتماعي لعلم المسببات يثبت إدمانه بشكل جيد للغاية. وفقا لكونر وآخرون. [9] ، يبدو أن الإدمان يرتبط بحالة اختلال وظيفي في مستوى نقص الميلامين داخل دائرة المكافأة في الدماغ ، مما ينتج عنه شخصية عرضة للإدمان.
تضيف دراسات التصوير العصبي عند البشر مصداقية إلى هذه الفرضية. هناك أدلة موثوقة تشير أيضًا إلى وجود آليات هرمون السيروتونين ، والأفيونيات ، و endocannabinoid ، و GABAergic ، و glutamatergic في الإدمان كما هو مشار إليه في فرضية تتالي مكافأة الدماغ [10]. من الأهمية بمكان أن إدمان المخدرات يتطور من الاستخدام الترفيهي إلى الاستخدام المتسرع ، إلى الاستخدام القهري المعتاد. هذا يرتبط مع تقدم من السلوك المدفوع بالموارد التي تحركها العادة السلوك. يرتبط هذا التقدم السلوكي بتطور تشريحي عصبي من الاضطراب البطني / NAc إلى السيطرة الفتحية الظهرية على سلوك التماس المخدرات. المجموعات الكلاسيكية الثلاث لمحفزات الانتكاس والانتكاس هي إعادة تعاطي المخدرات والإدمان والتعرض للإدمانات البيئية (الأشخاص والأماكن والأشياء) المرتبطة سابقًا بسلوك تعاطي المخدرات. يتضمن الانتكاس الناتج عن المخدرات NAc والناقل العصبي DA ، وخاصة الحساسية الفائقة لمستقبلات DA [11]. يشتمل الانتكاس الناتج عن الإجهاد على: (أ) النواة المركزية للأميغدالا ، والنواة القاعدية في السطور الطرفية ، وعامل إطلاق الكورتيوتروفين العصبي ، و (ب) النواة النورأدرينينية الظهارية الجانبية لجذع الدماغ والنواة العصبية الخلفية. يتضمن الانتكاس الناتج عن الإشارات النواة القاعدية للوهم اللامي ، الحصين ، والغلوتامات الناقلة العصبية.
RDS والإفراط في تناول الطعام
ستايس وآخرون. [12-15] و اخرين [16-19] وجدت فرقًا كبيرًا بين التنشيط الظهري الظهري واستلام الطعام المستساغ والاستلام المتوقع للطعام المستساغ. في الواقع ، تنبأت الاستجابة الفظيعة لنظام مسعور القشرة الوسيطة باستلام اللبن المخفوق بالشوكولاتة بزيادة الوزن في المستقبل [12,13] ، في حين أن استجابة مرتفعة من هذه المناطق نفسها إلى إشارة تشير إلى استلام وشيك من الحلب (تحسبا) وتوقع أيضا زيادة الوزن في المستقبل [13]. هذا الاختلاف الملحوظ هو مثال على الفصل بين "الرغبة" المتنافسة و "الرغبة" التحفيزية غير المبهجة التي Berridge وآخرون. [1,21-23] مفترضة
ومن المثير للاهتمام ، أن مناطق الدماغ داخل دائرة المكافأة تستجيب تفاضليًا في السمنة مقارنةً بالمقاييس الهزيلة ، مما يشير إلى وجود آليات محتملة لزيادة الوزن لدى البشر [12]. نغ وآخرون. [15] وجدت أن البدانة بالنسبة إلى النساء النحيلات أظهرن نشاطًا أكبر في الحسية الجسدية (Rolandic operculum) ، gustatory (operculum الجبهي) ، ومناطق تقييم المكافآت (amgydala ، القشرة المخية الأمامية البطنية البطنية) استجابةً للمدخول والمتوقع المتوقع من اللبن المخفوق مقابل الحل المذاق دليل على تغيير التنشيط العنيف. كما أظهرت البدانة مقارنة بالنساء النحيفات نشاطًا أكبر في أوراكل رولانك ، أويركول أمامي ، أو قشرة الفص الجبهي البطني استجابةً لميلك شيك إيزوكوريك المسمى بـ "منتظم" مقابل قليل الدسم. اقترح الباحثون أن استجابة مفرطة للجسم الحسي والجسمي ومكافأة تقييم الدماغ قد تكون ذات صلة بالإفراط في تناول الطعام وأن المعالجة من أعلى إلى أسفل تؤثر على تشفير المكافأة ، مما قد يساهم في زيادة الوزن. نشر الباحثون أنفسهم أدلة مقنعة على أن أنماطًا مماثلة من التنشيط العصبي متورطة في سلوك الأكل الشبيه بالإدمان والاعتماد على المواد: التنشيط المرتفع في دوائر المكافأة (قشرة الفص الجبهي الظهرية والذيلية) استجابةً للإشارات الغذائية وتقليل تنشيط المناطق المثبطة (المدارية الجانبية القشرة) استجابة لتناول الطعام [14].
Berridge [20] أشار إلى أن أنظمة المكافآت الدماغية تتوسط في كل من الرغبة التحفيزية والتغذوية في مكافآت الطعام والمخدرات. في مقال أخير يتعلق بآليات المخ التي ترضي المتعة ، وجد هو وزملاؤه بؤر تركيز مليمتر مكعب في NAc و pallidum للتضخيم الأفيوني للمتعة الحسية. نظر الباحثون أيضًا في أنظمة "الرغبة" في المخ أو الحوافز.21,22] من المهم أن الشهية ، مثل أنظمة DA mesolimbic ودوافع التحفيز الأفيونية التي تمتد إلى ما وراء النقاط الساخنة المتعة. لقد نظروا في الطرق المحتملة التي قد ترتبط بها الرغبة والشعور بالإفراط في تناول الطعام ، مما يشير إلى أن الإعجاب بالمتلازمة قد يكون له ركيزة مختلفة عن الرغبة غير التحفيزية غير المثيرة.
Peciña وآخرون. [23] ، باستخدام نهج متحور جيني فحص عواقب DA متشابك مرتفعة على: (أ) تناول الطعام والماء التلقائي ، (ب) الدافع الحافز والتعلم للحصول على مكافأة حلوة مستساغة في مهمة المدرج ، و (ج) ردود فعل الإعجاب العاطفي أثارها طعم السكروز. تم استخدام طفرة قاضية DA-transporter تحافظ على 10٪ فقط من ناقل DA الطبيعي ، وبالتالي تسبب أن يكون لدى الفئران الطافرة مستويات مرتفعة من XAUMX٪ من DA متشابك ، لتحديد آثار DA على تناول الطعام ومكافأته. ووجد الباحثون أن الفئران المتحولة DA-hyperdopaminergic-knockdown كانت تحتوي على كمية أكبر من الطعام والماء. في مهمة مدرج ، أظهرت الحيوانات اكتسابًا محسنًا وأداءً حافزًا أكبر لمكافأة جميلة. تركت فئران متحولة من فرط بروباميني مربع البداية بسرعة أكبر من الفئران من النوع البري ، وتطلبت عددًا أقل من التجارب للتعلم ، وتوقفت مؤقتًا بشكل متكرر في المدرج ، وقاومت التشتيت بشكل أفضل ، وانتقلت بشكل مباشر نحو الهدف. هذه الملاحظات تشير إلى أن الفئران متحولة hyperdopaminergic يعزى أكبر حافز (الرغبة) إلى مكافأة حلوة في اختبار المدرج. لكن طعم السكروز فشل في استنباط ردود فعل ترحيبي أعلى للوجه من الفئران الطافرة في اختبار تفاعلية مع الذوق العاطفي. أشارت هذه النتائج إلى أن DA خارج الخلية المرتفعة بشكل مزمن سهلت الرغبة في التعلم والتعلم من مهمة تحفيزية للحصول على مكافأة حلوة ، ولكن DA المرتفعة لم تزيد من ردود فعل الإعجاب بالتأثير اللطيف للأذواق الحلوة. في المقابل ، كانت هناك زيادة في ردود الفعل التي تعجبك نتيجة لسمنة نقص البروبامين أو ناقصة ربما مرتبطة بالجينات متعددة الأشكال بما في ذلك أليل DRD70 A2 [24-26].
علاج RDS
بالنظر إلى الفرضية القائلة بأن علاج RDS (مثل إدمان المخدرات مثل إدمان الكوكايين) ينبغي أن يشمل ، على الأقل جزئيًا ، علاج ناهض DA D2 ، Peng وآخرون. [27] تقييم بطئ بداية مثبط امتصاص امتصاص أحادي الأمين 31,345 ، التناظرية عبر أمينوتيرتالين ، في مجموعة متنوعة من النماذج الحيوانية ذات الصلة بالإدمان. تشير النتائج التي توصلوا إليها إلى أن 31,345 هو مثبط ناقل ناقل أحادي الأمين طويل المدى يشبه الكوكايين والذي قد يكون بمثابة علاج ناهض لإدمان الكوكايين. ومع ذلك ، يبدو أن نمط عملها يختلف اختلافًا كبيرًا عن الميثادون المستخدم كطريقة علاجية نفاذة للأفيونيات. بنغ وآخرون. [27] اقترح أن البدائل المثالية للكوكايين يجب أن تحاكي تمامًا تصرفات الميثادون ، أي تضايق عمل الكوكايين وظيفيًا بينما تمنع ناقلات أحادي الأمين لزيادة DA متشابك.
من حيث العلاج ناهض ، من المهم أن ندرك أن كمية الأساس لمستقبلات DA لديها القدرة على التنبؤ بالنسبة للنتائج السريرية التفاضلية في RDS. كوهين وآخرون. [28] درس موضوعات 10 مع أليل على الجين Taq1A DRD2 ، الذي يرتبط بتركيز منخفض لمستقبلات DA وانخفاض الاستجابات العصبية للمكافآت (موضوعات A1). تم فحص الموضوعات مرتين ، مرة واحدة على الدواء الوهمي ومرة واحدة على كابيرجولين ، ناهض مستقبلات D2. تمشيا مع العلاقة المقلوبة- U بين تعدد الأشكال DRD2 وتأثيرات المخدرات ، زادت كابيرجولين ردود المكافآت العصبية في القشرة الأمامية المدارية الإنسيابية ، القشرة الحنجرية ، والمخطط لموضوعات A1 + ، لكن انخفضت استجابات المكافآت في هذه المناطق لموضوعات A1−. في المقابل ، قللت كابيرجولين من أداء المهام والاتصال الجبهي في حالات A1 + ولكن كان لها تأثير معاكس في موضوعات A1−. أهمية امتلاك أليل DRD2 A1 في إدمان المخدرات وعلاجه يتوافق مع دراسات أخرى أجراها Lawford وآخرون. [29] ومن قبل بلوم وآخرون. [30].
التصوير العصبي والركائز العصبية في السلوكيات RDS
Ko وآخرون. [31] حددت الركائز العصبية لإدمان الألعاب عبر الإنترنت من خلال تقييم مناطق الدماغ المرتبطة بحافز الألعاب الناجم عن الإشارات. تم اختبار عشرة مشاركين مع إدمان الألعاب عبر الإنترنت وموضوعات التحكم 10 دون إدمان الألعاب عبر الإنترنت. تم تزويدهم بصور ألعاب وصور فسيفساء مقترنة أثناء إجراء مسح ضوئي وظيفي للتصوير بالرنين المغناطيسي (fMRI). التباين في إشارات تعتمد على مستوى الدم في الأكسجين (BOLD) عند عرض صور الألعاب وعند استخدام صور الفسيفساء تم استخدامه لتقييم تنشيط الدماغ. في تجربتهم ، تم تنشيط القشرة الأمامية المدارية اليمنى ، NAc الصحيحة ، الحزامية الأمامية الثنائية ، القشرة الأمامية الأمامية الإنسيّة الثنائية ، القشرة الأمامية الأمامية الوحشية اليمنى ، والنواة الذيلية اليمنى في المجموعة المدمنة على النقيض من مجموعة التحكم. ارتبط تنشيط مناطق المخ المذكورة أعلاه بشكل إيجابي مع رغبة الألعاب المبلغ عنها ذاتيا واستدعاء تجارب الألعاب التي أثارتها صور الألعاب. أوضحت النتائج أن الركيزة العصبية لحث / شغف الألعاب التي يسببها جديلة في إدمان الألعاب عبر الإنترنت تشبه تلك الموجودة في شغف الناجم عن جديلة في الاعتماد على المواد [32,33]. لاحظ المؤلفون وجود قواسم مشتركة بين مناطق الدماغ التي تسهم في الرغبة في الاعتماد على المواد وتلك المشاركة في الألعاب عبر الإنترنت. وبالتالي ، فإن الرغبة في الألعاب / شغفها في إدمان الألعاب عبر الإنترنت والشغف في إدمان المواد قد تشترك في نفس الآلية البيولوجية العصبية كما هو محدد بواسطة RDS.
في الدراسة باستخدام الرنين المغناطيسي الوظيفي لدراسة تنشيط الدماغ لنظام المكافآت DA خلال مهمة القمار ، كوهين وآخرون. [34] أظهر بأناقة أن الفروق الفردية في الانبساط ووجود أليل A1 على جين مستقبلات DA D2 تنبأت بمقاييس التنشيط. في تجربتين منفصلتين ، تلقى المشاركون بشكل احتمالي مكافآت إما مباشرة بعد استجابة سلوكية ، أو بعد فترة استباق 7.5. على الرغم من أن خرائط تنشيط المجموعات قد كشفت عن عمليات التنشيط المرتبطة بالمكافآت في نظام المكافآت ، فقد توقعت الفروق الفردية في الانبساط ووجود أليل D2 Taq1A تباينًا كبيرًا بين الموضوعات في أحجام التنشيطات المرتبطة بالمكافأة ، ولكن ليس بالتوقع. . لاحظ الباحثون أن نتائجهم تدعم وجود صلة بين الوراثة ، وسمات الشخصية ، وعمل الدماغ.
قد تحفز المنبهات المرتبطة بالمخدرات الرغبة الشديدة لدى المرضى المدمنين ، مما يحفز سلوك التماس المخدرات. بالإضافة إلى ذلك ، أظهرت الدراسات أن المرضى المدمنين أقل حساسية للمنبهات اللطيفة غير المرتبطة بالمخدرات ، مما يشير إلى وجود نقص في الاستجابة الطبيعية أو anhedonia [24]. Zijlstra وآخرون. [35] وجدت أن الـ VTA متورط بشكل بارز في شغف الأفيونيات الناشئ عن الإشارات التي أثارتها المنبهات المرتبطة بالهيروين ، بالإضافة إلى إشراك مسارات مسامية قلبية متوسطة الحجم موزعة تشريحياً على النحو المحدد في الأبحاث السابقة. توفر دراستهم أدلة إضافية تدعم وجود انخفاض في تنشيط الدماغ في المرضى الذين يعتمدون على الهيروين استجابة لمنبهات لطيفة غير مرتبطة بالمخدرات ، مع تنشيط أكبر لإشارات الأدوية.
نظرية الحوافز التحفيزية وآليات المكافآت
تتميز السمنة بالإفراط في استهلاك الأطعمة المستساغة / المكافئة ، مما يعكس عدم التوازن في الأهمية النسبية لإشارات المتعة مقابل التماثل الساكن. لا تتعرف فرضية الحافز على مكافأة الغذاء على عنصر المتعة (المتعة) فحسب ، ولكن أيضًا عنصر التحفيز (الرغبة). الأهم من ذلك ، أن الأداء الحيوي للجهاز العصبي لآليات المكافأة في المخ هو أن نظام DA mesoaccumbal يوفر حافزًا حافزًا ليس فقط للمكافآت الطبيعية مثل الغذاء بل أيضًا للمكافآت الصناعية مثل العقاقير التي تسبب الإدمان. يستقبل نظام DA mesoaccumbal DA ويدمج معلومات حول قيمة الحوافز / المكافئة للأطعمة بمعلومات عن حالة التمثيل الغذائي. وفقا ل Egecioglu وآخرون. [36] ، من المحتمل أن يعكس الإفراط في تناول الطعام المشكل توازناً متغيراً في التحكم الذي تمارسه الدوائر المهادية مقابل الدوائر المكافئة و / أو تحولاً خيفيًا في نقطة ضبط المتعة للمكافأة الغذائية. وقد أظهر هؤلاء الباحثون أنفسهم أن الجريلين ينشط نظام DA mesoaccumbal وأن إشارات الجريلين المركزية مطلوبة للمكافأة من كل من الأدوية التي تسبب الإدمان (مثل الكحول) والأطعمة المستساغة.
في حين ظهر هرمون الجريلين في البداية كهرمون مشتق من المعدة يشارك في توازن الطاقة والجوع وبدء الوجبة من خلال العمل في دوائر المهاد المرتبطة بالجوع الغذائي ، يبدو من الواضح الآن أن هرمون الجريلين له دور أيضًا في السلوكيات المحفزة للمكافآت المدفوعة عن طريق تنشيط ما يسمى رابط المكافأة الكوليني - الدوبامين37,38]. وفقا لديكسون وآخرون. [38] ، يشتمل رابط المكافأة هذا على إسقاط DA من VTA إلى NAc مع مدخلات كولينية ، تنشأ أساسًا من منطقة tegmental الجانبية (LDTg). علاوة على ذلك ، تعمل إدارة الجريلين في VTA أو LDTg على تنشيط رابط المكافأة الكوليني-الدوبامين ، مما يشير إلى أن الجريلين قد يزيد من قيمة الحوافز للسلوكيات المحفزة مثل السعي إلى المكافأة (الرغبة في التحفيز أو الحافز). الأهم من ذلك أن الحقن المباشر للجلريلين في البطينات الدماغية أو في VTA يزيد من استهلاك الأطعمة المجزية وكذلك الكحول في الفئران والجرذان. تُظهر الدراسات التي أجريت على القوارض الآثار المفيدة لمضادات مستقبلات الجريلين (GHS-R1A) لقمع تناول الطعام المستساغ ، وتقليل الأفضلية على الأطعمة ذات السعرات الحرارية ، وقمع المكافآت الغذائية والسلوك المحفّز للغذاء [39]. كما ثبت أن مضادات مستقبلات الجريلين (GHS-R1A) تقلل من استهلاك الكحول ، وقمع المكافأة الناجمة عن الكحول ، والكوكايين ، والأمفيتامين. علاوة على ذلك ، ارتبطت الاختلافات في جينات GHS-R1A والجينات المؤيدة للجريلين بارتفاع استهلاك الكحول والتدخين وزيادة الوزن لدى الأفراد الذين يعتمدون على الكحول ، وكذلك مع الشره المرضي العصبي والسمنة [40]. نقترح أن هذه النتائج مع مضادات الجريلين والجينات ذات الصلة تؤثر على سلوكيات الإدمان المتعددة كما تنبأت نظرية RDS.
إن العمل على السلوك الحيوي البارز قد ظهر مؤخراً من العديد من المختبرات. ديفيس وآخرون. [41] اقترح أن تعاني أبحاث السمنة من نموذج للإفراط في الإدراك حيث يكون جميع المشاركين الذين لديهم مؤشر كتلة الجسم يتجاوز قيمة قطع معينة (على سبيل المثال ، 30) عادة ما يتم الجمع بينهما في مجموعة واحدة ومقارنة مع تلك ذات الوزن الطبيعي. قاموا بفحص المؤشرات الوراثية والنفسية للأكل الليلي في البالغين الذين يعانون من السمنة المفرطة واضطراب الأكل بنهم (BED). ركزت تحليلاتهم على DA والعلامات الجينية الأفيونية بسبب ارتباطهم المشترك مع عمل آليات مكافأة الدماغ. استهدفت ثلاثة أشكال متعددة الأشكال الوظيفية المرتبطة بجين مستقبلات D2 (DRD2) ، وكذلك تعدد الأشكال الوظيفية A118G لمستقبلات mu-opioid (OPRM1). ووجد الباحثون أن عناصر التحكم الأكثر سمنة تحتوي على أليل A1 لخسارة الوظيفة في Taq1A مقارنة بنظرائهم في BED ، في حين أن أليل G-a-اكتساب الوظيفة لـ A118G قد حدث بتردد أكبر في مجموعة BED. أوضح تحليل X2 لمجموعة الجينات الجينية الهامة أيضًا أنه من بين المشاركين المشاركين في التركيب الوراثي لكسب الكسب (G + و A1) ، كانت 80٪ في مجموعة BED بينما 35٪ فقط مع التركيب الوراثي لخسارة الخسارة (G− و A1 +) في هذه المجموعة. كان لدى الأشخاص الذين يعانون من BED درجات أعلى بشكل ملحوظ في قياس تقرير ذاتي للأكل الممتع. قد تشير النتائج التي توصلوا إليها إلى أن BED هو نوع فرعي بيولوجي من السمنة أو RDS ، وأن تعرضه للشراهة عند تناول الطعام قد يتأثر بفرط التفاعل المفرط مع الخواص المميزة للطعام - وهذا ميل وفقًا لديفيز وآخرون. [41] يتم استغلالها بسهولة في بيئتنا الحالية مع فائض مرئي للغاية ويمكن الوصول إليها بسهولة من الأطعمة الحلوة والدسمة. قد يكون استنتاجهم أن DA هو "الرغبة" والأفيونيات هي لـ "الإعجاب" التبسيط. من المهم أن ندرك أن عمل الناقل العصبي عبارة عن تتابع تفاعلي تدريجي للأحداث وأنه لا يوجد تعدد الأشكال أحادي النوكليوتيدات (SNP) ولا ناقل عصبي واحد يوفر مثل هذه التأثيرات المميزة.
الانتكاسة و DA فائقة الحساسية في المستقبلات
في ورقة سابقة عن علاج الحرمان من التضخيم (DART) [11] ، افترضنا أن الانتكاس إلى تعاطي المخدرات والإدمان الأخرى قد يكون بسبب DA D2 مستقبلات فائقة الحساسية. على وجه التحديد ، على الرغم من أن حاملات النمط الوراثي A1 / A2 قد يكونوا قد خفضوا عدد مستقبلات D2 لكنهم كميات طبيعية من DA قبل المشبكي ، عندما يتعرضون للمقامرة (نشاط ينطوي على ترقب المكافأة) ، فقد يتعرضون لإفراز مفرط من DA. ومن المثير للاهتمام ، تم ربط مختلف الإشارات و / أو المواد بكميات مختلفة من إطلاق NAc DA. على سبيل المثال ، تسبب الغذاء في إطلاق 6٪ من DA ، والموسيقى على إصدار 9٪ ، والكوكايين على إصدار 22٪ [42]. أنتج الغذاء أيضًا استجابة قاتلة فظيعة لاستهلاك الطعام المستساغ لدى النساء اللائي اكتسبن وزناً على مدى فترة زمنية قصيرة بالنسبة للنساء المستقرات في الوزن [12]. المقامرة المرتبطة بوراثة DA الشاذة [43] ، أنتجت استجابة شديدة الحساسية44]. نعتقد أن الإجهاد المرتبط بالمقامرة ينتج عنه زيادة هائلة في إطلاق DA في المشبك [45] ، ولكن هذا الطعام يفشل في إنتاج درجة الفيضان هذه.
بلوم وآخرون. [11] لاحظ أنه قد توجد حساسية فائقة حتى في الموضوعات الإيجابية DRD2 A1 مع مستقبلات D30 منخفضة (40 - 2٪). قد تكون هذه الحساسية الفائقة بسبب تضخيم الحرمان. من المعروف أن أعدادًا منخفضة من مستقبلات D2 (ربما عبر أشكال D2 أو غيرها من الوسائل) ، تنتج حساسية فائقة لمستقبلات D2 المتبقية [46]. دعما لهذه الفكرة ، هاريسون ولاهوست [46] ذكرت أن مستقبلات DA المهاجمة أصبحت حساسة للغاية عندما تمت إزالة المدخلات الدوبامينية إما عن طريق إزالة التشوهات الجراحية أو النضوب الدوائي ، أو عن طريق تعدد الأشكال الجينية.
عندما تتم إزالة المدخلات الدوبامينية إلى المخطط جراحيا أو دوائيا ، تصبح المستقبلات حساسة للغاية. على الرغم من أن التغييرات مثل زيادة ربط مستقبلات D2 وزيادة اقتران بروتين مستقبلات G- قد تم وصفها في الأنسجة الهجومية فائقة الحساسية ، إلا أن دورها في آلية الحساسية الفائقة لا يزال غير مؤكد. رأس Homolog المخصب في Striatum (Rhes) يشبه أعضاء عائلة البروتين المرتبط بـ GTP مثل Ras ، ويتم التعبير عنه في مناطق المخ التي تتلقى مدخلات الدوبامين. هاريسون ولاهوست [46] اختبروا ما إذا كانت التعديلات في تعبير Rhes ترافق مع العلاجات التي تعزز حساسية مستقبلات DA في الفئران. أدت إزالة مدخلات DA إلى المخطط عن طريق إزالة التعصيب باستخدام 6-hydroxydopamine إلى انخفاض في تعبير Rhes mRNA طوال المخطط ، كما تم قياسه مع التهجين الكمي في الموقع. تم الكشف عن الانخفاض في وقت مبكر من أسبوعين وحتى سبعة أشهر بعد الجراحة. علاوة على ذلك ، كان انخفاض في Rhes مرنا واضح بعد العلاج المتكرر أو الحاد مع ريزيربين (وهو depleator DA). لم يؤد الحقن اليومي المزمن للفئران مع إيتكلوبريد مضادات D2 ، والذي يُعرف بأنه ينظم مستقبلات D2 دون إحداث حساسية فائقة لمستقبلات عميقة ، إلى تغيير تعبير Rhes mRNA في المخطط. وهكذا ، ارتبطت التغييرات في تعبير Rhes mRNA بدقة بحساسية مستقبلات فائقة ، ربما كنتيجة للإزالة المستمرة لمدخلات الدوبامين ، كما قد يكون الحال في RDS المستحث جينيًا [46]. تشير هذه النتائج إلى أن تعبير Rhes mRNA يتم الحفاظ عليه بواسطة DA وقد يلعب دورًا في تحديد حساسية مستقبلات DA الطبيعية. هذا مجرد مثال واحد على كيفية إظهار حساسية مستقبلات DA الفائقة نفسها. وهكذا ، فإن التأثيرات الضخمة أو الشديدة الناتجة عن المواد ذات التأثير النفساني (مثل الكحول ، والكوكايين ، والهيروين ، والنيكوتين ، والجلوكوز ، إلخ) والسلوكيات (الجنس ، القمار ، وما إلى ذلك) تبدو معقدة للغاية وقد ترتبط جيدًا بتفاعلات مستقبلات الجزيء بالنسبة للتفاعلات الاستباقية السلوكيات. نحن نفترض أن هذه الآثار التي تبدو متنوعة قد تكون معتمدة على الركيزة ونقص المكافأة. لذلك ، يلزم إجراء مزيد من التحقيق لكشف الآليات التي تحكم سلوكيات الاعتماد على المكافآت.
هل دور دوبامين هو "الرغبة" أو "التعلم" أو "الإعجاب"؟
في حين أنه قد يبدو من الصعب التمييز بين دور DA في آليات المكافأة الدماغية ، فقد حاول عدد من الباحثين القيام بذلك. روبنسون وآخرون. [47] درست ما إذا كان DA ينظم الرغبة ، و / أو الرغبة في التعلم عن المكافآت أثناء السلوك الموجه. اختبر الباحثون الفئران المعدلة وراثياً التي تعاني من عوز الدوبامين (DD) لاكتساب مهمة T-maze شهية مع وبدون إشارة DA الذاتية. لقد توصلوا إلى أن الفئران DD التي عولجت بـ L-dihydroxyphenylalanine (L-dopa) قامت بنفس الطريقة مع عناصر التحكم في مهمة T-maze المصممة لقياس الإعجاب والرغبة والتعرف على المكافآت. ومع ذلك ، فإن التجارب الإضافية ، التي اختبرت الفئران DD والمعالجة بالملح والكافيين ، و L-dopa على المتاهة T ، فصلت عوامل الأداء عن العمليات الإدراكية ، وكشفت النتائج أن DA لم يكن ضروريًا للفنانات التي تحب أو تتعرف على المكافآت ، ولكن كان من الضروري للفئران أن تسعى (تريد) مكافآت أثناء السلوك الموجه. في جوهرها ، روبنسون وآخرون. [47] أظهر أن تعلم المكافآت يمكن أن يستمر بشكل طبيعي في أدمغة الفئران DD ، على الرغم من أنها لم تحتوي على DA في وقت التعلم ، إذا تم إعطاء الفئران الكافيين قبل التعلم. تنشيط الكافيين الفئران DD بواسطة آلية غير الدوبامين غير معروفة ، والسماح لهم لمعرفة مكان الحصول على مكافأة الغذاء في مدرج T- المتاهة. تم الكشف عن مكافأتهم للتعلم بدون DA في يوم اختبار لاحق ، عندما تمت استعادة وظيفة DA بواسطة إدارة L-dopa. روبنسون وآخرون. [47] خلص إلى أن DA ليست هناك حاجة للتعلم العادي حول المكافآت ، ولا للإعجاب بالجوائز من خلال المكافآت أثناء التعلم ، ولكن على وجه التحديد لعنصر الرغبة الدافعية المتمثلة في المكافأة - أهمية الحافز. هذه النتائج تتفق مع نتائج ديفيس [41] (كما ذُكر سابقًا) تشير إلى أن DA هو لـ "الرغبة" والأفيونيات هي لـ "الإعجاب".
ويلسون وآخرون. [48] استكشاف منهجي دور الناقلات العصبية في "الرغبة" و "تروق". لقد اختبروا الفئران التالية للإعطاء الحاد والمنتظم للأدوية التي تعزز السيروتونين والنورادرينالين (إيميبرامين) ، و DA (GBR 12909) ، والأفيون (المورفين) في وظيفة سلوكية مصممة لقياس الرغبة والشوق. عزز Imipramine من آثار التأخير والذوق على "الرغبة" في المكافأة ، فقد خففت GBR 12909 من آثار التأخير على "الرغبة" في المكافأة وتأثيرات الذوق على المكافأة "الإعجاب" ، وقلل المورفين من تأثير التأخير على قدر من المكافأة " الرغبة. "نظرًا لأن المورفين فشل في التأثير على" الإعجاب "بالمكافأة ، ولكن تم العثور عليه سابقًا لتعزيز" الإعجاب "بالمكافأة في اختبارات تفاعلية الذوق ، وبما أن DA يبدو أنه يؤثر على كل من" الرغبة "و" الإعجاب "، فإن هذه البيانات تؤكد على تعقيد هذا المفهوم ، وكذلك الحاجة إلى مزيد من البحث النهائي.
ومع ذلك ، هناك أدلة على أن وظيفة DA ليست من إثارة السرور في حد ذاته ولكن بدلاً من ذلك هو مطلوب لالتماس المتعة. نتائج شميت وآخرون. [49] لم يدعم فرضية أنهيدونيا المتمثلة في خلل الدوبامين المركزي كما اقترح البعض الآخر من قبل المحققين [50-52]. بدلاً من ذلك ، قد ينجم التسطيح العاطفي الناجم عن حساسية مستقبلات DA عن عدم وجود استجابة عاطفية تجاه المحفزات التي تشير إلى الثواب. أشارت هذه النتائج إلى أن المرضى الذين يعانون من اختلال وظيفي في الدوبامين لم يكونوا قادرين على تجربة المتعة ، ولكن ربما فشلوا في تحفيزهم بواسطة محفزات بيئية لطلب المكافأة. يتضح من الطبيعة المعقدة لآليات المكافأة من خلال عمل مرينوفيتش وشولتز [53] ، مما يشير إلى أنه تم تنشيط الخلايا العصبية DA في القرود عن طريق محفزات شهية غير متوقعة مثل المكافآت الغذائية والسائلة ومحفزات تنبؤية مشروطة المكافأة. ووجدوا أيضًا أنه على عكس الأحداث الشهية ، فشلت المنبهات الأولية والمشروطة في تنشيط الخلايا العصبية DA أو استجابات أضعف من المحفزات الشهية. وهكذا ، ذكرت الخلايا العصبية DA تفضيلية المحفزات البيئية مع قيمة تحفيزية بدلا من كره.
من الجدير بالملاحظة ، أن فكرة أن المنبهات الشاذة والشهية لها بعض التأثيرات المماثلة هي عنصر مهم لوجهة النظر التي تشير إلى أن DA تشير إلى الأهمية. ومع ذلك ، فإنه ليس DA فقط الذي يتصرف بهذه الطريقة. تستجيب الببتيدات مثل هرمون إفراز الكورتيوتروبين أيضًا بشكل مشابه لكلا النوعين من المحفزات ، على الرغم من أن مدى التغييرات ليس هو نفسه. أخيرًا ، Koob و Volkow54] في مناقشة الدائرة العصبية للإدمان ، شدد على دور كل من الاندفاع والإكراه مما يؤدي إلى دورة إدمان ثلاثية تشمل ثلاث مراحل: الشراهة / التسمم ، الانسحاب / التأثير السلبي ، والانشغال / الترقب (الرغبة الشديدة). ترتبط الاندفاع والإكراه ، وكذلك المراحل المختلفة من الدورة ، بأنظمة دماغية محددة. بوضوح ، الصورة ليست بسيطة.
آثار أوسع
وفقًا لدراسة باللغة الإنجليزية قام بها شاروت وشركاؤه [55] ، تؤثر المادة الكيميائية المخية في الدماغ على كيفية اتخاذ الناس لقرارات بسيطة ومعقدة ، من ما يجب عليهم تناوله لتناول العشاء أو إنجاب الأطفال. "يتخذ البشر قرارات أكثر تعقيدًا من الحيوانات الأخرى - مثل الوظيفة التي يجب اتخاذها ، وأين يقضون عطلة ، وما إذا كانوا سيبدأون عائلة - وأردنا أن نفهم دور الدوبامين في اتخاذ هذه الأنواع من القرارات". أظهر المحققون أن L -دوبا تعزيز وظيفة الدوبامين أثناء البناء الخيالي لأحداث الحياة المستقبلية الإيجابية ، وبالتالي تعزيز التقديرات للمتعة المتعة ("الإعجاب") التي يمكن استخلاصها من هذه الأحداث نفسها. قدمت هذه النتائج أدلة غير مباشرة لدور DA في تعديل توقعات المتعة الذاتية في البشر.
استنتاجات
افترضت فرضية RDS الأولية أن خلل التنظيم أو اختلال وظيفي في mesolimbic DA يستحث الدافع للحصول على محفزات قائمة على المكافآت [2,3]. في وقت لاحق ، تم تجميع أدلة لاحقة كبيرة لإثبات أن القوة الدافعة لتعاطي المخدرات "تروق" وليست مجرد "رغبة" [51-52,56] ، لكن بعض الأدلة أظهرت أيضًا دور "التعلم" [23]. استنادًا إلى تراكم الأدلة ، نوصي بإعادة تعريف RDS الآن لتحديد الدور المميز لـ DA لـ "الرغبة" أو "التعلم" أو الإعجاب ". ومع ذلك ، تستمر فرضية RDS في افتراض أن وظيفة نقص الميلامين تؤهب الفرد للبحث عن المواد والسلوكيات ذات التأثير النفساني لإطلاق DA في دوائر المكافأة في المخ للتغلب على عيوب DA. على الرغم من أنه كان يعتقد في البداية أنه يقوم ببساطة بترميز النقطة المحددة لهجة المتعة ، إلا أن دوائر DA هذه حاليًا أكثر تعقيدًا من الناحية الوظيفية ، كما أنها تشد الانتباه ، وتوقع المكافأة ، وتأكيد توقع المكافأة ، والدافع الحافز. قد يؤدي خلل التنظيم المفرط داخل هذه الدوائر إلى الإدمان [5]. إن مكون الدوبامين في المرحلة الثانية في دائرة المكافآت هو المكون الحساس للإدمان على المخدرات. تشترك جميع العقاقير المسببة للإدمان في أنها تعزز (بشكل مباشر أو غير مباشر أو حتى يتحول إلى عملية جراحية) وظيفة متشابك الدوبامين للحساسية في NAc [6]. يتم تنظيم الإدارة الذاتية للعقاقير بواسطة مستويات NAc DA ، ويتم ذلك للحفاظ على NAc DA ضمن نطاق مرتفع محدد (للحفاظ على مستوى المتعة المطلوب). علاوة على ذلك ، من المهم أن تضع في اعتبارك أن فرضية DA الأقدم [57] ، نموذج نظام واحد ، افترض أن الناقل العصبي DA لعبت دورا أساسيا في التوسط في خصائص مجزية لجميع فئات المحفزات. على النقيض من ذلك ، يدعي كل من نماذج الإسناد غير المحرومة / المحرومة ونقص الملاءمة أن الأنظمة المنفصلة تقدم مساهمات مستقلة للمكافأة. يعرّف الأول الحدود النفسية التي يحددها النظامان بأنها بين حالات الحرمان (على سبيل المثال ، الحالة الغذائية) والحرمان (على سبيل المثال ، الجوع). يحدد الأخير حدودًا بين أنظمة الإعجاب والرغبة. في القيام بذلك ، فهم أحدث من Berridge وغيرها [1,54] لا ينفي السبب الجذري الأساسي للإدمان على النحو الذي اقترحه مفهوم RDS. من وجهة نظرنا ، لا يزال دور نقص DA هو المفتاح في سلوك السعي للحصول على المكافآت. سيوفر إجراء مزيد من البحوث باستخدام أدوات التصوير معلومات مساعدة مهمة ضرورية لوصف دور DA بالكامل في دوائر المكافآت وفي سلوكيات RDS.
شكر وتقدير
مارلين أوسكار بيرمان ، دكتوراه هي المستفيدة من المنح المقدمة من NIAAA (R01 AA07112 ، K05 AA 00219) ومن خدمة البحوث الطبية التابعة لوزارة شؤون المحاربين القدامى الأمريكية.
الحواشي
تضارب المصالح:
يمتلك كينيث بلوم ، دكتوراه ، أسهم في LifeGen، Inc. ، الموزع الحصري في جميع أنحاء العالم لبراءات الاختراع المتعلقة بمتلازمة نقص المكافآت (RDS).
مراجع حسابات
;