تعليقات: ببساطة ورقة أحسنت على آليات الإدمان.
دراسة كاملة: العمليات العصبية الحيوية في المكافأة والعقاقير
بريون أدينوف ، دكتوراه في الطب
Harv Rev Psychiatry. 2004. 12 (6): 305 – 320.
دوى: 10.1080 / 10673220490910844.
ملخص
تكمن وراء العمليات العصبية العصبية السلوكيات القهرية غير المتحكم فيها والتي تحدد حالة المدمنين. تعتبر هذه التغييرات "الصلبة" في الدماغ حاسمة للانتقال من الاستخدام العرضي إلى تعاطي المخدرات. تصف هذه المراجعة للدراسات السريرية والإكلينيكية (التصوير العصبي في المقام الأول) كيفية تطور الخطوط بين المتعة والمكافأة والإدمان مع تقدم فهمنا للآليات البيولوجية التي تقوم عليها هذه العمليات. على الرغم من أن دوامة الدوبامين ذات الميزولمبي المرتبط بمكافأة العقاقير كانت تعتبر في السابق المكافئ البيولوجي للمتعة ، إلا أن التنشيط الدوباميني يحدث في وجود محفزات غير متوقعة ومبتكرة (إما ممتعة أو مكررة) ويبدو أنه يحدد الحالة التحفيزية للرغبة أو التوقع. يؤدي استمرار إفراز الدوبامين أثناء تعاطي المخدرات المزمن إلى تجنيد مناطق الدماغ الحوفي وقشرة الفص الجبهي تدريجيا ، وتضمن إشارات المخدرات في اللوزة (من خلال آليات الجلوتامين) والتي تشمل اللوزة ، والحزامية الأمامية ، والقشرة الأمامية الأمامية ، والقشرة الأمامية الجبهية الظهرية في الرغبة الشديدة ل المخدرات. بعد ذلك ، يستعد الدماغ المدمن المخبول ، للعودة إلى تعاطي المخدرات عندما ينشأ عن استخدام واحد للدواء ، أو العقاقير ، أو الحنين ، أو الإجهاد ، مع تحديد كل عملية بواسطة منطقة دماغية متميزة نسبيا أو مسار عصبي. ويستكمل الدافع القهري نحو تعاطي المخدرات عن طريق العجز في السيطرة على اتخاذ القرار واتخاذ القرار ، والتي تتوسط أيضا من قبل القشرة الأمامية الأمامية والحزامية الأمامية. ضمن هذا الإطار ، يتم اقتراح الأهداف المستقبلية للعلاج الدوائية.
المكافآت ممتعة. الإدمان يصب. وتتمتع المكافأة بالاستجابة للمنبهات المنفصلة ، مما يوفر المتعة والإثارة. تنطوي الإدمان على سلوكيات مستمرة ، وقهرية ، وغير خاضعة للمراقبة ، تكون غير مؤذية ومدمرة. على الرغم من هذه الاختلافات الواضحة ، كان يُعتقد سابقًا أن المكافأة والإدمان يشتركان في أسس عصبية بيولوجية شائعة. خضع هذا النموذج الموحّد لمراجعة دراماتيكية ، وتمت الآن صياغة مفهوم المكافأة والإدمان على أنهما عمليتان كيميائيتان مختلفتان تنطويان على دارات عصبية نيولوجية مختلفة ، وإن كانت متداخلة. في هذا الاستعراض ، سوف أبدأ بمنظور تاريخي للدوبامين والمكافئ الوسطي ، يليه نظريتان من الإدمان (أي استنفاد الدوبامين والتوعية) التي استرشدت بتطوير الأدوية لعدة سنوات. ثم يتم تقديم التفسيرات الأحدث لدور الدوبامين في المكافأة والإدمان ، مما يعكس فهمنا الحالي للدوبامين كوسيط للتوقعات ، والرغبة ، والجدة. بعد ذلك ستتم مناقشة آليتين عامتين في انتكاس الدواء: حالات القيادة القهرية ، التي تعتبر أربع مناطق / مسارات دماغية ، كل منها يتوسط في مسبب محدد للانتكاس (أي التأخر ، العقاقير ، الحنين ، والإجهاد) ؛ و dyscontrol المثبطة التي يمكن أن تفاقم محرك الأقراص القهري. سيكون دور مسارات الدوبامين و الجلوكامول ، و الآليات داخل الخلايا ، ومناطق الدماغ ذات الصلة في حملة الأدوية القهرية و dyscontrol المثبطة محور تركيز هذه الأقسام على انتكاسات الدواء.
هناك ما يبرر بعض التحذيرات. أولاً ، سأستخدم في كثير من الأحيان مصطلح "الإدمان"1 (باستخدام المصطلحات التي أوصت بها الأكاديمية الأمريكية لطب الألم وجمعية الألم الأمريكية والجمعية الأمريكية لطب الإدمان) بدلاً من "الاعتماد"2 للإشارة إلى مجموعة من السلوكيات التي تشمل الانسحاب ، والتسامح ، وفقدان السيطرة ، والاستخدام القهري ، واستخدام مستمر على الرغم من العواقب السلبية. ثانيا ، سيتم مناقشة الإدمان على وجه التحديد من حيث صلته بمواد الإدمان ، وخاصة الكوكايين. ومع ذلك ، فإن علم الأعصاب ، هياكل الدماغ ، والعمليات السلوكية والإدراكية التي ينطوي عليها الاستخدام الإدماني للمواد الأكثر ترجيحًا إلى إدمان غير مشتق ، مثل تلك التي تتضمن الجنس والمقامرة. ثالثًا ، يجب أن تكون أي مراجعة لعمليات البيولوجيا العصبية في الإدمان ، بالضرورة ، انتقائية في نهجها ، وتحذف للأسف أوجه التقدم المهمة في هذا المجال. أخيراً ، سيركز هذا الاستعراض على العمليات البيولوجية المرتبطة بالعودة إلى استخدام المواد المخدرة بعد فترة من الامتناع - وهي العمليات التي تشكل - على ما أعتقد - أكثر الأسئلة إثارة للاهتمام وحيرة في فهم طبيعة الإدمان. وبالتالي ، لن تناقش نظريات الإدمان التي تنطوي على "الخصم" أو عمليات الانسحاب.3-5
المكافأة و MESOLIMBIC DOPAMINE
أولدز و ميلنر6 بدأنا في فهمنا الحديث لآليات مكافأة المخ في 1954. في هذا العمل الأساسي ، أعطيت القوارض الفرصة لإدارة التحفيز الكهربائي لمناطق الدماغ المختلفة. تم العثور على مناطق معينة في الدماغ لاستثارة التحفيز الذاتي المستمر ، في كثير من الأحيان إلى استبعاد أي سلوكيات أخرى. تأكيد في البشر نتائج أولدز وميلنر ، هيث7,8 أثبتت المواد أن المنبهات الكهربائية ذات الإدارة الذاتية مشابهة لمناطق "المتعة" الخاصة بالدماغ (للتعليق الأخلاقي ، انظر مقال XAUMX في Baumeister).9 على مدى العقود اللاحقة ، تم تحسين هياكل الدماغ ، والمسارات العصبية ، والناقلات العصبية ذات الصلة المتورطة في تجربة المكافأة والتعزيز (راجع مراجعة غاردنر).10 تم تحديد المسار المتوسط ، على وجه الخصوص ، باعتباره العنصر الرئيسي في تقييم المكافآت. ينشأ هذا المسار مع أجسام الخلايا الدوبامينية في المنطقة القطبية البطنية (VTA) ، وهي نواة غنية بالدوبامين تقع في الجزء البطني (أو tegmentum ، بمعنى "تغطية") من الدماغ المتوسط. هذه المحاور الدوبامينية تتنامى وتنتهي في المقام الأول في النواة المتكئة (NAc) في المخطط البطني ، ولكنها تمتد أيضًا في اللوزة المخية ، ونواة فراش حطام ستريا (BNST) ، ومنطقة الحاجز الجانبي ، و hypothalamus الجانبي. و VTA في ، بالقرب من المادة السوداء ، نواة أخرى غنية بالدوبامين. في حين أن المادة السوداء تصنع في المقام الأول إلى المخطط الظهري (عبر المسار المتوسط) وتتوسط النشاط الحركي ، يتوسط المسار المتوسطي المكافأة.11
ويرافق تجربة المكافأة من خلال تفعيل مسار الدوبامين mesolimbic. المكافآت الطبيعية ، مثل الغذاء أو الجنس - وكذلك معظم المواد التي يساء استخدامها من قبل البشر ، بما في ذلك الكحول ، الأمفيتامين ، الكافيين ، الكوكايين ، الماريجوانا ، النيكوتين ، الأفيون ، و phencyclidine10,12-17- زيادة التركيزات خارج الخلية من الدوبامين الميزوبيمبي (DA). تقوم المنشطات الكوكايين والأمفيتامين بتضخيم إشارة الدوبامينية الحيوية في المستقبل ما بعد المشبكي DA من خلال آليات متشابكة مختلفة. يزيد الكوكايين من تركيزات الدوبامين المتشابكة عن طريق منع ناقل الدوبامين قبل المشبكي (DAT).18 DAT مسؤولة عن إعادة امتصاص DA متشابك مرة أخرى إلى الخلايا العصبية قبل المشبكي ، وشغل DAT بواسطة الكوكايين يمنع إعادة امتصاص DA. الأمفيتامينات تزيد DA متشابك في المقام الأول عن طريق زيادة إطلاق DA من الحويصلات متشابك.19 كلا من الكوكايين والأمفيتامينات يزيدان من التركيز المطلق لـ DA في المشبك والفترة الزمنية التي تبقى DA في موقع المستقبل بعد المشبكي. نظرا لتأثيرها المباشر على النشاط الدوباميني ، تعتبر المنشطات (خاصة الكوكايين) عقاقير أولية من المكافأة وبالتالي أصبحت محور الدراسات البيولوجية والعلاجية (انظر الأقسام التالية). على الرغم من أن العقاقير غير المنبهة تتفاعل بطريقة غير مباشرة مع المسارات المتوسطة عبر مجموعة متنوعة من أنظمة المستقبلات ، فإن هذه المركبات تتشارك في الخاصية الدوائية الشائعة لتحفيز DA mesolimbic - بشكل أساسي في NAc.10 تترابط هذه الأدوية غير المستثارة مع مستقبلات قنوات أيون مقترنة بالبروتينات أو البروتينات. تشمل الأدوية التي ترتبط بالمستقبلات المرتبط بالبروتين G (وموقع ربطها) ، الـ tetrahydrocannabinol (THC) (وهو ناهض عند مستقبلات القنب) ؛ المواد الأفيونية ، مثل الهيروين أو المورفين (المنشطات في المستقبلات الأفيونية ، وتنشيط الدوبامين عن طريق فك تثبيط VTA GABAergic) ؛20 والكافيين (مضاد في المستقبلات الأدينوزين A2). تشمل الأدوية التي ترتبط بمستقبلات قنوات الأيونات المربوطة بالجين الكحول (ميسر بديل في مستقبلات GABAergic ومثبط لمستقبلات الغلوتامات N-methyl-D-aspartate). phencyclidine (PCP) (كتل مستقبلات الغلوتامات NMDA) ؛ ومنتجات النيكوتين ، مثل السجائر (المنشطات في المستقبلات الكولينية النيكوتينية).
وأكد التمييز التشريحي بين المكافأة الدوائية وسحب الأدوية من أهمية المسار المتوسط في الإدارة الذاتية للمخدرات. في دراسة كلاسيكية من بوزارث وايز ،21 تم إعطاء المورفين إما إلى منطقة VTA أو المنطقة المحيطة بالرش الرمادي (PVG) للفئران لساعات 72 (PVG هي منطقة جذع الدماغ تحتوي على تركيز عال لمستقبلات الأفيون). بعد إعطاء نالوكسون مضاد الأفيون ، أظهرت الجرذان المفلسة المورفين المولدة من PVG علامات انسحاب ، في حين أن الجرذان المولدة من المورفين لم تكن. علاوة على ذلك ، يمكن تدريب الفئران على إعطاء المورفين ذاتيًا في VTA وليس الـ PVG. أظهرت هذه الدراسة وجود فصل واضح بين العمليات البيولوجية المشاركة في الانسحاب مقابل المكافأة ، ودعم مزيد من دور VTA في مكافأة الدواء.
وقد درست ثروة من الدراسات قبل السريرية مباشرة آثار زيادة أو نقصان DA في NAc على إدارة الدواء الذاتي.22-24 باستخدام تقنية "microdialysis" في الجسم الحي ، يمكن تقييم التغيرات الدقيقة في تراكيز الناقل العصبي خارج الخلية في الوقت الفعلي أثناء التلاعب التجريبي. مع هذا الأسلوب ، Pettit والعدل25 وجدت علاقة بين كمية الكوكايين التي تديرها القوارض و DA خارج الخلية الصادرة في NAc. على العكس من ذلك ، فإن توهين الإدارة الذاتية للمنبهات يتبع إما إعطاء مضادات DA (على سبيل المثال ، هالوبيريدول)26,27 أو تقرح الخلايا العصبية للدوبامين في NAc.28 وقد أكدت دراسات التصوير العصبي الوظيفية كذلك أهمية المسار المساري الوسطي وإطلاق DA إلى النسبة العالية المستحثة بالكوكايين. باستخدام التصوير بالرنين المغناطيسي الوظيفي (fMRI) ، Breiter والزملاء29 الكوكايين تدار لموضوعات مدمن على الكوكايين بينما تم مسح أدمغتهم. على مدى الدقائق القليلة التالية ، استطاع الأشخاص التمييز بين "الاندفاع" الذي أبلغوه خلال الدقيقة الأولى أو الثانية بعد تعاطي الكوكايين من "الحنين" الذي تعرضوا له بعد تشتيت الاندفاع. بما أن تقنيات الرنين المغناطيسي الوظيفي تسمح بتقييم إجراءات تنشيط الدماغ الإقليمية كل بضع ثوانٍ ، فقد تم الحصول على صور مميزة لنشاط الدماغ خلال كل من تجارب "الاندفاع" و "الحنين". خلال الاندفاع ، ولكن ليس الشغف ، لوحظ زيادة تنشيط الدماغ في VTA ، بما يتفق مع تفعيل مسار mesolimbic. في دراسة باستخدام التصوير المقطعي بالإصدار البوزيتروني (PET) ، Volkow والزملاء30 الكوكايين المُدور إلى موضوعات أثناء التصوير ، وأفاد بأن مستوى شغور DAT أو DAT كان مرتبطًا إلى حد كبير بمدى ارتفاع مستوى الإبلاغ الذاتي. دراسات إضافية من Volkow والزملاء31 تشير كذلك إلى أن إطلاق DA (كما تم تقييمه بواسطة مهارة مستقبل D2) كان مؤشراً أفضل على كثافة عالية مقارنة بحصار DAT. ولذلك كان الافتراض العام الذي يوجه أبحاث الإدمان لفترة طويلة من العقدين الماضيين هو أن التأثيرات الإدمانية للمواد الأولية للإيذاء كانت مشروطة بتفعيل الدوبامين للمسار الميزوليبمي.
الانتقال من المكافأة إلى الإدمان: A FOCUS on DOPAMINE
فرط الدوبامين فرضية الإدمان
يشير الارتفاع أو الاندفاع المرتبط بالتفعيل المتوسط إلى أن الناقل العصبي DA هو نفسه المسؤول عن المشاعر الممتعة المرتبطة بالمكافآت. كان الدافع وراء الإدارة المستمرة للعقاقير (أي السلوكيات المسببة للإدمان) نتيجة للحاجة المستمرة لاستنباط تراكيز DA المرتفعة - والمتعة الناتجة عنها - في المسار الوسطي ومناطق الدماغ المرتبطة به. وتنبأت هذه الفرضية كذلك بأن الاستخدام المفرط للكوكايين سينتج عنه حالة عجز في DA ،3,32,33 مما أدى إلى تحطم الكوكايين (أي anhedonia ، والاكتئاب) والطلب البيولوجي (أي حنين) لمزيد من الكوكايين لتجديد مخازن DA المستنفدة. يشار إلى استنفاد DA الناجم عن المخدرات بشكل مختلف باسم "فرضية استنفاد الدوبامين"32 أو "نموذج anhedonia العام".34 دليل على زيادة مستقبلات DAT المخطط35 (مما يوحي بزيادة في الاستجابة لاستمرار انشغال DAT بواسطة الكوكايين) وانخفاض مستقبلات DA D236,37 (مما يوحي بانخفاض التنظيم استجابةً لتركيزات DA المرتفعة باستمرار في الموقع بعد المشبكي) من خلال دراسات التصوير PET التي تدعم مزيدًا من عدم انتظام عمل نظام الدوبامين. تم افتراض تركيزات D2 المميتة المخففة لتقليل البراعة المعززة للمكافآت الطبيعية ولزيادة الحاجة إلى الارتفاعات المحرضة في إفراز الدوبامين. على سبيل المثال ، تؤدي زيادة مستقبلات D2 إلى تقليل الكحول الذاتي في القوارض ،38 في حين أن الرئيسيات ذات مستقبلات D2 المنخفضة تثبت معدلات أعلى من تعاطي الكوكايين ذاتيًا.39 أظهرت المواد التي تعتمد على الكوكايين أيضًا انخفاضًا ملحوظًا في نشاط الخلايا الدوبامينية (كما يتضح من انخفاض التغيرات في ترابط ستراتليتروبرايد [11C]) بعد ضخ ميثيلفينيديت بالنسبة إلى الضوابط ، بالإضافة إلى تناقص التقارير عن الشعور "العالي". تم تركيز تراكيز DA خارج الخلوية في NAc كما أفادت التقارير أن لها علاقة عكسية مع تعاطي الكوكايين ذاتيًا في الجرذان ، بحيث أن مستويات DA المنخفضة أنتجت معدلات معتدلة إلى عالية للإدارة الذاتية ، وأن مستويات DA عالية أنتجت معدلات معتدلة إلى منخفضة للإدارة الذاتية.40
حتى الآن ، لم تكن محاولات علاج إدمان الكوكايين بتفعيل مستقبلات الدوبامين - وبالتالي زيادة النغمة الدوبامينية - ناجحة. وهناك عدد من ناهضات الدوبامين (على سبيل المثال ، pergolide ،41 أمانتادين،42,43 بروموكريبتين،42,44,45 الميثيلفينيديت،46 ومازندول)47 لم يقلل من معدلات الانتكاس في مدمني الكوكايين. وكان الحيرة خصوصا دراسة قبل السريرية استكشاف الافراج عن DA الجنني المخاطي والإدارة الذاتية الكوكايين في الفئران DAT- ناقصة. روشا وزملائها48 درس الفئران المعدلة وراثيا والتي لم يتم التعبير عن مستقبل DAT (DAT - / - الفئران بالضربة القاضية). وبما أن هذه الفئران لم يكن لديها مستقبل DAT لربط الكوكايين ، فإن تناول الكوكايين لا يؤدي إلى زيادة خارج الخلية في DA الجسدية. غير متوقع ، ومع ذلك ، فإن DAT - / - الفئران نفس كميات مماثلة من الكوكايين مثل الفئران من النوع البري (الفئران مع مستقبلات DAT سليمة). كشفت هذه النتيجة أن لا DAT ولا زيادة في DA متشابك ضروري لإدارة الذات من الكوكايين. دراسات إضافية من قبل روشا وزملائها48 (ذكرت في نفس المقال) اقترح أن خصائص تقوية الكوكايين ربما تم توسطها بواسطة إشغال الكوكايين في جهاز إعادة امتصاص السيروتونين. تحقيقات أخرى ، كما استعرضت Spanagel وويس ،49 واقترح أيضا أنه ، باستثناء المنشطات ، لا يؤدي DA neolotranslanguagee أي دور حاسم في التعزيز التي يحتفظ بها المخدرات من سوء المعاملة.
التوعية والإدمان
فرض فرضية التوعية وجهة نظر متناقضة لارتباط الدوبامين بعملية الإدمان. وتنبأت هذه الفرضية بأن تعاطي العقاقير المتكرر "من شأنه أن يحسِّن" نظام DA من الدواء ومنبهات العقاقير المرتبطة به.50-52 كانت هذه الظاهرة مبنية على ملاحظات أن التطبيق المتكرر والمتكرر للمنبهات الكهربائية على مناطق الدماغ الحوفي يحرض موضع عصبي قابل للإثارة بشكل تدريجي. عندئذٍ ، يظهر الموقع المتحسس حساسية دائمة ومتزايدة للتطبيق اللاحق للمنبه الأصلي أو الإشارات المرتبطة به.53,54 تم ملاحظة التحسس الناجم عن الكوكايين لأول مرة بواسطة Grode في 1912 ،55 الذي تبعه دراسات ما قبل السريرية التي تظهر كلا من التطور التدريجي في احتمال نوبات معممة بعد تناول الكوكايين اليومي51 وزيادة حساسية مستقبلات الدوبامين إلى المنشطات النفسية.56-58 وقد تم اقتراح التحسس الحوفي الناجم عن الكوكايين باعتباره صلة سببية بين تعاطي الكوكايين المزمن والمضبوطات الناتجة عن الكوكايين ،59 نوبات الهلع ،60,61 ذهان،62 وشغف.50 وتنبأت فرضية التوعية بالإدمان (خاصة فيما يتعلق بالكوكايين) أن الانتكاس إلى تعاطي المخدرات سينخفض في الاستجابة إما للعقاقير المستخدمة لقمع فرط الاستقطاب العصبي (مثل كاربامازيبين لصرع الفص الصدغي) أو إلى مضادات الدوبامين التي تثير استجابات دوبامين شديدة الحساسية . أثبتت الدراسات المضبوطة ذات الشواهد المزدوجة من كاربامازيبين فعالية محدودة في علاج الاعتماد على الكوكايين ،63-65 ومع ذلك ، وكانت مضادات الدوبامين (على سبيل المثال ، flupenthixol ، risperidone ، و ecopipam) غير فعالة في الحد من الانتكاس لاستخدام الكوكايين.66
لم تؤد التدخلات الصيدلانية المسترشدة بفرضيات DA-depletion أو التثقيف إلى توليد أدوية مفيدة لعلاج إدمان الكوكايين. اقترحت هذه التجارب السريرية أن الاضطرابات في انتقال الدوباميني كانت أقل من مجرد زيادة أو نقصان في إطلاق خارج الخلية أو حساسية الدوبامين. ولذلك كان هناك ما يبرر إعادة تقييم دور الدوبامين في الاضطرابات الإدمانية.
الملحوظ الحثيث ، التعلم ، والشعور: إعادة النظر في الدوبيامين الميوليمبي
بالإضافة إلى الاستجابة السريرية المخيبة للآمال للمحفزات الدوبامينية والمناهضات ، حدث تحول في دور DA في عملية الإدمان مع الاعتراف بأن (1) DA لا ، في حد ذاته ، يحرض "المتعة" (2) يزداد تدفق DA المتوسطي ليس فقط استجابةً لمكافأة ، بل أيضًا توقعًا لمكافأة محتملة وأثناء حالات مضايقة ، بما في ذلك صدمة القدم ، وإجهاد التقييد ، وإدارة الأدوية المسببة للتشنج ،17,24,34 (3) الزيادات خارج الخلوية في المتكئة DA مخففة في الكوكايين الذي يدير نفسه بنفس القرب بالنسبة للأعضاء العصبية "yoked" (القوارض التي تستقبل بشكل سلبي نفس كمية الكوكايين التي تديرها القوارض الأخرى ذاتياً) ،67 الكشف عن أن الإدارة الذاتية للكوكايين تتسبب في انخفاض تدفق DA العضلي المتوسط مقارنةً بالإعطاء السلبي للكوكايين ، و (4) DA يلعب أدوارًا حاسمة ومتداخلة في تفسير المنبهات واكتساب سلوكيات معززة بالمكافآت الطبيعية ومنبهات المخدرات .
وهكذا ، فإن الافتراضات الأولية المتعلقة بدور التحفيز الكهربائي للدماغ في تحديد مسارات "المكافأة" كانت مفرطة في التبسيط على ما يبدو. Berridge68 لاحظ بذكاء أن العمل في وقت مبكر من هيث7,8 (انظر أعلاه) ذكرت أن المرضى المنبهات الإجبارية تدار بالكهرباء. وبدلاً من المصادقة على "المتعة" من التجربة ، وصف هؤلاء المرضى الرغبة في المزيد من التحفيز والمتابعة الأخرى. يبدو أن مسار "اللذة" ، الذي تم تحديده في المقام الأول من دراسات الحيوانات (الذين يحجمون عن المشاركة في حالات مزاجهم الحقيقية) ، ربما تم تسميتهم بشكل غير صحيح. بدلا من ذلك ، Berridge وزملائه23 و اخرين69 قد اقترح أن مسار mesolimbic يحدد البصيرة التحفيزية or الرغبة، من مكافأة مستقبلية - وليس تجربة ممتعة من المكافأة نفسها. وبالتالي فإن تحفيز هذا المسار سيؤدي إلى حالة تحفيزية "الرغبة" (أ توقع من المتعة) ولكن لن تتوسط في حالة المتعة أو الحالة العاطفية أو "الإعجاب".70 كان التمييز بين "الإعجاب" و "الرغبة" أمرًا بالغ الأهمية ، حيث فصلت السلطة الكهربية للمادة عن إمكاناتها الإدمانية. في الواقع ، كشفت دراسات سابقة أنه يمكن الحفاظ على الإدارة الذاتية للمخدرات في هذا الموضوع المدمن في غياب المتعة الذاتية - وهذا يعني أن تناول المخدرات ليس شرطًا أساسيًا لسلوك البحث عن المخدرات وتعاطي المخدرات.71 دي كيارا15 نظريًا دورًا متشابهًا إلى حد ما ، على الرغم من كونه مميزًا لـ NAc ، مما يفيد أن التنشيط الدوباميني المتوسط يؤثر على التعلم التحفيزي ، لا البصيرة (انظر القسم التالي). شولز وزملاؤه72 أثبتت أن الخلايا العصبية DA تطلق فقط ردا على مكافآت جديدة ، بغض النظر عن قيمة hedonic للتحفيز ؛ كان تفعيل الإشارة يعتمد على إمكانية التنبؤ بالمكافأة. وهكذا ، يثير التحفيز غير المتوقع ، الرواية ، البارزة ، والإثارة إشارة دوبامينية قوية ، بغض النظر عن التكافؤ التحفيزي للمحفز.73 مع كل عرض متكرر للحافز ، ينخفض إفراز DA حتى لم يعد المحرض ينتج استجابة عصبية. ويتسق دور DA هذا مع دراسات PET التي توضح أن إطلاق DA استجابة للميثيلفينيديت مخفف في مدمني الكوكايين من المواد المتعلقة بالضوابط غير المحكومة.74 ومن المفترض أن يكون حافز الكوكايين بمثابة حافز أكثر روعة للموضوعات غير المدروسة مقارنة بالمتطوعين المدمنين على الكوكايين. في محاولة لسد هذه الأدوار المختلفة استجابة DA mesolimbic ، Salamone وزملاؤه34 اقترحوا أن NAc DA هو عبارة عن "مُكَوِّن حاسوبي" "يشارك في العمليات الحركية ذات المستوى العالي والعمليات الحسية التي تكون مهمة للجوانب التنشيطية للدوافع ، وتخصيص الاستجابة ، والاستجابة للمحفزات المشروطة" - التي يعترف المؤلفون ، "قد لا انقل لسانك بطلاقة مثل كلمة "المكافأة".
وبالتالي ، فإن دور المسار المتوسط ، وخاصةً NAc ، أكثر تعقيدًا (وأكثر إثارة للجدل) مما كان يعتقد سابقاً. على الرغم من ذلك ، قد يتم أخذ خاصية شائعة للهيئات المذكورة أعلاه للإيحاء بأن نظام الدوبامين الوسطي يتوسط تفسير أو تعلم المعززات الإيجابية والسلبية المستقبلية ، ويبدو أن تشوير DA يعزز السلوكيات الموجهة نحو الهدف بغض النظر عن نوع المعزز. وبشكل أكثر تحديدًا ، يُقيِّم النظام المتوسطي مدى ملاءمة أو قيمة المعزز المحتمل. لإجراء هذا التقييم ، يجب أن تعمل مناطق الدماغ والقشرة الحوفية الأخرى بشكل متزامن مع دارات مكافأة الدماغ. وبالتالي ، يتطلب فهم دور عملية الإدمان إدراج مناطق الدماغ المرتبطة عصبياً بـ VTA و NAc. كما لوحظ سابقا ، فإن VTA يوفر تعصيب الدوبامين ليس فقط إلى NAc ، ولكن أيضا إلى اللوزة و BNST. بالإضافة إلى ذلك ، فإن VTA مشاريع DA من المسالك الدوبامينية الثالثة ، ومسار mesocortical ، والذي يعصب المناطق القشرية قبل الجبهية التي تشمل القشرة الأمامية المدارية (OFC) والحزامية الأمامية.11 إلى جانب وصلات الغلوتامين العصبي وغيرها من الاتصالات العصبية المتبادلة ، تم دمج NAc مع OFC ، الحزامية الأمامية ، القشرة المعزولة ، و hippocampus. نظرًا لأهمية هذه المناطق في فهم العمليات الإدمانية التي نوقشت أدناه ، يتم تقديم وصف موجز ورسم تخطيطي لمناطق الدماغ هذه في مربع النص الشكل 1.
كيف ، إذن ، هل هذا الفهم الجديد لمسار الدوبامين الوسطي ، وإدراج المناطق القشرية الأمامية والخلفية الأخرى ، يرشدنا في فهمنا لعملية الإدمان؟ قد يتطور التقدم من الاستخدام الأولي للمخدرات إلى الإدمان حيث يؤدي التنشيط المتكرر للمسار الميسوليمبي المرتبط باستخدام المخدرات المستمر إلى زيادة قيمة الحافز أو صلاحيته. ومع ارتباط الإشارات السياقية وتقويتها بإدارة متكررة للعقاقير ، فإن العملية في البداية تحت اختصاص نظام DA mesolimbic تتضمن بشكل تدريجي الدوائر العصبية المتورطة في الذاكرة العاطفية ، والأفكار الهوسية ، واستجابة الإجهاد ، وصنع القرار ، وتثبيط السلوك في تجربة الدواء. تبقى هذه الاستجابات neuroadaptive تشارك حتى في غياب الاستخدام المستمر للمخدرات ويعتقد أن تكون عاملا رئيسيا في انتكاس المخدرات. يناقش القسمان التاليان آليات الدماغ المشاركة في العودة إلى تعاطي المخدرات ، بما في ذلك حملة الأدوية القهرية و dyscontrol المثبطة التي لوحظت في مدمني المخدرات ، فضلا عن العلاقة بين تعاطي المخدرات و dyscontrol المثبطة لعسر الهضم dopaminergic.
الدافع التضبيحي لتدمير
يمكن تصور تعاطي المخدرات القهري (مقتبس من كوب وموال)3 كما تنبع من مناطق أو مسارات دماغية متداخلة ، كل منها يحدد سحبًا مميزًا نحو استخدام المواد المخدرة. تتطابق المناطق / الشبكات الأربعة مع الإغراءات الشائعة للانقلاب: (1) فتيلة (أي مشروب واحد يسبّب الشراهة) ،79 (2) العظة المخدرات ، والرغبة الشديدة (3) ، والضغط (4). كما تصف الأقسام المتعلقة بالتشكيهات العميقة والدوائية أيضا الآليات داخل الخلايا التي تشارك في العمليات الإدمانية.
فتيلة: The Nucleus Accumbens and Dopamine
تؤكد الدراسات قبل السريرية للتأكّد من الملاحظات السريرية - أن إدارة دواء واحد هي الحافز الأقوى لتجديد تعاطي المخدرات. ويبدو أن الدوبامين يلعب دوراً حاسماً في عملية التطعيم ، حيث إن استرجاع سلوكيات البحث عن الأفيون والمنشطات يستنبط بإدارة المنشطات الدوبامينية النشطة مباشرة ، ويمنع تأثير مضادات الهيروين والأمفيتامين والكوكايين بواسطة مضادات DA.58 (يشير الاستعادة إلى إعادة البحث عن عقار في نماذج حيوانية بعد انقراض الإدارة السابقة للمخدرات. انظر المراجعة التي أجراها شاهام وزملاؤه).80 ومع ذلك ، فإن تأثير الإفراج خارج الخلية من DA في NAc على سلوك تعاطي المخدرات ، ومعقد ، من خلال الاستجابات غير المتجانسة من الأنواع الفرعية مستقبلات DA. تتكون مستقبلات الدوبامين من عائلتين عريضتين (D1 و D2) وخمسة أنواع فرعية (D1-like: D1، D5، D2-like: D2، D3، D4).81 على الرغم من أن كلا من ناهضات D1 و D2 لها خصائص تقوية ، إلا أن للمستقبلين تأثيرات مميزة على إعادة الدواء. يؤدي تحفيز مستقبلات D2 في NAc إلى الانتكاس الذي يسببه الدواء ، في حين أن الأدوية التي تحفز مستقبلات D1 تمنع الانتكاس الناتج عن الأدوية (انظر Self & Nestler)58 للمراجعة). يمكن فهم الاختلافات بين مستقبلات D1 و D2 على نحو أفضل من خلال تقدير اضطرابات ما بعد المستقبل الناجمة عن إطلاق العامل العصبي الناجم عن المخدرات على مسارات المراسلة الثانية. تثبط مستقبلات D2 محلول أدنيلي الخلوي داخل الخلايا عن طريق الاقتران ببروتينات G المثبطة التي تقلل من إنتاج cAMP ، في حين تحفز مستقبلات D1 تكوُّن cAMP من خلال تنشيط بروتينات G الغشائية التي تحفز adenylyl cyclase. يؤدي التعرض المزمن للكوكايين والهيروين والمورفين والإيثانول إلى زيادة تنظيم مسار الرسول الثاني للـ NAc cAMP ، مع زيادة ناتجة عن دوران adenylyl cyclase ، وفي المقابل ، بروتين كيناز. وهكذا ، يبدو أن الانخفاض المستمر نسبيا في الخمود D2 في cAMP داخل الخلايا بعد تعاطي المخدرات المزمنة قد يؤدي إلى زيادة تعاطي الدواء الذاتي ، في حين يمكن مقاومة هذه التأثيرات عن طريق تحفيز مستقبلات D1.
لم تثبت بروابط مستقبلات D2 أنها مفيدة في علاج الاعتماد على المنبهات ؛ داعمات مستقبلات D2 تعزز في النماذج الحيوانية ، وخصائص مستقبلات D2 ليست فعالة في الدراسات البشرية. ومع ذلك ، بما أن منشطات D2 تبدو قوية بشكل خاص في تحريض التجهيز ، فقد تم استكشاف الأدوية التي تستهدف مستقبلات D2 مثل D3 و D4. بالإضافة إلى ذلك ، في حين أن مستقبلات D1 و D2 تتركز بشكل أكثر انتظامًا في جميع أنحاء الدماغ ، يتم التعبير عن مستقبلات D3 بشكل تفضيلي في النظام المتوسط ، خاصة في NAc ، وتتمتع مستقبلات D4 بأعلى كثافة في القشرة المخية قبل الجبهية (PFC) والنواة فوق المهاد (hypothalamus). .11 تكشف الدراسات ما قبل السريرية أن مضادات مستقبلات D3 تحجب كل من إجراءات تعزيز الكوكايين وإعادة تفعيل الكوكايين من سلوكيات البحث عن الكوكايين.82,83 يخضع مستقبل الارتباط D3 ليجند بشكل جزئي للتقييمات البشرية.84 في دراسة إنسانية مثيرة لتقييم التفاعل بين العوامل الوراثية وتعاطي المخدرات ، تم إعطاء الأشخاص الأصحاء الذين لديهم تباينات مختلفة D4 مختلفة العدد من الترادف الترادفي (VNTR) جرعة أولية من الكحول ثم تم تقييمها للتوق. أظهرت المجموعات ذات تعدد الأشكال D4 VNTR المختلفة استجابة تفاضلية لمضاد D4 ،85 ينقل الأهمية المتطورة لعلم الوراثة الدوائي للإبلاغ عن الاستخدام المستهدف للأدوية القائمة على التركيب الوراثي للفرد.
العقاقير الدوائية: النواة المتكئة و اللوزة
تلاحظ بشكل روتيني قوة الإشارات المتعلقة بالمخدرات للحث على العودة إلى تعاطي المخدرات في الإعداد السريري ، مما يدفع التحذير للمدمنين لتجنب "الناس والأماكن والأشياء" التي ارتبطت بتعاطيهم المخدرات. (على الرغم من أن مثل هذه الإشارات يمكن أن تحفز التوق ، إلا أن هذه الظاهرة نوقشت في القسم التالي). دي كيارا15 يفترض أن الاستخدام المتكرر للأدوية يقوي كل من الاستجابة التحفيزية وجمعيات التحفيز-المكافأة ، وبالتالي تحسيس المسار المتوسط والربط الداخلي بين العلاقة بين المادة والعقاقير المرتبطة بها. وينتج عن تجربة تجربة تعاطي المخدرات جنبا إلى جنب مع المحفزات البيئية المشرفة المصاحبة "ذاكرة إدمانية".86 أو "شبح عصبي" (جلين هورويتز ، الاتصال الشخصي). لا يزال هذا الشبح العصبي جزءا لا يتجزأ من الدوائر mesolimbic ، ولا سيما اللوزة المخية87- تخرج خارج الوعي الواعي. عند تحفيز مسار mesolimbic ، إما عن طريق العظة المخدرات الشرطي88 أو عن طريق تحفيز المخدرات ، يتم تنشيط الدائرة ، مما يحفز الرغبة ، أو الرغبة ، للحصول على دواء إضافي.
يتورط اللوزة في اكتساب الذكريات العاطفية وتخزينها والتعبير عنها. PET و fMRI التصوير العصبي دراسات من الكوكايين ،89-92 والمدمنين على النيكوتين93 تبين أن التعرض لجديلة المنبهات المرتبطة بالمخدرات يدفع لتنشيط المنطقة اللوزة. عندما يتم تدريب الحيوانات على ربط "مكان" محدد بإدارة الدواء (أي تفضيل المكان المشروط) ، فإنها تميل إلى العودة إلى البيئة المرتبطة بتلقي الدواء. بعد استئصال اللوزة المخية ، تنسي الحيوانات هذه العلاقة.94-95 ومع ذلك ، يبقى التأثير المعزز للدواء ، مع استمرار الإدارة الذاتية للمخدرات بعد استئصال اللوزة. يتم تسهيل تكوين الارتباطات بين المحفزات البارزة والأحداث المجزية الداخلية (أو المفعمة بالحيوية) عن طريق تحفيز الخلايا العصبية الدوبامينية.49 ومع ذلك ، يبدو الغلوتامات أيضا وسيطًا أساسيًا لللدونة السلوكية الناتجة عن التلويث عن طريق وصلات الجلوتاماتيجية التي تنطلق من اللوزة إلى NAc.96 كما أن الزيادة في إطلاق ال glلوتامات بعد تعاطي الكوكايين المتكرر تتوسط أيضا ، على الأقل جزئيا ، للتوعية بفعل الكوكايين.97,98
يستكشف مجال جديد نسبيا من التحقيق الآليات داخل الخلايا التي تصاحب تكرار تعاطي المخدرات مما يفترض أن الروابط المينومية التي تكمن وراء الانتكاس الناجم عن التلويث تتوسطها تكيفات خلوية وجزيئية طويلة الأمد نسبياً. يمكن للإفرازات خارج الخلوية للناقلات العصبية إحداث هذه التغييرات في العمليات داخل الخلايا عن طريق زيادة أو تخفيض تخليق البروتين ، بما في ذلك بروتينات المرسال والنسخ والسقالات (أو الهيكلية). ناقش البروتينات (على سبيل المثال ، G) في القسم السابق. تقوم عوامل النسخ بتنظيم عملية نسخ الجين mRNA من خلال الربط مع المناطق التنظيمية لجينات معينة. إن عاملي الانتساخ الأكثر ارتباطًا بإدارة الدواء المزمنة هما: البروتين الفوسفاتي (CAMB) (بروتين ربط عنصر الاستجابة لـ CAMP) (انظر Nestler99 وتشاو ونستلر100 للاستعراضات). ΔFosB هو عضو في عائلة Fos لعوامل النسخ الجيني الفوري المبكر. يتم إحداث معظم أفراد هذه العائلة وربما جميعهم بسرعة بعد التعرض الحاد للكوكايين والايثانول والنيكوتين والأفيونيات و PCP. ΔFosB فريدة من نوعها بين هذه البروتينات في أنها مستقرة جدا وتستمر داخل الخلايا لعدة أسابيع أو أشهر.101 وبالتالي فإن تعاطي المخدرات المتكرر يؤدي إلى تراكم ΔFosB ، في المقام الأول في الخلايا العصبية الشوكية المتوسطة GABAergic المخطط لها التي تحتوي على dynorphin والمحتوى P.102,103 ΔFosB يقلل من التعبير عن dynorphin في هذه الخلايا العصبية الإسقاط المخطط. يعزز تراكم عقار ΔFoxB المستحث بالمخدرات الحساسية للتأثيرات المكافئة للكوكايين والمورفين ،103,104 ربما يرجع ذلك إلى تأثير ردود الفعل من dynorphin المخططة على مستقبلات kappa-opioid على الخلايا العصبية الدوبامين VTA. وبما أن ΔFosB المستقر بشكل فريد يتراكم أيضا في اللوزة المخية والـ PFC ، فقد اقترح أن ΔFosB قد يكون "المبدل الجزيئي" الذي يحتفظ بالعلاقة بين تجربة مكافأة الدواء والعناقيد المرتبطة بالعقاقير بعد فترة طويلة من توقف تعاطي المخدرات. 105
حملة الوسواس من أجل المخدرات: دائرة Striato-Thalamo-Orbitofrontal
والمسار الذي ينطوي عليه الدفع القهري للمواد هو الدائرة المربوطة - المهادبة المدارية. هذه الدائرة مترابطة بإحكام مع مناطق أخرى في الجبهي والحوض ، بما في ذلك الحزامية الأمامية ، insula ، القشرة الأمامية الجبهية الظهرية (DLPFC) ، واللوزة. يتضمن نظام Innervation كلا مسار الدوبامين المسكني ، والذي يقدم مشاريع إلى مناطق PFC التي تشمل OFC والحزامية الأمامية ،11 والخلايا العصبية الغلوتامات التي تعمل بالمثل بين PFC و اللوزة ، وكذلك من PFC إلى NAc و VTA.96 وقد تورطت هذه الدائرة المهاجمة-المهادية المدارية في اضطراب الوسواس القهري (OCD) ، وهي متلازمة تتقاسم خصائص مشتركة مع الاضطرابات الإدمانية. وهذا يعني أن الدافع وراء المخدرات والكحول يتضمن عدم السيطرة على الأفكار المتطفلة والسلوكيات القهرية الموجهة نحو الحصول على المواد وإدارتها.106,107
يمكن تقييم الطبيعة الوسواسية القهرية لاستخدام المواد تجريبياً مع مقياس الشواس القهري ،106 مقياس تنبؤي لنتائج العلاج.108 ويظهر التصوير المقطعي المحوسب الفوتون الواحد (SPECT) والدراسات التصويرية PET زيادة التنشيط من OFC ، الحزامية الأمامية ، والمخطط في OCD ، وهذا نشاط الدماغ تطبيع بعد العلاج الدوائي أو النفسي والاجتماعي ناجحة.109-111 وبالمثل لوحظ التنشيط المتصاعد لـ OFC في مدمني الكوكايين خلال مضايقة الكوكايين112 وكلاهما procaine113 و methylphenidate114 الإدارة ، مما يوحي بأن OFC مفرط الحساسية لمجموعة متنوعة من التحديات النفسية والصيدلانية. بالإضافة إلى ذلك ، PET الأخرى90-92,114 و fMRI112,115,116 وقد أظهرت الدراسات أثناء الرغبة في تناول الكوكايين والميثيلفينيديت والكحول تنشيط الحزامية الأمامية و DLPFC و insula و amygdala. جارافان وزملائه ،117 ومع ذلك ، مقارنة التنشيط الدماغي الإقليمي مع الرنين المغناطيسي الوظيفي في مدمني الكوكايين وغير مدمنين أثناء مشاهدة الأفلام تصور الأفراد إما تدخين كوكايين الكراك أو تشارك في النشاط الجنسي. تنشيط إشارات الكوكايين ركائز neuroanatomical مماثلة كما المنبهات الطبيعية (الجنسية) في مدمني المخدرات الكوكايين ، مما يوحي بأن تنشيط هذه المناطق القشرية و limbic قد لا تكون مرتبطة مع دارة مخصصة لعناوين المخدرات. غير أنه كان من الأهمية بمكان ، مع ذلك ، اكتشاف أن الأشخاص المدمنين على الكوكايين قد تفاعلوا بقوة أكبر مع إشارات الكوكايين مقارنة بالضوابط (كما هو متوقع) ، إلا أن مجموعة المدمنين على الكوكايين أظهرت إشارة دماغية مخففة استجابة للمؤثرات الجنسية المرتبطة بالمرض. مجموعة غير مدمن. بالتوافق مع الملاحظات السريرية ، تشير هذه الدراسة إلى أن الاستخدام المستمر للمخدرات يؤدي إلى "الرغبة" فقط في الاستجابة للإشارات المتعلقة بالمخدرات - وليس استجابة للمنبهات الطبيعية. يبدو أن الاستخدام المزمن للأدوية يستعين بدائرة عصبية من الدرجة العليا ، بحيث يستجيب الأداء التنفيذي بالدرجة الأولى للمنبهات ذات الصلة بالمخدرات ، وأن التخطيط وصنع القرار والعمليات الملحقة بها كلها تكتسح اكتساب الدواء والابتلاع.
الانتكاس الناجم عن الإجهاد: المحور اللمبي- Hypothalamic-Pituitary-Adrenal
الإجهاد هو عامل شائع من الانتكاس في المرضى المدمنين ،118 الإجهاد المتقطع هو محفز قوي لإعادة استخدام المواد المخدرة في النماذج الحيوانية.58,119 وقد كشفت الدراسات قبل السريرية التي تحقق في هذه الظاهرة أن الضغوطات (بما في ذلك إجهاد الهزيمة ، والصدمة المتقطعة ، وفصل الأمهات ، والإجهاد ما قبل الولادة ، والعزلة الاجتماعية ، وقرصة الذيل ، والبيئة الاجتماعية غير المستقرة ، والحرمان من الغذاء أو التقييد) كلها عوامل تحويرية مهمة لسلوك البحث عن المخدرات ، على الرغم من التأثير على أي ضغوط محددة هو الإجهاد ، والإجراء ، والدواء. غير أن صدمة القدم المتقطعة تميل إلى أن تكون محرض الإجهاد الأكثر ثباتاً في إعادة الأدوية (انظر Lu et al.119 للمراجعة). تشمل دائرة الإجهاد الغدة النخامية-الغدة النخامية-الكظرية (HPA) وأنظمة الإجهاد الخارجة عن الكورتكوتروبين (CRF) ، بما في ذلك اللوزة الدماغية و BNST.3 الضغوط الخارجية تحفز العودة إلى استخدام المخدرات من خلال BNST77 واللوزة ،58 المناطق التي هي حساسة بشكل خاص للتأثيرات المضادة للتكسير من CRF neuropeptide. يتم منع إعادة استخدام تعاطي المخدرات بعد صدمة القدم من قبل إدارة مضادات CRF ،120 الكشف عن أن CRF هو وسيط في هذه العملية الانتكاس. النورpineیphرين (الإسقاط من موضع الورم)121,122 والغلوتامات (إسقاط من اللوزة)123 وتشارك أيضا في إعادة الإجهاد الناجم عن استخدام المخدرات. كما هو موصوف مع الإشارات والدوافع المتعلقة بالمخدرات ، فإن إعادة الاستعادة التي تحدثها صدمة القدم تتضمن كذلك إسقاطات الجلوتامين من PFC و amygdala إلى NAc.123
يتفاعل الإجهاد مع DA mesolimbic من خلال الإفراج المحيطي للجلوكوكورتيكويد. بعد التنشيط الناجم عن الإجهاد لمحور HPA ، يعبر الجلوكوكورتيكويد الحاجز الدموي الدماغي إلى الجهاز العصبي المركزي ويرتبط بمستقبلات جلايكورتيكود VTA (وغيرها).124,125 Glucocorticoids لها تأثير على permissimic DA mesolimbic ،126,127 ويؤدي الإجهاد ومواد الإدمان (مثل الأمفيتامين والكوكايين والإيثانول والمورفين والنيكوتين) إلى إثارة مماثلة لخلايا الدوبامين في الدماغ المتوسط.128 وبالتالي ، فإن إطلاق يسبب الإجهاد من كل من crfocorticoids extrahypothalamic يحفز مسارات الخلايا العصبية تشارك في محرك الأقراص القهري لاستخدام المخدرات. على العكس من ذلك ، تعتمد على الكحول. الموضوعات تظاهر. استجابة ضعيفة لمحور HPA استجابةً للضغوطات الدوائية والنفسية الاجتماعية.129-131 هذا النمط "العكسي U" ، والذي يمكن أن يكون فيه كل من الندرة والفائض من الجلوكوكورتيكويد قد يكون ضارًا ، في نطاق واسع من الوظائف الفسيولوجية.132 بما أن الدراسات الأولية تشير إلى أن توهين عمل HPA-axis يتنبأ بانتكاس بعد العلاج ،133,134 الأدوية التي تزيد من نسبة HPA قد تكون مفيدة في علاج مدمني الكحول. على سبيل المثال ، يمنع مضادات الأفيون naltrexone و nalmefene التأثير المثبط للإندورفينات الداخلية على الهرمون الإفراج عن الكورتيكوتروبين (CRH) ،135,136 وبالتالي زيادة الكورتيكوتروبين والكورتيزول. قد يقلل مضادات الأفيون لاحقاً من الانتكاس عن طريق تخفيف قمع الكحول لمحور HPA ، مما يؤدي إلى تطبيع استجابة محور HPA للتوتر.
وباختصار ، فإن أربع شبكات متداخلة من الإسقاطات الدوبامينية والغلوتامينية تدمج مناطق الدماغ التي تتوسط الذاكرة العاطفية ، ورغبة المخدرات ، واستجابة الإجهاد مع المستودع الأساسي لسلعة الدواء ، أي VTA و NAc. تؤدي الأحداث المشبكية خارج الخلية إلى تغييرات داخل الخلايا قد تكمن في استمرار الإشارات المرتبطة بالعقاقير بعد فترة طويلة من توقف تعاطي المخدرات. تشير العوامل المتباينة من انتكاسات الدواء والتشوهات المرتبطة بها داخل وخارج الخلايا إلى أن التداخلات الدوائية لانتكاسات الدواء يجب أن تتدخل في دوائر عصبية متعددة ، ربما تستهدف مسارات محددة لحالات القيادة الفردية.
DYSCONTROL INHIBITORY DICSCONTROL من الدولة DRIVE الإجبارية
لا يمكن لمحرك المخدرات القهري أن يفسر بشكل كامل الانتكاس المتكرر. على الرغم من وجود رغبة دائمة للكحول أو المخدرات ، فإن نسبة كبيرة من المرضى المدمنين تحافظ على عمر الامتناع عن ممارسة الجنس. الانزعاج الناتج عن الانزلاق ، والرغبة الشديدة في التحدب ، والأفكار الهوسية ، والعودة إلى تعاطي المخدرات بعد الأحداث الصادمة يمكن إحباطها من خلال السيطرة المثبطة القوية على حالة القيادة القهرية. ومع ذلك ، فإن العجز في ضبط النفس المثبط (أي الاندفاعية) يمكن أن يوفر نافذة يستطيع من خلالها محرك الأقراص أن يعبر عن نفسه. حتى في غياب محرك الدواء القهري ، قد يؤدي الغياب النسبي للسيطرة المثبطة إلى تعاطي المخدرات بشكل تلقائي (انظر الشكل 2). ويلاحظ غياب النسبية من ضبط النفس المثبطة في مدمنين في التدابير المعيارية التجريبية موحدة من التجريبية والاندفاع واتخاذ القرارات ،137-142 كشف العجز في قدرة المواد المدمنة على حد سواء لتثبيط الاستجابات (أو اعتاد بقوة)137 واختيار مكافآت أكثر تأخرا على المكافآت الفورية الأقل.138,141,142
ويشارك OFC بشكل حاسم في تقييم الملامح المحتملة للمكافآت والعقوبات (بمعنى ، المكافآت النقدية المرتفعة مقابل المكافأة النقدية ، والمكاسب الفورية مقابل الأرباح المتأخرة ، والأشياء المشابهة أو غير المتشابهة) وتشارك في الاندفاع واتخاذ القرار على حد سواء. على سبيل المثال ، المرضى الذين يعانون من آفات OFC ، يتخذون قرارات غير مسؤولة ومتهورة ، ولكن قدراتهم الفكرية - مثل الذاكرة والتعلم واللغة والانتباه - غالبا ما يتم الحفاظ عليها. بشكل عام ، يبدو أن هناك مثابرة للسلوك ، مع استمرار الاستجابة للمحفزات التي لم تعد مجزية ؛ لا يعكس عكس حالات الطوارئ التعزيزية الاستجابات السلوكية.143 على سبيل المثال ، الأشخاص الذين يعانون من آفات OFC يؤدون أداءً سيئًا في مهمة المقامرة ،144 الذي يحاكي التجارب الواقعية التي تنطوي على عدم اليقين والمكافأة والعقاب. أظهر العديد من الباحثين أن مدمني المخدرات والكحول يؤدون أداءً سيئًا في هذه المهمة.142,145,146 وهناك منطقة رئيسية أخرى مرتبطة بضبط النفس المثبطة هي الحزامية الأمامية ، التي تراقب الأداء وتكشف النزاعات وتقيم ضبط النفس العاطفي. يرتبط الأداء في مهمة المقامرة بدرجة كبيرة باستراحة rCBF للحزامية الأمامية.147
باستخدام تقنيات التصوير PET ، أثبتت Volkow وزملاؤه وجود علاقة قوية بين عدد مستقبلات D2 ومستوى استخدام الطاقة OFC والحزامية الأمامية في الكوكايين.36 والميتامفيتامين مدمن148 المرضى. كلما انخفض عدد مستقبلات D2 ، انخفض نشاط OFC والحزامية الأمامية. تم تأكيد الانخفاض في تدفق الدم الدماغي الأساسي في الجسم OFC في مدمني الكوكايين ، مقارنة بالضوابط ، في مختبرنا باستخدام تقنيات التصوير SPECT (انظر الشكل 3).113 العلاقة بين رقم مستقبل D2 و OFC والنشاط الحزامي الأمامي الذي أبلغ عنه Volkow وزملاؤه36,148 قد توحي بعلاقة عصبية بيولوجية بين حالة القيادة القهرية والعجز المثبط المرتبط بإدمان المخدرات. وبالتالي ، قد يحدث تغير مماثل في مسار المسالك البولية بشكل متزامن تحكما مثبطا في ضعف (بسبب انخفاض المدخلات المسخية في PFC) على مدى الرغبة الشديدة في التحفيز الناجم عن المخدرات (بسبب الاستجابة الموهنة إلى المعززات الطبيعية المرتبطة بالخفض في الجسم مستقبلات D2).
ولذلك كانت مناطق الدماغ المشاركة في العمليات المثبطة ، ولا سيما OFC والحزامية الأمامية ، محور العديد من دراسات التصوير العصبي للموضوعات ذات اضطرابات تعاطي المخدرات. كما لوحظ أعلاه ، أظهرت كل من دراسات PET و SPECT أن الكوكايين الممتنع ،36,113 الكحول،149 والميتامفيتامين مدمن150 تبين المواضيع انخفاض النشاط الأساسي في OFC. أثناء مهمة تدخل Stroop ، والتي تقيم القدرة على منع الاستجابة المبكرة (أي تثبيط الاستجابة) ، تتعطل العلاقة بين أداء المهمة وتفعيل OFC في موضوعات الكوكايين المدمنين على الكحول.161 كما يتم تنشيط تفعيل OFC ، كما تم تقييمه بواسطة الرنين المغناطيسي الوظيفي ، في مهمة صنع القرار في المواد المدمنة على الميتامفيتامين.152 تظهر الحزامية الأمامية نقصًا في التنشيط في موضوعات مدمنة أثناء مهمة تثبيط الاستجابة ،153 إدارة بروكايين ،113,154 وتحريض الإجهاد النصي.155 ضعف أداء OFC156,157 وتشير الحزامية الأمامية ، ولا سيما استجابة للمهام المعرفية التي تنطوي على عمليات مثبطة أو صنع القرار ، إلى أن هذه المناطق الدماغية قد تكون متورطة في عدم قدرة المدمن على كبح جماح الدافع نحو الانتكاس.
يلعب OFC والحزامية الأمامية أيضًا دورًا بارزًا في الأفكار الهوسية والشغف الموصوف في وقت سابق. ومع ذلك ، في حين أظهرت مناطق الدماغ هذه تنشيطًا إقليميًا أكبر للدماغ (بالنسبة إلى الضوابط) أثناء الحث الشديد ، فإنها تظهر بشكل عام تنشيطًا ناقصًا (نسبة إلى عناصر التحكم) أثناء مهام التنشيط الأخرى (انظر أعلاه). هذه النتائج تشير إلى أن المسار mesocorticolimbic لا يشترك بشكل مناسب المنبهات المعرفية أو العاطفية ذات الصلة بالمخدرات ، ولكن هو hyperresponsive إلى العظة المتعلقة بالمخدرات.
اتجاهات المستقبل: تطوير الدواء
وصفت هذه المراجعة التوضيح التدريجي للآليات العصبية الحيوية التي تقوم عليها تعاطي المخدرات غير الخاضعة للرقابة ، مع التركيز على الدور المميز الذي يلعبه الدوبامين في المكافأة والإدمان. الهدف النهائي لهذه الجهود هو توجيه تطوير الأدوية للاضطرابات الإدمانية. وقد تم ذكر العديد من الأهداف المحتملة ، مع التركيز على مستقبلات الدوبامين. يسلط الاستعراض الضوء على أهمية المسار الميزوليمبي في تطوير الإدمان - وبالتالي قد يكون موقعًا مثاليًا للتدخل في وقت مبكر من عملية الإدمان. في الأفراد المعرضين لخطر كبير (أي أولئك الذين لديهم عوامل خطر جينية أو بيئية قوية لتطوير اضطراب استخدام مادة) ، قد تثبت الأدوية التي تتفاعل مع المسار الميزوليبمي لتقليص البصيرة التحفيزية للأدوية أنها مفيدة كإجراء وقائي. على النقيض من ذلك ، في حالة تعاطي المخدرات المتكرر - الذي يشترك في المناطق قبل الجبهية - قد يكون المسار mesocortical هدفا أكثر ملاءمة للعلاج. تشير المراجعة إلى الأهمية النسبية لأنواع مختلفة من المحفزات ، وبينما يتم تطوير آليات لعزل نمط الانتكاس الخاص لمريض بعينه ، يمكن توجيه التدخلات المستهدفة (على حد سواء النفسي والاجتماعي والصيدلاني) نحو نظام الناقل العصبي ذي الصلة المشغلة والدائرة العصبية. على سبيل المثال ، قد يستجيب المرضى المدمنين الذين يبلغون عن استجابة مكثفة لمنبهات معينة على أفضل وجه للانقطاع في الوصلات اللطيفية الوعائية ، في حين أن المريض قد تم تحديده على أنه مضاد اندفاعي158 قد تتطلب كفاءة محسّنة في الأداء الحزامي الأمامي أو الأمامي - ربما عن طريق تكثيف مدخلات الدوبامين. يجب أن يؤدي عزل الأنماط الوراثية إلى اتباع نهج الصيدلة الدوائية لتطوير الأدوية ، حيث يقدم علاجًا معينًا للأدوية ملائمًا لتعدد الأشكال الوراثي المحدد. وأخيرًا ، تغيرات ما بعد التغير المناخي المحرضة بالمخدرات في البنية ،159 تقدم بروتينات المراسلة والنسخ تركيزًا مثيرًا لأهداف الدواء المستقبلية. بالإضافة إلى الأدوية المحتملة التي نوقشت سابقا ، فإن العوامل الدوبامينية التي يجري تقييمها حاليا تشمل vanoxerine ،160,161 مثبط طويل الأمد وغير تنافسي من DAT قبل المشبكي ، و disulfiram ، والذي يثبط الدوبامين B-hydroxylase.162
تتشابك أنظمة مستقبلات أخرى بشكل مباشر مع الخلايا العصبية الدوبامينية وتوفر إمكانات ممتازة للتدخل الدوائية. كما لوحظ في وقت مبكر من المراجعة ، فإن معظم تعاطي المخدرات لها صلة ارتباط عالية مع مستقبلات قناة G بوساطة البروتين أو أيون التي تنشط إطلاق الدوبامين. وقد أثبتت التلاعبات الدوائية لهذه الأنظمة المستقبلة وجود بعض الفائدة في العلاج بالعقاقير ، وهناك العديد من الأساليب الجديدة قيد التطوير. النالتريكسون ، على سبيل المثال ، يبدو أنه يقلل من الرغبة الشديدة في شرب الكحول163,164 من خلال حجب مستقبلات الأفيون التي تمنع الخلايا العصبية GABAergic. هذه الخلايا العصبية ، بدورها ، تمنع الخلايا العصبية الدوبامينية VTA.165 وبالتالي ، فإن العداء لمستقبلات mu-opioid يؤدي إلى تثبيط الخلايا العصبية GABAergic ، مما يؤدي إلى انخفاض صافي في إطلاق DTA DA. ومع ذلك ، يبدو أن مضادات الأفيون لها تأثير ضئيل على الرغبة في تناول مواد أخرى ، بما في ذلك الهيروين. باكلوفين ، غاباB ناهض مستقبلات تمنع إطلاق الدوبامين ، ويقلل من المنبهات الإدارة الذاتية في الدراسات قبل السريرية166 وأظهرت وعودا مبكرة في الحد من تعاطي الكوكايين في الدراسات البشرية.167 كما تم الإبلاغ عن اقتراحات مبكرة للفعالية السريرية في المواد المعتمدة على الكوكايين مع vigabatrin ، وهو مثبط انتقائي لا رجعة فيه من GABA transaminase.168 إن إينادولين ، الذي يرتبط بمستقبلات كابا-أيبيويد ويمنع إطلاق DA ، يخفف من التأثيرات الكيميائية العصبية والسلوكية للكوكايين في الدراسات قبل السريرية ويجري تقييمه لإجراء التجارب على البشر.169 يقوم كل من Topiramate بتسهيل GABA من خلال موقع غير البنزوديازيبين على GABAA مستقبلات ويقاوم نشاط الغلوتامات في حمض ألفا - أمينو - 3 - هيدروكسي - 5 - ميثيليزوكسازول - 4 - بروبيونيك (AMPA) ومستقبلات الكيانات. لقد أثبت هذا المركب فعالية في كل من الكحول170 ويعتمد على الكوكايين171 المواضيع. قد تثبت مضادات جلايكورتيكيد أو ناهضات عن طريق تغيير التأثيرات المسموحة لإطلاق DA mesolimbic ، لا سيما خلال فترات الإجهاد. ويجري حاليا تقييم ميتيرابون ، الذي يحظر تخليق الكورتيزول ، لإدمان الكوكايين في التجارب السريرية من المرحلة الأولى ، على الرغم من أن قمع نشاط محور إتش بي أي بواسطة الكيتوكونازول لم يكن فعالاً في خفض استخدام الكوكايين.172 وكما ذكرنا سابقا ، فإن الأدوية التي تعمل على تنشيط محور HPA ، وليس تثبيته ، قد تكون أكثر فائدة. تكون مستقبلات 5HT3 وفيرة في مناطق طرفية DA المركزية ، مثل NAc و striatum ، ويبدو أنها تتوسط التأثير الاستثنائي للمركبات التي تعمل في اتجاه المنبع من الخلايا العصبية DA.173 تغيير انتقال 5HT3 مع مضاد 5HT3 ondansetron يمنع التحسس الناجم عن الكوكايين ،174 يقلل من تعاطي الكحول في موضوعات مبكرة تعتمد على الكحول ،175 ويجري تقييمه في المرحلة الثانية من التجارب السريرية للاعتماد على الكوكايين.176 ينشط نبات القنب البارفي DA من خلال مستقبل CB1 ، ويقلل ريمونابانت المضاد لمستقبلات CB1 من إعادة الكوكايين.177 في حين أن DA يزيد من السلوك التفاعلي ، فإن المنهضات الكولينية تمنع السلوك الشهواني وتزيد من سلوك الإبطال.178 لذلك تم تصور التعزيز السلوكي كتوازن بين NAc DA والنظام الكوليني179—medated ، على الأقل جزئيا ، بواسطة interneurons cholinergic داخل NAc. وقد أثبتت الدراسات قبل السريرية تأثير كابح للمنبهات الكولينية على الإدارة الذاتية للكوكايين.180,181 يربط عقار Ibogaine ، وهو قلويد بالإنجليزية يحدث بشكل طبيعي ، إلى كابا-أفيويد ، وغلوتامات NMDA ، ومستقبلات النيكوتين ، ويمنع التعبير عن NAc DA في الحيوانات التي تحسس الكوكايين.182 تبين أن عقار Ibogaine يقلل من تعاطي الكوكايين والإيثانول والمورفين والنيكوتين في نماذج حيوانية ،183 وتشير الأدلة القصصية الواسعة إلى أن هذا الدواء له فعالية علاجية في تعاطي الكوكايين والإدمان.184 يتم استهداف العديد من هذه الأساليب الجديدة من خلال اختبار الكفاءة السريرية للبحوث السريرية التابع للمعهد الوطني لتعاطي المخدرات.176
تجربة مع الاضطرابات النفسية والاضطرابات النفسية المزمنة الأخرى ، مثل الاكتئاب والصرع وارتفاع ضغط الدم ، وانفصام الشخصية ، تشير إلى أن هناك حاجة إلى خليط من التدخلات الدوائية من أجل العلاج الناجح للعديد من الأفراد المدمنين. قد تكون الأدوية التي تستهدف أنظمة مستقبلات متعددة ومصممة لخصائص الانتكاس الفردية الخاصة ، والنمط الوراثي ، وشدة الإدمان التدخل الأمثل مع تقدم تطوير الدواء.
الحواشي
تم دعم إعداد هذه المخطوطة من قبل المعهد الوطني لتعاطي المخدرات رقم. DA11434 والمعهد الوطني للإدمان على الكحول وإدمان الكحول لا. AA1570.
;