اﻟﺗﻌﻟﯾﻘﺎت: ﻗﻣت ﺑﺎﺧﺗﯾﺎر ھذا اﻟﺗﺣرﯾر ﻷﻧﮫ ﻣن اﻟﺳﮭل ﻧﺳﺑﯾﺎً ﻓﮭﻣﮫ وﻣﻧظﻣﺗﮫ ﺑﺷﮐل ﺟﯾد. أنه يضع جميع الأساسيات ، ويناقش المخدرات الفردية. ضع في اعتبارك أن جميع أنواع الإدمان ، سواء كانت إباحية أو مخدرات أو لعب القمار ، تنطوي على نفس الآليات الأساسية والمسارات العصبية.
دراسة كاملة: البيولوجيا العصبية للإدمان وانعكاسات العلاج
- آن لينجورد هوهيز، MRCPsych و
- ديفيد NUTT، FRCPsych
+ الكاتب الانتماءات
- الدكتورة آن لينغفورد هيوز ، وحدة علم الادوية النفسية ، كلية العلوم الطبية ، جامعة بريستول ، بريستول BS8 1TD ، المملكة المتحدة. Tel: 0117 925 3066؛ الفاكس: 0117 927 7057 ؛ البريد الإلكتروني: [البريد الإلكتروني محمي]
AL-H. عضو في منتدى الكحول في المملكة المتحدة ، الذي يتلقى منحة تأسيسية من شركة Merck-Lipha (الشركات المصنعة للأكامبروسيت) وحصل على تكريم من عدد من شركات الأدوية لحضور المؤتمرات والمحاضرات والاستشارات. حصلت DN على تكريم من بريتانيا وجلاكسو سميث كلاين وميرك ليفا وريكيت وكولمان عن المحاضرات والاستشارات.
تعاطي المخدرات والكحول يؤدي إلى ضرر كبير على المستوى الفردي والمجتمعي. إن فهمنا لعلم الأمراض العصبية لهذه الاضطرابات يتزايد من خلال استخدام طرق مثل تصوير الأعصاب واستهداف الجينات وتوافر نواقد ومستقبلات محددة للمستقبل. هدفنا هنا هو وصف بعض النتائج الجديدة المثيرة للاهتمام والتي من المرجح أن تسهم في التقدم في العلاج.
الطريق DOPAMINERGIC
مكافأة
على مدى السنوات الماضية 20 كان هناك اهتمام هائل في نظام الدوباميني mesolimbic. معظم أدوية سوء الاستخدام (باستثناء البنزوديازيبينات) تزيد من الدوبامين هنا. من المقبول على نطاق واسع أن زيادة مستويات الدوبامين في النواة المتكئة هي المفتاح في التوسط في الآثار المجزية أو التعزيز الإيجابي للأدوية الناتجة عن سوء الاستخدام (كوب ولو موال ، 2001). الأدلة لا تزال تتراكم لدعم هذا. على سبيل المثال ، لم يعد الكحول والمورفين مجزيا في الفئران التي تفتقر إلى د2 مستقبل (د2 الفئران بالضربة القاضية؛ مالدونادو وآخرون، 1997; Risinger وآخرون، 2000). في البشر ، فولكو وآخرون (1999أظهرت في سلسلة من دراسات التصوير العصبي باستخدام الكوكايين أو ميثيلفينيديت أن زيادة مستويات الدوبامين في الدماغ كانت مرتبطة بالنشوة والمتعة. ومن المثير للاهتمام ، انخفاض مستويات الدوبامين D2 ارتبطت المستقبلات بالمتعة بعد ميثيلفينيديت في الأفراد الساذجين للأدوية ، في حين ارتبطت مستويات المستقبل العالية بالمشاعر غير السارة. تعطينا هذه الدراسة نظرة ثاقبة على دور البيولوجيا العصبية في تفسير لماذا يكون تعاطي المخدرات لبعض الناس ممتعا ومن المرجح أن يتكرر ، وبالنسبة للآخرين غير سار وغير متكرر.
توقع
يتم الآن الاعتراف بدور الدوبامين في الإدمان على أنه حرج في التوقع والانسحاب أيضًا. في سلسلة من التجارب الأنيقة ، شولتز (2001) وجدت أنه في القرود المدربة على ربط جديلة مع تجربة ممتعة (الغذاء) ، شوهد زيادة نشاط الدوبامين ردا على جديلة وليس للطعام. إذا لم يتم تقديم الطعام بعد ذلك ، انخفضت وظيفة الدوبامين. يُعتقد أن دالة الدوبامين المخفضة مرتبطة بالتأثيرات السلبية (مثل dysphoria). وهكذا ، قد يرى الشخص المصاب بالإدمان "جديلة" (مثل البيت العام أو المرآة أو الإبرة) ، وإذا لم يكن الدواء الذي يختاره متاحًا ، فقد يشعر بالإحباط ، الأمر الذي قد يزيد من الرغبة في الحصول على الدواء.
السحب
وقد لوحظ انخفاض وظيفة الدوبامين في الانسحاب والامتناع المبكر من العديد من المخدرات من سوء الاستخدام. وقد أظهرت دراسات التصوير العصبي في تعاطي الكوكايين والأفيون والكحول انخفاض مستويات الدوبامين D2 المستقبلات ، التي قد تتعافى إلى حد ما أثناء الامتناع عن ممارسة الجنس ، ولكن ثبت أنها تستمر لأشهر (Volkow وآخرون، 1999). ترتبط المراحل المبكرة من الامتناع عن التدخين بمستويات مرتفعة من الرغبة الشديدة ، والبحث عن المخدرات وخطر الانتكاس ، ومن المحتمل أن تؤدي وظيفة الديدان الوبائية دوراً في التوسط. يفترض أن إطلاق الدوبامين الناتج عن الدواء المختار يوفر الراحة من الانسحاب ، على الرغم من أن هذا لم يتم دراسته بعد.
العلاج الدوائيالجدول 1)
الأهداف الجزيئية من الأدوية من سوء الاستخدام والدوائية النهج (الحالية والنظرية) موجهة في هذه
بسبب تفوق نظام مكافأة الدوبامين في الإدمان ، كان هذا هدفا للعلاج الدوائي ، ولكن مع نتائج مختلطة. على سبيل المثال ، كانت إحدى الإستراتيجيات هي منع ربط الكوكايين بموقع نقل الدوبامين (نوت ، 1993). في إدمان الكوكايين ، وتطوير منبهات الدوبامين الجزئية في D3 المستقبل ، مثل BP-897 ، يحمل حاليا بعض الأمل. في الفئران ، BP-897 يثبط سلوك البحث عن الكوكايين ردا على الإشارات (بيلا وآخرون، 1999). كما ناهض جزئي ، هذا الدواء يحفز د3 ما يكفي للحفاظ على الانسحاب في الخليج ، ولكن ليس بما يكفي للتسبب في "ارتفاع" أو أن تكون مجزية. وهو حاليًا في تجارب المرحلة 1.
عقار واحد يؤثر على نظام الدوبامينات وقد أثبت فعاليته في علاج إدمان النيكوتين هو البوبروبيون (Jorenby وآخرون، 1999). لا يزال يتعين تحديد الآلية الدقيقة الكامنة وراء هذا التأثير بشكل كامل ؛ ومع ذلك ، فقد ثبت أن البوبروبيون يزيد مستويات الدوبامين والنورأدرينالين من خلال العمل كمثبط للامتصاص (آشر وآخرون، 1995).
الأنظمة ذات الصلة تشارك في المكافأة
إن فهمنا للأنظمة العصبية الأخرى التي تشارك في المكافأة والتي قد تعدل نشاط الدوبامين يوفر أهدافًا إضافية للعلاج الدوائي.
المواد الأفيونية
يحتوي نظام الأفيون على ثلاثة أنواع فرعية مستقبلية: مو ، كابا ودلتا. يبدو أن النوع الفرعي mu هو المفتاح في إدمان المواد الأفيونية: بالنسبة إلى الفئران التي تفتقر إلى هذا المستقبل ، لم يعد المورفين مجزياً أو مُضاعفاً (Kieffer ، 1999). بالإضافة إلى ذلك ، لا ينظر إلى متلازمة انسحاب المورفين في هذه الحيوانات. تشير دراسات التصوير العصبي إلى أن التغيرات في مستويات مستقبل الأفيون قد تكون أساسية للإدمان. باستخدام [11C] -carfentanil التصوير المقطعي بالإصدار البوزيتروني (PET) لتسمية المستقبلات الأفيونية في الدماغ ، Zubieta وآخرون (2000) وجدت مستويات مستقبلية متزايدة في الحزامية الأمامية في البشر المدمنين حديثا المدمنين على الكوكايين أو المواد الأفيونية. هذا قد يعكس ارتفاع مستويات مستقبلات الأفيون مو أو انخفاض مستويات الأفيونية الذاتية. في كلتا الحالتين ، قد يؤدي حنين.
أدوار كابا ومستقبلات الأفيون دلتا في الإدمان واضحة أيضا. بخلاف مستقبلات mu ، يقلل تحفيز مستقبلات كابا من وظيفة الدوبامين في النواة المتكئة. هذا ربما يؤدي إلى dysphoria. في النماذج الحيوانية ، يمكن لمضادات الدلتا تقليل الإدمان الذاتي للكحول ، مما يشير إلى أن هذا المستقبل يلعب أيضًا دورًا رئيسيًا في التعزيز.
النالتريكسون هو مضاد الأفيون طويل المفعول. ويستند استخدامه في الإدمان على الأفيون على قدرته على استعداء أي آثار من المواد الأفيونية. ومع ذلك ، في الإدمان على الكحول ، ويعتقد أن فعالية النالتريكسون أن تكون نتيجة لقدرته على منع تصرفات الأندورفين التي يتم الإفراج عنها عن طريق الكحول وهذه المتعة الوساطة (هيرز ، 1997).
الغلوتامات
الغلوتامات هو الناقل العصبي الرئيسي في الدماغ الذي يحتوي على ثلاثة مستقبلات - القنوات الأيونية N- ميثيل - د - أسبارتاتي (NMDA) ، ألفا - أمينو - 3 - هيدروكسي - 5 - ميثيل - إيزوكسازول - 4 - بروبيونات (AMPA) و kainate - وأيضا عائلة مستقبلية أخرى مقترنة بـ G-proteins والثانية (metabotropic ) نظام رسول. الخلايا العصبية الغلوتاماتية من القشرة المخية قبل الجبهية ومشروع اللوزة إلى مسار المكافأة المتوسطة ، والتي تنشأ عنها توقعات دوبرامينية متبادلة (اللوق وآخرون، 2000). هناك أدلة على أن الإسقاط الجلوتاماتيكي من القشرة المخية قبل الجبهية إلى النواة المتكئة يلعب دورًا في إعادة سلوك البحث المنشط.
وقد تورط مستقبل NMDA في النيكوتين والإيثانول والبنزوديازيبين والإدمان على القنب (الذئب ، 1998). على سبيل المثال ، تمنع مضادات NMDA التحسس (أي الاستجابات المعززة) للمنبهات مثل الكوكايين والأمفيتامين وتطوير الاعتماد على المواد الأفيونية. ليس كل مضادات NMDA مفيدة سريريًا ، بسبب خصائصها النفسية (cf. ketamine ، phencyclidine). ومع ذلك ، فإن ميمانتين هو مضاد غير تنافسي لمستقبل NMDA ، يستخدم لعلاج الاضطرابات العصبية ، والتي ثبت مؤخرا أنها تخفف من انسحاب النالوكسون المترسب في البشر المدمنين على المواد الأفيونية (Bisaga وآخرون، 2001).
هناك أدلة حديثة تشير إلى دور مهم لمستقبلات الغلوتامات الأخرى ، مثل المستقبلات metabotropic ، التي قد تكون مستقلة عن نظام الدوبامين. في الفئران التي تفتقر إلى النوع الفرعي mGlu5 لمستقبل الجلوتامبيرات metabotropic ، لا يزال الكوكايين يزيد الدوبامين في النواة المتكئة ؛ لكن الفئران لا تقوم بإدارة الكوكايين ذاتيًا أو تعرض نشاطًا حركيًا متزايدًاChiamulera وآخرون، 2001).
المواد المخدرة
تشترك المواد الأفيونية والمواد الكانبية في بعض الخصائص الدوائية التي تنتج تأثيرات مثل التخدير ، وانخفاض درجة الحرارة ، ومكافحة نشوء الآلام. بالإضافة إلى ذلك ، هناك اعتراف متزايد بأن الأفيون - التفاعلات القنبية مهمة في إدمان المخدرات ، على الرغم من أن طبيعتها الدقيقة لا تزال تميزت. القنب أقوى في القنب هو Δ 9-tetrahydrocannabinol (Δ9-THC) (آشتون ، 2001). تبين أن المواد القنبية تزيد من تخليق الأفيونيات و / أو الإطلاق (مانزاناريس وآخرون، 1999). هذا قد يفسر لماذا تمنع مضادات الأفيون بعض آثار القنب وتحفز الانسحاب في Δ9- الجرذان المعتمدان على الخنازير ، أو على العكس ، لماذا قد تخفض الماريجوانا انسحاب الأفيون.
هناك نوعان من المستقبلات cannabinoid: CB1 في الدماغ ، والتي المركب الداخلي هو anandamide ، و CB2 على الخلايا المناعية. CB1 يتم توزيع المستقبلات على نطاق واسع في جميع أنحاء الدماغ ، ولكن على وجه الخصوص في القشرة الدماغية ، قرن آمون ، المخيخ ، المهاد والعقد القاعدية (عامري ، 1999). في الفئران التي تفتقر إلى CB1 يتم تقليل المستقبلات ، وردود المكافأة والانسحاب إلى المورفين والقنب ولكن ليس إلى الكوكايين (Ledent وآخرون، 1999; مارتن وآخرون، 2000). هذا يشير إلى أن CB1 يشارك مستقبل في الاعتماد على ليس فقط القنب ولكن أيضا المواد الأفيونية. ونتيجة لذلك ، CB1 قد يكون للمنشطات فائدة سريرية في علاج الإدمان على الأفيون.
تطوير CB1 خصم مستقبلات ، SR141716A (رينالدي-كارمونا وآخرون، 1995) ، ليس فقط تسريع البحوث في القنب ولكن أيضا توفير علاج ممكن. يمنع هذا المضاد كل من التأثيرات الفيزيولوجية والنفسية للماريجوانا المدخنة ، وبالتالي يمكن أن يكون للقنب ما هو النالتريكسون للهيروين.
ALCOHOL الانسحاب: دور الغلوتامات
علم الأعصاب الإدمان على الكحول ينطوي على العديد من الناقلات العصبية المختلفة ، ولكن المفتاح هو نظام حمض جاما- aminobutyric (GABA) -ergic والنظام الجلوتاماتيكي (نوت ، 1999). عند انسحاب الكحول ، تزداد وظيفة NMDA الغلوتومية ، ويعتقد أنها متورطة في النوبات وموت الخلايا ، عن طريق زيادة Ca2+ التدفق من خلال قناتها وانخفاض المغنيسيوم2+. يبدو أن قرن آمون هو موقع بالغ الأهمية لمثل هذا النشاط المفرط للجلوتامات. يستخدم أكامبروسيت ، وهو مشتق من التورين ، بشكل متزايد للحفاظ على الامتناع عن الكحول لأنه ثبت أن مضاعفة معدلات الامتناع. كيف أن أكامبروسيت يحقق تأثيره العلاجي لم يتم توصيفه بالكامل بعد ؛ فإنه يثبط مستقبل NMDA (ربما من خلال موقع البوليامين). Acamprosate يقلل أيضا من مستويات الغلوتامات ويمكن أن يكون اعصاب (دهشور ودي ويت ، 2000). في حالة حدوث هذه الحالة العصبية لدى البشر ، فإن ذلك سيكون له آثار مهمة على علاج إدمان الكحول. حاليا بعض العمال يدعون بدء أكامبروسيت مع إزالة السموم.
التبعية البينية: ما هي أنظمة الأنظمة العصبية الأخرى التي يتم إشراكها؟
كما هو موصوف أعلاه ، يلعب مستقبل الأفيون mu دوراً رئيسياً في المكافأة الأفيونية ، لكن العديد من الآليات الكامنة وراء التسامح والتبعية والانسحاب تبقى بعيدة المنال. وبما أن مستقبل المواد الأفيونية قد لا يتغير مع التعرض الأفيوني المزمن ، فقد تكون التغييرات في اتجاه "المستقبل" للمستقبل أكثر أهمية. على سبيل المثال ، يُنظر إلى النشاط الزائد للنورادرين في السحب الأفيوني ويمكن علاجه باستخدام α2 ناهضات مثل lofexidine أو clonidine (سترنغ وآخرون، 1999).
في علاج الإدمان على الأفيون ، يعتبر الميثادون أكثر الأدوية الموصوفة شيوعًا ، على الرغم من أن استخدام البوبرينورفين يتزايد. الميثادون (مثل الهيروين) هو ناهض كامل في مستقبل مو ، في حين أن البوبرينورفين هو ناهض جزئي. المنجنيات الجزئية تعطي مستويات أقل من الاستجابة عند أقصى استفادة من المستقبل. أيضا ، عندما تحتل ناهضات جزئية مستقبلات ، عدد أقل متوفر من أجل ناهض كامل (على سبيل المثال الهيروين). وبالتالي فإن النغمة الجزئية تعمل كمضاد. وبالتالي ، فإن البوبرينورفين سوف يحفز مستقبل الأفيون ، ولكن ليس الحد الأقصى (وبالتالي ، هناك خطر أقل من اكتئاب الجهاز التنفسي في الجرعة الزائدة) ، كما سيمنع تأثيرات الهيروين التي تم التقاطها "فوق القمة". بالإضافة إلى ذلك ، يسمح نصف العمر الأطول بأقل من الجرعة اليومية ، وهي ميزة في الاستهلاك تحت الإشراف.
ECSTASY: نظام 5-HT و NEUROTOXICITY
النشوة (3,4-methylenedioxymethamphetamine أو MDMA) ومشتقاته MDA (آدم) و MDEA (حواء) لها خصائص منشط ومهلوسة. بشكل حاد ، يزيد MDMA من مستويات 5-hydroxytryptamine (5-HT أو serotonin) ، وبدرجة أقل ، مستويات الدوبامين ، عن طريق تحفيز الإفراز وتثبيط الامتصاص.
كشفت الدراسات التي أجريت على الحيوانات أن عقار النشوة ومشتقاته سامة للأعصاب للخلايا العصبية للسيروتونين (MDA> MDMA> MDEA) ، ولكن من المثير للجدل ما إذا كان الأمر نفسه يحدث عند الإنسان وإلى أي مدى (حذاء وآخرون، 2000). تفيد الدراسات التصويرية التصويرية باستخدام التصوير المقطعي بالانبعاث البوزيتروني (PET) والتصوير المقطعي للانبعاثات الفوتون (SPET) لقياس مستويات نقل 5-HT في الأشخاص الذين هم منتشرون بشكل منتظم من نشوة الإكستاسي. ومع ذلك ، فإن الأسئلة المنهجية حول التتبع ، ومساهمة تدفق الدم واختيار الموضوعات تحدد بالضرورة هذه الاستنتاجات (سمبل وآخرون، 1999; Reneman وآخرون، 2001). هناك بعض الأدلة على ضعف الإدراك لدى الأفراد الذين يستخدمون النشوة والتي قد تستمر بعد فترة من الاستخدام المزمن ، وليس من الواضح كيف يمكن عكسها مع مرور الوقت. في النماذج الحيوانية ، ثبت أن فلوكستين مضاد للأعصاب ، على ما يبدو عن طريق منع امتصاص النشوة في الخلايا العصبية 5-HT ، ولكن من غير المعروف ما إذا كان هذا التأثير الوقائي يحدث عند البشر.
النظام GABAERGIC: الهدف لل SEDATIVES
أكثر مجموعة الأدوية التي يساء استخدامها على هذا النظام هي البنزوديازيبينات. هذه تعدل مستقبلات GABA-benzodiazepine ، مما يزيد من عمل GABA ، وينتج عن ذلك نشاطًا كبريًا أكبر في الدماغ (نوت وماليزيا ، 2001). وعلى النقيض من أدوية سوء الاستخدام الأخرى ، فإن البنزوديازيبينات لا تزيد من إفراز الدوبامين في نظام الميزولاميك. ربما يكون سوء استخدام هذه الأدوية مدفوعًا بتطور التسامح مما يؤدي إلى الانسحاب إذا لم يتم أخذ هذه الأدوية. الاعتماد على البنزوديازيبين في سياق إدمان المخدرات ، حيث تؤخذ جرعات كبيرة من البنزوديازيبينات ، يختلف عن الاعتماد في سياق الاستخدام طويل الأجل للبنزوديازيبين الموصوف للقلق.
جاما-هيدروكسي بوتيرات (GHB) هو حمض دهني قصير السلسلة والذي ، من بين تأثيرات أخرى ، يعزز وظيفة GABAergic. يعمل GHB على تثبيط نشاط الجهاز العصبي المركزي ، وهو مهدئ ولكنه أيضًا منشط ، ومن المفترض أنه مرتبط بزيادة في الدوبامين (نيكولسون وبالستر ، 2001). وهي تستخدم بشكل متزايد كعقار للأندية الترفيهية ، وهناك قلق متزايد بشأن سلامتها ، لا سيما عندما يقترن بالكحول ليجعل النساء عرضة للاعتداء الجنسي.
الخلاصة
هذا وقت مثير للإدمان حيث تصبح البيولوجيا العصبية لاضطرابات الإدمان أكثر وضوحًا. إن مثل هذا التوصيف لا يوفر فقط فهمًا أكبر للأسباب التي تجعل الناس مدمنين وما يحدث للدماغ بعد فترة من إساءة استخدام المواد ، ولكنه أيضًا يسمح بفهم أفضل للعلاجات الدوائية الحالية ، ونأمل تطوير علاجات جديدة.
- تم الاستلام يناير 22، 2002.
- مراجعة مستلمة قد 22، 2002.
- مقبول قد 29، 2002.
مراجع حسابات
المقالات التي تستشهد من هذا المقال
;