تعليقات: مراجعة إدمان أخرى تصف آليات الإدمان من قبل اثنين من الخبراء الرائدين في العالم. لاحظ أن Nora Volkow هي رئيس NIDA ، وقد ذكرت أن الإدمان السلوكي ينطوي على نفس الآليات الأساسية وتغييرات الدماغ مثل إدمان المخدرات.
دراسة كاملة - علم الأدوية العصبية والنفسية. 2010 يناير ؛ 35 (1): 217-238.
نشرت على الانترنت 2009 أغسطس 26. دوى: 10.1038 / npp.2009.110
ملخص
إدمان المخدرات هو اضطراب انتكاسي مزمن يتميز بـ (1) الإكراه على طلب الدواء وتناوله ، (2) فقدان السيطرة على الحد من المدخول ، و (3) ظهور حالة عاطفية سلبية (على سبيل المثال ، خلل النطق ، القلق ، التهيج) يعكس متلازمة الانسحاب التحفيزي عند منع الوصول إلى الدواء. تم تصور إدمان المخدرات على أنه اضطراب يتضمن عناصر من كل من الاندفاع والاكراه والتي تؤدي إلى دورة إدمان مركبة تتكون من ثلاث مراحل: "الشراهة / التسمم" و "الانسحاب / التأثير السلبي" و "الانشغال / التوقع" (الرغبة الشديدة). كشفت دراسات التصوير الحيواني والبشري عن دوائر منفصلة تتوسط المراحل الثلاث لدورة الإدمان مع العناصر الرئيسية للمنطقة السقيفية البطنية والمخطط البطني كنقطة محورية لمرحلة الشراهة / التسمم ، وهو دور رئيسي للوزة المخية الممتدة في الانسحاب / مرحلة التأثير السلبي ، ودور رئيسي في مرحلة الانشغال / الترقب لشبكة موزعة على نطاق واسع تشمل القشرة الأمامية المدارية - المخطط الظهري ، والقشرة أمام الجبهية ، واللوزة القاعدية الوحشية ، والحصين ، والإنسولا المتورطة في الرغبة والتلفيف الحزامي ، والجبهي الظهراني الجانبي ، و القشرة الأمامية السفلية في السيطرة المثبطة المعطلة. يتضمن الانتقال إلى الإدمان المرونة العصبية في كل هذه الهياكل التي قد تبدأ بتغييرات في نظام الدوبامين الحوفي الأوسط وسلسلة من التكيفات العصبية من المخطط البطني إلى المخطط الظهري والقشرة الأمامية المدارية وفي النهاية خلل في تنظيم قشرة الفص الجبهي والتلفيف الحزامي واللوزة الممتدة . يشكل ترسيم الدوائر العصبية للمراحل المتطورة لمتلازمة الإدمان أساسًا إرشاديًا للبحث عن التكيفات العصبية الجزيئية والوراثية والعصبية التي تعتبر مفتاحًا للتأثر بتطوير الإدمان والحفاظ عليه.
الإطار المفاهيمي
تعاريف الإدمان: تعاطي المخدرات والإساءة والاعتماد على دورة الإدمان
إدمان المخدرات هو اضطراب الانتكاس المزمن الذي اتسم بإلزام (1) بالسعي إلى أخذ الدواء ، وفقدان (2) السيطرة في الحد من المدخول ، و (3) ظهور حالة عاطفية سلبية (مثل dysphoria ، والقلق ، التهيج) مما يعكس متلازمة الانسحاب تحفيزية عند منع الوصول إلى المخدرات (يعرف بأنه اعتماد الجوهر من قبل الدليل التشخيصي والإحصائي للاضطرابات العقلية [DSM] للجمعية الأمريكية للطب النفسي. Koob و Le Moal، 1997; الجدول 1). الاستخدام العرضي والمحدود لعقار قابل للإستعمال يختلف من الناحية السريرية عن تعاطي المخدرات المتصاعد ، وفقدان السيطرة على الحد من تعاطي المخدرات ، وظهور الأدوية الدوائية القهرية المزمنة التي تميز الإدمان. تم توضيح الطبيعة الحرجة للتمييز بين تعاطي المخدرات وإساءة استعمالها والاعتماد عليها من خلال البيانات التي تشير إلى أن ما يقرب من 15.6٪ (29 مليون) من السكان البالغين في الولايات المتحدة سيستمرون في المشاركة في تعاطي المخدرات غير المشروعة أو غير المشروعة في وقت ما في حياتهم ، مع ما يقرب من 2.9 ٪ (5.4 مليون) على الاعتماد على المخدرات على المخدرات غير المشروعة (جرانت وداوسون ، 1998; منحة وآخرون، 2004). بالنسبة للكحول ، كان 51٪ (120 مليون) من الأشخاص الذين تجاوزوا سن 12 هم المستخدمين الحاليين ، ومن هؤلاء المستخدمين الحاليين ، 7.7٪ (18 مليون) استوفوا معايير إساءة استخدام المواد أو الاعتماد على الكحول. بالنسبة للنيكوتين ، في 2007 ، تقريبًا 28.6٪ (70.9 مليون) كان الأمريكيون الذين يبلغون من العمر 12 أو كبار السن من المستخدمين الحاليين (الشهر الماضي) لمنتج التبغ ، ومن هؤلاء المستخدمين الحاليين ، كان 24.2٪ (60.1 مليون) مدخنين حاليين للسجائر ؛ 5.4٪ (13.3 million) سيجار مدخن ؛ يستخدم 3.2٪ (8.1 مليون) التبغ الذي لا يدخن ؛ و 0.8٪ (2.0 million) التبغ المدخن في الأنابيب (إدارة خدمات إساءة استعمال العقاقير والعقلية ، 2008).
على الرغم من أن الكثير من الدراسة الأولية لعلم الأعصاب الإدمان على المخدرات ركزت على التأثير الحاد لمخدرات الإدمان (مماثل لمقارنة عدم استخدام المخدرات لتعاطي المخدرات) ، فإن التركيز الآن يتحول إلى الإدارة المزمنة والتغيرات العصبية الحادة وطويلة الأجل. في الدماغ التي تؤدي إلى الانتكاس. الغرض من أبحاث تعاطي المخدرات العصبية الحالية هو فهم الآليات الوراثية / اللاجينية ، والخلوية ، والجزيئية التي توسط الانتقال من تعاطي المخدرات من حين لآخر إلى ضياع السيطرة السلوكية على البحث عن المخدرات وتعاطي المخدرات وإلى الانتكاس المزمن حتى بعد الامتناع المطول الذي هو السمة المميزة للإدمان.
إن الإطار التحفيزي النفسي الذي يوفر مصادر لكل من التعزيز الإيجابي والسلبي لتعاطي المخدرات هو تصور مفاده أن إدمان المخدرات له جوانب من اضطرابات السيطرة على الانفعالات والاضطرابات القهرية (الجدول 1). تتميز اضطرابات السيطرة على الانفعالات بشعور متزايد من التوتر أو الإثارة قبل ارتكاب فعل اندفاعي أو متعة أو إشباع أو راحة وقت ارتكاب الفعل. ترتبط اضطرابات التحكم في الاندفاعات بشكل كبير بآليات التعزيز الإيجابي (الجمعية الأمريكية للطب النفسي ، 1994). على النقيض من ذلك ، تتميز الاضطرابات القهرية بالقلق والإجهاد قبل ارتكاب سلوك متكرر قهري والإغاثة من الإجهاد عن طريق تنفيذ السلوك القهري. ترتبط الاضطرابات القهرية إلى حد كبير بآليات التعزيز السلبي والتلقائية.
يؤدي انهيار دورات الاندفاع والقسطرة إلى دورة إدمان مركَّبة تتكون من ثلاث مراحل: الشراهة / التسمم ، الانسحاب / التأثير السلبي ، الانشغال / الترقب - التي غالباً ما تهيمن عليها الاندفاع في المراحل المبكرة والاندفاعية مجتمعة مع الإكراهية السائدة في المراحل المتأخرة. عندما ينتقل الفرد من الاندفاع إلى الإكراه ، يحدث تحول من التعزيز الإيجابي يقود السلوك الدوافع إلى التعزيز السلبي والتلقائية التي تقود السلوك المتحرك (Koob ، 2004; الجدول 1). يتم تصور هذه المراحل الثلاث على أنها تتفاعل مع بعضها البعض ، وتصبح أكثر كثافة ، وتؤدي في النهاية إلى الحالة المرضية المعروفة بالإدمان (Koob و Le Moal، 1997; الجدول 2). يتضمن الانتقال من تعاطي المخدرات بين الحين والآخر إلى الإدمان المرونة العصبية في كل هذه العناصر ويمكن أن يبدأ باستعمال مبدئي للمخدرات لدى الأفراد أو الأفراد الضعفاء في فترات نمو ضعيفة بشكل خاص (مثل مرحلة المراهقة ؛ كووب وآخرون، 2008b). يركز هذا الاستعراض على الدوائر العصبية الدماغية التي تعمل في كل مرحلة من مراحل دورة الإدمان ، وكيف تتغير مع تزايد التفاعل مع تعاطي المخدرات ، وكيف تتفاعل لإنتاج حالة مرضية تعرف باسم الإدمان.
مصادر التعزيز: الدافع ، عملية الخصم ، البصيرة الحافزة
التغييرات في الدافع للمخدرات والمكافآت الطبيعية هي عنصر أساسي في الإدمان (الجدول 1). العمل المبكر من قبل ويكلر (1952) شدد على وظيفة التغييرات في حالات القيادة المرتبطة بالاعتماد (يشار إليه هنا باسم الإدمان. ووصف الأشخاص تغييرات الانسحاب على أنها "جوع" أو حاجة أولية وتأثيرات المورفين على مثل هذه الحالة مثل "الإشباع" أو إشباع الحاجة الأساسية (ويكلر ، 1952). على الرغم من أن ويكلر جادل بأنه تم الاحتفاظ بالتعزيز الإيجابي حتى في المواضيع التي تعتمد بشكل كبير (مثل إثارة الحقن الأفيوني في الوريد) ، إلا أن الإدمان أنتج مصدرًا جديدًا للإشباع ، وهو التعزيز السلبي (الجدول 1).
ارتبط مفهوم التحفيز بشكل لا ينفصم مع حالات المتعة أو العاطفية أو العاطفية في الانتقال إلى الإدمان من قبل نظرية عملية الخصم عن التحفيز. سولومون وكوربيت (1974) يفترض أن الحالات الطائشة أو العاطفية أو العاطفية ، بمجرد البدء ، يتم تعديلها تلقائيًا من قبل الجهاز العصبي المركزي مع آليات تقلل من شدة المشاعر الهيدونية. تحدث الاستجابات الملحوظة الإيجابية في تعاطي المخدرات بعد تقديم المحفزات بفترة وجيزة ، وترتبط ارتباطًا وثيقًا بكثافة المقوِّمة ونوعيتها ومدتها ، وتظهر التسامح والانسحاب العاطفي أو المتعة (الامتناع عن ممارسة الجنس). وعلى النقيض من ذلك ، فإن الاستجابات الهديونية السلبية تتبع الاستجابات الهيدونية الإيجابية ، وهي بطيئة في البداية ، وبطيئة في التصلب إلى خط مقارب ، وبطيئة في الانحطاط ، وتصبح أكبر مع التعرض المتكرر. يبدأ دور عمليات الخصم في وقت مبكر من تناول المخدرات ، ويعكس التغيرات في نظم المكافأة والإجهاد في الدماغ ، ويشكل لاحقا واحدة من الدوافع الرئيسية للالاقبس في أخذ المخدرات في شكل متلازمة الانسحاب تحفيزية.
في هذه الصيغة ، يتم تعريف مظاهر متلازمة الانسحاب بعد إزالة إدارة المخدرات المزمنة ، إما حادة أو مطولة ، من حيث الجوانب التحفيزية للاعتماد مثل ظهور حالة عاطفية سلبية (على سبيل المثال ، خلل التوتر ، القلق ، التهيج) عند الوصول يتم منع الدواء (Koob و Le Moal، 2001) ، بدلاً من الاعتماد على العلامات المادية للاعتماد ، والتي عادة ما تكون قصيرة المدة. في الواقع ، جادل البعض بأن تطوير مثل هذه الحالة العاطفية السلبية يمكن أن يحدد الاعتماد على الإدمان (راسل ، 1976; خباز وآخرون، 1987) وأن مثل هذه الحالة العاطفية السلبية تساهم في الإجبارية من خلال آليات التعزيز السلبي (Koob و Le Moal، 2005).
ويتم استنتاج مفاهيم أخرى للتغيرات التحفيزية المرتبطة بالإدمان من العمل المبكر على التعزيز المشروط ، والدافع التحفيزي ، والتوعية السلوكية ، وتعلم الاستجابة التحفيزية غير المواتية ، وكلها تندرج تحت المفهوم التحفيزي للبشارة التحفيزية. يفترض استخدام الأدوية في أنظمة الاستزراع في الدماغ التي يتم وضعها لتوجيه الحيوانات إلى المنبهات مع البروز للحفاظ على الأنواع. إن فرضية البراعة التحفيزية لها قيمة إرشادية هامة كعنصر مشترك في إدمان المخدرات لأنها تضيق التركيز على البحث عن المخدرات على حساب المكافآت الطبيعية. الملاحظة السريرية أن الأفراد الذين يعانون من اضطرابات تعاطي المخدرات لديهم تركيز غير عادي على السعي إلى المخدرات لاستبعاد المكافآت الطبيعية يناسب وجهة نظر الحوافز.
إن الزيادة في البراعة التحفيزية التي تنتجها العقاقير ذات المفعول النفسي النفسي لها جذور مبكرة في تسهيل التعزيزات المشروطة وتقصي المخدرات (روبنز ، 1976; هيل ، 1970). هنا ، يتم التحكم في البحث عن المخدرات عن طريق تعاقب من المحفزات التمييزية المرتبطة بالمخدرات والتي يمكن أن تعمل أيضًا كقوى مسلحة مشروطة عند تقديمها نتيجة للاستجابات الآلية (إيفيريت وآخرون، 2008). لقد جادل الكثيرون بأنه من خلال التعلم التنظيمي ، تصبح حالة البراعة الحافزة المعززة موجهة بشكل خاص نحو المنبهات المتعلقة بالمخدرات ، مما يؤدي إلى إجبار متصاعد على البحث عن المخدرات وتعاطيها (هيمان وآخرون، 2006; Kalivas و Volkow ، 2005). ويستمر التنشيط الأساسي للهياكل العصبية المشاركة في الحفاظ على حالة البراعة التحفيزية ، مما يجعل المدمنين عرضة للانتكاس على المدى الطويل.
وجهة نظر أخرى عن بروز الحافز تضمنت التحسس السلوكي ، وعادة ما يتم قياسها على أنها استجابات حركية متزايدة للإعطاء المتكرر للدواء. قدم نموذج التوعية السلوكية حافزًا كبيرًا لاستكشاف ليس فقط الدوائر العصبية للإدمان ولكن أيضًا نموذج المرونة العصبية التي قد تحدث أثناء الانتقال من تعاطي المخدرات إلى الإدمان. هنا ، يُفترض أن التحول في حالة بروز الحافز ، الموصوف بـ "الرغبة" المرتبط بالاستخدام القهري ، على عكس "الإعجاب" المرتبط باستجابات المتعة ، يزداد تدريجياً عن طريق التعرض المتكرر لعقاقير الإساءة (روبنسون وبيريدج ، 1993).
الانتقال إلى الإدمان: أنماط أخذ المخدرات ، نماذج حيوانية
تنتج العقاقير المختلفة أنماطًا مختلفة من عمليات التعصُّب العصبي مع حالات تعرض مزمن للمخدرات. على سبيل المثال ، تلبي مواضيع مدمني الأفيون معظم معايير DSM للإدمان ، بما في ذلك التحمل والانسحاب الدرامي (الأعراض التقليدية المرتبطة بالاعتماد الجسدي) ومعظم الأعراض المرتبطة بالانسحاب التحفيزي. يتطور نمط من تعاطي المخدرات عن طريق الحقن الوريدي أو المدخن ، بما في ذلك التسمم ، التسامح ، التصعيد في المدخول ، عدم ارتياح عميق ، عدم ارتياح جسدي ، وعلامات سحب جسدية أثناء الامتناع. إن الانشغال الشديد في الحصول على المواد الأفيونية (الشهوة) يتطور غالباً ما يسبق علامات الانسحاب الجسدية ويرتبط ليس فقط بالمحفزات المرتبطة بالحصول على الدواء ولكن أيضاً للمنبهات المرتبطة بالانسحاب وحالة التحفيز البغيضة. نمط يتطور فيه يجب الحصول على الدواء لتجنب dysphoria شديدة وعدم الراحة للامتناع. تتبع أدوية تعاطي أخرى نمطا مماثلا ولكنها قد تنطوي على المزيد من مرحلة الإسراف / التسمم (psychostimulants) أو أقل الشراهة / التسمم والمزيد من الانسحاب / الآثار السلبية ومراحل الانشغال / الترقب (النيكوتين والقنب).
وقد استمد الكثير من التقدم الأخير في فهم البيولوجيا العصبية من الإدمان من دراسة النماذج الحيوانية من الإدمان على أدوية معينة مثل المنشطات والمواد الأفيونية والكحول والنيكوتين ، و Δ9-tetrahydrocannabinol (Δ9-THC). على الرغم من عدم وجود نموذج حيواني للإدمان يحاكي تماما حالة الإنسان ، إلا أن النماذج الحيوانية تسمح بالتحقيق في عناصر محددة من عملية إدمان المخدرات. يمكن تعريف هذه العناصر من خلال نماذج المراحل المختلفة لدورة الإدمان (انظر أعلاه ؛ الجدول 2).
تعد الزيادة التدريجية في تكرار وشدة استخدام المخدرات إحدى الظواهر السلوكية الرئيسية التي تميز تطور الإدمان ولها صلاحية مع معايير الدليل التشخيصي والإحصائي للاضطرابات النفسية: `` غالبًا ما يتم تناول المادة بكميات أكبر وعلى مدى فترة أطول مما كان مقصودًا '' (الجمعية الأمريكية للطب النفسي ، 1994). وقد استخدم نموذجان حيوانيان ، أحدهما يتضمن عقارًا خاضعًا للعقار ، والآخر يتضمن عقارًا ذاتيًا ، لاستكشاف آثار تعاطي الدواء المتكرر على المرونة العصبية في الدوائر العصبية المحددة أعلاه. عادة ما ينطوي التوعية السلوكية على تعاطي متكرر من قبل مُختبر دواء ، عادة ما يكون منبّه نفساني ، في سياق بيئي محدد ، ويكون المقياس المعتمد عادة نشاطًا حركيًا. هنا ، أظهرت الحيوانات التي تلقت الدواء زيادة أكبر بكثير في النشاط الحركي إلى جرعة التحدي من المخدرات (التوعية) من الضوابط التي لم تتلق سوى التدابير المتكررة لحقن السيارة.
يمكن العثور على إطار عمل ، ربما مع مزيد من صلاحية الوجوه التي يمكن من خلالها وضع نموذج للانتقال من تعاطي المخدرات إلى إدمان المخدرات ، في النماذج الحيوانية ذات المدى الطويل للوصول إلى الإدارة الذاتية للأدوية. هنا ، باستخدام الحقن الذاتي في تعاطي المخدرات عن طريق الحقن ، يرتبط الوصول الموسع إلى الأدوية بتصاعد في الاستهلاك على مدى أيام (Koob، 2009a). وقد لوحظت هذه الزيادة في الإدارة الذاتية أيضًا مع الكحول حيث تشرب الفئران بشكل مفرط خلال الانسحاب الحاد والمطول من الحث التبعي باستخدام إما نظام غذائي سائل مزمن أو التعرض للأبخرة المزمنة (جيلبين وكوب ، 2008). الحيوانات التي تعتمد على الكحول يمكن الحصول على مستويات الكحول في الدم في 100-150
٪ mg ، وهي تعادل المستويات التي يساء استخدامها من قبل متعاطي الكحول المعتدلين أو المعتدلين. وقد لوحظت تغييرات في التأثيرات الحافزة والتعزيزية للدواء بعد توسيع نطاق الوصول والاستقراء للاعتماد وتشمل زيادة معدل الاستجابة التدريجي (Koob، 2009a) ، زيادة استعادة الدواء بعد الانقراض ، انخفاض زمن الوصول إلى وقت الهدف في نموذج المدرج لمكافأة العقاقير (Deroche-Gamonet وآخرون، 2004) ، ومقاومة متزايدة للعقوبة التي ستحمل بها الحيوان أعلى عقوبة نكرانية للحصول على المخدرات (Vanderschuren و Everitt ، 2004). ما إذا كان تناول المخدرات المحسّن مع وصول موسّع يعكس حساسية المكافأة (أو الدافع الحافز) أو حالة العجز-المكافأة ، أو كليهما ، لا يزال قيد المناقشة (Vezina ، 2004).
أمراض الجهاز العصبي الإكلينيكي: الدليل الخلوي العصبي للأدلة من الدراسات الحيوانية
مرحلة الشراهة / التسمم
يمكن تتبع فهمنا للركائز العصبية الحيوية للتأثيرات المعززة من تعاطي المخدرات إلى العمل المبكر على تحديد نظام المكافأة في الدماغ مع اكتشاف مكافأة تحفيز الدماغ الكهربائية أو التحفيز الذاتي داخل الجمجمة بواسطة أولدز و ميلنر (1954). تتضمن مكافأة تحفيز الدماغ على نطاق واسع neurocircuitry في الدماغ ، ولكن أكثر المواقع الحساسة التي تحددها أدنى العتبات تنطوي على مسار حزمة الدماغ المقدم الإنسي التي تربط منطقة tegmental بطني (VTA) إلى الدماغ المقدم القاعدي (Olds و Milner ، 1954). جميع أدوية الإدمان ، عندما تدار بشكل حاد ، تقلل عتبات مكافأة تحفيز المخ (أي زيادة المكافأة ؛ Kornetsky and Esposito، 1979) وعندما تدار بشكل مزمن زيادة عتبات المكافأة أثناء الانسحاب (أي مكافأة أقل ، انظر أدناه). على الرغم من أن الكثير من التركيز ركز في البداية على دور أنظمة أحاديات الأمين التصاعدي في حزمة الدماغ الأمامي الإنسي في المكافأة ، أول إفراز norepinephrine (شتاين ، 1962) ومن ثم الدوبامين (كرو ، 1973; الحكمة ، 1978) ، من الواضح أن أنظمة nondopaminergic أخرى في حزمة الدماغ الأمامي الإنسي لها دور رئيسي في التوسط في مكافأة تحفيز المخ (هيرنانديز وآخرون، 2006). في الواقع ، يشير الكثير من العمل إلى أن تفعيل نظام دوبامين الدماغ المتوسط يحتوي على أدوار متعددة لإضفاء البراعة التحفيزية على المنبهات في البيئة (روبنسون وبيريدج ، 1993) لتعزيز أداء السلوك الموجه نحو الهدف (سالمون وآخرون، 2007) أو التنشيط بشكل عام (Le Moal and Simon، 1991). وفي الآونة الأخيرة ، أثيرت الفرضية القائلة بأن الدورة الزمنية لإشارات الدوبامين هي عامل أساسي ، حيث أن أسرع مسار زمني له في الغالب دور تفضيلي في المكافأة وتقييم النتائج المتوقعة للسلوك والتفعيل المطرد لإطلاق الدوبامين وله دور تفضيلي في توفير تأثير تمكيني على أنظمة محددة متعلقة بالسلوك (شولتز ، 2007). إن العمل في مجال التأثيرات الحادة المعززة لعقاقير الإساءة يدعم هذه الفرضية التي يكون فيها نظام الدوبامين ذو الميزولبيكيم مهمًا للتأثيرات الحادة المكافأة للأدوية المهدئة ولكن لديه وظيفة أكثر تمكينًا لجميع أدوية سوء الاستخدام.
منذ فترة طويلة المعروف خصائص المكافأة الحادة للأدوية psychostimulant تعتمد على تفعيل نظام الدوبامين mesolimbic ، ولكن تنشيط هذا النظام ليس بالضرورة ضروريا للتأثيرات الحادة الداعمة من تعاطي المخدرات الأخرى (Koob ، 1992; Nestler ، 2005; Hnasko وآخرون، 2005). الآفات الانتقائية للسمية العصبية لنظام الدوبامين ميزوكورتيكوولمبيك يمنع التأثيرات المعززة للكوكايين والفيتامينات (McGregor و Roberts ، 1993). في المقابل ، فشلت الآفات العصبية الدقيقة المحددة للدوبامين في النواة المتكئة مع 6-hydroxydopamine في منع الهيروين أو الإدارة الذاتية للإيثانول ، ودعم هذه الفرضية (Koob و Le Moal، 2006).
باستخدام تقنية الإدارة الذاتية داخل القحف (الجدول 1) وتكييف مكان داخل الجمجمة (الجدول 1) ، وقد ثبت أن المواد الأفيونية والكحول تُدار بشكل مباشر ذاتيًا في VTA. كما تنتج المواد الأفيونية تفضيل المكان المشروط عند حقنها في VTA. المواد الأفيونية ، phencyclidine ، ومهارات نفسية تدار بشكل مباشر في النواة المتكئة ، والمفاعلات النفسية تنتج تفضيلاً مشروطًا عندما يتم حقنها في النواة المتكئة. يتم تعاطي الكوكايين و phencyclidine بشكل مباشر في القشرة الأمامية (ماكبرايد وآخرون، 1999). يتم تنشيط نظام الدوبامين ميزوليببيك عن طريق الإدارة الحادة للأفيونيات ، والإيثانول ، والنيكوتين ، و Δ9-THC (Di Chiara and Imperato، 1988).
يتم إبطال الإعطاء الذاتي للنيكوتين عن طريق الآفات العصبية الخاصة بنظام الدوبامين ذو الميزوكورتيكولمبيك ، وقد تم الافتراض بأن الفعل العصبي الحركي كان من خلال تفعيل مستقبلات النيكوتين لإفراز الدوبامين في المقام الأول في الـ VTA وأيضاً بشكل متجانس في النواة المتكئة (nucleus accumbens).واتكينز وآخرون، 2000). ومع ذلك ، يبدو أن مكافآت النيكوتين المقاسة حسب تفضيل المكان المشروط تكون مستقلة عن نظام الدوبامين ذو الميزوكورتيكولمبيك (Laviolette وآخرون، 2002). الركائز الأخرى المتورطة في مكافأة النيكوتين تشمل المدخلات الكولينية لنواة pedunculopontine (Yeomans and Baptista، 1997). في VTA ، تفعيل βيبدو أن الوحدة الفرعية 2 لمستقبلات النيكوتين مهمة في تنشيط النيكوتين لعصبونات الدوبامين (Mameli-Engvall وآخرون، 2006). وقد أشارت الدراسات على الأدوية العصبية القنب على كل من القنب وآليات الأفيون. الأفيونية و cnnabinoid CB1 المضادات كتلة الوريد الإدارة الذاتية لل Δ9-THC في القردة السنجاب (Justinova وآخرون، 2003). مماثلة لغيرها من المخدرات من سوء المعاملة ، Δ9-THC إدارة ينشط إطلاق الدوبامين في قذيفة المتكئة نواة (علامة وآخرون، 1997).
وبالتالي ، فإن جميع أدوية سوء الاستخدام تعمل على تنشيط نظام الدوبامين المسامي ، ولكن هناك أدلة كثيرة تشير إلى أن التعزيز المستقل للدوبامين يحدث عند مستوى النواة المتكئة ، مما يشير إلى مدخلات متعددة لتنشيط دارات التعزيز الحرجة في مناطق الدماغ هذه (Koob ، 1992; Nestler ، 2005).
النواة المركزية للاللوزة الدماغية (CEA) لها أيضا وظيفة رئيسية في أعمال التعزيز الحادة من المخدرات من سوء المعاملة. Microinjections من الدوبامين د1 مضادات مستقبلات في إدارة كوكا الكوكايين الذاتي الإدارة (كين وآخرون، 1995; McGregor و Roberts ، 1993). الموقع الأكثر حساسية لـ γ- حمض النيكوتينوبيك (GABA) والتناحر الأفيوني للإعطاء الذاتي للكحول عن طريق الفم في الفئران غير المعتمدة كان الـ CeA (Hyytia و Koob ، 1995; Heyser وآخرون، 1999). الآفات من CEA كتلة الذاتي عن طريق الفم من الكحول (مولر وآخرون، 1997). مضادات السيروتونين - 3 يتم حقنها في إدارتها الذاتية للإيثانول عن طريق الفم في الفئران غير المنتظمة في فئران غير معتمدة ، وهو تأثير يفترض أنه قد يشمل قدرة مضادات مستقبلات السيروتونين - 3 على منع إفراز الدوبامين الناتج عن المخدرات (Dyr and Kostowski، 1995).
الناتج الرئيسي من النواة المتكئة هو الشحمي البطني / المادي الباطني. تماشياً مع النواة المتكئة باعتبارها الركيزة الأساسية لمكافأة العقاقير ، فإن آفات الشَّيْف البطني تكون فعالة بشكل خاص في إعاقة الحافز للعمل من أجل الكوكايين الوريدي والهيروين في الوريد (Hubner و Koob ، 1990; Robledo و Koob ، 1993). بالإضافة إلى ذلك ، حصار الدوبامين و GABAA المستقبلات في الشحمي البطني يمنع التأثيرات المعززة للكحولميلينديز وآخرون، 2004; يونيو وآخرون، 2003). وهكذا ، فإن عناصر الشفق البطني قد لا تكون حاسمة فقط لمزيد من المعالجة لإشارة المكافأة الدوائية ، بل يمكن أيضًا أن تتشكل بشكل مباشر من خلال تعاطي المخدرات.
لا يبدو أن المخطط الظهاري يلعب دوراً كبيراً في التأثير المعزز الحاد للإدمان ولكن يبدو أنه يتم تجنيده أثناء تطوير البحث عن المخدرات القهري (إيفيريت وآخرون، 2008). آفات 6-Hydroxydopamine من المخطط الظهري لا تحجب النشاط الحركي الناجم عن الكوكايين أو تعاطي الكوكايين الذاتي (روبرتس ، 1992) ولكن القيام بمنع السلوك النمطي المستحث بالأمفيتامين (Kelly و Iversen، 1976; Creese و Iversen ، 1974). استخدام جدول زمني من الدرجة الثانية (الجدول 1) ، منعت الآفات من النواة المتكئة و اللوزة الوحشية basolateral اكتساب البحث عن الكوكايين (ايتلو وآخرون، 1996). وبالمثل ، عندما كانت النواة المتكئة النواة تنتقى بشكل انتقائي على جانب واحد من الدماغ وتضاف إلى حاجز مستقبلات الدوبامين في المخطط الظهري المقابل ، لم يلاحظ أي تأثير في الحيوانات بعد اكتسابها مباشرة ، ولكن لوحظ انخفاضًا كبيرًا في البحث عن الكوكايين في الجرذان المستقرة. الاستجابة على جدول زمني من الدرجة الثانية (Belin و Everitt ، 2008). تشير هذه النتائج إلى أن المخطط الظهري قد يكون له دور ثانوي في التأثير المعزز الحاد للأدوية النفسية ولكن دورًا رئيسيًا في الانتقال إلى الاستخدام القهري (إيفيريت وآخرون، 2008).
كما توفر البيانات مع الفئران بالضربة القاضية الرؤى الأساسية لدور الدوبامين في الآثار المجزية من تعاطي المخدرات. الفئران المعدلة وراثيا متماثلة اللواقح مع نقص الدوبامين د1 المستقبل لا يقوم بإدارة الكوكايين ذاتيًا (كين وآخرون، 2007). على الرغم من أن التقرير الأولي أن الفئران ناقلة الدوبامين (DAT) استمرت الفئران لإدارة الكوكايين ذاتيا (روشا وآخرون، 1998) تساءل عن وظيفة DAT في التأثيرات المعززة للكوكايين ، أظهرت دراسة حديثة أن الحيوانات المعدلة وراثيًا التي عبرت عن DAT التي لم تربط الكوكايين ولكنها كانت وظيفية كحامل لاسترداد الدوبامين لم تظهر مكافأة الكوكايين المقاسة بتفضيل المكان المشروط (تشين وآخرون، 2006a). تدعم هذه النتائج فرضية الدور الحاسم لـ DAT في تعزيز تأثيرات الكوكايين.
على أساس هذا التوليف ، اقترح الدارة العصبية المبكرة لمكافأة العقاقير (Koob ، 1992) التي تم وضعها وتوسيعها (Koob و Nestler ، 1997; الشكل 1). كانت نقطة البداية لدائرة المكافأة هي حزمة الدماغ الأمامي الإنسي ، المكونة من الألياف المايلينية التي تربط ثنائي الاتجاه حديدي الشمية ونواة المتكئة مع الوطاء و VTA (Nauta و Haymaker ، 1969) بما في ذلك مسارات المونامين الصاعد مثل نظام دوبامين ميزوكورتوليمبيك.
تم الافتراض أن الإجراء الأولي لمكافأة العقاقير يعتمد على إطلاق الدوبامين في النواة المتكئة للكوكايين والأمفيتامين والنيكوتين. تنشيط مستقبلات الببتيد الأفيونية في VTA (تنشيط الدوبامين) والنواة المتكئة (مستقلة عن تنشيط الدوبامين) للأفيونات ؛ وغاباA نظم في النواة المتكئة واللوزة للكحول. تقع النواة المتكئة بشكل استراتيجي لتلقي معلومات هامة من الحشفة اللوزة ، والقشرة الأمامية ، والحصين الذي يمكن تحويله إلى عمل تحفيزي من خلال صلاته مع النظام الحركي خارج الهرمي. وهكذا ، تم تأسيس دور حاسم مبكر للنواة المتكئة لتأثيرات التعزيز الحادة للأدوية ، مع دور داعم للـ CeA والبطريق الشاحب (أرقام شنومكس و and2a2a).
الانسحاب / السلبية تؤثر المرحلة
وصف الكيان العصبي التشنجي اللوزة الممتدة (Heimer و Alheid ، 1991) قد تمثل الركيزة التشريحية المشتركة دمج نظم الإثارة الدماغية مع أنظمة معالجة hedonic لإنتاج الحالات العاطفية السلبية التي تعزز آليات التعزيز السلبي المرتبطة بتطوير الإدمان. تتكون اللوزة الموسعة من سي إي ، نواة سطوح المحطة الطرفية (BNST) ، ومنطقة انتقالية في المنطقة الوسطى (القوقعة) الإنسية للنواة المتكئة (الشكل 2b). كل من هذه المناطق لديها تشابه في الهندسة المدنية والدوائر (Heimer و Alheid ، 1991). يتلقى اللوزة الموسعة العديد من المستخلصات من الهياكل الحوفيّة مثل اللوزة القزحية الوحشية والحصين ويرسل الورم إلى الجزء الإنسي من الشَّحْل البطني وإسقاطًا كبيرًا إلى الوطاء الجانبي ، وبالتالي تحديد مناطق الدماغ المحددة التي تتفاعل مع الحوض الكلاسيكي (العاطفي) هياكل مع إخراج نظام المحرك خارج هرميAlheid وآخرون، 1995). منذ فترة طويلة الافتراض أن اللوزة المخية الموسعة لها دور رئيسي ليس فقط في تكييف الخوفلو دوكس ، 2000) ولكن أيضًا في المكون العاطفي لمعالجة الألم (Neugebauer وآخرون، 2004).
تتضمن عمليات إعادة التنظيم العصبي داخل النظام إلى التعرض للأدوية المزمنة انخفاض في وظائف أنظمة الناقلات العصبية في الدوائر العصبية المتورطة في التأثير المعزز الحاد لدواء الإدمان. تتمثل إحدى الفرضيات البارزة في أن أنظمة الدوبامين تتعرض للخطر في المراحل الحاسمة من دورة الإدمان ، مثل الانسحاب ، وتؤدي إلى انخفاض الدافع للمنبهات ذات العلاقة غير المتداخلة وزيادة الحساسية تجاه الدواء الذي يساء استخدامه (مليس وآخرون، 2005. انظر دراسات تصوير الدماغ أدناه). يرتبط الانسحاب النفسي في البشر بالإرهاق ، وانخفاض المزاج والتأخر الحركي النفسي ، وفي الحيوانات يترافق مع انخفاض الحافز للعمل من أجل المكافآت الطبيعية (بار و Phillips ، 1999) وانخفاض النشاط الحركي (Pulvirenti و Koob ، 1993) ، والآثار السلوكية التي قد تنطوي على انخفاض وظيفة الدوبامين. انخفضت الحيوانات خلال عرض الانسحاب الأمفيتامين الاستجابة على جدول نسبة التقدمية لمحلول الحلو ، وهذا الرد انخفض عكسها من قبل terguride الدوبامين ناهض جزئي (أورسيني وآخرون، 2001) ، مما يشير إلى أن انخفاض الدوبامين نغمة يساهم في العجز التحفيزي المرتبطة الانسحاب psychostimulant. انخفاض نشاط نظام الدوبامين الميزوليمبي وانخفاض النيروتونات العصبية في النواة المتكئة تحدث أثناء الانسحاب الحاد من المخدرات من جميع الأدوية الرئيسية للإساءة في الدراسات على الحيوانات (روسيتي وآخرون، 1992; فايس وآخرون، 1992, 1996).
والمكون الثاني لمرحلة الانسحاب / التأثير السلبي هو عملية تعديل عصبي بين النظامين ، حيث يمكن أيضًا إشراك نظم كيميائية عصبية مختلفة تشارك في تشكيل الإجهاد داخل الدائرة العصبية للإجهاد الدماغي والأنظمة المكافئة في محاولة للتغلب على الوجود المزمن للاضطراب. المخدرات لاستعادة وظيفة طبيعية على الرغم من وجود المخدرات. يتم تنشيط كل من محور الوطاء-الغدة النخامية-الغدة الكظرية والضغط الدماغي / نظام مكروس بوساطة عامل إفراز الكورتيكوتروبين (CRF) أثناء الانسحاب من المعالجة المزمنة لجميع الأدوية الرئيسية مع احتمال إساءة الاستخدام ، مع استجابة مشتركة من ارتفاع هرمون الموجه لقشر الكظر ، الكورتيكوستيرون ، و amygdala CRF أثناء الانسحاب الحاد (Koob ، 2008; Koob و Kreek ، 2007). وينتج عن الانسحاب الحاد من جميع تعاطي المخدرات أيضاً حالة شبيهة بالحالة أو القلق ، حيث يكون لمرفق حقوق الطفل وغيره من الأنظمة المرتبطة بالإجهاد (بما في ذلك المسارات النورادرينية) أدوار رئيسية.
يمكن قياس تأثيرات التحفيز المكبوتة لسحب الدواء باستخدام النفور من المكان (يد وآخرون، 1988) ، والجرعة البوبرينورفين ناهض المواد الأفيونية الجزئية يقلل بشكل مستمر من كره مكان ينتج عن انسحاب الأفيونية المترسب. الإدارة النظامية لنموذج CRF1 مضادات مستقبلية وإدارة مباشرة داخل المخ من CRF الببتيد1/ CRF2 خصم أيضا انخفضت الأفيونية مكان السحب الناجمة عن انسحاب (Stinus وآخرون، 2005; HEINRICHS وآخرون، 1995). الخصوم النورادرينية الوظيفية تدار مباشرة في BNST منعت نفور الكراهية التي تسببها الأفيون ، مما يدل على أهمية التحفيز النورادريني في استجابات الإجهاد التي تتبع انسحاب الأدوية الحاد (Delfs وآخرون، 2000). في الواقع ، الأدوية الكلاسيكية المستخدمة لعلاج الانسحاب البدني في تعاطي الهيروين والمدمنين على الكحول تشمل αالأدوية الأدرينالية (مثل الكلونيدين) التي تمنع إفراز النورادرينيك وتنقص بعض أعراض الكحول وسحب الهيروين.
مرشح آخر للآثار مكره لسحب المخدرات هو dynorphin. هناك أدلة كثيرة تشير إلى زيادة الدينوorرين في النواة المتكئة استجابةً لتنشيط الدوبامين ، وبالتالي ، فإن فرط نشاط أنظمة الدِينُرفِين يمكن أن يقلل من وظيفة الدوبامين. κ-المضادات الأفيونية هي مكره ، ويرتبط الكوكايين ، الأفيونية ، والايثانول الانسحاب مع زيادة dynorphin في النواة المتكئة و / أو اللوزة (Koob ، 2008). استثناء هو سلفيدورين ألف ، وهو أ κغاضب من قبل البشر ، ولكن هذا قد يعكس آثاره الهلوسة بدلا من أي خصائص ممتعة (غونزاليس وآخرون، 2006).
ومن الاستجابات الشائعة الأخرى بين النظامين للانسحاب الحاد والإمتناع الممتد عن جميع الأدوية الرئيسية للإيذاء ، تجلى الاستجابات الشبيهة بالقلق. على سبيل المثال ، ينتج عن الانسحاب من تعاطي الكوكايين المتكرر استجابة شبيهة للتولد في اختبار المتاهة المرتفع والدفن الدفاعي ، وكلاهما يتم عكسه بواسطة مضادات CRF. وبالمثل ، يؤدي انسحاب الإيثانول إلى ظهور سلوك شبيه بالقلق ينعكس من خلال الإدارة داخل المخية CRF1/ CRF2 المضادات الببتيدية ، إدارة منهجية من CRF جزيء صغير1 الخصم ، و microinjection من CRF peptيدرgic1/ CRF2 خصم في اللوزة (دغر وآخرون، 2006; Koob ، 2008). مضادات CRF حقنت intracerebroventricularly أو بشكل منهجي أيضا منع ردود الفعل الشبيهة بالأنشطة التي تستجيب للضغط على الإجهاد الذي لوحظ أثناء الامتناع المطول عن الإيثانول المزمن ، وتم تحديد تأثيرات مضادات CRF على الـ CeA (Koob ، 2008). الانسحاب المتعجل من النيكوتين ينتج ردود تشبه القلق والتي عكسها أيضًا مضادات CRF (توتشى وآخرون، 2003; جورج وآخرون، 2007).
وهكذا ، يرتبط الانسحاب الحاد مع التغييرات داخل النظام تنعكس في انخفاض نشاط الدوبامين في نظام الدوبامين mesolimbic والتوظيف بين النظام من أنظمة الناقل العصبي التي تنقل التوتر والتأثيرات مثل القلق مثل CRF و dynorphin. تتضمن الأنظمة العصبية الأخرى المعروفة بأنها متورطة في خلل عاطفي عاطفي للآثار التحفيزية لسحب الأدوية: النورإبينفرين ، المادة P ، الفازوبريسين ، نيوروببتيد Y (NPY) ، endocannabinoids ، و nociceptin (Koob ، 2008).
الانشغال / التوقع (حنين) المرحلة
لطالما افترضنا أن مرحلة الانشغال / الترقب أو الرغبة الشديدة في دورة الإدمان هي عنصر أساسي في الانتكاس في الإنسان ، وتحدد الإدمان بأنه اضطراب مزمن في الانتكاس. على الرغم من أن ترتبط في كثير من الأحيان إلى بناء شغف ، حنين في حد ذاته كان من الصعب قياس سريريا (تيفاني وآخرون، 2000) وغالبا ما لا ترتبط بشكل جيد مع الانتكاس. ومع ذلك ، فإن مرحلة دورة الإدمان التي يعيد فيها الفرد سلوك البحث عن المخدرات بعد الامتناع عن ممارسة الجنس تظل تشكل تركيزًا صعبًا للآليات العصبية وتطوير الأدوية للعلاج. يمكن تقسيم النماذج الحيوانية من الرغبة إلى مجالين: البحث عن المخدرات الذي يسببه المخدرات أو المنبهات المقترنة بتعاطي المخدرات ، والبحث عن المخدرات الناجم عن الإجهاد الحاد أو الحالة العاطفية السلبية المتبقية ، وغالبا ما تكون حالة من الإجهاد ، وتسمى الامتناع لفترة طويلة (انظر الانتقال إلى الإدمان: أنماط تناول المخدرات ، قسم النماذج الحيوانية).
تشير أدلة كثيرة من الدراسات التي أجريت على الحيوانات إلى أن الاستعادة الناشئة عن المخدرات موضعية في قشرة الفص الجبهي الوسطى / النواة المتكئة / البطنية الشاحبة المتوسّطة بوساطة الناقلات العصبية الغلوتامات (بالإنجليزية: neurotransmitter glutamate)McFarland و Kalivas ، 2001). على النقيض من ذلك ، يبدو أن الاستعادة الناتجة عن التلويح تتضمن اللوزة الحمضية القاعدية الجانبية باعتبارها ركيزة حرجة مع آلية تغذية مستقبلية محتملة من خلال نظام القشرة الجبهية الأمامية المتضمنة في استعادة النشاط الدوائي (Everitt و Wolf ، 2002; فايس وآخرون، 2001). كما أن ارتباط المؤثرات المحايدة السابقة المقترنة بالانسحاب الأفيوني المترسب (الانسحاب المشروط) يعتمد بشكل حاسم على اللوزة القاعدية الجانبية (Schulteis وآخرون، 2000) ، وهذه المحفزات قد يكون لها أهمية تحفيزية (كيني وآخرون، 2006). ارتبطت التغيرات التي طرأت على الدورة العصبية المصاحبة للإستعادة التي يسببها الدواء بعد الانقراض بمسار غلوتامي من القشرة المخية قبل الجبهية إلى النواة المتكئة النواة ، وإسقاط الدوبامين من VTA إلى القشرة الأمامية الفصمية الوسطى ، وإسقاط GABA من النواة المتكئة (nucleus accumbens). إلى الشظية البطنية (Kalivas و O'Brien، 2008).
وعلى النقيض ، يبدو أن إعادة تنشيط الاستجابة المرتبطة بالمخدرات في النماذج الحيوانية تعتمد على تنشيط كل من CRF و Norepinephrine في عناصر اللوزة الموسعة (كل من الـ CeA و BNST ؛ للمراجعة ، انظر شاهام وآخرون، 2003; شاليف وآخرون، 2002). يبدو أن الامتناع المطول ، الموصوف إلى حد كبير في نماذج الاعتماد على الكحول ، ينطوي على أنظمة مفرطة في نشاط الجلوتاميت و CRF ، ويفترض أنه في اللوزة المخية الموسعة ، على الرغم من أن ذلك إلى حد كبير ما زال بحاجة إلى استكشافه (دي ويت وآخرون، 2005; فالديز وآخرون، 2002).
تظهر المواضيع البشرية مع إدمان الكوكايين ضعف الأداء في المهام التي تنطوي على الاهتمام ، والمرونة المعرفية ، وتخفيض المكافأة المتأخرة التي تتوسطها القشور الفسفورية وسطي المداري ، فضلا عن ضعف الذاكرة المكانية واللفظية والتعرفية التي تتوسطها قرن آمون ، و هذه العجز يمكن أن نتوقع نتائج العلاج سيئة (Aharonovich وآخرون، 2006; Bolla وآخرون، 2003). وقد بدأت الدراسات الحيوانية المتوازية للقشرة الأمامية الأمامية والخلفية ، وقشرة قرن آمون في الإدمان باستخدام نماذج حيوانية تظهر بعض حالات العجز التي انعكست في الدراسات البشرية. أنتج الكوكايين الذي يديره المجربون عقبات في تعلم الانعكاس (مهمة أمامية مدارية) في الجرذان والقرود (Jentsch وآخرون، 2002; شوينباوم وآخرون، 2004; Calu وآخرون، 2007). ولعل ما هو أكثر إقناعاً ، أن الحيوانات سمحت بالوصول الموسَّع ، ولكن ليس إلى محدودية الوصول ، إلى الكوكايين الذي أظهر عجزاً في الذاكرة العاملة (مهمة تعتمد على ما قبل الجبح القشري) ، ومهمة الانتباه المستمرة (مهمة تعتمد على القشرة الأمامية والخلية) ، ومهمة التعرف على الكائن (مهمة تعتمد على الحصين. بريان وآخرون، 2008a, 2008b; جورج وآخرون، 2008). في دراسة واحدة (بريان وآخرون، 2008a) ، وارتبطت هذه النقصان بانخفاض كبير في الدوبامين D2 مستقبلات مرنا في قشور ما قبل الجبهي وسطي المداري ، وهي الملاحظة أيضا متسقة مع دراسات التصوير البشري. وهكذا ، بدأت الدراسات على الحيوانات باستخدام نماذج من إدارة المنبهات القهري تظهر عجزًا مرتبطًا بإدمان الكوكايين البشري (انظر الدراسات البشرية: التصوير والطب العصبي النفسي).
دراسات الإنسان: التصوير وعلم أمراض القلب والأعصاب
كما لوحظ أعلاه ، تشير الأدلة المستقاة من الدراسات الإكلينيكية والسريرية إلى أن الإدمان يمثل تكرارات عصبية متسلسلة. ونتيجة لذلك ، يتحول العمل المندفع الأولي إلى إلزامي ويصبح (في النهاية) مزمناً وينكسر. وقد قدم العمل من الدراسات التصويرية أدلة على أن هذا الانتقال يتضمن إعادة برمجة الدوائر العصبية التي تعالج (1) المكافأة والتحفيز ؛ (2) الذاكرة ، وتكييف ، والتعود ؛ (3) الوظيفة التنفيذية والتحكم المثبط ؛ (4) الاعتراض على الذات والوعي الذاتي ؛ و (5) رد فعل الإجهاد. ويتأثر هذا التحول بشدة بالعوامل الوراثية والتنموية والبيئية وتفاعلاتها الديناميكية ، والتي ستحدد مسار وشدة الإدمان.
على غرار التحقيقات قبل السريرية ، كان من المفيد التمييز بين المراحل الثلاث في المسار المتكرر للإدمان لدى البشر (التسمم ، الانسحاب ، الرغبة الشديدة / الانتكاس). تصف الأجزاء التالية هذه المراحل وبعض الدوائر العصبية ذات الصلة التي تكمن وراءها.
مرحلة الشراهة / التسمم
تبدأ معظم حالات الإدمان بسبب إساءة استخدام المواد التي يتم البحث عنها بسبب خصائصها. ومع ذلك ، فإن تجارب تعاطي المخدرات تنتج أيضًا عن التأثيرات المعززة للتوافق مع المجموعات الاجتماعية (ضغط الأقران) مع نقل الدوافع لاحقًا في النهاية إلى تناول الدواء لتأثيراته المعززة. وبشكل غير متكرر ، قد يكون الاستخدام الأول للدواء مرتبطًا بخصائصه العلاجية (مثل المسكنات الأفيونية للألم أو المنبهات لاضطراب فرط الحركة الناتج عن نقص الانتباه). كما هو مبين في الدراسات قبل السريرية ، يتم قبول عنصر رئيسي من الآثار المعززة للعقاقير على نطاق واسع لإشراك قدرتها على إحداث زيادات كبيرة في الدوبامين خارج الخلية في المناطق الحوفية (بما في ذلك النواة المتكئة). على الرغم من أن الإدارة الذاتية الدوائية الحادة هي نموذج حيواني جيد للتسمم بالمخدرات ، فإن استخدام نماذج حيوانية لتقييم الارتباطات الذاتية لزيادات الدوبامين المستحثة بالمخدرات أمر صعب. لقد كانت دراسات تصوير الدماغ في الإنسان مفيدة في إظهار أن الزيادات التي يسببها الدواء في الدوبامين في المخطط المخطط (بما في ذلك المخطط البطني حيث تقع النواة المتكئة) ترتبط بالواصفات الذاتية للمكافأة (على سبيل المثال ، المتعة ، عالية ، النشوة ؛ Volkow وآخرون، 1996b). علاوة على ذلك ، أظهرت هذه الدراسات أن التغيرات السريعة في الدوبامين مرتبطة بالمفهوم الذاتي للمكافأة ، في حين أن الزيادات البطيئة والمستقرة في الدوبامين لا تحفز هذه الاستجابات الذاتية (نعمة ، 2000; Volkow و Swanson ، 2003).
خصائص الأدوية الدوائية ، والتي تؤثر على سرعة التسليم في الدماغ وكذلك مدة أفعالهم ، هي العناصر الرئيسية لإمكانات إدمانها. تحدد خواص الحرائك الدوائية الجرعات وطرق الإعطاء وتكرار تعاطي المخدرات في حلقة مفرغة معينة. على سبيل المثال ، تكشف مقارنة الحرائك الدوائية للكوكايين والميثامفيتامين أن كلاهما يصل إلى الدماغ بسرعة كبيرة (على الرغم من أن الكوكايين أسرع إلى حد ما من الميثامفيتامين) إلا أن الكوكايين يختفي من الدماغ أسرع بكثير من الميتامفيتامين (الشكل 3). ويساعد هذا الاختلاف في تفسير سبب أخذ الكوكايين كل 30-60دقيقة خلال الشراهة ، في حين يتم أخذ الميتامفيتامين كل بضع ساعات (صياد الدجاج وآخرون، 2008). كما تساعد أهمية الحرائك الدوائية في تفسير سبب حقن معظم الأدوية التي أسيء استخدامها (باستثناء الكحول) أو التدخين أو الشخير. هذه المسارات تسمح بتسليم الدواء إلى الدماغ بشكل أسرع من ذلك عندما تؤخذ عن طريق الفم (Volkow وآخرون، 2000). كما تساعد الحرائك الدوائية في تفسير سبب عدم اعتبار العقاقير المنشطة مثل الميثيلفينيديت أو الأمفيتامين ، والتي تزيد أيضًا من الدوبامين ، كدعم عندما تؤخذ عن طريق الفم كما هو موصوف علاجياً (تشيت ، 1994; Volkow وآخرون، 2001b).
أظهرت الدراسات السريرية أيضًا أن توقع تأثيرات الدواء يؤثر بشكل كبير على الاستجابات المجزية للأدوية ، مثل أن استجابة تنشيط الدماغ السلوكية والإقليمية للدماغ تميل إلى أن تكون أكثر كثافة عند توقع عقار مجزي مقارنة مع الدواء. عندما يتم تلقي نفس الدواء بشكل غير متوقع (Volkow وآخرون، 2003). يشير اعتماد التأثيرات المجزية للدواء على السياق والتوقع إلى أهمية الناقلات العصبية الأخرى مثل الغلوتامات ، الذي يعدل تفاعل خلايا الدوبامين وإطلاق الدوبامين في النواة المتكئة ، في الآثار المجزية لتعاطي المخدرات (Kalivas و Volkow ، 2005).
الانسحاب / السلبية تؤثر المرحلة
تختلف الاستجابة التي تلي مرحلة التسمم بالمخدرات بشكل ملحوظ عبر الأدوية وتتأثر بتأخير وتكرار تعاطيها. بالنسبة لبعض الأدوية مثل المواد الأفيونية والكحول والمنومات المهدئة ، يمكن أن يؤدي إيقاف تعاطي المخدرات لدى متعاطي المخدرات المزمنين إلى حدوث متلازمة سحب جسدية حادة شديدة ، إذا لم يتم إدارتها بشكل صحيح وعندما تكون شديدة ، يمكن أن تكون قاتلة في بعض الأحيان. ترتبط جميع تعاطي المخدرات بمتلازمة الانسحاب التحفيزي الذي يتميز بالاختلال ، والتهيج ، والاضطراب العاطفي ، واضطرابات النوم التي تستمر حتى بعد الانسحاب المطول. تميز علم الأعصاب عن الانسحاب الحاد عن الانسحاب الطويل أو التحفيزي ، ويسهم كلاهما في الانتكاس. تم إجراء عدد قليل من الدراسات التصويرية أثناء الانسحاب الحاد. فشلت إحدى هذه الدراسات التي قيّمت التغيرات في الدوبامين أثناء انسحاب الهيروين في توثيق انخفاض الدوبامين في النواة المتكئة التي سبق أن تم الإبلاغ عنها مع وجود خلل جزئي في دماغ القوارض (وانغ وآخرون، 1997). من هذه الدراسة ، من غير الواضح ما إذا كانت النتائج تعكس عدم مشاركة الدوبامين في الجسم أثناء الانسحاب الحاد في متعاطي الهيروين أو الحساسية المحدودة لتقنية التصوير المقطعي بالإصدار البوزيتروني (PET).
من المرجح أن تكون الآليات التي تقوم على الانسحاب الحاد هي أدوية محددة وتعكس التكيفات في الأهداف الجزيئية لهذه الأدوية. على سبيل المثال ، خلال الأيام القليلة الأولى من انسحاب الكوكايين ، فإن الحساسية المعززة للدماغ لتأثيرات الأدوية المحسنة على GABA تحدث مما قد يعكس انخفاض هذا الناقل العصبي باستخدام الكوكايين المزمن (Volkow وآخرون، 1998). وبالمثل ، كشفت دراسات تصوير الدماغ أيضًا عن نقص في المواد الأفيونية الذاتية أثناء انسحاب الكوكايين ، الأمر الذي قد يسهم في التهيج والضيق والاضطراب الذي يحدث أثناء هذه المرحلة من الانسحاب التحفيزي (زوبيتا وآخرون، 1996).
أثناء الانسحاب الممتد ، عندما تنحسر علامات وأعراض الانسحاب الحاد ، وثقت دراسات التصوير نقصا في مسارات الدوبامين ، ويتضح ذلك من خلال النقصان في D2 تعبيرات المستقبلات وانخفاض في إفراز الدوبامين ، مما قد يسهم في انهيدونيا (أي انخفاض الحساسية للمثيرات المكافئة) والتشويش الذي يتم الإبلاغ عنه من قبل مدمني المخدرات خلال الانسحاب الممتد (Volkow وآخرون، 1997b, 2007; مارتينيز وآخرون، 2004, 2005). انخفاض التفاعل من الدوبامين إلى تعزيز محفزات موجودة أيضا بعد الانسحاب لفترة طويلة من الكحول عندما خفت الانسحاب المادي الحاد. على النقيض من انخفاض الحساسية للمكافآت (بما في ذلك مكافآت الأدوية) ، أفادت دراسات التصوير أنه خلال إزالة السموم ، يحدث أيضا حساسية معززة لمنبهات مكيفة. الامتناع عن التدخين ، على سبيل المثال ، يمكن أن يحسن بشكل كبير من الاستجابة العصبية للإشارات المتعلقة بالتدخين (McClernon وآخرون، 2009). هذه الاستجابات مشروطة الحفاظ على دورة الامتناع عن ممارسة الجنس والانتكاس الذي يميز اضطرابات تعاطي المخدرات (تشايلدرس وآخرون، 1988).
بالإضافة إلى ذلك ، أظهرت الدراسات التصويرية التي تقوم بتقييم علامات وظائف المخ أن متعاطي المخدرات الذين تم اختبارهم أثناء عملية إزالة السموم المطولة تظهر دليلاً على توقف النشاط في المناطق الأمامية ، بما في ذلك مناطق الفص الجبهي الجانبي الجانبي ، والتلفيف الحزامي ، والقشرة الدماغية الأمامية ، والتي يُفترض أنها تحت سيطرتها المثبطة للضعف. الاندفاعية وتسهم في الانتكاس (انظر القسم التالي للمناقشة).
الانشغال / التوقع (حنين) المرحلة
تؤدي الحساسية المعززة إلى الإشارات المكيفة ، والتي تشمل الحالات العاطفية ، إلى إثارة مرحلة الانشغال / التوقع (الشغف) الكامن ، والتي تتميز بزيادة في الرغبة الشديدة في المخدرات. في الواقع ، يعتبر الإجهاد دافعًا قويًا للانتكاس إلى سلوكيات تعاطي المخدرات من خلال تنشيط دارات الدماغ التي تشارك في معالجة الثواب وفي التحيز المتعمد والذيذ لتذكير استخدام المخدرات (دنكان وآخرون، 2007). هذه ظاهرة الانتكاس المزمن معترف بها على نطاق واسع باعتبارها واحدة من أكثر المشاكل تحديا في مكافحة الإدمان على المخدرات. الأشخاص المدمنون عرضة للعودة إلى تعاطي المخدرات القهري لفترة طويلة بعد أن عانوا من أعراض الانسحاب الحاد (Langleben وآخرون، 2008). ويُفترض أن إعادة التنظيم التدريجي لدوائر المكافآت والذاكرة ، الناجمة عن تعاطي المخدرات المزمن ، أمر حاسم الأهمية في تصعيد هذه الاستجابات. وقد تم تحديد كل من الدوبامين والغلوتامات في الدراسات قبل السريرية على أنها تسهم في التغيرات العصبية المرتبطة بالاستجابات المكيفة. وعلاوة على ذلك ، من المرجح أن التغيرات في مستويات CRF ومستقبلات جلايكورتيكود تشارك في زيادة الحساسية تجاه الإجهاد. في البشر ، أدى عدم وجود أجهزة إشعاع مناسبة لتقييم النواقل العصبية الغلوتاماتية وعدم وجود بروابط مستقبلية CRF أو glucocorticoid إلى الحد من دراسات الرغبة الشديدة في نظام الدوبامين.
العلاقات الديناميكا العصبية في التحول إلى الإدمان
تشكل الدوائر العصبية المبينة أعلاه أساس المرونة العصبية المرتبطة بتطور الإدمان. وفيما يلي تلخيص للتغييرات العصبية التي تدخل ضمن الدوائر التي تمثل مراحل دورة الإدمان المذكورة أعلاه. تم افتراض أن هناك خمس دوائر متفاعلة ، بما في ذلك (1) نظام الدوبامين الميزوليمبي ، (2) المخطط البطني ، (3) الدوائر المخططية / الدائرية الظهرية / دوائر المهاد ، (4) القشرة الجانبية الأمامية الأمامية / القشرة الأمامية للقصور الأمامي / دارات الحصين ، و (5) الموسعة اللوزة (الشكل 4). يتم توضيح الترجيح النسبي واتجاه هذه التغييرات العصبية في الرسم التخطيطي للدائرة للدولة المدمنة (الشكل 5).
Mesolimbic الدوبامين النظام: مسارات العلوم التحفيزية ، إسناد البراعة
وتركز فرضية رئيسية واحدة توجه المرونة العصبية المرتبطة بالإدمان على نظام دوبامين mesolimbic. وتكمن الفرضية في أن عقاقير الإدمان ، وخاصة الكوكايين والأمفيتامين ، تزيد من إطلاق الدوبامين بطريقة طويلة وغير منتظمة أكثر من المنبهات الطبيعية ، مما يؤدي إلى حدوث تغيرات في اللدونة المشبكية سواء داخل نظام الدوبامين أو في الخلايا العصبية المستقبلة للدوبامين (الذئب ، 2002). هذه التغييرات في نهاية المطاف تستغل آليات التعلم العادية لتحويل الدوائر العصبية إلى الجمعيات أو شكل من أشكال التعلم الذي يستمر في مواجهة عواقب سلبية كبيرة (أحد مكونات القهرية؛ Everitt و Wolf ، 2002; هيمان وآخرون، 2006).
وقد ركزت النماذج الحيوانية للتحسس السلوكي إلى حد كبير على التأثيرات الحركية الفعالة المتزايدة للعقاقير المنشطة الحركية في الحيوانات التي لها تاريخ من التعرض المنبّه. وقد كشفت هذه الدراسات عن وجود عصبية عصية غنية مرتبطة بأنظمة دوبامين ميزوليببيك والإسقاط الطرفي إلى المخطط البطني (حيث تقع النواة المتكئة). تعاطي المخدرات تعاطي تعديلات قصيرة الأجل وطويلة الأجل لإطلاق الخلايا العصبية الدوبامين في VTA (Bonci وآخرون، 2003). وقد أظهرت الدراسات أن إطلاق النار من الخلايا العصبية الدوبامين في VTA يبدو أن ترتبط مع استجابة توجيهية إلى منبه حسي (حر وآخرون، 1985). واحد في الجسم الحي التعرض للكوكايين أو الأمفيتامين يدفع التكافؤ على المدى الطويل (LTP) من neurotransmissionmission بوساطة AMPA في الخلايا العصبية الدوبامين (Ungless وآخرون، 2001). تم الافتراض على تقوية استجابات AMPA متشابك لزيادة وقوع إطلاق النار انفجار (Jones and Bonci، 2005). تم استحثاث LTP المستمر لـ 3 أشهر من الامتناع عن ممارسة الجنس في VTA في الفئران التي تعاطت الكوكائين ذاتياً بنشاط ولكن ليس في الجرذان المحقونة بشكل سلبي (تشين وآخرون، 2008). وقد لوحظت آثار مماثلة لتحريض LTP من انتقال الجلوتامات على الخلايا العصبية الدوبامين مع المورفين والنيكوتين (سال وآخرون، 2003).
ومع ذلك ، فشلت الإدارة المتكررة المزمنة للمخدرات النفسية في إنتاج حساسية لنشاط الدوبامين في الوسط المسامي ، في الجسم الحي تحليل microdialysisMAISONNEUVE وآخرون، 1995). بالإضافة إلى ذلك ، يفشل الوصول الموسع إلى الكوكايين في إحداث توعية حركية (بن شاهار وآخرون، 2004) ولكنه ينتج استجابة سلوكية نمطية حساسة (FERRARIO وآخرون، 2005). وعلاوة على ذلك ، أظهر منتهكي الكوكايين البشريون استجابات الدوبامين الموهنة عند تحديهم بعقار منبه ، وهو عكس ذلك الذي تنبأ به التوعية المعززة لنشاط الدوبامين المسيرفي (Volkow وآخرون، 1997b; مارتينيز وآخرون، 2007).
Intral Striatum: Stability Patients Pathways، Spience Attribution
ومن بين اللدونة الأخرى المرتبطة بحساسية السلوكية التقوية الدائمة للنواة المتكئة المشابك الاستفزازية التي تتم ملاحظتها بعد التعرض المتكرر للمخدرات تليها فترة ممتدة خالية من المخدرات (Kourrich وآخرون، 2007). إدارة الكوكايين المتكررة تزيد من انتقال العصب الجلوتاماتي فقط في الفئران التي تظهر التحسس السلوكي (ثقب وآخرون، 1996). بالإضافة إلى ذلك ، أظهرت الفئران المحسسة للكوكايين تعزيزًا لـ LTP في شرائح المتكئة النواة أثناء الانسحاب ، مما يعكس بشكلٍ ظاهري زيادة نشاط نشاط الجلوتامين (ياو وآخرون، 2004). لوحظ زيادة نسبة السطح إلى داخل الخلايا لمستقبلات الغلوتامات- 1 (GluR1) بعد 21 أيام من الحقن الأخير للكوكايين ، مما يشير إلى تطور بطيء في إعادة توزيع مستقبلات AMPA على سطح الخلايا العصبية المتكئة النواة ، خاصة في تلك التي تفتقر إلى GluR2 (بودرو وولف ، 2005; كونراد وآخرون، 2008). تعتمد الزيادات في مستقبلات AMPA على سطح الخلية على تنشيط الدوبامين D1 المستقبلات وما يتبعها من بروتين كيناز الإشارات (تشاو وآخرون، 2002). وظيفيا ، سهلت overexpression من GluR1 في النواة المتكئة الانقراض من استجابات تسعى الكوكايين (ساتون وآخرون، 2003) وزيادة عتبات مكافأة تحفيز المخ ، مما يعكس انخفاض المكافأة وربما انخفاض السلوك الدافع (Todtenkopf وآخرون، 2006). ومع ذلك ، فإن إعادة التعرض مرة واحدة للكوكايين أثناء الانسحاب الممتد أدى إلى اكتئاب متشابك ، مما قد يعكس إطلاق الغلوتامات المعزز أثناء إعادة التعرض للكوكايين (Kourrich وآخرون، 2007). من اللافت للنظر أن الزيادة في تعبير مستقبلات AMPA التي تمت ملاحظتها مع الكوكايين لا تحدث في الفئران المحسّسة للأمفيتامين ، مما يؤدي إلى فرضية التأثيرات الوظيفية المختلفة لتوقعات الجلوتامات في النواة المتكئة أثناء الكوكايين. vs انسحاب الأمفيتامين (نيلسون وآخرون، 2009).
تماشياً مع نتائج تغير النبض العصبي الغلوتاماتي في الجرذان التي تحسسها الكوكايين ، أظهرت الدراسات الدقيقة و microinjection أن تعاطي الكوكايينات المزمنة ، يحدث نقص في إفراز الغلوتامات من القاعدية ، لكنه يحسِّن تحرر الغلوتامات المشبكية أثناء إعادة تنشيط البحث عن المخدرات في الجرذان (Kalivas و O'Brien، 2008; مكفارلاند وآخرون، 2003). تم الافتراض أن خلل تنظيم الجلوتامات هذا يرجع إلى انخفاض وظيفة مبادل السيستامين-غلوتامات (خباز وآخرون، 2003) وإزالة حساسية مستقبلات الغلوتامات metabotropic الغلوتامات mGlu2 / 3. يتم افتراض انخفاض مستويات القاعدية السفلى من الغلوتامات ، بالإضافة إلى زيادة إفراز الغلوتامات المشبكية من تنشيط مستخلص القشرة الجبهية الأمامية إلى النواة المتكئة ، مما يؤدي إلى محاولة الانخراط في البحث عن المخدرات (كاليفاس ، 2004).
تنتج هذه التأثيرات المشبكية طويلة الأمد نقصًا في النقل العصبي للجلوتامات خلال المعالجة المزمنة للدواء والزيادة المستمرة في فاعلية العصب العصبي التشابكي العصبي خلال إعادة الاستعادة بعد الانسحاب. قد تشجع هذه التغيرات الديناميكية الإثارة الخلوية ، التي تم الافتراض بأنها ركيزة مهمة للتوعية والتعلم المتعلق بالمخدرات في الحالة المسببة للإدمان (Kauer and Malenka، 2007; الذئب وآخرون، 2004).
كما اقترح سابقا من قبل النماذج الحيوانية ، فإن حجم إطلاق الدوبامين المخطط (خاصة في الجانب البطني) في البشر يرتبط بشكل إيجابي مع الاستجابة hedonic لمعظم تعاطي المخدرات ، بما في ذلك الأمفيتامين (Drevets وآخرون، 2001) ، الكوكايين (Volkow وآخرون، 1997a) ، ميثيلفينيدات (Volkow وآخرون، 2002) والنيكوتين (شارما وبرودي ، 2009). من المرجح أن تحاكي الزيادات في الدوبامين التي تعتمد على المخدّرات وسرعتها وفاعليتها تغييرات الدوبامين الناجمة عن إطلاق الخلية الدوبامين الطوري الذي يحدث استجابة للمنبهات البارزة ، وبالتالي تصنيف تجربة الدواء على أنها بارزة للغاية ، وهي نتيجة مختبرة يلفت الانتباه ويشجع على الإثارة والتعلم والتحفيز المشروط (Volkow وآخرون، 2004b). على أساس النتائج التي توصلت إليها حيوانات المختبر ، يُفترض أن التعرض المتكرر لهذه الاستجابات الدوائية في متعاطي المخدرات يؤدي إلى إعادة تقويم عتبات تنشيط الدوبامين (المكافأة) للمعززات الطبيعية.
وهكذا ، يمكن للمرء أن يتصور تطوير تغيير في إطلاق النار في الخلايا العصبية الدوبامين mesolimbic التي تبدأ مع إدارة واحدة من المخدرات ، يتطور إلى LTP أولا في VTA ثم المتكئة النواة ، وعبر ردود الفعل ردود الفعل ينخرط في وقت لاحق من المخطط الظهري. وعلاوة على ذلك ، فإن التغيرات طويلة المدى في الـ CeA والقشرة ما قبل الجبهية الإنسية يمكن أن تتبع ، وقد ترافق مع خلل في أنظمة الإجهاد الدماغي (انظر أدناه) قد توفر دافعًا قويًا لسلوك البحث عن المخدرات حتى بعد أشهر من سحب الدواء (الشكل 4 و and55).
الطيفية المستقيمة / الظهرية / المهاد: طوعي إلى البحث عن المخدرات المعتاد
إن الفرضية القائلة بأن الدارات المخططة الظهرية لها دور رئيسي في تطوير تعاطي الكوكايين القهري المعتاد تدعمها بيانات تُظهر أهمية المخطط الظهري في تعلم العادات التحفيزية والاستجابة (يين وآخرون، 2005) ودراسات التحليل الصغري تبين أن البحث عن الكوكايين لفترات طويلة يزيد من إفراز الدوبامين في المخطط الظهاري وليس المخطط الفقري (إيتو وآخرون، 2002). أظهر انفصال المخطط البطني عن المخطط الظهري في الفئران التي تتناول الكوكايين ذاتيًا وفقًا لجدول من الدرجة الثانية فقط عجزًا في الحيوانات ذات المدخول `` القهري '' الراسخ ولكن ليس في الحيوانات التي حصلت مؤخرًا على جدول الترتيب الثاني (Belin و Everitt ، 2008). وهكذا ، فإن الفرضية هي أن إدمان المخدرات يمثل تغيرات في التراكيب الترابطية لتصبح تلقائية أو معتادة وينطوي على المشاركة التدريجية للآليات المخططة الظهرية.
وقد أشارت الدراسات على الحيوانات بقوة إلى أنه مع تكرار تعاطي المخدرات يمكن أن تحفز المحفزات المحايدة المرتبطة بالعقار في النهاية القدرة على زيادة الدوبامين من تلقاء نفسها. وأكدت دراسات تصوير الدماغ هذا في البشر المدمنين (Volkow وآخرون، 2008a; هاينز وآخرون، 2004). وأظهرت هذه الدراسات أن العظة المرتبطة بالعقاقير التي يسببها الدوبامين يزيد في المخطط الظهري (المذنبة والبوتامين) ، وهو التأثير الذي يرتبط بالتقارير الذاتية للشغف. إن حقيقة زيادة حجم الدوبامين التي تسببها الإشارات مرتبطة مع درجة شدة الإدمان يسلط الضوء على أهمية هذه الاستجابات الدوبامين المشروطة في عملية إدمان المخدرات في البشر.
وقد أظهرت الدراسات الإكلينيكية أيضًا أن الزيادات البطيئة في الدوبامين الناجمة عن الإعطاء الحاد للميثيلفينيديت الفموي لا تثير حنينًا لدى متعاطي الكوكايين ما لم تقترن بمنبهات مرتبطة بالعقاقير (Volkow وآخرون، 2008a). هذا على الأرجح يعكس حقيقة أن النتائج حنين من الدوبامين سريع الزيادات التي تحققت مع اطلاق الدوبامين طوري ، بدلا من الزيادات بطيئة الدوبامين يتحقق مع إطلاق الدوبامين منشط وفي تجربة مع ميثيلفينيديت عن طريق الفم. في الواقع ، فإن إعطاء الميثيلفينيديت عن طريق الوريد ، مما يؤدي إلى زيادة الدوبامين بسرعة ، يؤدي إلى شغف شديد.
وقد أظهرت دراسات تصوير الدماغ أيضًا أن هذه العمليات ، في مدمني المخدرات ، تنطوي على القشرة الأمامية المدارية ، وهي منطقة دماغية متورطة في إسناد وحالة البراعة ، يؤدي اختلالها إلى الإكراه ، وهي منطقة دماغية ذات توقعات ثقيلة للمخطط الظهري. . كما أن التلفيف الحزامي متورط أيضًا ، وهو منطقة دماغية متورطة في السيطرة المثبطة وتسوية النزاعات ، يؤدي خللها إلى الاندفاع (Volkow وآخرون، 2004b). علاوة على ذلك ، في مدمني الكوكايين ، ولكن ليس غير المحظوظين ، فإن تعاطي الميثيلفينيديت عن طريق الحقن ، والذي أبلغ عنه متعاطي الكوكايين له آثار مماثلة لتلك الخاصة بالكوكايين ، قام بتنشيط القشرة الفيرفورية المدارية والإنسيّة ، وكان هذا التنشيط مرتبطًا بشغف الكوكايين (Volkow وآخرون، 2005). وبالمثل ، في مدمني المخدرات الموانع ، ولكن ليس في الأفراد غير المحظوظين ، والإدارة الحادة ل Δ9-THC تنشيط القشرة obitofrontal (Volkow وآخرون، 1996a). يتم تنشيط تنشيط القشرة المبتذلة والفسق الحزامي أيضًا من خلال إشارات مشروطة تتنبأ بمكافأة وإثارة الرغبة الشديدة (McClernon وآخرون، 2009). ومن المثير للاهتمام ، أن هذه المناطق هي التي تنظم عملية إطلاق وإطلاق الخلايا من الدوبامين ، والتي تم افتراض أنها ضرورية لتعزيز القيم التحفيزية للأدوية لدى الأفراد المدمنين (عكس فرضية تستند إلى دراسات على الحيوانات ؛ Volkow وآخرون، 1999). عند الجمع ، تشير هذه الملاحظات بقوة إلى أن زيادة الدوبامين المرتبطة بالمنبهات المكيفة ليست استجابات أولية ، بل هي نتيجة لتحفيز التغذية المرتدة لخلايا الدوبامين ، وعلى الأغلب عقاقير glutamatergic من القشرة المخية قبل الجبهية و / أو اللوزة. على أساس هذه النتائج ، تم الافتراض بأن تنشيط القشرة المبيضة ، مع زيادة مصاحبة في الدوبامين الناتج عن الدواء ، يسهم في استهلاك الدواء القهري الذي يميز دواء المخدرات في الأفراد المدمنين (Volkow وآخرون، 2007).
في الواقع ، تظهر دراسات تصوير الأعصاب البشرية أن القشرة المخية قبل الجبهية (الفص الجبهي الأمامي ، الفص الجبهي المتوسط ، الحركي / الحزامي) واللوزية الوحشية الجانبية لها أهمية حاسمة في الرغبة الحادة للأدوية والإجهاد لدى البشر (فرانكلين وآخرون، 2007). في المناطق قبل الجبهية (على سبيل المثال ، الحزاز التلفيفي والقشرة المبيضة) ، ارتبطت هذه التغييرات بانخفاض في الدوبامين ذي المخطط2 مدى توافر المستقبل في المدمنين (هاينز وآخرون، 2004; Volkow وآخرون، 1993, 2001a, 2007). يمكن أن تعكس هذه الارتباطات اضطرابًا في مناطق الدماغ الأمامية ثانويًا للتغيرات في نشاط الدوبامين المخطط للجسم ، أو بدلاً من ذلك قد تعكس انقطاعات أولية في المناطق الأمامية التي تنظم نشاط خلية الدوبامين. في الواقع ، قدمت دراسة حديثة للـ PET دليلاً على أن مناطق الدماغ قبل الجبهية تنظم قيمة المكافآت من خلال تعديل زيادات الدوبامين في المخطط البطني ، وهي آلية تنظيمية تصبح غير فعالة في الأفراد المدمنين (Volkow وآخرون، 2007).
وهكذا ، فإن الدوبامين المصاحب للإصابة بالحمض العصبي والغلوتامات في الظهارة الظهرية ، وهي منطقة متورطة في تعلم العادات وبدء العمل ، تشارك في حنين جديلة / تعتمد على السياق. على هذا النحو ، قد يكون المخطط الظهري مكونًا أساسيًا للإدمان (Volkow وآخرون، 2006). البحث عن استراتيجيات جديدة لتثبيط الدوبامين المستجيب والرد على الغلوتامات هو محور رئيسي لجهود تطوير الأدوية الحالية.
لم تتم دراسة المهاد على نطاق واسع في سياق الإدمان. ومع ذلك ، وبسبب وظيفتها التكاملية في تنظيم الاستثارة والتشكيل المتعمد ، فإن هذه المنطقة أصبحت متورطة بشكل متزايد في عملية الإدمان. على سبيل المثال ، أدى تعاطي المخدرات المنشطة في تعاطي الكوكايين ، ولكن ليس في الضوابط ، إلى زيادة انتقال العصبونات الدوبامين في المهاد ، وهو تأثير مرتبط بالشغف (Volkow وآخرون، 1997a). على النقيض من ذلك ، بالمقارنة مع الضوابط ، يظهر منتهكي الكوكايين نقصًا في هالات المهاد ، مما قد يعكس عجز النورأدرينيك و / أو الدوبامين ، عند أداء مهمة إدراكية (توماسي وآخرون، 2007b). وبالمثل ، أفادت التقارير أن المهاد يظهر نشاطًا ضعيفًا أثناء أداء مهمة إدراكية بصرية للمدخنين المعرضين للنيكوتين (شارما وبرودي ، 2009). تشير هذه النتائج إلى أن الشذوذات المهادية في متعاطي الكوكايين قد لا تساهم فقط في إعاقة المعالجة الحسية والانتباه ولكن أيضًا إلى الرغبة الشديدة. ومن المثير للاهتمام ، أن التغييرات في انتقال الدوبامين في المهاد والمخطط هي مشاركة في تدهور الأداء الإدراكي (على سبيل المثال ، الانتباه البصري والذاكرة العاملة) التي تتبع بلا هوادة فترة من الحرمان من النوم (Volkow وآخرون، 2008b). وبالتالي ، هناك ما يبرر المزيد من البحوث التي تعتمد على البيانات الأولية المتاحة.
اللحمية الأمامية القشرية الجانبية ، اللحاء الأمامي السفلي ، الحصين: التحكم المعرفي ، الإرضاء المتأخر ، والذاكرة
كما ينطوي الإدمان أيضًا على اضطرابات في العمليات الإدراكية والعاطفية الخاضعة للرقابة القشرية ، والتي تتسبب في المبالغة في تقدير معززات الدواء على حساب انخفاض قيمة المقويات الطبيعية ، والعجز في السيطرة المثبطة لاستجابات الدواء (Goldstein و Volkow ، 2002). ونتيجة لذلك ، يُعتقد على نطاق واسع أن النظام الجبهي ضعيف الأداء يكون ذا أهمية حاسمة في عملية الإدمان.
أحد مكونات هذا النظام هو التحكم في الاندفاع ، والذي يعد من بين عوامل الاختطار المعرفية القوية لاضطرابات استخدام المواد. يبدو أن الكوكايين له تأثير مباشر على علم الأعصاب الكامن في السيطرة على الاندفاعات. بعد الحقن الوريدي من الكوكايين ، أظهر مستخدموا الكوكايين في الواقع تحسنا في مهمة تثبيط الاستجابة الحركية وما يصاحب ذلك من زيادة التنشيط في عضلات الظهر اليمنى والداخلية السفلية (Garavan وآخرون، 2008). ولأن هذه المناطق تعتبر مهمة في التحكم في الاندفاعات ، فإن هذه الملاحظة تشير إلى أن بعض التأثيرات الحادة للكوكايين يمكن أن تؤدي في الواقع إلى التوسط في الانقلاب العابر لضعف الوظيفة المزمن في دوائر التحكم في الدوافع.
وظيفة أخرى مهمة في المناطق القشرية الأمامية هي القدرة على الاختيار بين المكافآت الصغيرة والفورية مقارنة بالمكافآت الكبيرة ولكن المؤجلة ، والتي يمكن قياسها باستخدام مهمة الخصم المتأخرة. توصلت دراسة حديثة إلى أن كل من الأجزاء الظهارية الظهارية الوحشية والداخلية العلوية تتناسب عكسيا مع الأفضلية للإشباع الفوري أثناء اتخاذ القرار (بيورك وآخرون، 2009). هذه النتيجة توحي بأن التشوهات في المناطق القشرية الأمامية قد تكمن وراء عدم القدرة على تأخير الإشباع ، وهي سمة مميزة للإدمان وغيره من الاضطرابات النفسية.
الركائز العصبية من الذاكرة والتعلم مشروطة هي من بين الدوائر الرئيسية التي تمر بمرحلة تحلل الخلايا الشاذة ردا على التعرض للمخدرات المزمنة (Volkow وآخرون، 2004a). وقد اقترحت أنظمة الذاكرة المختلفة أن تشارك في إدمان المخدرات ، بما في ذلك التعلم الحافز المشروط (عبر النواة المتكئة و اللوزة) ، والتعلم عن طريق التعلم (عن طريق المذنبات والبوتامين) ، والذاكرة التقريرية (عبر الحصين ؛ أبيض ، 1996) ، وهو محور هذا القسم.
على مدى العقد الماضي ، اقترحت العديد من الدراسات الحيوانية المثيرة أن عقاقير الإدمان يمكن أن تعطل تكوين الخلايا العصبية في الحصين البالغ (كاناليس ، 2007). وقد تبين أن الضرر الذي لحق بالجزء الفرعي البطني من الحصين يؤثر على الإدارة الذاتية للكوكايين في الجرذان (كين وآخرون، 2001). قدمت مثل هذه الملاحظات نظرة ثاقبة على المشاركة المحتملة لحصين في خلل في إدمان الإنسان. هذه الفرضية هي امتداد للمعرفة الحالية لأن الحصين يُنظر إليه على نطاق واسع على أنه مهم في التكييف السياقي ، وبالتحديد في معالجة الإشارات السياقية التي يمكن من خلالها الوصول إلى الذكريات واسترجاعها. في الواقع ، لقد تم الاعتراف بالذاكرة التقريرية منذ فترة طويلة بأنها تشارك في التعلم وربط الظروف أو الظروف العاطفية بتجارب تعاطي المخدرات. وقد أظهرت الدراسات التي أجريت على PET والرنين المغناطيسي الوظيفي أن الرغبة الشديدة ، بالإضافة إلى التسمم الحاد ، تنشط الحصين واللوزة (Volkow وآخرون، 2004a). على سبيل المثال ، فإن الرغبة الشديدة التي يشهدها مستخدمو الكوكايين أثناء تعرضهم للمؤثرات المرتبطة بالمخدرات ، يترافق مع زيادة تدفق الدم في منطقة موزعة متورطة في عدة أشكال من الذاكرة ، بما في ذلك اللوزة المخية (تشايلدرس وآخرون، 1999; منحة وآخرون، 1996; التنورات وآخرون، 2001) و hippocampus (التنورات وآخرون، 2001).
لذلك ، قد تساعد الطرق الجديدة لتعطيل إعادة دمج الذاكرة في تآكل الارتباطات القوية بين السياق والدواء (لي ، 2008; لي وآخرون، 2005). ومن المثير للاهتمام، βوقد أظهرت كتل بالفعل قدرة واعدة لمنع الاستجابات مشروطة لكل من المعززات الطبيعية والمحفزات مكره (ميراندا وآخرون، 2003). علاوة على ذلك ، تشير نتائج دراسة حديثة إلى أن الردود الشرطية الناجمة عن المخدرات قد تكون حساسة أيضًا β- علاج بلوكاد (ميلتون وآخرون، 2008). وبالمثل ، يبدو أن إجراء المزيد من الأبحاث حول عقاقير تعزيز GABA مبرر. يبدو أن تحفيز GABAergic ، الذي يمكن أن يخفف من تكييف بافلوفان ، يعرقل الاستجابة لعقاقير الإساءة في الحيوانات (Volkow وآخرون، 2004a) وقد تكون استراتيجية مفيدة لعلاج الإدمان عند البشر (ديوي وآخرون، 1998).
تمديد اللوزة: مسارات التعزيز السلبية
ويرافق استخدام المخدرات القهري الذي يحدده زيادة تناول الدواء مع وصول موسع من الاضطراب المزمن في استتباب مكافأة الدماغ باستخدام تدابير عتبات مكافأة تحفيز المخ. إن للتعرض التفاضلي للإدارة الذاتية للدواء آثار دراماتيكية على عتبات المكافآت التي تزيد تدريجياً (أي ، المكافأة المخفضة) في الوصول الموسع ، ولكن ليس في الوصول المحدود ، الفئران عبر جلسات الإدارة الذاتية المتتالية (أحمد وآخرون، 2002; كيني وآخرون، 2006. بول وآخرون، نتائج غير منشورة). الحيوانات ذات الامتداد الموسع للكوكايين أكثر حساسية لحصار الإدارة الذاتية من قبل مضادات الدوبامين والمحفزات الجزئية (أحمد وكوب ، 2004; بول وآخرون، 2007) ، وانخفضت جرعة البوبرينورفين النغمة الجزئية الأفيونية بشكلٍ مستمر من تعاطي الهيروين الذاتي في الفئران ذات الوصول الممتد ، التي تعتمد على المواد الأفيونية (تشين وآخرون، 2006b) ، مما يوحي بأن عكس عجز المكافأة يمكن أن يقوض الدوافع المحفزة لإدمان المخدرات. هذه الآلية يمكن أن تكمن في فائدة العلاج الميثادون والبوبرينورفين في إدمان الهيروين.
كما لوحظ أعلاه ، سدّد مضادات CRF التأثيرات المسببة للتكاثر والتأثير الشبيهة بانسحاب الأدوية ، والانسحاب من جميع أدوية سوء استخدام CRF المنشط في الـ CeA. أدت هذه الملاحظات إلى فرضية مفادها أن تفعيل CRF ، وخاصة CRF extrahypothalamic في CEA ، ساهمت في حالة تحفيزية القيادة القهري من منظور التعزيز السلبي (Koob و Le Moal، 2008). وهكذا ، فإن المرء يتنبأ بأن الحصار المفروض على أنظمة الإجهاد الدماغي في النماذج الحيوانية من الوصول إلى الأدوية الموسعة قد يعوق الدافع وراء الإفراط في تناول الدواء. منعت مضادات CRF بشكل انتقائي زيادة الإدارة الذاتية للعقاقير المرتبطة بالوصول الموسعة إلى الحقن الذاتي في تعاطي الكوكايين والنيكوتين (Koob ، 2008) ، الهيروين (جرينويل وآخرون، 2009) ، والكحول (Koob ، 2008). يمكن ملاحظة مثال مثير بشكل خاص للتأثيرات التحفيزية لـ CRF في اللوزة الموسعة في الاعتماد في النماذج الحيوانية للإعطاء الذاتي للإيثانول في الحيوانات المعتمدة التي يكون فيها CRF1/2 منع مضادات الببتيد في اللوزة زيادة في الإدارة الذاتية للإيثانول أثناء الانسحاب (فونك وآخرون، 2006؛ Koob ، 2008).
على الرغم من أنها أقل تطوراً ، إلا أن الأدلة تشير إلى تورط أنظمة النورإبينفرين في اللوزة المخية في حالة التحفيز السلبي وزيادة الإدارة الذاتية المرتبطة بالاعتماد (Koob، 2009b). بالتوافق مع دور dynorphin-κ نظام الأفيونية في الآثار مكره للسحب من المخدرات ، أ κمنعت المضاد الأكسدة الإفراط في شرب الكحول المصاحب لانسحاب الإيثانول في الجرذان التابعة وحالت بشكل انتقائي دون زيادة أداء النسبة التقدمية في الجرذان مع وصول موسع إلى الكوكايين (Koob، 2009b; بول وآخرون، 2009).
يحتوي Neuropeptide Y على خصائص مثيرة للقلق ومثبطة للقلق موضعية في اللوزة المخية وقد تم الافتراض بأن لها تأثيرات عكس CRF في الحالة التحفيزية السلبية للانسحاب من تعاطي المخدرات (HEILIG وآخرون، 1994; Heilig and Koob، 2007). NPY تدار intracerebroventricularly حظر زيادة استهلاك المخدرات المرتبطة بالاعتماد على الإيثانول (ثورسيل وآخرون، 2005a, 2005b). حقن الـ NPY في الـ CeA (غيلبين وآخرون، 2008) والتعبير الفيروسي المعزز للمتحرر من NPY في الـ CEA قد أعاق أيضا زيادة كمية الدواء المرتبطة بالاعتماد على الإيثانول (ثورسيل وآخرون، 2007).
وبالتالي ، فإن الزيادة في CRF في CA التي تحدث مع الانسحاب الحاد من المخدرات لها أهمية تحفيزية ، ليس فقط للقلق / التأثيرات الشبيهة بالإنسحاب من الانسحاب الحاد ولكن أيضا لزيادة تناول الدواء المرتبط بالاعتماد. الانسحاب الحاد يمكن أن يزيد أيضا من إفراز إفراز إنزيم (Bore) في الـ BNST و Dynorphin في النواة المتكئة ، وقد يساهم كلاهما في الحالة العاطفية السلبية المرتبطة بالتبعية. انخفاض نشاط NPY في الـ CeA قد يساهم أيضًا في حالة تشبه القلق مرتبطة باعتماد الإيثانول. قد يؤدي تنشيط أنظمة الإجهاد الدماغي (CRF ، norepinephrine ، dynorphin) ، بالإضافة إلى تعطيل الأنظمة المضادة للإجهاد الدماغية (NPY) في اللوزة المخية الطويلة إلى إضفاء صبغة عاطفية قوية ذات دلالة تحفيزية للإدمان. تم افتراض وجود عدد من أنظمة الناقلات العصبية الأخرى لتعديل اللوزة المخية على حد سواء من مجال تحريض الإجهاد (vasopressin ، مادة P ، orexin) والمجال المضاد للمضادات الحيوية (nociceptin ، endocannabinoids ؛ للمراجعة ، انظر Koob ، 2008). قد يكون مثل هذا التباين إسهاما كبيرا في عمليات المنافس بين النظام التي تساعد على الحفاظ على الاعتماد ، كما أنها تمهد الطريق لمزيد من التغييرات الطويلة في الحالة العاطفية مثل الامتناع عن ممارسة الجنس لفترة طويلة.
لقد كان البحث عن آليات التعزيز السلبي في الإدمان البشري محدودا للغاية. ومع تعاطي الكوكايين ، على سبيل المثال ، تبين أن اللوزة الدماغية والقشرة الجانبية الموضعية الجانبية يتم تنشيطها عن طريق ضخ الكوكائين غير المتوقع وغير المتوقع في متعاطي الكوكايين النشطين (Kufahl وآخرون، 2008) ، ولكن تعاطي الكوكايين ارتبط بتخفيضات كبيرة في نشاط مناطق إسقاط الدوبامين ، بما في ذلك اللوزة (توماسي وآخرون، 2007a). في التباين الواضح ، ارتبط الإمتناع عن التدخين بزيادة تدفق الدم الدماغي في اللوزة المخية الموسعة ، من بين مناطق أخرى (وانغ وآخرون، 2007) ، في حين أدى رذاذ النيكوتين الأنفي إلى تقليل تدفق الدم الدماغي الإقليمي في اللوزة الدماغية اليمنى وترك القشرة الصدعية الأمامية للمدخنين المعتادين الخاضعين لـ 12ح من الحرمان من التدخين (زوبيتا وآخرون، 2001).
قد تكون اللوزة المخية مهمة بنفس القدر لتجهيز المكافأة الإيجابية (موراي ، 2007) ومكافأة التوقع (هولندا و Gallagher ، 2004) ، على غرار معالجة مكافأة سلبية. سيكون من المفيد بشكل خاص في سياق أبحاث تصوير الدماغ أن نفهم وظيفة اللوزة المخية في توليد القلق والعواطف السلبية التي كثيراً ما تظهر أثناء الامتناع.
سلط تقرير حديث الضوء على أهمية إدمان الدائرة البينية التي من المرجح أن تتداخل مع اللوزة المخية الموسعة والبطن المخطط. أوضحت الدراسة أن المدخنين الذين أصيبوا بإلحاق ضرر بالأنسولين (ولكن ليسوا مدخنين لديهم آفات خراجية) تمكنوا من التوقف عن التدخين بسهولة ودون التعرض لأي من الرغبة الشديدة أو الانتكاس (نقفي وآخرون، 2007). تتصل القشرة ، وخصوصًا مناطقها الأمامية الأكثر ، بشكل متبادل مع العديد من المناطق الحوفية (على سبيل المثال ، قشرة الفص الجبهي البطني ، اللوزة المخية ، والجناح البطني) ويبدو أنها تحتوي على وظيفة تفاعلية ، ودمج المعلومات الذاتية والحشوية مع المشاعر والتحفيز وتوفير الوعي الوعي بهذه الحوافز (Naqvi و Bechara ، 2009). في الواقع ، تشير دراسات الآفة الدماغية إلى أن قشرة الفص الجبهي البطني البطني والعزل عبارة عن مكونات ضرورية للدارات الموزعة التي تدعم اتخاذ القرار العاطفي (كلارك وآخرون، 2008). بالتوافق مع هذه الفرضية ، تظهر العديد من الدراسات التصويرية التنشيط التفاضلي في insula أثناء الحنين (Naqvi و Bechara ، 2009). وقد تم اقتراح تفاعل هذه المنطقة الدماغية لتكون بمثابة مرقم حيوي للمساعدة في توقع الانتكاس.
الأهداف الجزيئية لأمراض عصبية: الشرايين / التسمم ، الانسحاب / التأثير السلبي ، وتطهير / تقدير (الكرابيينغ)
محور هذا الاستعراض هو على neurocircuitry من الإدمان. ومع ذلك ، بالتوازي مع المرونة العصبية من neurocircuitry هي التغيرات الجزيئية التي تحدث في هذه الهياكل نفسها. التعرّض المزمن للمواد الأفيونية والكوكايين يؤدي إلى تنشيط بروتين ربط بروتين الأدينوسين أحادي الفوسفات (CREB) في النواة المتكئة و CIA (شو Lutchman وآخرون، 2002; إدواردز وآخرون، 2007). يمكن أن يتم فسفوريل CREB بروتين كيناز ألف وبواسطة كيناز البروتين ينظمها عوامل النمو ، ووضعها في نقطة التقارب لعدة مسارات رسول داخل الخلايا التي يمكن أن تنظم التعبير الجيني. ويرتبط تنشيط CREB في النواة المتكئة بالأدوية المهدئة للأمراض بالأعراض التحفيزية للانسحاب من psychostimulant ، مثل dysphoria ، وربما من خلال تحريض dynorphin الببتيد أفيوني ، الذي يربط ل κمستقبلات الأفيون وقد تم افتراض أنها تمثل آلية التسامح التحفيزي والاعتماد (Nestler ، 2005). يعمل تنشيط CREB المتكرر على تعزيز تعبير الدينورفين في النواة المتكئة ، مما يقلل بدوره من نشاط الدوبامين ، والذي يمكن أن يساهم في الحالات العاطفية السلبية. يعتبر كيناز الخلوي الخاضع للتنظيم الخلوي عنصراً رئيسياً آخر من عناصر التشوير الخلوي الذي يعتبر عنصراً أساسياً في اللدونة المرتبطة بالإدمان المتكرر للكوكايين ، وتحديداً التحسس السلوكي ، ومكافأة الكوكايين ، والزيادات التي تعتمد على الوقت في البحث عن الكوكايين بعد الانسحاب (أي تأثير الحضانة ؛ Lu وآخرون، 2006; Li وآخرون، 2008).
الهدف الجزيئي الآخر لتنظيم اللدونة التي تؤدي إلى الإدمان هو خلل في التبادل بين السيستين والغلوتامات ، والذي يُفترض في تعزيز تشوير الغلوتامات المرضي المرتبط بعدة مكونات من دورة الإدمان. هنا ، يؤدي تعاطي الكوكايين المتكرر إلى تثبيط التبادل بين السيستين والغلوتامات ، مما يؤدي إلى تقليل الغلوتامات القاعدية وزيادة كمية الكوكايين في النواة المتكئة التي تستمر لمدة لا تقل عن أسابيع بعد تناول الكوكايين الأخير (خباز وآخرون، 2003). الأكثر إلحاحا هو ملاحظة أن العلاج مع N-الاستيلين ، من خلال تنشيط التبادل السيستاني-الجلوتاماتي ، ومنع التصعيد الناجم عن الكوكايين والتوعية السلوكية ، استعادة القدرة على إحداث LTP والاكتئاب طويل المدى في النواة المتكئة ، وإضعاف استعادة في الحيوانات والتفاعل مشروط لعناوين المخدرات في البشر (الموسوي وآخرون، 2009; LaRowe وآخرون، 2007; Madayag وآخرون، 2007).
يمكن CREB وغيره من المرسلين داخل الخلايا تنشيط عوامل النسخ ، والتي يمكن أن تغير التعبير الجيني وتنتج تغييرات طويلة الأجل في تعبير البروتين ، ونتيجة لذلك ، وظيفة الخلايا العصبية. على الرغم من أن الإدارة الحادة لعقاقير الإساءة يمكن أن تسبب تنشيطًا سريعًا (في غضون ساعات) لأعضاء عائلة بروتين Fos ، مثلمنظمات المزارعينو FosB و Fra-1 و Fra-2 في النواة المتكئة ، وعوامل النسخ الأخرى ، الأشكال المتساوية لـ ΔFosB ، وهو شكل شديد الثبات من FosB ، وقد تبين أنها تتراكم على مدى فترات أطول من الزمن (أيام) مع تعاطي المخدرات المتكرر (Nestler ، 2005). الحيوانات التي تحتوي على osFosB المنشط لديها حساسية مبالغ فيها للتأثيرات المجزية لعقاقير إساءة الاستخدام ، وقد يكون ΔFosB بمثابة "تبديل" جزيئي مستدام يساعد على بدء حالة الإدمان والحفاظ عليها (McClung وآخرون، 2004). ما إذا كان (وكيف) هذه العوامل الانتساخية تؤثر على وظيفة أنظمة ضغط الدماغ ، مثل CRF وتلك التي تم وصفها أعلاه ، لا يزال يتعين تحديدها.
ملخص واستنتاجات
باختصار ، تتعطل العديد من مناطق الدماغ والدوائر في إدمان المخدرات ومن المرجح أن تساهم بشكل مختلف في النمط الظاهري المعقد الملاحظ في الأفراد المدمنين (الشكل 5). على الرغم من أن بعض هذه التشوهات الوظيفية قد تكون موجودة بدرجة أكبر أو أقل في جميع فئات إدمان المخدرات ، فإن بعض التغييرات قد تكون محددة لأنواع معينة من الأدوية. على سبيل المثال ، لوحظت تقلصات طويلة الأمد في DAT في المخطط في الميتامفيتامين ولكن ليس في إدمان الكحول أو الكحول. على العكس ، decrements في الدوبامين D2 يتم ملاحظة المستقبلات في المخطط في الأشخاص المدمنين على جميع العقاقير المخدرة التي تم التحقيق فيها ، وقد لوحظ تنشيط متزايد لأنظمة إجهاد الدماغ مثل CRF في النماذج الحيوانية أثناء الانسحاب الحاد لجميع أنواع المخدرات. الأهم من ذلك ، أن التشوهات العصبية التي تظهر في الشخص المدمن والتي يمكن الكشف عنها عن طريق التصوير و / أو دراسات علم الأدوية النفسية والعصبية هي انعكاس ليس فقط لمسار التعرض المزمن للعقاقير ، ولكن أيضًا الأبراج المحددة للفرد من الجينات ، والنمو ، والبيئية مميزات.
اتجاهات البحث المستقبلية
تشير التطورات المبينة أعلاه إلى الطريق إلى الاتجاهات المستقبلية للبحوث في الدوائر العصبية للإدمان في نفس الإطار المفاهيمي للإنسجام / التسمم ، الانسحاب / التأثير السلبي ، والانشغال / الترقب. إن الموارد الغنية لعلوم الأعصاب الحديثة المطبقة على علم الأعصاب الإدماني توفر فرصة ليس فقط لفهم الدوائر العصبية لعملية الإدمان ولكن أيضا لتوفير مفاتيح لفهم الضعف وتوفير العلاج لهذا المرض المدمر.
في مرحلة الإسراف / التسمم في دورة الإدمان ، كيف يتم تحويل القدرة العصبية التي تبدأ بتغير في إطلاق النار في الخلايا العصبية الدوبامين متوسطة الدوالي خلال التعرض الأولي للمخدرات إلى إشراك المخطط الظهري ، تعطيل وظيفة النظام الجبهي ، وتجنيد أنظمة الإجهاد الدماغي و النتائج في حملة قوية المتبقية للسلوك الباحث عن المخدرات حتى بعد أشهر من الانسحاب لا يزال يتعين تحديدها. على سبيل المثال ، ما هي العلاقة بين الضعف إلى الاندفاع والالتهاب التالي في المرونة العصبية للدوائر الموصوفة أعلاه؟ قد تتضمن مثل هذه الدراسات المستقبلية مقاربات جينية جزيئية تتراوح من التكاثر الانتقائي إلى زيادة أو ضرب الآليات الجزيئية ضمن دوائر دماغية محددة باستخدام تقنية RNA القصيرة القاسي.
في مرحلة الانسحاب / التأثير السلبي ، يجب إشراك أنظمة الإجهاد الدماغي ، مثل CRF ، في النماذج الحيوانية إلى أنظمة تفاعلية أخرى للدماغ التفاعلية واستكشافها في الدراسات البشرية. يتم الآن فقط استكشاف العديد من أنظمة الناقلات العصبية الأخرى التي تتفاعل مع نظام الإجهاد الدماغي ، مثل dynorphin و NPY و P و nociceptin و orexin. غير مستكشفة عمليا في هذه المرحلة هي دراسات التصوير البشري لهذا المكون من دورة الإدمان والتصوير البشري لأنظمة الناقل العصبي في الدماغ المتورطة في الجوانب التحفيزية لسحب الأدوية. إن تطوير بروابط إشعاعية جديدة لدراسات التصوير البشري التي ترتبط بمستقبلات أنظمة الناقلات العصبية المذكورة أعلاه سيكون بمثابة دفعة كبيرة للحقل.
في مرحلة الانشغال / الترقب ، تظهر الدراسات التصورية للأعصاب البشرية أن القشرة المخية قبل الجبهية (الفص الجبهي الأمامي ، الفص الجبهي المتوسط ، الحركي / الحزامي) واللوزية الوحشية الجانبية حاسمة في الرغبة الحثية للأدوية والحث. ما إذا كانت هذه الارتباطات تعكس خللاً في مناطق الدماغ الأمامية الثانوية للتغيرات في نشاط الدوبامين المخطط ، أو بدلاً من ذلك تعكس انقطاعات أساسية في المناطق الأمامية التي تنظم نشاط خلية الدوبامين ، يبقى أن يتم تحديدها. قد تساعد الطرق الجديدة لدراسة إعادة دمج الذاكرة في توضيح الارتباطات القوية بين السياق والدواء. لا تزال هناك حاجة إلى تحديد أهمية إدمان الدائرة البينية التي تنطوي على insula والمناطق الأخرى التي من المرجح أن تتفاعل مع اللوزة المخية الموسعة والبطن المخطط. قد تعمل تفاعلات دوائر الدماغ هذه كمؤشر حيوي للمساعدة في التنبؤ بالانعكاس والمساعدة على التنبؤ بفعالية العلاج. ومن المرجح أن تسفر دراسات ما بعد الجثث البشرية ، والدراسات المختبرية البشرية ، والدراسات المتعلقة بالأمراض العصبية في النماذج الحيوانية الموازية عن نتائج واعدة في هذا المجال.
وأخيرًا ، فإن التغيرات الجزيئية والجينية التي تنقل التغيرات في نشاط الدوائر العصبية في المراحل الثلاث لدورة الإدمان الموضحة أعلاه لا يتم توضيحها إلا الآن. قد تفسر التغييرات في الأنظمة التنظيمية للمرسل ، وعوامل النسخ ، وحتى تنظيم الجينات على المستوى اللاجيني ، كيف أن الدوائر غير منتظمة ، وتبقى غير منتظمة ، وتؤثر على عدم الانتظام في البداية أو لفترة طويلة في الامتناع. في نهاية المطاف ، فإن الأهداف العصبية الحيوية التي يتم توضيحها من خلال إطار الدوائر العصبية للإدمان ستوفر أهدافًا لتحديد قابلية التأثر الوراثي في البشر ، وقد تحدد قابلية التأثر الوراثي في الدراسات البشرية أهدافًا جديدة ليتم استكشافها على المستوى الميكانيكي في الدراسات على الحيوانات.
شكر وتقدير
هذا هو رقم المنشور 20084 من معهد أبحاث Scripps. تم دعم إعداد هذا العمل من قبل مركز بيرسون لبحوث الإدمان على الكحول والإدمان والمعاهد الوطنية للصحة منح AA12602 و AA08459 و AA06420 من المعهد الوطني للإدمان على الكحول وإدمان الكحول. DA04043 و DA04398 و DA10072 من المعهد الوطني لتعاطي المخدرات ؛ DK26741 من المعهد الوطني للسكري وأمراض الجهاز الهضمي والكلى. و 17RT-0095 من برنامج أبحاث أمراض التبغ ذات الصلة من ولاية كاليفورنيا. نشكر مايكل أرندس وروبن بالر لمساعدتهم في إعداد الورق.
مراجع حسابات
- Aharonovich E، Hasin DS، Brooks AC، Liu X، Bisaga A، Nunes EV. يتنبأ العجز المعرفي بانخفاض مستوى العلاج في المرضى الذين يعتمدون على الكوكايين. المخدرات المخدرات تعتمد. 2006.81: 313-322. [مجلات]
- Ahmed SH، Kenny PJ، Koob GF، Markou A. Neurobiological evidence for the hedonic allostasis associated with escalating cocaine use. نات نيوروسكي. 2002.5: 625-626. [مجلات]
- Ahmed SH، Koob GF. 1998. الانتقال من المعتدلة إلى الإفراط في تناول الدواء: التغيير في نقطة مجموعة hedonic علوم 282أظهرت دراسة 298-300.300This أن الفئران التي تم منحها وصولًا موسعًا إلى الكوكايين تتصاعد من قدرتها وتظهر سلوكًا متوافقًا مع زيادة في نقطة ضبط المتعة (مكافأة أقل) للدواء. [مجلات]
- Ahmed SH، Koob GF. التغييرات في الاستجابة لمضاد الدوبامين في الفئران مع تناول كميات متزايدة من الكوكايين. علم الأدوية النفسية. 2004.172: 450-454. [مجلات]
- Ahmed SH، Walker JR، Koob GF. زيادة مستمرة في الدافع لاتخاذ الهيروين في الفئران مع تاريخ من تصعيد المخدرات. Neuropsychopharmacology. 2000.22: 413-421. [مجلات]
- Alheid GF، De Olmos JS، Beltramino CA. 1995. اللوزة وتوسيع اللوزةIn: Paxinos G (ed).الجهاز العصبي الفئران الصحافة الأكاديمية: سان دييغو ؛ 495-578.578.
- Allen TJ، Moeller FG، Rhoades HM، Cherek DR. الاندفاع وتاريخ الاعتماد على المخدرات. المخدرات المخدرات تعتمد. 1998.50: 137-145. [مجلات]
- جمعية الطب النفسي الأمريكية 1994. الدليل التشخيصي والإحصائي للاضطرابات العقلية4th edn.American Psychiatric Press: Washington، DC.
- جمعية الطب النفسي الأمريكية 2000. الدليل التشخيصي والإحصائي للاضطرابات العقلية4th edn، text revisionAmerican Psychiatric Press: Washington، DC.
- Arroyo M، Markou A، Robbins TW، Everitt BJ. اقتناء وصيانة وإعادة حقن الكوكايين عن طريق الحقن الذاتي في إطار جدول زمني ثانٍ للتعزيز في الجرذان: آثار الإشارات المكيفة والوصول المستمر إلى الكوكايين. علم الأدوية النفسية. 1998.140: 331-344. [مجلات]
- Baker DA، McFarland K، Lake RW، Shen H، Tang XC، Toda S، et al. عمليات إعادة التأهيل العصبية في التبادل السيستاني الجلوتاماتي هي أساس انتكاسة الكوكايين. نات نيوروسكي. 2003.6: 743-749. [مجلات]
- Baker TB، Morse E، Sherman JE. 1987. الدافع لاستخدام العقاقير: تحليل نفسي للحوافزIn: River PC (ed).الكحول والسلوك الإدماني(عنوان السلسلة: Nebraska Symposium on Motivation، vol 34) .University of Nebraska Press: Lincoln، NE؛ 257-323.323.
- Baldwin HA، Rassnick S، Rivier J، Koob GF، Britton KT. يعمل مناهض CRF على عكس الاستجابة "المسببة للقلق" لسحب الإيثانول في الفئران. علم الأدوية النفسية. 1991.103: 227-232. [مجلات]
- Barr AM، Phillips AG. الانسحاب بعد التعرض المتكرر ل d- يقلل المستحضر من الاستجابة لمحلول السكروز مقاسًا بجدول نسبة التقدم التدريجي. علم الأدوية النفسية. 1999.141: 99-106. [مجلات]
- Belin D، Everitt BJ. 2008. تعتمد عادات البحث عن الكوكايين على اتصال متسلسل يعتمد على الدوبامين يربط البطني بالمخطط الظهري الخلايا العصبية 57أظهرت دراسة 432-441.441This أن التفاعلات بين المخطط البطني والظهري أمر بالغ الأهمية لتطوير سلوك يشبه إجبار الكوكايين. [مجلات]
- بن شاهار ، أحمد SH ، Koob GF ، Ettenberg A. يرتبط الانتقال من السيطرة على تعاطي المخدرات القهرية مع فقدان التوعية. الدماغ الدقة. 2004.995: 46-54. [مجلات]
- Bjork JM، Momenan R، Hommer DW. يرتبط تخفيض التأخير بأحجام القشرة الأمامية الجانبية التناسبية. بيول الطب النفسي. 2009.65: 710-713. [مجلات]
- Bolla KI، Eldreth DA، London ED، Kiehl KA، Mouratidis M، Contoreggi C، et al. قشرة الدماغ الأمامية المتورطة في متعاطي الكوكايين الممتنعين عن أداء مهمة صنع القرار. Neuroimage. 2003.19: 1085-1094. [بك المادة الحرة] [مجلات]
- Bonci A، Bernardi G، Grillner P، Mercuri NB. الخلايا العصبية التي تحتوي على الدوبامين: المايسترو أو الموسيقي البسيط في أوركسترا الإدمان. اتجاهات Pharmacol العلوم. 2003.24: 172-177. [مجلات]
- Boudreau AC، Wolf ME. يرتبط التحسس السلوكي للكوكايين بزيادة تعبير مستقبلات AMPA في النواة المتكئة. ي Neurosci. 2005.25: 9144-9151. [مجلات]
- Briand LA، Flagel SB، Garcia-Fuster MJ، Watson SJ، Akil H، Sarter M، et al. تغيرات مستمرة في الوظيفة الإدراكية ومستقبلات الدوبامين الدوبامين قبل الجبهية بعد وصول واسع ، لكن ليس محدود ، إلى الكوكائين الذي يديره ذاتياً. Neuropsychopharmacology. 2008a.33: 2969-2980. [بك المادة الحرة] [مجلات]
- Briand LA، Gross JP، Robinson TE. ضعف التعرف على الجسم بعد الانسحاب لفترات طويلة من الامتداد الذاتي للكوكايين. علم الأعصاب. 2008b.155: 1-6. [بك المادة الحرة] [مجلات]
- Caine SB، Heinrichs SC، Coffin VL، Koob GF. آثار مضادات الدوبامين D-1 SCH 23390 تم حقنه في المتكئة أو اللوزة أو المخطط على تعاطي الكوكايين الذاتي في الجرذان. الدماغ الدقة. 1995.692: 47-56. [مجلات]
- Caine SB، Humby T، Robbins TW، Everitt BJ. التأثيرات السلوكية للمنشطات الحركية النفسية في الجرذان ذات الآفات الفرعية الظهارية أو البطنية: الحركة ، الإدارة الذاتية للكوكايين ، وتثبيط المبتدئين. Behav Neurosci. 2001.115: 880-894. [مجلات]
- Caine SB، Thomsen M، Gabriel KI، Berkowitz JS، Gold LH، Koob GF، et al. عدم وجود إدارة ذاتية للكوكايين في الدوبامين د1 مستقبلات الفئران خروج المغلوب. ي Neurosci. 2007.27: 13140-13150. [بك المادة الحرة] [مجلات]
- Calu DJ، Stalnaker TA، Franz TM، Singh T، Shaham Y، Schoenbaum G. الانسحاب من تعاطي الكوكايين الذاتي ينتج عجزًا طويل الأمد في تعلم الانعكاس المداري المستمر على الفئران. تعلم ميم. 2007.14: 325-328. [بك المادة الحرة] [مجلات]
- كاناليس JJ. تكوين الخلايا العصبية الكبار وذكريات إدمان المخدرات. يورو ارش الطب النفسي كلينيك Neurosci. 2007.257: 261-270. [مجلات]
- Chait LD. تعزيز التأثيرات الذاتية للميثيلفينيديت في البشر. Behav Pharmacol. 1994.5: 281-288. [مجلات]
- Chao SZ، Ariano MA، Peterson DA، Wolf ME. D1 تحفيز مستقبلات الدوبامين يزيد من تعبير سطح GluR1 في الخلايا العصبية المتكئة النواة. ي Neurochem. 2002.83: 704-712. [مجلات]
- Chen BT، Bowers MS، Martin M، Hopf FW، Guillory AM، Carelli RM، et al. الكوكايين ولكن ليس مكافأة الطبيعية الإدارة الذاتية ولا التسريب كوكايين السلبي ينتج LTP المستمر في VTA. الخلايا العصبية. 2008.59: 288-297. [بك المادة الحرة] [مجلات]
- Chen R، Tilley MR، Wei H، Zhou F، Zhou FM، Ching S، et al. ألغى المكافأة الكوكايين في الفئران مع ناقلة الدوبامين غير حساسة للكوكايين. Proc Natl Acad Sci USA. 2006a.103: 9333-9338.
- Chen SA، O'Dell L، Hoefer M، Greenwell TN، Zorrilla EP، Koob GF. 2006 ب. الوصول غير المحدود إلى إدارة الهيروين الذاتية: علامات تحفيزية مستقلة للاعتماد على الأفيون Neuropsychopharmacology 312692 – 2707.2707 (corrigendum: 31: 2802). [مجلات]
- تشايلدريس أر ، ماكليلان أت ، إيرمان آر ، أوبراين سي بي. 1988. الاستجابات التقليدية المكيفة في الاعتماد على المواد الأفيونية والكوكايين: دور في الانتكاسIn: Ray BA (ed).العوامل التعليمية في إساءة استخدام المواد(سلسلة عنوان: NIDA Research Monograph، vol 84) .National Institute on Drug Abuse: Rockville، MD؛ 25-43.43.
- Childress AR، Mozley PD، McElgin W، Fitzgerald J، Reivich M، O'Brien CP. التنشيط الحوفي أثناء شغف الكوكايين الناجم عن التلقيح. صباحا J الطب النفسي. 1999.156: 11-18. [بك المادة الحرة] [مجلات]
- Clark L، Bechara A، Damasio H، Aitken MR، Sahakian BJ، Robbins TW. التأثيرات التفاضلية لآفات قشرة الفص الجبهي المعزولة والبطنية الانسدادية على اتخاذ القرارات الخطرة. الدماغ. 2008.131: 1311-1322. [بك المادة الحرة] [مجلات]
- Collins RJ، Weeks JR، Cooper MM، Good PI، Russell RR. التنبؤ بمسؤولية تعاطي المخدرات باستخدام IV الإدارة الذاتية من قبل الفئران. علم الأدوية النفسية. 1984.82: 6-13. [مجلات]
- Conrad KL، Tseng KY، Uejima JL، Reimers JM، Heng LJ، Shaham Y، et al. تشكيل المتكئين GluR2 التي تفتقر إلى مستقبلات AMPA يتوسط حضانة حنين الكوكايين. طبيعة. 2008.454: 118-121. [بك المادة الحرة] [مجلات]
- Creese I، Iversen SD. دور أنظمة الدوبامين في الدماغ الأمامي في السلوك النمطي المستحث بالأمفيتامين في الجرذ. علم الأدوية النفسية. 1974.39: 345-357.
- كرو تي جيه. الخلايا العصبية التي تحتوي على الكاتيكولامين والتحفيز الذاتي الكهربائي: 2. تفسير نظري وبعض الآثار النفسية. Psychol Med. 1973.3: 66-73. [مجلات]
- de Witte P، Littleton J، Parot P، Koob G. Neuroprotective and impastros-promote effects of acamprosate: illustration the mechanism of action. المخدرات CNS. 2005.19: 517-537. [مجلات]
- Delfs JM و Zhu Y و Druhan JP و Aston-Jones G. Noradrenaline في الدماغ الأمامي البطني أمر بالغ الأهمية للكراهية الناجمة عن انسحاب الأفيون. طبيعة. 2000.403: 430-434. [مجلات]
- Deroche-Gamonet V، Belin D، Piazza PV. دليل على سلوك يشبه الإدمان في الفئران. العلم. 2004.305: 1014-1017. [مجلات]
- Dewey SL، Morgan AE، Ashby CR، Jr، Horan B، Kushner SA، Logan J، et al. استراتيجية جديدة لعلاج إدمان الكوكايين. تشابك عصبى. 1998.30: 119-129. [مجلات]
- Di Chiara G، Imperato A. تزيد الأدوية التي يساء استخدامها من قبل البشر من تركيزات الدوبامين المتشابكة في نظام الجرذان تتحرك بحرية. Proc Natl Acad Sci USA. 1988.85: 5274-5278.
- Drevets WC، Gautier C، Price JC، Kupfer DJ، Kinahan PE، Grace AA، et al. ويرتبط إطلاق الدوبامين الناجم عن الأمفيتامين في المخطط البشري البطني بالنشوة. بيول الطب النفسي. 2001.49: 81-96. [مجلات]
- Duncan E، Boshoven W، Harenski K، Fiallos A، Tracy H، Jovanovic T، et al. دراسة الرنين المغناطيسي الوظيفي للتفاعل بين الإجهاد ومنبهات الكوكايين على حمية الكوكايين في الرجال الذين يعتمدون على الكوكايين. أنا J المدمن. 2007.16: 174-182. [مجلات]
- Dyr W، Kostowski W. الدليل على أن اللوزة متورطة في التأثيرات المثبطة لـ 5-HT3 مضادات مستقبلية على شرب الكحول في الفئران. الكحول. 1995.12: 387-391. [مجلات]
- Edwards S، Graham DL، Bachtell RK، Self DW. التسامح مع المنطقة الخاصة بفيروس فسفرة البروتين المعتمد على الكوكايين والمنظم للكوكايين بعد اتباع الإدارة الذاتية المزمنة. Eur J Neurosci. 2007.25: 2201-2213. [مجلات]
- Everitt BJ، Belin D، Economidou D، Pelloux Y، Dalley JW، Robbins TW. إعادة النظر. الآليات العصبية الكامنة وراء ضعف لتطوير العادات القهرية تسعى المخدرات والإدمان. فيل ترانس رويال سوك لندن بي بيول سيكي. 2008.363: 3125-3135.
- Everitt BJ، Robbins TW. 2005. الأنظمة العصبية من التعزيز لإدمان المخدرات: من الإجراءات إلى العادات للإكراه نات نيوروسكي 81481–1489.1489(erratum: 9(7): 979). [مجلات]
- Everitt BJ، Wolf ME. 2002. الإدمان المنشطة الحركية: منظور الأنظمة العصبية J Neurosci 223312–3320.3320(erratum: 22(16): 1a). [مجلات]
- Ferrario CR، Gorny G، Crombag HS، Li Y، Kolb B، Robinson TE. اللدونة العصبية والسلوكية المرتبطة بالانتقال من السيطرة على تعاطي الكوكايين المتصاعد. بيول الطب النفسي. 2005.58: 751-759. [مجلات]
- Fowler JS، Volkow ND، Logan J، Alexoff D، Telang F، Wang GJ، et al. امتصاص سريع وربط طويل الأمد للميثامفيتامين في الدماغ البشري: مقارنة مع الكوكايين. Neuroimage. 2008.43: 756-763. [بك المادة الحرة] [مجلات]
- Franklin TR، Wang Z، Wang J، Sciortino N، Harper D، Li Y، et al. تنشيط Limbic لتوجيهات تدخين السجائر مستقلة عن انسحاب النيكوتين: دراسة fMRI نضح. Neuropsychopharmacology. 2007.32: 2301-2309. [مجلات]
- Freeman AS، Meltzer LT، Bunney BS. اطلاق خصائص الخلايا العصبية الدوبامينية nigra nigra في الفئران تتحرك بحرية. علوم الحياة. 1985.36: 1983-1994. [مجلات]
- فونك سي كيه ، أوديل لي ، كروفورد إي أف ، كوب جي إف. 2006. يتسبب عامل إطلاق الكورتيكوتروبين في النواة المركزية في اللوزة في التوسط في إدارة الإيثانول الذاتية المحسنة في الجرذان التي تعتمد على الإيثانول. J Neurosci 26أظهرت دراسة 11324 - 11332.11332This أن حصار مستقبلات CRF في منطقة النواة المركزية من اللوزة المخاطية يؤدي إلى زيادة استهلاك الكحول المرتبط بالاعتماد ولكن ليس تناول الكحول في الحيوانات غير المعتمدة. [مجلات]
- Garavan H، Kaufman JN، Hester R. Acute effects of cocaine on the neurobiology of cognitive control. فيل ترانس رويال سوك لندن بي بيول سيكي. 2008.363: 3267-3276.
- George O، Ghozland S، Azar MR، Cottone P، Zorrilla EP، Parsons LH، et al. CRF-CRF1 تنشيط النظام يتوسط الزيادات الناجم عن الانسحاب في الإدارة الذاتية للنيكوتين في الجرذان التي تعتمد على النيكوتين. Proc Natl Acad Sci USA. 2007.104: 17198-17203.
- جورج O ، Mandyam CD ، Wee S ، Koob GF. يؤدي الوصول الموسع إلى تناول الكوكائين ذاتيًا إلى إنتاج ضعف في الذاكرة يعمل لفترة طويلة في القشرة المخية. Neuropsychopharmacology. 2008.33: 2474-2482. [بك المادة الحرة] [مجلات]
- Gilpin NW، Koob GF. نظرة عامة: بيولوجيا الأعصاب من الاعتماد على الكحول مع التركيز على آليات تحفيزية. الكحول الصحة الصحة. 2008.31: 185-195. [بك المادة الحرة] [مجلات]
- Gilpin NW، Misra K، Koob GF. Neuropeptide Y في النواة المركزية للاللوزة الدماغية يقمع الزيادات الناجمة عن الاعتماد على شرب الكحول. Pharmacol Biochem Behav. 2008.90: 475-480. [بك المادة الحرة] [مجلات]
- Goldstein RZ، Volkow ND. الإدمان على المخدرات وأساسه العصبي البيولوجي الأساسي: دليل تصوير الأعصاب لإشراك القشرة الأمامية. صباحا J الطب النفسي. 2002.159: 1642-1652. [بك المادة الحرة] [مجلات]
- Gonzalez D، Riba J، Bouso JC، Gomez-Jarabo G، Barbanoj MJ. نمط الاستخدام والآثار الشخصية لل سالفيا ديفينوروم بين مستخدمي الترفيه. المخدرات المخدرات تعتمد. 2006.85: 157-162. [مجلات]
- جريس AA. نموذج منشط / طوري من تنظيم نظام الدوبامين وانعكاساته على فهم حنين الكحول والحماسية النفسية. إدمان. 2000.95 (ملحق 2: S119 – S128. [مجلات]
- Grant BF، Dawson DA. عمر بداية تعاطي المخدرات وارتباطه مع تعاطي المخدرات والاعتماد على الدليل التشخيصي والإحصائي للاضطرابات النفسية الرابع: نتائج المسح الوطني الوبائي للكحول الطولي. J إساءة الاستخدام. 1998.10: 163-173. [مجلات]
- Grant BF، Dawson DA، Stinson FS، Chou SP، Dufour MC، Pickering RP. انتشار 12 الشهري والاتجاهات في تعاطي الكحول والاعتماد على DSM-IV: الولايات المتحدة ، 1991 – 1992 و 2001 – 2002. المخدرات المخدرات تعتمد. 2004.74: 223-234. [مجلات]
- Grant S، London ED، Newlin DB، Villemagne VL، Liu X، Contoreggi C، et al. تفعيل دارات الذاكرة خلال حنين الكوكايين. Proc Natl Acad Sci USA. 1996.93: 12040-12045.
- Greenwell TN، Funk CK، Cottone P، Richardson HN، Chen SA، Rice K، et al. يقلل مضادات مستقبلات العامل-الكورتيوتروبين- التخليص الذاتي للهيروين في الفئران الطويلة ، ولكن ليس قصيرة المدى. المدمن Biol. 2009.14: 130-143. [بك المادة الحرة] [مجلات]
- Hand TH، Koob GF، Stinus L، Le Moal M. Aversive properties of opiate receptor blockade: evidence for exclusive centlus mediation في الجرذان التي تعتمد على المورفين. الدماغ الدقة. 1988.474: 364-368. [مجلات]
- هيب دو. 1972. كتاب علم النفس3rd edn.WB Saunders: Philadelphia.
- Heilig M، Koob GF. دور رئيسي لعامل تحرير الكورتيكوتروبين في الاعتماد على الكحول. اتجاهات neurosci. 2007.30: 399-406. [بك المادة الحرة] [مجلات]
- Heilig M، Koob GF، Ekman R، Britton KT. العامل النشط للكورتيزوبروتين و نيوروببتيد Y: دور في الاندماج العاطفي. اتجاهات neurosci. 1994.17: 80-85. [مجلات]
- Heimer L، Alheid G. 1991. يمزج معا لغز التشريح الدماغ الأمامي القاعديIn: Napier TC، Kalivas PW، Hanin I (eds).المجهول القاعدي: التشريح لوظيفة(عنوان السلسلة: Advances in Experimental Medicine and Biology، vol 295) .Plenum Press: New York؛ 1-42.42.
- Heinrichs SC، Menzaghi F، Schulteis G، Koob GF، Stinus L. قمع عامل إفراز الكورتيكوتروبين في اللوزة يضعف النتائج المدمرة للانسحاب من المورفين. Behav Pharmacol. 1995.6: 74-80. [مجلات]
- Heinz A، Siessmeier T، Wrase J، Hermann D، Klein S، Grusser SM، et al. 2004. الارتباط بين مستقبلات الدوبامين D (2) في المخطط الفقري والمعالجة المركزية لمنبهات الكحول والشغف صباحا J الطب النفسي 1611783 – 1789.1789 (erratum: 161: 2344). [مجلات]
- Hernandez G، Hamdani S، Rajabi H، Conover K، Stewart J، Arvanitogiannis A، et al. التحفيز المكافح لفترات طويلة من حزمة الدماغ المقدم الإنزيم الفئران: العواقب الكيماوية العصبية والسلوكية. Behav Neurosci. 2006.120: 888-904. [مجلات]
- Heyser CJ، Roberts AJ، Schulteis G، Koob GF. الإدارة المركزية لمضاد الأفيون تقلل من الإدارة الذاتية للإيثانول عن طريق الفم في الجرذان. كحول الكحول إكسب Res. 1999.23: 1468-1476. [مجلات]
- هيل RT. 1970. تسهيل التعزيز المشروط كآلية للتحفيز النفسيIn: Cost E، Garattini S (eds).الأمفيتامينات والمركبات ذات الصلة Raven Press: New York؛ 781-795.795.
- Hnasko TS، Sotak BN، Palmiter RD. مكافأة المورفين في الفئران التي تعاني من نقص الدوبامين. طبيعة. 2005.438: 854-857. [مجلات]
- Holland PC، Gallagher M. Amygdala - التفاعلات الجبهية ومكافأتها المتوقعة. Curr Opin Neurobiol. 2004.14: 148-155. [مجلات]
- Hubner CB، Koob GF. ويلعب الشلل البطني دورًا في التوسط في تعاطي الكوكايين والهيروين ذاتيًا في الجرذان. الدماغ الدقة. 1990.508: 20-29. [مجلات]
- Hyman SE، Malenka RC، Nestler EJ. الآليات العصبية للإدمان: دور التعلم والذاكرة المتعلقة بالجوائز. انو ريف نيوروسكي. 2006.29: 565-598. [مجلات]
- Hyytia P، Koob GF. إن مضادات مستقبلات GABA-A في اللوزة المخية الموسعة تقلل من الإدارة الذاتية للإيثانول في الجرذان. ياء J Pharmacol. 1995.283: 151-159. [مجلات]
- Ito R، Dalley JW، Robbins TW، Everitt BJ. إطلاق الدوبامين في المخطط الظهري أثناء سلوك البحث عن الكوكايين تحت سيطرة جديلة مرتبطة بالمخدرات. ي Neurosci. 2002.22: 6247-6253. [مجلات]
- Jentsch JD، Olausson P، de la Garza R، II، Taylor JR. ضعف في تعلم الانعكاس ومقاومة الاستجابة بعد تكرار تعاطي الكوكايين المتقطع مع القرود. Neuropsychopharmacology. 2002.26: 183-190. [مجلات]
- Jones S، Bonci A. المرونة متداخلة وإدمان المخدرات. Curr Opin Pharmacol. 2005.5: 20-25. [مجلات]
- يونيو HL، Foster KL، McKay PF، Seyoum R، Woods JE، Harvey SC، et al. يتم توسط خصائص تعزيز الكحول من قبل مستقبلات GABA (A1) في الشاحبة البطنية. Neuropsychopharmacology. 2003.28: 2124-2137. [مجلات]
- Justinova Z، Tanda G، Redhi GH، Goldberg SR. الإدارة الذاتية لل delta9-tetrahydrocannabinol (THC) من المخدرات سعادين السنجاب ساذج. علم الأدوية النفسية. 2003.169: 135-140. [مجلات]
- كاليفاس PW. نظم الغلوتامات في إدمان الكوكايين. Curr Opin Pharmacol. 2004.4: 23-29. [مجلات]
- Kalivas PW، O'Brien C. Drug addiction as a pathology of a norroplasticity staged. Neuropsychopharmacology. 2008.33: 166-180. [مجلات]
- Kalivas PW، Volkow ND. الأساس العصبي للإدمان: علم الأمراض من التحفيز والاختيار. صباحا J الطب النفسي. 2005.162: 1403-1413. [مجلات]
- Kauer JA، Malenka RC. اللدونة متشابك والإدمان. نات ريف نيوروسكي. 2007.8: 844-858. [مجلات]
- كيلي PH ، ايفرسن SD. الانتقائية التدميرية الناجمة عن 6-OHDA من الخلايا العصبية الدوبامين mesolimbic: إلغاء النشاط الحركي الناجم عن psychostimulant في الفئران. ياء J Pharmacol. 1976.40: 45-56. [مجلات]
- Kenny PJ، Chen SA، Kitamura O، Markou A، Koob GF. الانسحاب المشروط يدفع استهلاك الهيروين ويقلل من حساسية المكافأة. ي Neurosci. 2006.26: 5894-5900. [مجلات]
- Kilts CD، Schweitzer JB، Quinn CK، Gross RE، Faber TL، Muhammad F، et al. نشاط عصبي متعلق بتعاطي المخدرات في إدمان الكوكايين. قوس الجنرال الطب النفسي. 2001.58: 334-341. [مجلات]
- Kitamura O، Wee S، Specio SE، Koob GF، Pulvirenti L. Escalation of methamphetamine self-administration in pars: a dose - effect function. علم الأدوية النفسية. 2006.186: 48-53. [مجلات]
- Koob GF. تعاطي المخدرات: علم التشريح ، علم الصيدلة ، ووظيفة مسارات المكافأة. اتجاهات Pharmacol العلوم. 1992.13: 177-184. [مجلات]
- Koob GF. 2004. وجهة نظر استوائية من الدوافع: الآثار المترتبة على علم النفس المرضيIn: Bevins RA، Bardo MT (eds).العوامل المحفزة في مسببات تعاطي المخدرات(عنوان السلسلة: Nebraska Symposium on Motivation، vol 50) .University of Nebraska Press: Lincoln، NE؛ 1-18.18.
- Koob GF. دائرة neurocircuitry من الإدمان: الآثار المترتبة على العلاج. عيادة Neurosci الدقة. 2005.5: 89-101.
- Koob GF. دور لنظم الإجهاد الدماغي في الإدمان. الخلايا العصبية. 2008.59: 11-34. [بك المادة الحرة] [مجلات]
- Koob GF. ركائز عصبية بيولوجية للجانب المظلم من الإكزامي في الإدمان. الفارماكولوجيا العصبية. 2009a.56 (ملحق 1: 18 – 31. [بك المادة الحرة] [مجلات]
- Koob GF. 2009b. نظم الإجهاد الدماغي في اللوزة والإدمان الدماغ الدقة(في الصحافة).
- Koob GF، Everitt BJ، Robbins TW. 2008a. المكافأة والتحفيز والإدمانIn: Squire LG، Berg D، Bloom FE، Du Lac S، Ghosh A، Spitzer N (eds).علم الأعصاب الأساسي3rd edn.Academic Press: Amsterdam؛ 987-1016.1016.
- Koob GF، Kandel D، Volkow ND. 2008b. الفيزيولوجيا المرضية للإدمانIn: Tasman A، Kay J، Lieberman JA، First MB، Maj M (eds).طب النفس / الطب العقلي 3rd edn، vol 1Wiley: Chichester؛ 354-378.378.
- Koob GF، Kreek MJ. الإجهاد وعدم انتظام مسارات مكافأة الدواء ، والانتقال إلى الاعتماد على المخدرات. صباحا J الطب النفسي. 2007.164: 1149-1159. [بك المادة الحرة] [مجلات]
- Koob GF، Le Moal M. 1997. تعاطي المخدرات: dysregulation hostonic homeostatic علوم 27852 - 58.58 شدد هذا الاستعراض النظري على أن إدمان المخدرات ينطوي على انخفاض في اختلال التذوُّن المتوالي للاستطراق (اختلال وظيفة المكافأة) مدفوعًا بانخفاض النشاط في مسارات المكافأة وتوظيف أنظمة الإجهاد الدماغي. [مجلات]
- Koob GF، Le Moal M. Drug addiction، dysregulation of reward andostost. Neuropsychopharmacology. 2001.24: 97-129. [مجلات]
- Koob GF، Le Moal M. Polity of reward neurocircuitry and the 'dark side' of drug addiction. نات نيوروسكي. 2005.8: 1442-1444. [مجلات]
- Koob GF، Le Moal M. علم الأعصاب الإدمان. الصحافة الأكاديمية: لندن ؛ 2006.
- Koob GF، Le Moal M. Addiction and brain brain enireward system. انو القس Psychol. 2008.59: 29-53. [مجلات]
- Koob GF، Lloyd GK، Mason BJ. تطوير العلاجات الدوائية لإدمان المخدرات: نهج حجر رشيد. Nat Rev Drug Discov. 2009.8: 500-515. [بك المادة الحرة] [مجلات]
- Koob GF، Nestler EJ. علم الأعصاب من إدمان المخدرات. J Neuropsychiatry Clin Neurosci. 1997.9: 482-497. [مجلات]
- Kornetsky C، Bain G. 1990. مكافأة تحفيز الدماغ: نموذج للنشوة الناجمة عن المخدراتIn: Adler MW، Cowan A (eds).اختبار وتقييم تعاطي المخدرات(عنوان السلسلة: Modern Methods in Pharmacology، vol 6) .Wiley-Liss: New York؛ 211-231.231.
- Kornetsky C، Esposito RU. الأدوية المبتهجة: آثار على مسارات المكافأة في الدماغ. بنك الاحتياطي الفدرالي Proc. 1979.38: 2473-2476. [مجلات]
- Kourrich S، Rothwell PE، Klug JR، Thomas MJ. تتحكم تجربة الكوكايين في اللدونة المشبكية ثنائية الاتجاه في النواة المتكئة. ي Neurosci. 2007.27: 7921-7928. [مجلات]
- Kufahl P، Li Z، Risinger R، Rainey C، Piacentine L، Wu G، et al. يقوم التوقع بتنظيم استجابات الدماغ البشري للكوكايين الحاد: دراسة تصوير بالرنين المغناطيسي الوظيفي. بيول الطب النفسي. 2008.63: 222-230. [مجلات]
- Langleben DD، Ruparel K، Elman I، Busch-Winokur S، Pratiwadi R، Loughead J، et al. التأثير الحاد لجرعة صيانة الميثادون على استجابة FMRI الدماغية للإشارات المتعلقة بالهيروين. صباحا J الطب النفسي. 2008.165: 390-394. [مجلات]
- LaRowe SD، Myrick H، Hedden S، Mardikian P، Saladin M، McRae A، et al. هل تخفض رغبة الكوكايين N-acetylcysteine. صباحا J الطب النفسي. 2007.164: 1115-1117. [مجلات]
- Laviolette SR، Alexson TO، van der Kooy D. إن آفات نواة بيغونكولوبتين tegmental تحجب التأثيرات المجزية وتكشف عن التأثير المكافح للنيكوتين في المنطقة القطبية البطنية. ي Neurosci. 2002.22: 8653-8660. [مجلات]
- لو دوكس JE. دارة الأحاسيس في الدماغ. انو ريف نيوروسكي. 2000.23: 155-184. [مجلات]
- Le Moal M، Simon H. Mesocorticolimbic dopamineergic network: الأدوار الوظيفية والتنظيمية. فيسيول ريف 1991.71: 155-234. [مجلات]
- لي جى. تتوسط إعادة دمج الذاكرة تعزيز الذكريات عن طريق التعلم الإضافي. نات نيوروسكي. 2008.11: 1264-1266. [مجلات]
- Lee JL، Di Ciano P، Thomas KL، Everitt BJ. إن تعطيل إعادة دمج الذكريات الدوائية يقلل من سلوك البحث عن الكوكايين. الخلايا العصبية. 2005.47: 795-801. [مجلات]
- Li YQ، Li FQ، Wang XY، Wu P، Zhao M، Xu CM، et al. يعد توجيه الإشارات kinase المخططة بالإشارة الخارجية خارج الخلية أمرًا حاسمًا لاحتضان الحنين الأفيوني. ي Neurosci. 2008.28: 13248-13257. [مجلات]
- Logan GD، Schachar RJ، Tannock R. Impulsivity and inhibitory control. Psychol Sci. 1997.8: 60-64.
- Lu L، Koya E، Zhai H، Hope BT، Shaham Y. Role of ERK in cocaine addiction. اتجاهات neurosci. 2006.29: 695-703. [مجلات]
- Madayag A، Lobner D، Kau KS، Mantsch JR، Abdulhameed O، Hearing M، et al. متكرر Nيزيل الاستقلاب الآسيوي تأثيرات الكوكايين التي تعتمد على اللدونة. ي Neurosci. 2007.27: 13968-13976. [بك المادة الحرة] [مجلات]
- ميزونوف إم ، هو أ ، كريك إم جي. يؤدي تناول الكوكايين المزمن "الشراهة" إلى تغيير المستويات القاعدية خارج الخلية في ذكور الجرذان: في الجسم الحي دراسة microdialysis. J Pharmacol إكسب ذر. 1995.272: 652-657. [مجلات]
- Mameli-Engvall M، Evrard A، Pons S، Maskos U، Svensson TH، Changeux JP، et al. السيطرة الهرمية على أنماط إطلاق العصب الدوبامين بواسطة المستقبلات النيكوتينية. الخلايا العصبية. 2006.50: 911-921. [مجلات]
- Markou A، Kosten TR، Koob GF. التشابهات العصبية الحيوية في الاكتئاب والاعتماد على المخدرات: فرضية التداوي الذاتي. Neuropsychopharmacology. 1998.18: 135-174. [مجلات]
- Martinez D، Broft A، Foltin RW، Slifstein M، Hwang DR، Huang Y، et al. 2004. اعتماد الكوكايين وتوافر مستقبلات d2 في التقسيمات الوظيفية للمخطط: العلاقة مع سلوك البحث عن الكوكايين Neuropsychopharmacology 291190 – 1202.1202 (erratum: 29: 1763). [مجلات]
- Martinez D، Gil R، Slifstein M، Hwang DR، Huang Y، Perez A، et al. يرتبط الاعتماد على الكحول بانتقالات الدوبامين المزمنة في المخطط البطني. بيول الطب النفسي. 2005.58: 779-786. [مجلات]
- Martinez D، Narendran R، Foltin RW، Slifstein M، Hwang DR، Broft A، et al. إطلاقات الدوبامين التي يسببها الأمفيتامين: تقلص بشكل ملحوظ في الاعتماد على الكوكايين والتنبؤ باختيار الكوكايين الذي يدير نفسه بنفسه. صباحا J الطب النفسي. 2007.164: 622-629. [مجلات]
- McBride WJ، Murphy JM، Ikemoto S. Localization of brain reinforcement mechanisms: intracranial self-administration and interracranial place-conditioning studies. Behav Brain Res. 1999.101: 129-152. [مجلات]
- McClernon FJ، Kozink RV، Lutz AM، Rose JE. 24-h التدخين الامتناع عن تفعيل تنشيط fMRI-BOLD إلى إشارات التدخين في القشرة الدماغية والظهرية المخطط. علم الأدوية النفسية. 2009.204: 25-35. [بك المادة الحرة] [مجلات]
- McClung CA، Ulery PG، Perrotti LI، Zachariou V، Berton O، Nestler EJ. DeltaFosB: مفتاح جزيئي للتكيف على المدى الطويل في الدماغ. مول الدماغ الدقة. 2004.132: 146-154.
- McFarland K، Kalivas PW. 2001. تتوسط الدوائر التي تتوسط الكوكايين استعادة سلوك البحث عن المخدرات J Neurosci 21أسست دراسة 8655 – 8663.8663This دورًا أساسيًا في الدورة الظهارية الأمامية للنواة الأمامية الظهارية القشرية المتداخلة في عملية إعادة الاستعادة التي يُحدثها الكوكايين. [مجلات]
- McFarland K، Lapish CC، Kalivas PW. إن إطلاق الغلوتامات قبل الجبهية في قلب النواة المتكئة يتوسط استعادة الكوكايين لسلوك البحث عن المخدرات. ي Neurosci. 2003.23: 3531-3537. [مجلات]
- McGregor A، Roberts DCS. العداء الدوباميني داخل النواة المتكئة أو اللوزة تنتج تأثيرات تفاضلية على الحقن الذاتي للكوكايين في إطار جداول زمنية ثابتة وتدريجية للتعزيز. الدماغ الدقة. 1993.624: 245-252. [مجلات]
- Melendez RI، Rodd ZA، McBride WJ، Murphy JM. تورط نظام الدوبامين mesopallidal في تعزيز الايثانول. الكحول. 2004.32: 137-144. [مجلات]
- Melis M، Spiga S، Diana M. The dopamine hypothesis of drug addiction: hypodopaminergic state. Int Rev Neurobiol. 2005.63: 101-154. [مجلات]
- Milton AL، Lee JL، Everitt BJ. ويعتمد إعادة دمج الذكريات المفيدة لكل من تعزيزات الطبيعة والأدوية على مستقبلات ad الأدرينالية. تعلم ميم. 2008.15: 88-92. [مجلات]
- Miranda MI، LaLumiere RT، Buen TV، Bermudez-Rattoni F، McGaugh JL. حصار المستقبلات النورأدرينية في اللوزة الوحشية الجانبية يضعف ذاكرة الذوق. Eur J Neurosci. 2003.18: 2605-2610. [مجلات]
- Moeller FG، Barratt ES، Dougherty DM، Schmitz JM، Swann AC. الجوانب النفسية للاندفاع. صباحا J الطب النفسي. 2001.158: 1783-1793. [مجلات]
- Moller C، Wiklund L، Sommer W، Thorsell A، Heilig M. انخفض مستوى القلق التجريبي واستهلاك الإيثانول الطوعي في الجرذان بعد آفات اللوزة المخاطية المركزية ولكن ليس الأساسية. الدماغ الدقة. 1997.760: 94-101. [مجلات]
- Moussawi K، Pacchioni A، Moran M، Olive MF، Gass JT، Lavin A، et al. N- أسيتيليسيستين يعكس الانحراف عن الكوكايين. نات نيوروسكي. 2009.12: 182-189. [بك المادة الحرة] [مجلات]
- موراي عصام. اللوزة ، والمكافأة والعاطفة. اتجاهات Cogn العلوم. 2007.11: 489-497. [مجلات]
- Naqvi NH، بشارة A. جزيرة مخفية من الإدمان: insula. اتجاهات neurosci. 2009.32: 56-67. [مجلات]
- Naqvi NH، Rudrauf D، Damasio H، Bechara A. 2007. الأضرار التي لحقت بالشبكة تعطل الإدمان على تدخين السجائر علوم 315أظهرت دراسة 531 - 534.534This أن الضرر الذي لحق بالداخل في المدخنين البشريين كان مرتبطا بوقف التدخين ، مما أوجد صلة بين إبطال insula وإدمان النيكوتين. [مجلات]
- Nauta JH، Haymaker W. 1969. النوى الوهمي واتصالات الأليافIn: Haymaker W، Anderson E، Nauta WJH (eds).الهايبوتلاموس Charles C Thomas: Springfield، IL؛ 136-209.209.
- Nelson CL، Milovanovic M، Wetter JB، Ford KA، Wolf ME. لا يرتبط التحسس السلوكي للأمفيتامين بتغيرات في تعبير سطح مستقبلات الغلوتامات في نواة الجرذ المتكئة. ي Neurochem. 2009.109: 35-51. [بك المادة الحرة] [مجلات]
- Nestler EJ. 2005. هل هناك مسار جزيئي مشترك للإدمان نات نيوروسكي 8تلخص مراجعة 1445 – 1449.1449This مجموعة من العمل تميز دور التغيرات الجزيئية التي تتوسط الانتقال من تعاطي المخدرات إلى الإدمان مع التركيز بشكل خاص على تراكم عامل النسخ ΔFosB في النواة المتكئة بعد التعرض المزمن للأدوية. [مجلات]
- Neugebauer V، Li W، Bird GC، Han JS. اللوزة والألم المستمر. الأعصاب. 2004.10: 221-234. [مجلات]
- O'Dell LE، Koob GF. تأثير الحرمان من النيكوتين في الفئران مع الوصول المتقطع لمدة 23 ساعة إلى الإدارة الذاتية للنيكوتين في الوريد. Pharmacol Biochem Behav. 2007.86: 346-353. [بك المادة الحرة] [مجلات]
- Olds J، Milner P. التعزيز الإيجابي الناتج عن التحفيز الكهربائي لمنطقة الحاجز وغيرها من مناطق دماغ الفئران. J Comp Physiol Psychol. 1954.47: 419-427. [مجلات]
- Orsini C، Koob GF، Pulvirenti L. Dopamine partis agonist يعكس انسحاب الأمفيتامين في الجرذان. Neuropsychopharmacology. 2001.25: 789-792. [مجلات]
- Pierce RC، Bell K، Duffy P، Kalivas PW. الكوكايين المتكرر يزيد من انتقال الحمض الأميني الاستثاري في النواة المتكئة فقط في الفئران بعد أن تطور التحسس السلوكي. ي Neurosci. 1996.16: 1550-1560. [مجلات]
- Pulvirenti L، Koob GF. Lisuride يقلل من التخلف الحركي النفسي أثناء الانسحاب من الأمفيتامين المزمنة في الوريد الإدارة الذاتية في الفئران. Neuropsychopharmacology. 1993.8: 213-218. [مجلات]
- Rachlin H، Green L. Commitment، choice and self-control. J Exp Anal Behav. 1972.17: 15-22. [بك المادة الحرة] [مجلات]
- روبنز تي. العلاقة بين تعزيز المكافأة والتأثيرات النمطية للأدوية المنشطة الحركية. طبيعة. 1976.264: 57-59. [مجلات]
- Roberts AJ، Heyser CJ، Cole M، Griffin P، Koob GF. الإفراط في شرب الإيثانول بعد تاريخ من الاعتماد: نموذج حيواني من الاستثارة. Neuropsychopharmacology. 2000.22: 581-594. [مجلات]
- روبرتس DCS. 1992. ركائز عصبية تتوسط تعزيز الكوكايين: دور أنظمة أحادي الأمينIn: Lakoski JM، Galloway MP، White FJ (eds).الكوكايين: الصيدلة ، علم وظائف الأعضاء والاستراتيجيات السريرية CRC Press: Boca Raton، FL؛ 73-90.90.
- Robinson TE، Berridge KC. أساس العصبية من شغف المخدرات: نظرية التحفيز-الحافز من الإدمان. بحوث الدماغ القس 1993.18: 247-291.
- Robledo P، Koob GF. اثنين من نواة منفصلة المتكئة الإسقاط المناطق توسط بشكل تبايني الكوكائين الإدارة الذاتية في الفئران. Behav Brain Res. 1993.55: 159-166. [مجلات]
- Rocha BA، Fumagalli F، Gainetdinov RR، Jones SR، Ator R، Giros B، et al. الكوكايين الإدارة الذاتية في الفئران بالضربة القاضية النقل الفئران. نات نيوروسكي. 1998.1: 132-137. [مجلات]
- Rossetti ZL، Hmaidan Y، Gessa GL. تثبيط ملحوظ لإطلاق الدوبامين mesolimbic: سمة مشتركة من الايثانول والمورفين والكوكايين والامفيتامين الامتناع عن ممارسة الجنس في الفئران. ياء J Pharmacol. 1992.221: 227-234. [مجلات]
- راسل ماه. 1976. ما هو الاعتمادIn: Edwards G (ed).المخدرات واعتماد المخدرات Lexington Books: Lexington، MA؛ 182-187.187.
- Saal D، Dong Y، Bonci A، Malenka RC. 2003. تؤدي أدوية سوء المعاملة والضغط إلى تكيف مشبكي شائع في الخلايا العصبية الدوبامين الخلايا العصبية 37577 – 582.582 (erratum: 38: 359). [مجلات]
- Salamone JD، Correa M، Farrar A، Mingote SM. الوظائف ذات الصلة النواة المتكئة الدوبامين والدوائر الدماغية المرتبطة بها. علم الأدوية النفسية. 2007.191: 461-482. [مجلات]
- Sanchis-Segura C، Spanagel R. Behavioral assessment of drug reinforcement and addictive features in rodents: an overview. المدمن Biol. 2006.11: 2-38. [مجلات]
- Sarnyai Z، Biro E، Gardi J، Vecsernyes M، Julesz J، Telegdy G. Brain corticotropin-releasing factor يتوسط السلوك الشبيه بالقلق الناجم عن انسحاب الكوكايين في الفئران. الدماغ الدقة. 1995.675: 89-97. [مجلات]
- Schoenbaum G، Saddoris MP، Ramus SJ، Shaham Y، Setlow B. يواجه الفئران الخاضعون للكوكايين نقصًا في التعلم في مهمة حساسة لآفات قشرة الدماغ الأمامية. Eur J Neurosci. 2004.19: 1997-2002. [مجلات]
- Schulteis G، Ahmed SH، Morse AC، Koob GF، Everitt BJ. التكييف و الانسحاب الأفيوني: اللوزة الدماغية تربط المنبهات المحايدة بعذاب التغلب على إدمان المخدرات. طبيعة. 2000.405: 1013-1014. [مجلات]
- Schulteis G، Stinus L، Risbrough VB، Koob GF. Clonidine كتل اكتساب ولكن ليس التعبير عن انسحاب الأفيون مشروطة في الفئران. Neuropsychopharmacology. 1998.19: 406-416. [مجلات]
- شولتز دبليو وظائف الدوبامين متعددة في دورات زمنية مختلفة. انو ريف نيوروسكي. 2007.30: 259-288. [مجلات]
- Shaham Y، Shalev U، Lu L، de Wit H، Stewart J. The reinstatement model of drug revapse: history، methodology and major results. علم الأدوية النفسية. 2003.168: 3-20. [مجلات]
- Shalev U، Grimm JW، Shaham Y. 2002. البيولوجيا العصبية من الانتكاس إلى الهيروين والكوكايين تسعى: مراجعة Pharmacol Rev 54تلخص 1 – 42.42This هذه المراجعة الدائرة العصبية المصاحبة للانتكاس الناجم عن تعاطي المخدرات ، والجذع ، والإجهاد الناتج عن العمل المكثف مع النماذج الحيوانية. [مجلات]
- Sharma A، Brody AL. في الجسم الحي تصوير الدماغ للتعرض البشري للنيكوتين والتبغ. Handb Exp Pharmacol. 2009.192: 145-171. [بك المادة الحرة] [مجلات]
- Shaw-Lutchman TZ، Barrot M، Wallace T، Gilden L، Zachariou V، Impey S، et al. رسم الخرائط الإقليمي والخليوي لعملية نسخ عنصر استجابة الـ cAMP أثناء سحب المولفين naltrexone المترسب. ي Neurosci. 2002.22: 3663-3672. [مجلات]
- Solomon RL، Corbit JD. نظرية حركة الخصم للعملية: 1. الديناميات الزمنية للتأثير. Psychol Rev. 1974.81: 119-145. [مجلات]
- شتاين L. آثار والتفاعلات من إيميبرامين ، كلوربرومازين ، ريزيربين ، والأمفيتامين على التحفيز الذاتي: ممكن أساس العصبية العصبية من الاكتئاب. الأخيرة Adv بيول الطب النفسي. 1962.4: 288-309. [مجلات]
- Stinus L، Cador M، Zorrilla EP، Koob GF. البوبرينورفين و CRF1 المضاد كتلة اكتساب opiate النفوذ مكان النفوذ المشروطة في الفئران. Neuropsychopharmacology. 2005.30: 90-98. [مجلات]
- إدارة خدمات إساءة استعمال العقاقير والعقلية 2008. نتائج مسح 2007 الوطني حول استخدام المخدرات والصحة: النتائج الوطنية(مكتب الإحصاء التطبيقي ، سلسلة NSDUH H-34 ، منشورات DHHS رقم SMA 08-4343). روكفيل ، دكتوراه في الطب.
- Sutton MA، Schmidt EF، Choi KH، Schad CA، Whisler K، Simmons D، et al. الاختزال الناجم عن الانقراض في مستقبلات AMPA يقلل من سلوك البحث عن الكوكايين. طبيعة. 2003.421: 70-75. [مجلات]
- Tanda G، Pontieri FE، Di Chiara G. Cannabinoid and heroin activation of mesolimbic dopamine transmission by a common μ1 آلية مستقبلات الأفيون. العلم. 1997.276: 2048-2050. [مجلات]
- Thorsell A و Rapunte-Canonigo V و O'Dell L و Chen SA و King A و Lekic D et al. يعكس الإفراط في التعبير عن اللوزة الدماغية الناجم عن الناقلات الفيروسية زيادة تناول الكحول الناجم عن الحرمان المتكرر في فئران ويستار. الدماغ. 2007.130: 1330-1337. [بك المادة الحرة] [مجلات]
- Thorsell A، Slawecki CJ، Ehlers CL. آثار عامل الببتيد العصبي Y وعامل تحرير الكورتيكوتروبين على تناول الإيثانول في فئران ويستار: التفاعل مع التعرض للإيثانول المزمن. Behav Brain Res. 2005a.161: 133-140. [مجلات]
- Thorsell A، Slawecki CJ، Ehlers CL. آثار نيوروببتيد Y على السلوكيات الشهوانية والأجسام المرتبطة بشرب الكحول في فئران ويستار مع تاريخ التعرض للإيثانول. كحول الكحول إكسب Res. 2005b.29: 584-590. [مجلات]
- Tiffany ST، Carter BL، Singleton EG. التحديات في التلاعب والتقييم وتفسير الرغبة في المتغيرات ذات الصلة. إدمان. 2000.95 (ملحق 2: s177 – s187. [مجلات]
- Todtenkopf MS، Parsegian A، Naydenov A، Neve RL، Konradi C، Carlezon WA.، Jr Brain reward controlledised by AMPA receptor subunits in nucleus accumbens shell. ي Neurosci. 2006.26: 11665-11669. [مجلات]
- Tomasi D، Goldstein RZ، Telang F، Maloney T، Alia-Klein N، Caparelli EC، et al. اضطراب على نطاق واسع في أنماط تنشيط الدماغ إلى مهمة الذاكرة العاملة أثناء الامتناع عن تعاطي الكوكايين. الدماغ الدقة. 2007a.1171: 83-92. [بك المادة الحرة] [مجلات]
- Tomasi D، Goldstein RZ، Telang F، Maloney T، Alia-Klein N، Caparelli EC، et al. القصور المهاجرامي القشري في متعاطي الكوكايين: الآثار المترتبة على الانتباه والإدراك. الطب النفسي 2007b.155: 189-201. [بك المادة الحرة] [مجلات]
- دبليو تورناتسكي، ميكزيك كا. `` نوبات '' الإدارة الذاتية للكوكايين: الانتقال من التنظيم السلوكي والمستقل إلى عدم التنظيم المتماثل في الفئران علم الأدوية النفسية. 2000.148: 289-298. [مجلات]
- Tucci S، Cheeta S، Seth P، File SE. مضادات عامل الكورتيكوتروبين ، αCRF9-41، يعكس النكهة التي يسببها النيكوتين ، ولكن ليس غير مشروطة ، والقلق. علم الأدوية النفسية. 2003.167: 251-256. [مجلات]
- Tzschentke TM. قياس مكافأة مع نموذج تفضيل المكان المشروط: مراجعة شاملة للآثار المخدرات ، والتقدم الأخير والقضايا الجديدة. بروغ Neurobiol. 1998.56: 613-672. [مجلات]
- Ungless MA، Whistler JL، Malenka RC، Bonci A. Single alcoholaine exposure في الجسم الحي يحفز التقوية على المدى الطويل في الخلايا العصبية الدوبامين. طبيعة. 2001.411: 583-587. [مجلات]
- Valdez GR، Roberts AJ، Chan K، Davis H، Brennan M، Zorrilla EP، et al. زيادة الإدارة الذاتية للإيثانول والسلوك الشبيه بالقلق أثناء الانسحاب الحاد والإمتناع الممتد: التنظيم عن طريق عامل إطلاق الكورتيكوتروبين. كحول الكحول إكسب Res. 2002.26: 1494-1501. [مجلات]
- Vanderschuren LJ، Everitt BJ. يصبح البحث عن المخدرات قهريًا بعد فترة طويلة من تعاطي الكوكايين ذاتيًا. العلم. 2004.305: 1017-1019. [مجلات]
- Vezina P. التوعية من تفاعل الدماغ العصبية الدوبامين الدماغ المتوسط والإدارة الذاتية للأدوية المنشطة الحركية. Neurosci Biobehav Rev. 2004.27: 827-839. [مجلات]
- Volkow ND، Chang L، Wang GJ، Fowler JS، Ding YS، Sedler M، et al. 2001a. مستوى منخفض لمستقبلات الدوبامين D2 في مستحضر الميثامفيتامين: ارتباط مع التمثيل الغذائي في القشرة الأمامية المدارية صباحا J الطب النفسي 158تُظهر دراسة 2015 – 2021.2021This وجود ارتباط بين الانخفاضات في وظيفة الدوبامين في الإدمان وانخفاض وظيفة القشرة الدماغية الأمامية ، مما يثبت وجود رابط رئيسي بين النشاط الجسدي المعرض للخطر والضعف الدوري في الإدمان في حالة الإدمان. [مجلات]
- Volkow ND، Fowler JS، Wang GJ، Ding YS، Gatley SJ. دور الدوبامين في التأثيرات العلاجية والتعزيزية للميثيلفينيديت في البشر: نتائج من الدراسات التصويرية. Eur Neuropsychopharmacol. 2002.12: 557-566. [مجلات]
- Volkow ND، Fowler JS، Wang GJ، Hitzemann R، Logan J، Schlyer DJ، et al. ويرتبط انخفاض استبقاء مستقبلات الدوبامين D2 بتقليل استقلاب الجبهات في متعاطي الكوكايين. تشابك عصبى. 1993.14: 169-177. [مجلات]
- Volkow ND، Fowler JS، Wang GJ. الدماغ البشري المدمن ينظر إليها في ضوء دراسات التصوير: دوائر الدماغ واستراتيجيات العلاج. الفارماكولوجيا العصبية. 2004a.47 (ملحق 1: 3 – 13. [مجلات]
- Volkow ND، Fowler JS، Wang GJ، Swanson JM. الدوبامين في تعاطي المخدرات والإدمان: نتائج من الدراسات التصويرية وتداعيات العلاج. الطب النفسي للمل. 2004b.9: 557-569. [مجلات]
- Volkow ND، Gillespie H، Mullani N، Tancredi L، Grant C، Valentine A، et al. استقلاب الجلوكوز في الدماغ لدى المستخدمين الماريجوانا المزمنة في الأساس وخلال تسمم الماريجوانا. الطب النفسي 1996a.67: 29-38. [مجلات]
- Volkow ND، Swanson JM. المتغيرات التي تؤثر على الاستخدام السريري وإساءة استخدام methylphenidate في علاج اضطراب فرط الحركة ونقص الانتباه. صباحا J الطب النفسي. 2003.160: 1909-1918. [مجلات]
- Volkow ND، Wang G، Fowler JS، Logan J، Gerasimov M، Maynard L، et al. الجرعات العلاجية من الميثيلفينيديات عن طريق الفم تزيد بشكل كبير الدوبامين خارج الخلية في الدماغ البشري. ي Neurosci. 2001b.21: RC121. [مجلات]
- Volkow ND، Wang GJ، Fischman MW، Foltin RW، Fowler JS، Abumrad NN، et al. العلاقة بين التأثيرات الشخصية للكوكايين وشاغل الدوبامين. طبيعة. 1997a.386: 827-830. [مجلات]
- Volkow ND، Wang GJ، Fowler JS، Franceschi D، Thanos PK، Wong C، et al. أظهر منتهكي الكوكايين استجابة فظة للتسمم الكحولي في مناطق الدماغ الحوفي. علوم الحياة. 2000.66: PL161-PL167. [مجلات]
- Volkow ND و Wang GJ و Fowler JS و Gatley SJ و Ding YS و Logan J et al. العلاقة بين الإشغال "المرتفع" الناجم عن المنشطات النفسية وناقل الدوبامين. Proc Natl Acad Sci USA. 1996b.93: 10388-10392.
- Volkow ND، Wang GJ، Fowler JS، Hitzemann R، Angrist B، Gatley SJ، et al. رابطة الشهوة التي يسببها الميثيلفنيديت مع التغيرات في التمثيل الغذائي المستقبلي الأيمن في تعاطي الكوكايين: الآثار المترتبة على الإدمان. صباحا J الطب النفسي. 1999.156: 19-26. [مجلات]
- Volkow ND، Wang GJ، Fowler JS، Hitzemann R، Gatley SJ، Dewey SS، et al. حساسية معزّزة للبنزوديازيبينات في موضوعات تعاطي الكوكايين النشطة: دراسة PET. صباحا J الطب النفسي. 1998.155: 200-206. [مجلات]
- Volkow ND، Wang GJ، Fowler JS، Logan J، Gatley SJ، Hitzemann R، et al. 1997b. انخفاض الاستجابة الدوبامينية المخطط في المواد التي تعتمد على الكوكايين ديتوكسيفيد الطبيعة 386830-833.833 أظهرت هذه الدراسة التي تستخدم PET انخفاض إطلاق الدوبامين في المخطط وانخفاض "الارتفاع" الناتج عن الميثيلفينيديت ، مما يشير إلى ضعف نظام الدوبامين المخطط في الإدمان. [مجلات]
- Volkow ND، Wang GJ، Ma Y، Fowler JS، Wong C، Ding YS، et al. تنشيط قشرة الفص الجبهي المداري والإنسي بواسطة ميثيلفينيديت في مدمني الكوكايين ولكن ليس في الضوابط: ملاءمة للإدمان. ي Neurosci. 2005.25: 3932-3939. [مجلات]
- Volkow ND، Wang GJ، Ma Y، Fowler JS، Zhu W، Maynard L، et al. ويعزز التوقع التمثيل الغذائي الإقليمي للمخ وتأثيرات المنشطات في تعاطي الكوكايين. ي Neurosci. 2003.23: 11461-11468. [مجلات]
- Volkow ND، Wang GJ، Telang F، Fowler JS، Logan J، Childress AR، et al. عقاقير الكوكايين والدوبامين في المخطط الظهري: آلية الرغبة في إدمان الكوكايين. ي Neurosci. 2006.26: 6583-6588. [مجلات]
- Volkow ND، Wang GJ، Telang F، Fowler JS، Logan J، Childress AR، et al. لا تؤدي زيادة الدوبامين في المخطط إلى التوق إلى تعاطي الكوكايين ما لم يقترن بمنبهات الكوكايين. Neuroimage. 2008a.39: 1266-1273. [بك المادة الحرة] [مجلات]
- Volkow ND، Wang GJ، Telang F، Fowler JS، Logan J، Jayne M، et al. انخفاض عميق في إفراز الدوبامين في المخطط في مدمني الكحول المدمنين على السموم: من الممكن التدخل الدوري الأمامي. ي Neurosci. 2007.27: 12700-12706. [مجلات]
- Volkow ND، Wang GJ، Telang F، Fowler JS، Logan J، Wong C، et al. الحرمان من النوم يقلل من ارتباط [11C] راكلوبرايد للدوبامين د2/D3 المستقبلات في الدماغ البشري. ي Neurosci. 2008b.28: 8454-8461. [بك المادة الحرة] [مجلات]
- Wang GJ، Volkow ND، Fowler JS، Logan J، Abumrad NN، Hitzemann RJ، et al. توافر مستقبلات الدوبامين D2 في المواد التي تعتمد على المواد الأفيونية قبل وبعد سحب النالوكسون المترسب. Neuropsychopharmacology. 1997.16: 174-182. [مجلات]
- Wang Z، Faith M، Patterson F، Tang K، Kerrin K، Wileyto EP، et al. الركائز العصبية من الرغبة الشديدة في السجائر التي يسببها الامتناع عن التدخين في المدخنين المزمنين. ي Neurosci. 2007.27: 14035-14040. [بك المادة الحرة] [مجلات]
- Watkins SS، Stinus L، Koob GF، Markou A. Reward والتغييرات الجسدية خلال سحب النيكوتين المترسب في الجرذان: تأثيرات مركزية ووسطية. J Pharmacol إكسب ذر. 2000.292: 1053-1064. [مجلات]
- Wee S، Wang Z، Woolverton WL، Pulvirenti L، Koob GF. تأثير aripiprazole ، D جزئية2 ناهض مستقبلات ، على زيادة معدل من الميثامفيتامين الإدارة الذاتية في الفئران مع وصول لفترات طويلة. Neuropsychopharmacology. 2007.32: 2238-2247. [بك المادة الحرة] [مجلات]
- Wee S، Orio L، Ghirmai S، Cashman J، Koob GF. 2009. تثبيط مستقبلات الأفيون kappa يضعف الدافع المتزايد للكوكايين في الجرذان مع وصول موسع إلى الكوكايين علم الادوية النفسية(في الصحافة).
- Weiss F، Ciccocioppo R، Parsons LH، Katner S، Liu X، Zorrilla EP، et al. 2001. السلوك الإلزامي في البحث عن المخدرات والانتكاس: عملية إعادة ضبط النفس ، والتوتر ، وعوامل التكييفIn: Quinones-Jenab V (ed).الأساس البيولوجي لإدمان الكوكايين(عنوان السلسلة: Annals of the New York Academy of Sciences، vol 937) New York Academy of Sciences: New York؛ 1-26.26.
- Weiss F، Markou A، Lorang MT، Koob GF. يتم تخفيض مستويات الدوبامين خارج الخلية في النواة المتكئة أثناء سحب الكوكايين بعد إدارة ذاتية الوصول غير المحدود. الدماغ الدقة. 1992.593: 314-318. [مجلات]
- Weiss F، Parsons LH، Schulteis G، Hyytia P، Lorang MT، Bloom FE، et al. تعيد الإدارة الذاتية للإيثانول حالات القصور المرتبطة بالانسحاب في الدوبامين المتراكم وإطلاق 5-hydroxytryptamine في الجرذان التابعة. ي Neurosci. 1996.16: 3474-3485. [مجلات]
- NM الأبيض. العقاقير التي تسبب الادمان كمعززات: إجراءات جزئية متعددة على أنظمة الذاكرة. إدمان. 1996.91: 921-949. [مجلات]
- Whitelaw RB، Markou A، Robbins TW، Everitt BJ. إن آفات اللوزة الملقحة للأعصاب في اللوزة القاعدية الجانبية تضعف من اكتساب سلوك يسعى للكوكايين في إطار جدول زمني من الدرجة الثانية من التعزيز. علم الأدوية النفسية. 1996.127: 213-224. [مجلات]
- Wikler A. دراسة نفسية ديناميكية للمريض أثناء إعادة الإدمان التجريبية ذاتية التنظيم إلى المورفين. Psychiatr Q. 1952.26: 270-293. [مجلات]
- الحكيمة RA. نظريات الكاتيكولامين من المكافأة: مراجعة نقدية. الدماغ الدقة. 1978.152: 215-247. [مجلات]
- ذئب ME. الإدمان: جعل العلاقة بين التغيرات السلوكية واللدونة العصبية في مسارات محددة. مداخل التدخل. 2002.2: 146-157.
- الذئب ME ، الشمس X ، Mangiavacchi S ، تشاو SZ. المنشطات النفسية الحركية واللدونة العصبية. الفارماكولوجيا العصبية. 2004.47 (ملحق 1: 61 – 79. [مجلات]
- Yao WD، Gainetdinov RR، Arbuckle MI، Sotnikova TD، Cyr M، Beaulieu JM، et al. تحديد PSD-95 كمنظم لللدونة المشبكية والمتصلة بوساطة الدوبامين. الخلايا العصبية. 2004.41: 625-638. [مجلات]
- Yeomans J ، Baptista M. كل من المستقبلات النيكوتينينية والمسكارينية في منطقة tegmental بطني تسهم في مكافأة تحفيز الدماغ. Pharmacol Biochem Behav. 1997.57: 915-921. [مجلات]
- Yin HH، Ostlund SB، Knowlton BJ، Balleine BW. دور المخطط الظهاري الظهري في تكييف فعال. Eur J Neurosci. 2005.22: 513-523. [مجلات]
- Zubieta JK، Gorelick DA، Stauffer R، Ravert HT، Dannals RF، Frost JJ. ترتبط زيادة ترابط مستقبلات الأفيون التي تم اكتشافها بواسطة PET في الرجال المعتمدين على الكوكايين بحميّة الكوكايين. نات ميد. 1996.2: 1225-1229. [مجلات]
- Zubieta J، Lombardi U، Minoshima S، Guthrie S، Ni L، Ohl LE، et al. آثار تدفق الدم الدماغي الإقليمية من النيكوتين في المدخنين الامتناع بين عشية وضحاها. بيول الطب النفسي. 2001.49: 906-913. [مجلات]
;