التصوير العصبي وتعاطي المخدرات في الرئيسيات. (2011)

علم الادوية النفسية (بيرل). 2011 Jul و 216 (2): 153-71. Epub 2011 Mar 1.

Murnane KS، Howell LL.

ملخص

المنطق

وقد أدت تقنيات التصوير العصبي إلى تقدم كبير في فهمنا لعلم الأعصاب من تعاطي المخدرات وعلاج إدمان المخدرات في البشر. توفر مناهج التصوير العصبي نهجا متعددا قويا يمكن أن يربط النتائج بين البشر والحيوانات المختبرية.

هدف

تصف هذه المراجعة فائدة تصوير الأعصاب نحو فهم الأساس العصبي الحيوي لتعاطي المخدرات ، وتوثق التوافق الوثيق الذي يمكن تحقيقه بين النقاط التصويرية العصبية والكيميائية العصبية والسلوكية.

النتائج

دراسة التفاعلات الدوائية مع ناقلات الدوبامين والسيروتونين في الجسم الحي حددت آليات العمل الدوائي المرتبطة بمسؤولية تعاطي المنشطات. حدد التصوير العصبي الجهاز الحوفي الممتد ، بما في ذلك القشرة المخية قبل الجبهية والحزامية الأمامية ، كدائرة عصبية مهمة تكمن وراء تناول المخدرات. لقد عززت القدرة على إجراء تقييمات طولية داخل الموضوع لكيمياء الدماغ والوظيفة العصبية جهودنا لتوثيق التغيرات طويلة المدى في مستقبلات الدوبامين D2 ، ناقلات أحادية الأمين ، واستقلاب ما قبل الجبهية بسبب التعرض المزمن للأدوية. وقد تم ربط خلل وظيفة الدوبامين والتغيرات الأيضية في الدماغ في المناطق المتضمنة في دائرة المكافأة بسلوك تعاطي المخدرات والضعف الإدراكي والاستجابة للعلاج.

استنتاجات

يجب أن تأخذ التصاميم التجريبية التي تستخدم تصوير الأعصاب في الاعتبار محددات موثقة بشكل جيد لأخذ الدواء ، بما في ذلك الاعتبارات الدوائية ، وتاريخ الموضوع والمتغيرات البيئية. وتشمل القضايا المنهجية للنظر في تحقيقات جزيئية محدودة ، وعدم وجود خصوصية الكيمياء العصبية في دراسات تنشيط الدماغ ، والتأثير المحتمل من التخدير في الدراسات على الحيوانات. ومع ذلك ، ينبغي أن يكون لهذه النهج التكاملية آثار مهمة على فهم سلوك تعاطي المخدرات وعلاج إدمان المخدرات.

: الكلمات المفتاحية التصوير PET ، الرنين المغناطيسي الوظيفي ، الإدارة الذاتية ، تدفق الدم الدماغي ، التمثيل الغذائي الدماغي ، الدوبامين ، السيروتونين ، المنبهات ، الكوكايين ، الرئيسيات غير البشرية

انتقل إلى:

المُقدّمة

من المعروف منذ أكثر من عشر سنوات 50 أنه يمكن الحفاظ على سلوك تعاطي المخدرات في الحيوانات المختبرية. فحصت الدراسات المبكرة آثار المورفين في الرئيسيات التي تعتمد على الأفيون (Laties 1986; Spragg 1940; Thompson and Schuster 1964). في ذلك الوقت ، كان من المفترض أن الاعتماد الجسدي كان مطلوبًا للحفاظ على تعاطي المخدرات في الحيوانات المختبرية ، وأنه تم الحفاظ على تناول المخدرات عن طريق التخفيف من أعراض الانسحاب المكافئة. ومع ذلك ، في دراسة رائدة ، Deneau و Yanagita و Seevers (1969) وثقوا أن قرود الريسوس المعتمدة على nondrug سوف تكتسب الإدارة الذاتية المستمرة لمجموعة متنوعة من المركبات ، بما في ذلك المورفين والكوكايين والإيثانول والكوديين. وقد تم تأكيد هذه المظاهرة الأولية لاحقا مع مجموعة كبيرة ومتنوعة من الأدوية على مجموعة واسعة من الظروف. وعلاوة على ذلك ، أحدثت ثورة في تصوّر سلوك تعاطي المخدّرات في الحيوانات المختبرية ، حيث أثبتت أن تخفيض أو إلغاء أعراض الانسحاب المكافئة لم يكن ضروريًا للحفاظ على تعاطي المخدرات. بالتنسيق مع نتائج الدراسات التي تدرس الحفاظ على السلوك عن طريق توصيل الطعام أو إنهاء المنبهات المكروهة (Kelleher و Morse 1968) ، أصبحت الإدارة الذاتية للمخدر مفترضة على أنها مستمدة من تأثيرات معززة. من المعروف الآن أن سلوك تعاطي المخدرات يتم تحديده من خلال مجموعة من المتغيرات بما في ذلك الجرعة والحرائك الدوائية والكيمياء العصبية للدواء وتاريخ الكائن الحي والمتغيرات البيئية والتأثيرات الذاتية الناتجة عن المخدرات.

وبالاقتران مع علم الصيدلة السلوكية ، أدت تقنيات التصوير العصبي غير الغازية إلى تقدم كبير في فهمنا لعلم الأعصاب لسلوك تعاطي المخدرات وعلاج إدمان المخدرات في البشر. تتميز مناهج التصوير العصبي بالقوة المتميزة وغير المعتادة التي يمكن تطبيق التقنية نفسها في الحيوانات المختبرية والمواضيع البشرية ، مما يسمح بمقاربة متعدية قوية يمكن أن تربط النتائج من البشر والحيوانات المختبرية. وتكمل نماذج الحيوانات المختبرية البحث البشري بالسماح في البداية بالمواد الساذجة بالعقاقير والتصاميم الطولية ، التي تدعم توصيف التغيرات العصبية الحيوية داخل الجسم المرتبطة بتعاطي المخدرات المزمن. وعلاوة على ذلك ، فإن استخدام الحيوانات المختبرية يوفر مستويات عالية من التحكم التجريبي وتاريخ الأدوية الموثقة بشكل جيد ، وكلاهما قد لا يكون متاحًا على نطاق واسع في الدراسات الخاصة بالأشخاص.

تشير الدلائل المرتقبة إلى أن التشريح العصبي الرئيسي للداء البدائي ، واستجابات العقاقير ، والسلوكيات ، يوفر مزايا متميزة لاستخدام التصوير العصبي في دراسة تعاطي المخدرات مقارنة بنماذج حيوانية مخبرية أخرى. قد يكون للهيكل التنظيمي والعلاقات داخل مناطق الدماغ التي لها أدوار مهمة في تناول المخدرات ، مثل المخطط والقشرة الأمامية الجبهية ، خصائص فريدة من نوعها بالنسبة للحيوانات الرئيسية (هابر 1986; Haber و Fudge 1997; Haber and Knutson 2010; Haber و McFarland 1999). كما هو موضح ، فإن الدوبامين هو ناقل عصبي رئيسي في تناول المخدرات ، وهناك اختلافات واضحة في الأعصاب القشرية عن طريق إسقاطات الدوبامين بين القوارض والرئيسيات (بيرجر وآخرون. 1988; هابر وآخرون. 2006). بالمقارنة مع القوارض ، تشبه الرئيسيات غير البشرية الإنسان في الحرائك الدوائية والتمثيل الغذائي للعديد من فئات الأدوية بما في ذلك 3,4-methylenedioxymethamphetamine (MDMA) (بنوك وآخرون. 2007; Weerts وآخرون. 2007). علاوة على ذلك ، فإن توزيع الدماغ لمسابير التصوير يُظهِر بعض التجانس حتى في داخل الرئيسيات ، مما يوحي بوجود اختلافات أكبر عند مواجهة المقارنات بين الطلبات (يوكوياما وآخرون. 2010). وأخيرًا ، تُظهر الرئيسيات غير البشرية سلوكيات اجتماعية معقدة توفر فرصًا فريدة لدراسة تأثير البيئة على التأثيرات المعززة للأدوية (مورغان وآخرون. 2002; Nader and Czoty 2005; نادر وآخرون. 2008).

مع بعض الاستثناءات القليلة ، استخدمت دراسات التصوير العصبي في الرئيسيات غير البشرية التصوير المقطعي بالإصدار البوزيتروني (PET) ، التصوير المقطعي للانبعاث الفوتوني (SPECT) ، أو التصوير بالرنين المغناطيسي الوظيفي (fMRI). تبعا لذلك ، فإن هذه التقنيات ستكون محور الاستعراض الحالي. استخدم الباحثون التصوير النووي مع PET و SPECT لتحديد نطاق الجرعة ذات الصلة سلوكيًا والحرائك الدوائية للأدوية ذات الإساءة العالية في الدماغ البشري الرئيسي وغير البشري. مع تطوير أجهزة الإشعاع الجديدة وتحسين دقة أنظمة التصوير ، تم استخدام تقنيات الطب النووي أيضًا لتمييز الخصائص في الجسم الحي التأثيرات الكيميائية العصبية للأدوية المهدئة ، بما في ذلك التأثيرات على مستقبلات الناقلات العصبية وناقلاتها. وعلاوة على ذلك ، فإن توثيق النتائج العصبية البعيدة المدى لتاريخ الأدوية الجيد قد أدى إلى رؤى جديدة تتعلق بعلم الأمراض وعلاج إدمان المخدرات. تم تحقيق تقدم كبير في دراسة المحددات البيئية لسلوك تعاطي المخدرات باستخدام الطب النووي وتقنيات الرنين المغناطيسي الوظيفي. بالإضافة إلى ذلك ، فقد أفادت هذه التقنيات فهمنا لعلم الأعصاب من الآثار الذاتية المنشورة المخدرات.

انتقل إلى:

التصوير الدوائي

توفر تقنيات التصوير العصبي نهجًا أقل توغلًا تجاه فهم تأثيرات الدواء على وظيفة الجهاز العصبي المركزي (CNS) والآليات العصبية التي يقوم عليها سلوك تعاطي المخدرات. في التصوير PET ، يتم ربطها بروابط جذرية مع النظائر الذرية غير المستقرة (انظر فاولر وآخرون. 2007; فيلبس و Mazziotta 1985; سيندا وآخرون. 2002). تقوم صفائف الكاشف والخوارزميات الحاسوبية بتعيين مصدر وتركيز الراديوتركات. وقد تم تطوير العديد من أجهزة الإشعاع اللاسلكية للاستخدام في تصوير الأعصاب PET التي تمكن في الجسم الحي قياس نطاقات الجرعة الفعالة ، الحرائك الدوائية الدماغية ، وكيمياء الأعصاب في الدماغ. من المزايا الهامة للتصوير PET فوق الطرق الأخرى أن الخصائص الكيميائية للموجهات الراديوية لا تختلف اختلافاً جوهرياً عن الربيطة غير المسموح بها ، مما يسمح بدراسة الوظيفة مع إجراء الحد الأدنى من التغييرات في الخصائص الدوائية. SPECT هو منهج ذي صلة يستخدم أجهزة مشعة مختلفة تنبعث منها فوتون واحد. بسبب الاختلافات المنهجية ، فإن التصوير SPECT له حساسية ودقة أقل مقارنة بالتصوير PET ، ويتم استخدامه بشكل أقل تكرارًا.

في التصوير بالرنين المغناطيسي الوظيفي ، يتم دراسة الوظيفة باستخدام حقول مغناطيسية ساكنة قوية ، وتدرجات مغناطيسية قوية ومتغيرة بسرعة ، وتقنيات إعادة تشكيل فورييه. دراسات الرنين المغناطيسي الوظيفي باستخدام التباين المعتمد على مستوى الأكسجين في الدم (BOLD) هي أكثر التغيرات استخدامًا واستنتاجًا على نطاق واسع في وظيفة الخلايا العصبية عن طريق التغيرات الفسيولوجية في ديناميكا الدم واستقلاب الأكسجين (الثعلب 1988; كوانج 1992; Ogawa 1992). بالمقارنة مع PET و SPECT ، يوفر fMRI دقة زمنية ومكانية أعلى لتخطيط نشاط الدماغ ، مما يسمح بقياسات أكثر دقة لبعض التغيرات العصبية الحيوية التي تنتج عن سلوك تعاطي المخدرات. يتم تعريف التصوير الصيدلاني ببساطة على أنه استخدام تقنيات التصوير في سياق إدارة الدواء ، وبالتالي تم استخدامه لدراسة الآثار الحادة من تعاطي المخدرات. وقد ركزت الغالبية العظمى من أبحاث تعاطي المخدرات التي استخدمت تصوير الأعصاب في الرئيسيات على الكوكايين والمنشطات ذات الصلة. وبناءً على ذلك ، ستركز المراجعة الحالية على المنشطات التي تساء استخدامها.

الدوائية

تعد الخصائص الدوائية للدواء من العوامل الهامة لتحديد سلوك تعاطي المخدرات. بسبب الحرائك الدوائية السريعة لهذا الطريق من الإدارة ، يدرس عادة سلوك تعاطي المخدرات في الحيوانات المخبرية عن طريق الحقن في الوريد بالعقاقير متوقف على سلوك الكائن الحي. طريقة بسيطة ومباشرة لتنظيم الدورة الزمنية للدواء هي تغيير المعدل الذي يتم فيه تعاطي المخدرات. في مثل هذه الدراسات ، تغير التغيرات في معدل التسريب بشكل دراماتيكي سلوك تعاطي المخدرات. في مثال توضيحي للغاية ، تم تزويد القردة الريصية بالوصول إلى الإدارة الذاتية للكوكايين بمعدلات ضخ مختلفة عبر الجلسات المختلفة. انخفض سلوك تعاطي المخدرات بشكل روتيني مع تباطؤ معدل التسريب. من اللافت للنظر ، في أبطأ معدل ضخ ، جرعة من الكوكايين التي حافظت على سلوك تعاطي المخدرات في معدلات التسريب الأخرى لم تعد تفعل ذلك. وبعبارة أخرى ، عند معدل التسريب ، هذه الجرعة من الكوكايين لم تعد تعمل كمعزز (Panlilio وآخرون. 1998). تم الإبلاغ عن نتائج مماثلة في كلا القرود (Woolverton و Wang 2004) والمواضيع البشرية (أبرو وآخرون. 2001; مارش وآخرون. 2001; نيلسون وآخرون. 2006).

بالإضافة إلى الدراسات التي تدرس التغيرات في معدل التسريب ، تم أيضًا تحديد الحرائك الدوائية كمحدد لسلوك تعاطي المخدّرات من خلال مقارنة تأثيرات الأدوية مع مسارات زمنية مختلفة. تحقيقا لهذه الغاية ، تم تطوير العديد من نظائر phenyltropane من الكوكايين التي تختلف من حيث آثارها الكيميائية العصبية والحركية. عندما تمت مطابقة التأثيرات الكيميائية العصبية مع الكوكايين ، تباينت المتغيرات الدوائية ، وأدوية القرود ذات العقاقير المبطنة ذاتياً مع فترات أبطأ من العمل ومعدلات عمل أطول من الكوكايين بمعدلات أقل من الكوكائين المدارة ذاتياً (هويل وآخرون. 2007; هويل وآخرون. 2000; ليندسي وآخرون. 2004; ويلكوكس وآخرون. 2002). ساهمت التصوير العصبي PET للتوزيع الحيوي للحقن وديناميكيات حركية في فهم أفضل لآلية عمل الكوكايين والمنشطات ذات الصلة. ركزت دراسة مبكرة على توزيع ملزمة الكوكايين في دماغ قرود الباب¹¹C] - الكوكتيل المصفىفاولر وآخرون. 1989). كان تجليد الكوكايين غير متجانس ، لكنه أظهر بعض الانتقائية للمناطق الخطيرة الغنية بالنقل (الداتين). تم تثبيط الارتباط الكوكايين القاسي من قبل العلاجات المسبقة مع جرعات الدوائية من الكوكايين ومثبطات DAT ولكن ليس عن طريق نقل ناقلة norepinephine (NET) أو نقل السيروتونين (SERT). وأظهرت المقارنات المباشرة في المواد البشرية توزيع مماثل للارتباط مع أعلى تركيز في المخطط. وثقت دراسة لاحقة تداخل كبير في توزيعات الربط [¹¹C] - المصفوف بالكوكايين و methylphenidate (فولكو وآخرون. 1995). الأهم من ذلك ، تم تأسيس علاقة مباشرة بين التقارير الذاتية عن "عالية" على VAS الناجم عن الكوكايين ومضي الوقت من امتصاص المخطط (فولكو وآخرون. 1997a). وقارنت دراسة لاحقة مستويات الإشغال بواسطة DAT بواسطة الكوكايين التي كانت تدار بواسطة طرق مختلفة (فولكو وآخرون. 2000). على الرغم من أنه تم الحصول على مستويات مماثلة من الإشغال DAT عبر جميع طرق الإدارة ، فإن الكوكايين المدخن مع أكثر بداية سريعة من العمل أحدث تقارير ذاتية أكبر من "عالية" على VAS من الكوكايين داخل الأنف ، مما يبرز مرة أخرى أهمية العوامل الدوائية في الذات آثار الكوكايين. تظهر هذه الدراسات مجتمعةً أن توزيع الدماغ وحركية الدواء يتنبأان بقوة بالمتحديات الرئيسية لسلوك تعاطي المخدرات ، بما في ذلك التأثيرات العصبية والكيميائية الذاتية.

في الآونة الأخيرة ، تمت مقارنة الحرائك الدوائية للميثامفيتامين بالكوكايين في قردة الباب باستخدام anesthetized [¹¹C -labeled d-methamphetamine and (-) cocaine (فاولر وآخرون. 2007). أشارت النتائج إلى أن الإبطاء في التخلص من الميتامفيتامين مقارنة مع الكوكايين ساهم على الأرجح في آثار المنشطات طويلة المدى. وأخيرًا ، تمت مقارنة التأثيرات التعزيزية للعديد من نظائر الكوكايين بالمرور الزمني لإمتصاص [¹¹C] -المواد المختبرة في بوث القرود المستيقظة من الريصKimmel وآخرون. 2008). كانت نظائر الكوكايين تدار ذاتيا بشكل صحيح ولكن معدلات الاستجابة كانت أقل من تلك التي يحتفظ بها الكوكايين. الأهم من ذلك ، كان هناك اتجاه واضح نحو علاقة عكسية بين الوقت إلى ذروة امتصاص [¹¹تم الحصول على أدوية مُعَلَّمة في بوتامام ، وعدد ذراري من الحقن الوريدي ، بحيث أعطت الأدوية سريعة النمو مستويات أعلى من الاستجابة بالنسبة للأدوية البطيئة الظهور. كان هناك أيضا المراسلات الوثيقة بين الفترة الزمنية لامتصاص الدواء في الدماغ والزيادات التي يسببها الدواء في الدوبامين خارج الخلية في المذنبات (تشوتي وآخرون. 2002; جينسبيرج وآخرون. 2005; Kimmel وآخرون. 2008; Kimmel وآخرون. 2007). تُظهر هذه الدراسات بوضوح أن مقاييس PET من التوزيع الحيوي والحركية تتنبأ مباشرة بتعاطي المخدرات عبر الأدوية وعبر المواد. ومع ذلك ، ولما كانت هذه الدراسات تفحص بشكل حصري تأثيرات المنشطات ، فلا يزال يتعين تحديد ما إذا كانت هذه التقنيات سوف تكون مفيدة عند تطبيقها على فئات أخرى من العقاقير.

الكيمياء العصبية

محدد آخر مهم لسلوك تعاطي المخدرات هو الكيمياء العصبية الكامنة للدواء قيد الدراسة. بشكل عام ، يرتبط تقوية السلوك من خلال مجموعة متنوعة من المنبهات مع الناقل العصبي الدوبامين. في واحدة من أكثر الدراسات التي استشهدت على نطاق واسع بتأثيرات المنبهات الحركية النفسية ، تم إظهار علاقة ذات دلالة إحصائية بين قوة سلسلة من نظائر الكوكايين ليتم إدارتها ذاتيًا وربطها في DAT (ريتز وآخرون. 1989). تم دعم هذه الدراسة من خلال أبحاث أخرى تظهر أن مثبطات DAT الانتقائية تعمل كعوامل دعم إيجابية (ويلكوكس وآخرون. 2002). والأهم من ذلك ، أن هذه البيانات تكمن في تناقض صارخ مع تأثيرات مثبطات انتقائية لـ SERT أو NET ، لأن هذه المركبات لم يثبت إدارتها ذاتيًا من قبل الحيوانات المختبرية ، كما أنها لا تُظهر مسؤولية إساءة استخدام ملحوظة (Howell 2008; هاول وبيرد 1995).

في المواد البشرية ، بما يتفق مع البيانات المستمدة من الرئيسيات غير البشرية ، ارتبط الدوبامين أيضًا بتعاطي المخدرات. وقد أجريت هذه الدراسات في المقام الأول باستخدام تصوير الأعصاب ، وكثير من النتائج متفق عليها مع الدراسات قبل السريرية التي أجريت في الرئيسيات غير البشرية. على سبيل المثال ، عبر الموضوعات ، الآثار الذاتية للكوكايين (فولكو وآخرون. 1997a) أو ميثيلفينيديت (فولكو وآخرون. 1999b) يرتبط مع إشغال DAT. تبعا لذلك ، في كل من الرئيسيات البشرية وغير البشرية ، يرتبط النظام الدوباميني ارتباطًا وثيقًا بسلوك تعاطي المخدرات. ومع ذلك ، من المهم ملاحظة أن الأنظمة الأخرى ، لا سيما أنظمة هرمون السيروتونين و glutamatergic ، قد تلعب أيضًا أدوارًا رئيسية في سلوك تعاطي المخدّرات (Bubar و Cunningham 2006; هويل ومورنان 2008; Kalivas و O'Brien 2008; Kalivas و Volkow 2005).

تم استخدام تصوير الأعصاب PET في أغلب الأحيان لتوصيف التفاعلات الدوائية مع أهداف البروتين التي يمكن أن ترتبط بتأثيراتها السلوكية. على سبيل المثال ، التصوير PET في القرود الريصية باستخدام [¹⁸F] -FECNT ، وهو راديوي انتقائي DAT ، أظهر أن FECNT تسميات موقع ربط حساس الكوكايين. وعلاوة على ذلك ، واتساقا مع أهمية الجرعة الدوائية في تعاطي المخدرات ، كانت هناك حاجة لجرعات من الكوكايين التي أنتجت مستويات عالية من شغل DAT لتأثيرات السلوكية في الظهور (Votaw et al. 2002). وبالمثل ، تم تقييم العلاقة بين جرعات من التخدير الموضعي الذي يولد وظائف DAT الهامة وتأثيرات التعزيز في القرود الريصية (ويلكوكس وآخرون. 2005). أنتجت جرعات من dimethocaine التي حافظت على معدلات الاستجابة الذروة في إطار ترتيب من الدرجة الثانية من تسليم الدواء IV DAT شغل بين 66 - 82 ٪. هذه القيم متوافقة إلى حد كبير مع نتائج الدراسات التصويرية للإنسان PET ، التي وجدت أن شغالات DAT كانت بين 60 - 77٪ لجرعات الكوكايين التي تم الإبلاغ عنها كمكافأة (Volkow وآخرون ، 1997). كما أنها تتوافق مع بيانات التصوير PET في القرود الريصية ، والتي كشفت عن أن تعاطي الكوكايين DAT بين 65 - 76٪ يحافظ على معدلات استجابة الذروة (ويلكوكس وآخرون. 2002).

على عكس dimethocaine ، وتمشيا مع التقارير السابقة من الآثار التعزيزية الهامشية (فورد و Balster 1977; جوهانسون 1980; ويلكوكس وآخرون. 1999; Woolverton 1995) ، كان procaine غير فعال في الحفاظ على الإدارة الذاتية ، وأسفر عن شغل DAT بين 10 - 41 ٪ (ويلكوكس وآخرون. 2005). ومع ذلك ، بغض النظر عن المخدرات ، في الجسم الحي أظهر التحليل الدقيق أن التأثيرات المعززة وشدة DAT كانت مرتبطة ارتباطًا وثيقًا بالزيادات التي يسببها الدواء في الدوبامين خارج الخلية. توضح هذه الدراسات قوة التصوير PET في الكشف عن الآليات الكامنة وراء سلوكيات تعاطي المخدرات ، خاصةً فيما يتعلق بناقلات أحاديات الأمين ، وهي تسلط الضوء على فائدة الطبيعة الانتقالية لتصوير PET في الرئيسيات غير البشرية. لتوضيح العلاقة بين المحددات المعروفة لتعاطي المخدرات والنتائج التي توصلت إليها دراسات التصوير العصبي الجدول 1. تمشيا مع هذه النتائج ، فقد تبين في الآونة الأخيرة أن شغل DAT بواسطة methylphenidate يتطابق إلى حد كبير بين قرود الريسوس والبشر عندما تتطابق مستويات الدم في العقار (ويلكوكس وآخرون. 2008).

الجدول 1

العلاقة بين المحددات المعروفة لسلوك تعاطي المخدرات ونتائج دراسات التصوير العصبي في الرئيسيات غير البشرية والبشر

كما تم استخدام تصوير الأعصاب PET لدراسة شغل البروتينات من قبل المنشطات الأخرى. على سبيل المثال ، حتى وقت قريب ، لم يكن دور DAT في التأثيرات السلوكية لعقار مودافينيل العكسي الذي تم تعزيزه بعد موثقًا جيدًا. تمشيا مع أهمية التأثيرات الذاتية في تناول المخدرات ، يشير عدد من الدراسات السريرية إلى أن عقار مودافينيل قد يحسن النتائج السريرية لمعالجة الاعتماد على الكوكايين عن طريق تقليل التقارير الذاتية عن النشوة التي يسببها الكوكايين والكوكائين (أندرسون وآخرون. 2009; داكيس وآخرون. 2005; داكيس وآخرون. 2003; هارت وآخرون. 2008) من خلال آلية DAT بوساطة محتملة (فولكو وآخرون. 2009; Zolkowska et al. 2009). تحقيقا لهذه الغاية ، أظهرت دراسة حديثة في القرود الريص أن في الجسم الحي آثار modafinil في DAT تشبه المنبهات الأخرى ، مثل الكوكايين (اندرسون وآخرون. 2010). أثار مودافينيل آثار حافزا ليلية حافزا وأعادت إطفاء الاستجابة التي كانت تحتفظ بها سابقا الكوكايين. أدت جرعة فعالة من عقار مودافينيل إلى وجود ما يقرب من 60٪ DAT من الإشعاع في المخطط وخفض مستويات الدوبامين خارج الخلية بشكل ملحوظ ، مقارنة بالآثار التي لوحظت بعد جرعات الكوكايين التي تحافظ على الإدارة الذاتية بشكل موثوق (ايتو وآخرون. 2002; Votaw et al. 2002; ويلكوكس وآخرون. 2005; ويلكوكس وآخرون. 2002). بما يتفق مع هذه النتائج ، مدراس وزملاء (2006) وجدت أن modafinil (8.0 ملغ / كغ) أدى إلى ما يقرب من 54 ٪ DAT الإشغال في مخطط قردة البابون. وبالمثل ، الجرعات ذات الصلة سريريا من modafinil زيادة كبيرة في مستويات خارج الخلية من الدوبامين من خلال حصار DAT في الدماغ البشري (فولكو وآخرون. 2009).

النتائج التي تم الحصول عليها مع تصوير الأعصاب توفر معلومات مهمة حول آلية عمل modafinil وتظهر آثار DAT ذات الفعالية المنخفضة في الرئيسيات غير البشرية التي قد تكون ذات صلة بإساءة استعمالها في البشر. في الواقع ، جرعات من modafinil التي هي أعلى بكثير من نطاق الجرعة ذات الصلة سريريا الحفاظ على تناول المخدرات في القرود الريصية (الذهب و Balster 1996) و modafinil إدارة الذات البشرية بمعدلات أكبر من الغفل تحت ظروف مخبرية معينة (Stoops et al. 2005). ومع ذلك ، فإن قوتها المنخفضة في DAT يبدو أنها تحد من الإدارة الذاتية لـ modafinil في الرئيسيات غير البشرية (الذهب و Balster 1996) ومسؤوليته عن إساءة الاستخدام في البشر (Jasinski 2000; Vosburg et al. 2010). هذه الدراسات تظهر بشكل جماعي قوة التصوير PET لتوصيف التأثيرات المتعلقة بالنقل ذات الصلة بالمنشطات وعلاقتها بسلوك تعاطي المخدرات.

على الرغم من الجهود المكثفة الموجهة نحو تطوير الأدوية لعلاج تعاطي الكوكايين ، لا يوجد علاج دوائي فعال حاليًا قيد الاستخدام السريري. بالنظر إلى الدور الهام لـ DAT في تعاطي المخدرات ، فإن تطوير المركبات التي تستهدف DAT يمثل نهجًا معقولًا للعلاج الدوائي لتعاطي الكوكايين. تم إجراء سلسلة من الدراسات في الرئيسيات غير البشرية التي قيمت فعالية مثبطات DAT في الحد من تعاطي الكوكايين الذاتي. قام التصوير العصبي للتصوير المقطعي بالإصدار البوزيتروني بتحديد إشغال DAT بالجرعات ذات الصلة بالسلوك ، ووصف المسار الزمني لامتصاص الدواء في الدماغ ، والتغيرات الموثقة التي يسببها الدواء في تدفق الدم الدماغي كنموذج لتنشيط الدماغ. كانت مثبطات DAT الانتقائية فعالة في تقليل تناول الكوكايين ، ولكن فقط عند مستويات عالية (> 70 ٪) من شغل DAT. على سبيل المثال ، الجرعات الفعالة من مثبط DAT الانتقائي RTI-113 ، الذي يقلل من استجابة الكوكايين المحتفظ بالجرعة بالاعتماد على الجرعة ، أنتج إشغال DAT بين 72-84٪ويلكوكس وآخرون ، 2002). ولوحظت نتائج مماثلة مع مثبطات DAT الانتقائية الأخرى ، بما في ذلك phenyltropane RTI-177 و phenylpiperazine GBR 12909 (ليندسي وآخرون. 2004).

كانت مثبطات السيروتونين الانتقائية (SERT) فعالة أيضا في الحد من تعاطي الكوكايين ومنع تنشيط الدماغ الناجم عن الكوكايين والزيادات في الدوبامين خارج الخلية (تشوتي وآخرون. 2002; هويل وآخرون. 2002; Howell وويلكوكس 2002). وبالمثل ، فإن مثبط الإثارة المختلط لـ DAT و SERT ، RTI-112 ، قلل بشكل كبير من تعاطي الكوكايين للإدارة الذاتية بواسطة قرود الريص عند الجرعات التي تنتج مستويات إشغال DAT دون حد الكشف (Lindsey وآخرون ، 2004). علاوة على ذلك ، أنتجت الإدارات المشتركة لمثبطات SERT الانتقائية fluoxetine أو citalopram ومثبط DAT الانتقائي RTI-336 تخفيضات أكثر قوة في الإدارة الذاتية للكوكايين من RTI-336 لوحدها ، حتى على مستويات مماثلة من DAT الإشغال بواسطة RTI-336 (هويل وآخرون. 2007). وعلى غرار كبت الزيادات التي تحفزها المنبهات في الاستجابة النشطة ، وتمشيا مع أهمية كيمياء الأعصاب في تحديد سلوك تعاطي المخدرات ، يبدو أن تأثيرات هرمون السيروتونين تزيد من تثبيط تعاطي الكوكايين ذاتيًا بواسطة مثبطات DAT.

توفر المنافسة بين الترابطات الراديوية والجسيمات العصبية الداخلية وسيلة بديلة لتقييم المحددات الكيميائية العصبية لتعاطي المخدرات. على وجه التحديد ، توفر هذه التقنية وسيلة فعالة لتقييم التغيرات التي يسببها الدواء في تركيزات الناقل العصبي خارج الخلية في الجسم الحي (انظر Laruelle 2000). على سبيل المثال ، التصوير SPECT مع مستقبلات الدوبامين D2 ليجند¹²³I- -abeled iodobenzamide (IBZM) في قردة البابون وقردة الريسوس موثقة تهجير الأمفيتامين الناجم عن ملزمة ، ظاهريا بسبب الارتفاعات التي يسببها الدواء في الدوبامين خارج الخلية (Innis et al. 1992). بعد إعطاء الميثامفيتامين ، كانت هناك ارتباطات موجبة بين التخفيضات في ترابط مستقبلة D2 في القردة وإطلاق الدوبامين الذروي المقاس مع التحليل الصغري في قرود فيرفيت (Laruelle et al. 1997). وعلاوة على ذلك ، فإن المعالجة المسبقة بمثبط تخليق الدوبامين ، alpha-methyl-paratyrosine ، الزيادات الموهنة التي يسببها الأمفيتامين في الدوبامين خارج الخلية وإزاحة ترابط مستقبلات D2 ، مما يؤكد أن التأثير الأخير تم توسطه من خلال إطلاق الدوبامين.

تصوير الأعصاب PET مع [¹⁸F-fluoroclebopride (FCP) - المسمى ligand مستقبلات D2 القابل للعكس يتميز إطلاق الدوبامين الناجم عن المنبهات في القرود الريصية (ماخ وآخرون. 1997). كل من تعاطي الكوكايين والأمفيتامين والميثلفينيديت والميثامفيتامين عن طريق الحقن يزيد من معدلات إفرازات FCP من العقد القاعدية ، بما يتفق مع قدرة كل دواء على رفع الدوبامين خارج الخلية. [¹¹C- دراسات راكدة في رابلوبرايد في القرون (ديوي وآخرون. 1992; Villemagne وآخرون. 1998; فولكو وآخرون. 1999a) و [¹⁸F] -مبشور الدراسات felepride في القرود الريصية (Mukherjee et al. 1997تثبت أن هذه التأثيرات يمكن إثباتها مع العديد من الإشعاعات الراديوية وفي العديد من الأنواع الرئيسة. على هذا النحو ، النزوح الناجم عن المخدرات من الراديوليجاند ملزمة هو أداة هامة لدراسة دور في الجسم الحي الكيمياء العصبية في سلوك تعاطي المخدرات. ومع ذلك ، فمن المهم ملاحظة أن آلية عمل الدواء ، والتقارب النسبي للراديوليجن والناقل العصبي الداخلي ، وكثافة البروتين في مناطق معينة من الدماغ ، والتفاعلات المباشرة بين العقار ومستقلباته مع هدف البروتين كلها اعتبارات مهمة قد التأثير على النتيجة وتفسير في الجسم الحي دراسات النزوح.

كما تم استخدام التصوير PET في الرئيسيات غير البشرية لفحص الصيدلة مستقبلات التأثير على إطلاق الدوبامين. في إحدى الدراسات ، المعالجة المسبقة مع مضادات مستقبلات mGluR1 2-methyl-6- (phenylethynyl) بيريدين (MPEP) تخفف إطلاق الدوبامين بواسطة الميثامفيتامين ، مقاسة بواسطة [¹¹C] -labeled MNPA (Tokunaga وآخرون. 2009). وبالمثل ، فإن ناهض mGluR2 LY354740 يحفز إفراز الدوبامين بواسطة الأمفيتامين ، مقاس بواسطة [¹¹C] - raclopride المسمى (فان بيركل وآخرون. 2006). كما هو الحال مع دراسات التوزيع الحيوي ، يمكن استخدام إزاحة المشعات الشعاعية بواسطة الزيادات التي تحفزها الأدوية في مستويات النواقل العصبية لدراسة الدورة الزمنية للعمل الدوائي (نارندران وآخرون. 2007). بالإضافة إلى ذلك ، أصبحت أهمية الفعالية الجوهرية للراديوليج PET معروفة في الآونة الأخيرة. على سبيل المثال ، فإن ناهض مستقبلات D2 radioligand MNPA أكثر حساسية من مضادات D2 radioligand raclopride إلى زيادة الأمفيتامين في مستويات الدوبامين (سينيكا وآخرون. 2006). هذا يتفق مع السابق المختبر عمل ملزمة للتنافس تظهر أن النغمات لها انجذاب واضح أعلى للمُستقبِلات المُصنَّفة بأشعة إشعاع ناهض من الإشعاعات الراديوية المضادة (Sleight et al. 1996). ومن خلال المضي قدمًا ، من المرجح أن يسفر الفهم المعزز لهذه العوامل الدوائية والحركية الدوائية عن رؤى جديدة للآليات العصبية التي تتوسط سلوك تعاطي المخدّرات.

العصبية عن

قياس noninvasive من تدفق الدم الدماغي مع تصوير الأعصاب PET و [¹⁵يوفر الماء [O] وسيلة مفيدة لتحديد التغيرات الحادة الناتجة عن المخدرات في نشاط الدماغ. على سبيل المثال ، تم تحديد التغييرات الوظيفية في تدفق الدم الدماغي باستخدام التصوير PET في الاستيقاظ ، القرود الريدية المخدرات السذاجة بعد إدارة الكوكايين الحاد (هويل وآخرون. 2001; هويل وآخرون. 2002). في هذه الدراسات ، أظهرت خرائط تنشيط الدماغ التي تم تطبيعها للتدفق العالمي التنشيط البارز الناجم عن الكوكايين من القشرة المخية قبل الجبهية ، وخاصةً dorsolaterally. والأهم من ذلك ، أن الجرعة نفسها من الألكروكلاتي SERT المثبط الانتقائي قد خففت من الآثار التنشيطية للدماغ ، والزيادات التي يسببها الدواء في الدوبامين المخطط ، والإدارة الذاتية للكوكايين (تشوتي وآخرون. 2002; هويل وآخرون. 2002). ومن ثم ، كان هناك اتفاق وثيق بينهما في الجسم الحي تدابير أخذ المخدرات ، الكيمياء العصبية والتصوير الوظيفي.

كانت الدراسة الحديثة هي أول استخدام للتصوير PET مع [¹⁵O) المياه لتوثيق التغيرات الحادة الناجمة عن تعاطي الكوكايين في نشاط الدماغ أثناء تعاطي الكوكايين الذاتي في الرئيسيات غير البشرية (هويل وآخرون. 2010). شملت منطقة التنشيط الرئيسية القشرة الحزامية الأمامية ، وهي منطقة مرتبطة بالنظام الحوفي الممتد. علاوة على ذلك ، شبيهة بالدراسات التي أبلغت عن استجابات مشروطة للمنبهات البيئية المرتبطة بالعقاقير في البشر ، زادت المحفزات المرتبطة بالمخدرات تدفق الدم الدماغي الإقليمي في القشرة الظهارية قبل الجبهية الظهارية ، مما يشير إلى تنشيط قشري قوي. تتفق مع الأدبيات الراسخة الإبلاغ عن الاختلافات الكمية والنوعية في الاستجابة للكوكايين اعتمادا على ما إذا كان يتم إعطاء الدواء بشكل سلبي أو تدار ذاتيا (دوركين وآخرون. 1995; هيبي وآخرون. 1997) ، هذه النتائج توثق الفروق النوعية في نمط تنشيط الدماغ الناجم عن الكوكايين أثناء تعاطي المخدرات الطارئ مقابل غير الطارئ. تتفق أيضا مع هذه الأدبيات ، والآثار الأيضية في الدماغ من الكوكايين تدار ذاتيا في القردة الريصية تحدد مع 2DG autoradiography (بوريينو وآخرون. 2002اختلفت نوعيا عن النتائج التي تم الحصول عليها في التجارب السابقة باستخدام إدارة الأدوية غير الطارئة في القردة الساذجة للأدويةليون وآخرون. 1996). تسلط هذه الدراسات الضوء على أهمية النماذج قبل السريرية التي تتضمن أخذ الأدوية الطوعية وتوفر رؤى مهمة حول الدوائر العصبية لسلوك تعاطي المخدرات.

في الآونة الأخيرة ، كان هناك بعض النجاح في تنفيذ fMRI الدوائية لدراسة الدوائر العصبية من تناول المخدرات في الرئيسيات غير البشرية (بريفارد وآخرون. 2006; جنكينز وآخرون. 2004; مورنين وهويل 2010). استخدمت التجارب في قرد cynomolgus تخدير تقنية أكسيد الحديد النانوية (IRON) لقياس التغيرات في حجم الدم الدماغي النسبي (rCBV) بعد إعطاء الأمفيتامين الحاد في الوريد (جنكينز وآخرون. 2004). تسبب الأمفيتامين في تغيرات ملحوظة في rCBV في المناطق ذات الكثافة العالية لمستقبلات الدوبامين وكذلك الدارات المرتبطة بها. ولوحظت أكبر الزيادات في rCBV في المهاد parafascicular ، نواة accumbens ، putamen ، caudate ، المادة الصمغية و tegmental بطني.

للقضاء على التأثيرات المربكة للتخدير ، حاول عمل طموح آخر توسيع هذه النتائج من خلال تحديد العصبية العصبية من تعاطي المخدرات في مستنقعات غير بشرية مستيقظة. ومع ذلك ، هناك تحديات كبيرة مرتبطة بإجراء تصوير الرنين المغناطيسي الوظيفي في الحيوانات المستيقظة حيث أنها أكثر حساسية لحركة المادة أكثر من التصوير PET وتتطلب معدات ضبط النفس التي تم إنشاؤها بالكامل من المواد غير الحديدية. على الرغم من هذه التحديات ، يجب أن يثبت fMRI أنه فعال للغاية في توصيف التغيرات التي يسببها الدواء في نشاط الدماغ على مستوى الأنظمة. في الواقع ، على غرار آثاره الكيميائية العصبية (باومان وآخرون. 2008; مورنيان وآخرون. 2010) ، وجدت دراسة حديثة أن مناطق الدماغ تنشط MDMA متطابقة مع أنماط التعصيب من مسارات الدوبامين mesolortic و mesocortical ومسارات serotonergic raphe- نشأت (بريفارد وآخرون. 2006). في دعم إضافي لهذه النتائج ، أظهرت البيانات الأولية من مختبرنا باستخدام الرنين المغناطيسي الوظيفي في القرود الريص نمطًا معقدًا قابلاً للمقارنة من التأثيرات الدماغية النشطة الناتجة عن MDMA ، مع عناصر من تنشيط الدوبامين و السيروتونين (الشكل 1). بشكل جماعي ، تشير النتائج إلى أن المنشطات ذات آليات العمل المختلفة قد تحفز كل صورة فريدة من الآثار على نشاط الدماغ. ومن شأن مقارنة هذه التوصيفات الفريدة بالاختلافات في الإدارة الذاتية للمخدرات أن توفر تصوراً أفضل للدوران العصبي لسلوك تعاطي المخدرات.

الشكل 1

تظهر اللوحة اليسرى المناطق التي تتلقى التعصيب بواسطة كل من الدوبامين والسيروتونين (الأزرق) ، المناطق التي تتلقى التعصيب عن طريق السيروتونين ولكن القليل من تعصيب الدوبامين (الأخضر) ، والمناطق التي تحتوي على أجسام الخلايا من الدوبامين والسيروتونين ...

وقد تم فحص الآثار الحادة للمنشطات على تدفق الدم والأيض الدماغي في المواد البشرية ، في كثير من الأحيان من قبل أولئك الذين يسعون لتحديد القواعد العصبية للنشوة الناجم عن المخدرات كعامل محدد لتعاطي المخدرات. وقد لوحظ تنشيط الحامضية الأمامية استجابة للإدارة الحادة للكوكايين والمنشطات ذات الصلة (Breiter et al. 1997; فولكو وآخرون. 1999c) والظواهر البيئية المرتبطة بالكوكايين (تشايلدرس وآخرون. 1999; كيلتس وآخرون. 2001; ماس وآخرون. 1998; Wexler et al. 2001). وعلاوة على ذلك ، لوحظ أيضا تنشيط قشرة الفص الجبهي الخلفي الجبهية استجابة للكوكايين (كوفهل وآخرون. 2005) وعرائس الكوكايين (جرانت وآخرون. 1996; ماس وآخرون. 1998). تسبب تعاطي الميثيلفينيديات في الوريد في المواد الطبيعية في تغيرات متغيرة في عملية الأيض في الدماغ (فولكو وآخرون. 1997b). تميل الموضوعات ذات مستوى أعلى من توافر مستقبلات الدوبامين D2 إلى إظهار زيادة الأيض في حين أن أولئك الذين لديهم تواجد أقل في D2 يميلون إلى إظهار انخفاض التمثيل الغذائي. ولوحظت نتائج مماثلة في تعاطي الكوكايين ، حيث ارتبطت الزيادة في الأيض في الميثيلفينيدات في القشرة اليمنى الأمامية الأمامية والمخطط الأيمن مع الرغبة الشديدة في المخدرات (فولكو وآخرون. 1999c). وقد أفاد محققون آخرون أن تناول الكوكائين الحاد يزيد من تدفق الدم في الدماغ بشكل رئيسي في المناطق الأمامية والجدارية (ماثيو وآخرون. 1996).

هذه التأثيرات الإقليمية تسلط الضوء على الدور المهم لدائرة متكاملة في سياق إدمان الكوكايين. إن الحزامية الأمامية ، وهي جزء من الجهاز الحوفي الممتد ، مرتبطة بشكل تشريحياً بقشرة الفص الجبهي ونواة المتكئة ، وتقدم وظائف متنوعة بما في ذلك دمج المزاج والإدراك (Devinsky et al. 1995; فوغت وآخرون. 1992). يتم تنشيط قشرة الفص الجبهي الظهري والفرعية الظهرية أثناء أداء مجموعة متنوعة من المهام المعرفية التي تتطلب الذاكرة العاملة أو السلوك الموجه نحو الهدف (Fuster 1997). ومن ثم ، فمن الواضح أن آثار الكوكايين تمتد إلى ما وراء الجهاز الحوفي لإشراك المناطق الدماغية وراء العمليات المعرفية المعقدة.

ومن الموثق جيدا أن المتغيرات البيئية مثل الإشارات المرتبطة بالكوكايين يمكن أن تستثير الاستجابات الفسيولوجية والتقارير الذاتية لحءات وسحب الكوكايين (ايرمان وآخرون. 1992). إحدى الآليات المحتملة لهذه النتيجة هي إطلاق الدوبامين الناجم عن الدوبامين في المخطط الظهري (فولكو وآخرون. 2006). ودعماً لهذا التنافس ، أبلغ آخرون عن إطلاق مشروط للدوبامين في المخطط الفقري استجابةً لعواطف الأمفيتامين (بوالو وآخرون. 2007). ومن المثير للاهتمام أن تناول الميثيلفينيديات عن طريق الفم في متعاطي الكوكايين زاد بشكل كبير من الدوبامين في المخطط المخطط قياسًا بتشريد C11 raclopride ، لكنه فشل في إحداث حنين ما لم تتعرض الموضوعات بشكل متلازم لمنبهات الكوكايين (فولكو وآخرون. 2008). وبالمثل ، ثبت أن العتبات المرتبطة بالعقاقير تعدل التأثيرات الأيضية للدماغ في المنشطات في متعاطي الكوكايين. في إحدى الدراسات ، تم تعزيز التأثيرات الأيضية للدماغ للميثيلفينيديت في متعاطي الكوكايين عند إعطاء الميثيل فينيدات في وجود إشارات مرتبطة بالميثيلفينيديت (فولكو وآخرون. 2003). كانت الزيادات التي تسببها الأدوية في التقارير الذاتية للدواء "عالية" أكبر أيضا عندما تلقى الموضوعات methylphenidate في وجود العظة المرتبطة الميثيلفينيديت ، وترتبط تدابير تقرير الذات بشكل كبير مع تأثيرات التمثيل الغذائي في الدماغ. تم الإبلاغ عن نتائج مماثلة للأشخاص الذين لديهم خبرة قليلة مع الأدوية المنشطة (فولكو وآخرون. 2006). وبناءً على ذلك ، يوفر تصوير الأعصاب وسيلة مهمة لتقييم الآليات التي تتوسط في تعديل تعاطي المخدرات من خلال المحفزات البيئية.

وفي أعمال أخرى تقوم بتقييم دور المتغيرات البيئية في تعاطي المخدرات ، استخدم الباحثون الرنين المغناطيسي الوظيفي لمقارنة الدوائر العصبية التي تنشط من خلال عرض محفزات مرتبطة بالكوكايين مقابل محايد في البشر مع تاريخ من تعاطي الكوكايين. تنشيط المنبهات المرتبطة بالكوكايين القشرة الحزامية الأمامية والقشرة قبل الجبهية ، وتنبأت مستويات النشاط في هذه المناطق بالتقارير الذاتية للشغف (ماس وآخرون. 1998). وقارنت دراسة مضبوطة بدرجة أكبر بين الآثار المترتبة على عرض المنبهات المرتبطة بالكوكايين ، ومشاهد الطبيعة في الهواء الطلق ، والمحتوى الجنسي الصريح في كل من متعاطي الكوكايين وموضوعات السيطرة الطبيعية (جارافان وآخرون. 2000). كانت مناطق الدماغ ذات الصلة على وجه التحديد ذات الصلة بتوسيط معالجة جديلة الدواء والشغف المتحذّر ، قد تم تعريفهما عمليًا على أنهما يظهران تنشيطًا أكبر بشكل ملحوظ عندما ينظر مدمنو الكوكايين إلى المنبهات المرتبطة بالكوكايين أكثر من مشاهدتهم لمشاهد الطبيعة أو مشاهد جنسية صريحة ، وتفعيل أكبر بشكل كبير عند مراقبي الكوكايين المثيرات المرتبطة بالكوكايين أكثر مما كان عليه عندما ينظر مراقبو السيطرة الطبيعية إلى المنبهات المرتبطة بالكوكايين. في جميع أنحاء الدماغ ، كانت الحزامية الأمامية ، الفص الجداري ، و caudate هي المناطق الوحيدة التي تم تحديدها باستخدام هذه المعايير على وجه التحديد المشاركة في معالجة الإشارات المرتبطة بالكوكايين وربما التوسط الحاد. الأهم من ذلك ، أن الحزامية الأمامية متورطة في الإدراك ، بما في ذلك صنع القرار (والتون وآخرون. 2007). فحص العمل اللاحق العلاقة بين تنشيط الدماغ المثار بالاحتيال في المواد المعتمدة على الكوكايين ولكن الممتنعين والانتكاس اللاحق لتعاطي الكوكايين (كوستن وآخرون. 2006). في هذه الدراسة ، كان التنشيط الدماغي في مناطق المعالجة الحسية والحركية والمعالجة المعرفية والعاطفية تنبئًا بشكل كبير بالانتكاس اللاحق ، وكان أكثر تنبؤًا بشكل ملحوظ من الانتكاس من التقارير الشخصية عن الرغبة الشديدة ، ودعم استخدام تصوير الأعصاب الوظيفي كأداة لتطوير الأدوية.

انتقل إلى:

عواقب طويلة الأجل من أخذ المخدرات

الكيمياء العصبية

الميزة الرئيسية للتصوير العصبي الوظيفي هي القدرة على استخدام التصاميم الطولية التي تنطوي على تدابير متكررة على مدى فترات طويلة من الزمن. وقد استخدم هذا النهج بفعالية في الرئيسيات غير البشرية لتمييز التغيرات العابرة وطويلة الأمد في كيمياء الدماغ المرتبطة بتعاطي المخدرات. على سبيل المثال ، أجريت دراسات التصوير PET في قرود cynomolgus مقرها اجتماعيا لتمييز آثار التعرض للكوكايين المزمن في الأفراد المهيمنة والمرؤوسين. على الرغم من أن القردة المسيطرة تظهر في البداية توفر مستقبلات D2 أعلى (جرانت وآخرون. 1998; مورغان وآخرون. 2002) ، أدى التعرض المزمن للكوكايين ذي الإدارة الذاتية إلى مستويات D2 التي لم تختلف بشكل كبير عن تلك الموجودة في القرود التابعة (تشوتي وآخرون. 2004). وخلص الباحثون إلى أن التعرض المزمن للكوكايين يقلل من توافر مستقبلات الدوبامين. فحصت دراسة لاحقة توفر مستقبلات D2 خلال الامتناع عن ممارسة الجنس الممتد من الكوكايين (نادر وآخرون. 2006). في ثلاثة مواضيع تتعرض للكوكايين لمدة أسبوع واحد فقط ، عاد توافر مستقبلات D2 إلى مستويات خط الأساس ، قبل الأدوية في غضون ثلاثة أسابيع. تمت دراسة خمسة مواضيع تناولت الكوكائين ذاتيًا لمدة اثني عشر شهرًا أثناء الامتناع عن تعاطي الكوكايين. وأظهرت ثلاثة من المواد الخمسة تعافيًا تامًا من توافر مستقبلات D2 في غضون ثلاثة أشهر من الامتناع عن ممارسة الجنس ، في حين لم يسترد الشخصان الآخران بعد عام واحد من الامتناع عن ممارسة الجنس. لم يكن معدل الشفاء مرتبطًا بمتناول الدواء الكلي على مدار اثني عشر شهرًا من تعاطي الكوكايين ذاتيًا. من المثير للاهتمام ملاحظة أن الفروق الفردية في معدل استرداد توافر مستقبلات D2 قد تمت ملاحظتها أيضًا بعد الزيادات التي يسببها الدواء بواسطة راسبلوبرايد مضادات مستقبل D2 (تشوتي وآخرون. 2005). على الرغم من أي تناقضات ، تُظهر هذه الدراسات أن القرود ذات التاريخ الطويل الأمد للكوكايين تستخدم بشكلٍ موثوق كثافة أقل في مستقبلات D2 بطرق ترتبط بجرعة الكوكايين ومدة التعرض (مور وآخرون. 1998; نادر وآخرون. 2002).

لقد أصبح من المقبول بشكل جيد أن سلوك تعاطي المخدرات يمكن أن يتأثر بسهولة بالظروف البيئية وكذلك تاريخ الأدوية. وقد استخدمت طرق التصوير العصبي لتحديد الآليات العصبية الحيوية التي تستند إلى تأثير المحددات البيئية لسلوك تعاطي المخدرات. وكما هو موضح سابقًا ، يمكن للكوكايين أن يعمل كمعزز في القرود التابعة له لكنه يفشل في الحفاظ على الإدارة الذاتية للقرود المسيطرة. وبالمثل ، كانت الحيوانات التابعة لها أكثر حساسية للتأثيرات المعززة للكوكايين التي تم تقييمها من خلال إجراء اختيار ، بحيث تختار جرعة أقل من الكوكايين فوق الطعام مقارنة بالحيوانات المسيطرة (تشوتي وآخرون. 2005). وقد ارتبطت هذه الاختلافات في رتبة الهيمنة بين الرئيسيات غير البشرية مقرها اجتماعيا مع مستويات مختلفة من مستقبلات الدوبامين D2 قياسها مع [¹⁸F] - المسمى FCP (انظر Nader and Czoty 2005). زادت المساكن الاجتماعية لقرود الذكور cynomolgus توافر مستقبلات D2 في الحيوانات المهيمنة دون إنتاج أي تغييرات في أعضاء المجموعة التابعة ، وبدا أن هذه التغييرات تمارس تأثيرا كبيرا على الإدارة الذاتية للكوكايين (مورغان وآخرون، 2002).

والأهم من ذلك ، يمكن تخفيف آثار الحماية المرتبطة بكثافة مستقبلات D2 العالية في الحيوانات المسيطرة مع التعرض الطويل للكوكايين (تشوتي وآخرون. 2004) ، مما يشير إلى أن هناك تفاعل واضح بين البيئة وتاريخ الأدوية على تناول المخدرات. علاوة على ذلك ، فإن الملاحظة التي تشير إلى أن قرود السِنْغُولُس الأنثوية تظهر تغيرات مهمة في إمكانات ارتباط D2 المرتبطة بمرحلة الدورة الشهرية تشير إلى أن فوارق الاختلاف الجنسي تدرس كمحدد إضافي لسلوك تعاطي المخدرات (تشوتي وآخرون. 2009). للحصول على نظرة عامة على التوطين التشريحي للتغيرات التي تم قياسها في الرئيسيات كنتيجة لتاريخ الأدوية ، انظر الشكل 2. بشكل جماعي ، فإن هذه الدراسات تثبت أن تاريخ المخدرات كمحدد لسلوك تعاطي المخدرات يمكن ، في بعض الحالات ، أن تتوسط بواسطة مرونة أنظمة أحاديات الأمين.

الشكل 2

توطين تشريحي للتغيرات طويلة المدى التي تم قياسها في الرئيسيات غير البشرية نتيجة التعرض لأدوية سوء المعاملة. الصورة في الأعلى عبارة عن قسم سهمي من دماغ قرد ريغيني ممثل مع مقاطع عرضية متراكبة ...

وقد ركزت الدراسات السريرية التي استخدمت التصوير الوظيفي لتمييز آثار تاريخ الدواء في المقام الأول على التغييرات طويلة الأجل في الأفراد الذين لديهم تاريخ معقد من استخدام الأدوية المتعددة. وبالمثل بالنسبة إلى الرئيسيات غير البشرية ، فإن التعرّض المزمن للأدوية المنشطة في الإنسان قد يؤدي أيضًا إلى انخفاض كبير في العلامات العصبية للوظيفة الدوبامينية. دراسات PET التي تميز مستقبلات الدوبامين D2 قد وثقت بشكل موثوق انخفاضات طويلة الأمد في كثافة مستقبلات D2 في المسيئين المنبهات (Volkow و Fowler 2000). قد يؤدي الانخفاض في وظيفة مستقبلات D2 إلى تقليل حساسية الدوائر المكافئة إلى التحفيز عن طريق المكافآت الطبيعية وزيادة خطر تعاطي المخدرات (فولكو وآخرون. 2004). ومن المثير للاهتمام ، لم يلاحظ أي فرق في كثافة مستقبلات D1 بين المواد المعتمدة على الكوكايين والضوابط المتطابقة كما هو محدد مع [¹¹C] -labeled NNC 112 (مارتينيز وآخرون. 2009).

كما تم تقييم كثافة DAT باستخدام دراسات التصوير PET. في تعاطي الكوكايين ، يبدو أن كثافة الدوبامين ترتفع بعد وقت قصير من الامتناع عن تعاطي الكوكايين ولكن بعد ذلك للتطبيع مع إزالة السموم على المدى الطويل (ماليسون وآخرون. 1998). وبالمثل ، لوحظ حدوث انخفاضات في الميثامفيتامين المستحث في كثافة علامات الدوبامين في الدماغ لدى المستخدمين البشر (ماكان وآخرون ، 1998. Sekine et al.، 2001؛ Volkow وآخرون ، 2001b; Volkow وآخرون ، 2001d. Johanson وآخرون ، 2006). ارتبط انخفاض توافر DAT مع مدة استخدام المخدرات وشدة الأعراض النفسية المستمرة. ارتبط ضعف الأداء النفسي الحركي والذاكرة العرضية بانخفاض في توافر DAT في المخطط والقشرة المخية قبل الجبهية لمستخدمي الميتامفيتامين (Volkow وآخرون ، 2001d). التصوير PET باستخدام [¹¹C] المسمى d-threo-methylphenidate لتحديد مدى توافر DAT المحدد الاسترداد الجزئي للربط DAT في متعاطي الميتامفيتامين أثناء الامتناع المطول (فولكو وآخرون. 2001). استمر الارتباط في الامتناع عن ممارسة الجنس ، كما يتضح من دراسة حديثة ، وجدت أن حالات العجز في الذاكرة لدى مستخدمي الميثامفيتامين الممتنعين كانت مرتبطة بنقصان في إمكانات ربط DAT الجوفي (McCann et al.، 2008).

تتوافق مع التنشيط الحاد للحاجز الأمامي بالكوكايين (هنري وآخرون. 2010; هويل وآخرون. 2010; مورنين وهويل 2010) ، استهلاك الكوكايين على المدى الطويل يعطل سلامة المادة البيضاء في هذه المنطقة من الدماغ (لين وآخرون. 2010). وعلاوة على ذلك ، فإن حالات العجز في سلامة المادة البيضاء لها علاقة عكسية مع طول فترة الامتناع عن تعاطي الكوكايين في المرضى الذين يعتمدون على الكوكايين (شو وآخرون. 2010). تظهر هذه الدراسات مجتمعةً أن تاريخًا من تعاطي المخدرات قد يؤثر على أنظمة الدوبامين في البشر وربما يرتبط ارتباطًا بالمادة البيضاء. للمقارنة بين العواقب طويلة الأجل للتعرض لعقاقير الإساءة في الرئيسيات غير البشرية ورؤية البشر الجدول 2.

الجدول 2

العواقب طويلة المدى للتعرض لعقاقير الإساءة في الرئيسيات والبشر غير البشرية كما يتم قياسها بواسطة التحليل الصغري ، أو التصوير الشعاعي الذاتي ، أو تصوير الأعصاب

كما تم اقتراح التاريخ الطبي لتهديد وظيفة الجهاز العصبي المركزي بطريقة تتفق مع التأثيرات "السمية العصبية". في هذا السياق ، ارتبطت آثار تاريخ الأدوية في المقام الأول بمشتقات الأمفيتامين ، مثل الميتامفيتامين و MDMA. تحت مجموعة متنوعة من الظروف ، MDMA له تأثيرات انتقائية ودائمة على علامات نظم السيروتونين في الدماغ. في الواقع ، أظهرت واحدة من أكثر الدراسات التي استشهدت على نطاق واسع من هذه التأثيرات السمية العصبية MDMA محتوى الأنسجة المستنفدة من السيروتونين في قرد السنجاب (Ricaurte وآخرون. 1988). ومع ذلك ، كانت الدراسات المبكرة محدودة بالتحليلات البيوكيميائية والنسيجية التي تتطلب مقارنات بين الموضوع. في وقت مبكر من دراسة التصوير PET في بابون تميزت آثار MDMA على في الجسم الحي مدى توفر SERT باستخدام [¹¹C] -labeled McN5652 (شيفيل وآخرون. 1998). بعد العلاج باستخدام MDMA مرتين يوميًا لمدة أربعة أيام متتالية ، أظهرت فحوصات PET انخفاضًا في توافر SERT في جميع مناطق الدماغ التي تم تحليلها في 13 – 40 بعد العلاج بعد المخدرات ولكن الاختلافات الإقليمية في انتعاشها الظاهري في 9 و 13 أشهر. وبالمثل ، فقد ثبت أن الميتامفيتامين يقلل من توافر DAT في القرون (Villemagne وآخرون. 1998) والقرود ريسوس (هاشيموتو وآخرون. 2007). ومع ذلك ، قدمت دراسات أخرى نتائج أكثر غموضا (ميليجا وآخرون. 2008) ، بما في ذلك التغييرات الصغيرة وعابرة في توافر مستقبلات D1 باستخدام [¹¹C] - المسمى SCH23390 (هاشيموتو وآخرون. 2007). وعلاوة على ذلك ، فإن القيود السلوكية الناجمة عن التغيرات الكيميائية العصبية الناجمة عن التعرض لمشتقات الأمفيتامين كانت أصعب بكثير (سعدات وآخرون. 2006; وينساور وآخرون. 2002).

ومن الأهمية بمكان ملاحظة أن الدراسات التي أبلغت عن التأثيرات السمية العصبية لمشتقات الأمفيتامين في حيوانات المختبرات اعتمدت على إدارة مخدرة غير طارئة بدلاً من نماذج تتضمن سلوك تعاطي المخدّرات وأدارت بشكل نموذجي جرعات كبيرة ومتكررة. في إحدى الدراسات الأولى لتمييز التأثيرات الكيميائية العصبية لـ MDMA ذاتي الإدارة في الرئيسيات غير البشرية ، قردة الريسوس MDMA ذاتي الإدارة لمدة تقرب من الأشهر 18. تصوير الأعصاب PET مع [¹¹تم استخدام C--Labeled DTBZ لتحديد كمية ناقل أحادي الأمين (VMAT) بعد شهرين على الأقل من الامتناع عن المخدرات (Fantegrossi et al. 2004). تم تخفيف التأثيرات المعززة لـ MDMA بشكل انتقائي من خلال الإدارة الذاتية لـ MDMA ، ربما من خلال التأثيرات السمية العصبية لـ MDMA. ومع ذلك ، لم يكن هناك تغيير كبير في إمكانات الربط VMAT وليس هناك تغييرات كبيرة في مستويات السيروتونين أو الدوبامين في أدمغة بعد الوفاة.

وجدت دراسة حديثة أن هناك نقصًا مشابهًا في تغيرات إتاحة SERT المهمة بعد إعطاء MDMA للإدارة الذاتية في القرود الريصية باستخدام [¹¹C] -Labeled DASB (بنوك وآخرون. 2008). ومن ثم ، فإن إدارة الأدوية غير الطارئة قد أسفرت عن تغيرات كيميائية عصبية في غياب الارتباطات السلوكية في حين أن الإدارة الذاتية للمخدرات قد أدت إلى تغيرات سلوكية في غياب أي ارتباطات كيميائية عصبية هامة. وعلى هذا النحو ، ونظراً للتأثيرات الصحية العامة الهامة للسمية العصبية التي يسببها الدواء ، هناك حاجة ماسة إلى إجراء المزيد من الدراسات. في هذا الصدد ، أظهرت التصوير PET في القرود الريص أن العلاج قبل أو بعد التعرض مع minocycline المضادات الحيوية يمنع تخفيضات methamphetamine- أثار في توافر DAT (هاشيموتو وآخرون. 2007). ومن المرجح أن تكون مثل هذه النهج مفيدة للغاية في منع أو علاج أي آثار عصبية لمشتقات الأمفيتامين.

أبلغت الدراسات التي أجريت على مستخدمي الـ MDMA البشريين عن تناقص مستمر في الارتباط العالمي للدماغ (SERT) في المخ ، والذي كان مرتبطًا بمدى استخدام MDMA السابق (Ricaurte وآخرون. 2000). هذه الدراسات الإنسانية تتفق مع النتائج في الرئيسيات غير البشرية التي أبلغت عنها مجموعة البحث نفسها. وبالمثل ، استخدم البشر الذين لديهم تاريخ للميثامفيتامين الذين تم تصويرهم بعد ما يقرب من ثلاث سنوات من الامتناع عن ممارسة الجنس عرض انخفاض توافر DAT في المذنبات والبوتامين ، استنادا إلى دراسات C-11 WIN-35,428 PET (ماكان وآخرون. 1998). كما أفادت دراسة أولية لاستعمال الأمفيتامين من قبل المستخدمين الترويحيين لـ MDMA أن انخفاض ترابط DAT المخطط ، كما هو محدد بواسطة التصوير SPECT باستخدام [¹²³أنا] - المسمى B-CIT (رينمان وآخرون. 2002). ومع ذلك ، على غرار الدراسات في حيوانات المختبر ، وأنتجت الدراسات البشرية في بعض الأحيان النتائج ملتبسة. على سبيل المثال ، لم تجد الدراسات الحديثة التي استخدمت التصاميم الطولية ارتباطًا كبيرًا بين التخفيضات في مدى توفر SERT ومدى تعاطي MDMA. وعلاوة على ذلك ، لم تكن هناك تحسينات في علامات SERT خلال فترات الامتناع عن ممارسة الجنس المخدرات (Buchert et al. 2006; Thomasius وآخرون. 2006).

بالإضافة إلى التصوير العصبي PET والتصوير SPECT ، تم تطبيق مطيافية الرنين المغناطيسي (MRS) على نحو فعال لدراسة الموضوعات مع تاريخ التعرض لمشتقات الأمفيتامين. تسمح هذه التقنية بتحديد كمية المواد الكيميائية العصبية ومستقلباتها ، والعلامات البيوكيميائية المفترضة للدوار وموت الخلايا في مناطق الدماغ المنفصلة. في الجسم الحي (انظر ميناتي وآخرون. 2007 للحصول على وصف أساسي). وعلى غرار التصوير بالـ PET ، فإن هذا النهج قد قدم نتائج مختلطة في متعاطي الـ MDMA البشرية. في دراسة واحدة ، ارتبطت النسب النقص في N-acetyl-aspartate إلى الكرياتين بنقص الذاكرة لدى مستخدمي MDMA (رينمان وآخرون. 2001). ومع ذلك ، فقد أفادت دراسات أخرى بعدم وجود اختلافات في العلامات البيوكيميائية بين مستخدمي MDMA وأفراد الرقابة (كوان وآخرون. 2007; Daumann et al. 2004). وينبغي الاعتراف بأن انخفاض شدة المجال المغنطيسي أو عدد محدود من المناطق العصبية التشنجية موضع الاهتمام يمكن أن يؤدي إلى انخفاض الحساسية والنتائج السلبية الكاذبة المحتملة. يجب أن تسمح لنا أبحاث الرئيسيات غير البشرية التي تستخدم مجموعات أكثر عرضة للسيطرة عليها ، ومغناطيسات عالية المجال ، وإمكانية الوصول الكافية إلى المواد لتوفير التكرار عبر العديد من مناطق الدماغ ، لمعالجة هذه القضايا.

العصبية عن

تأثير تاريخ المخدرات على التغييرات في ملزمة البروتين في الجسم الحي يكملها دراسة حديثة توثق التغيرات التي يسببها الكوكايين في نشاط التمثيل الغذائي في الدماغ كدالة في تاريخ الإدارة الذاتية للكوكايين (هنري وآخرون. 2010). أعطيت القردة ريسوس ساذجة تجريبيا وصولا متزايدا إلى الإدارة الذاتية للكوكايين. تصوير الأعصاب PET مع [¹⁸تم استخدام FDG -Labeled لقياس التغيرات الحادة الناجمة عن تعاطي الكوكايين في عملية استقلاب الدماغ في حالة الكوكايين-الساذجة ، واتباع شروط الوصول المحدودة والممتدة. في حالة الكوكايين - الساذج ، كانت الزيادات التي يسببها الكوكايين في عملية الأيض في الدماغ مقتصرة على القشرة الأمامية والخلفية قبل الإنسية. زيادة التعرض للكوكايين من خلال محدودية الوصول من خلال الامتدادات الموسعة الناتجة عن تعاطي الكوكايين في مناطق قشرية أمامية إضافية وداخل المخطط. في التباين الظاهر ، لوحظ أن التسامح مع ارتفاعات الدوبامين في المخطط المخطط للكوكايين لوحظ في نفس الحيوانات في ظل ظروف الوصول (كيركلاند هنري وآخرون. 2009).

كما تم إظهار المشاركة التدريجية للمجالات القشرية والجسدية كدالة للتعرض للكوكايين في القرود المكاكية باستخدام 2- [¹⁴C] طريقة deoxyglucose (2-DG) (ليون وآخرون. 1996; بوريينو وآخرون. 2004; بوريينو وآخرون. 2002). في سلسلة من الدراسات ، تم تقييم مجموعات مختلفة من الموضوعات للتغيرات في الاستجابة العصبية البيولوجية للكوكايين كما تم تقييمها من خلال التصوير الشعاعي بعد فترات مختلفة من تعاطي الكوكايين الذاتي (بوريينو وآخرون. 2002; بوريينو وآخرون. 2004). وأدت التعرضات الأولية للكوكايين إلى تأثيرات استقلابية للكوكايين محتوية في المقام الأول في المناطق الإنسية البطنية من قشرة الفص الجبهي مقارنة بالمواد المعالجة بالمحلول الملحي. كما لوحظت تغييرات في النشاط في المخطط البطني ومساحات صغيرة من المخطط الظهري. بعد التعرض المزمن للإدارة الذاتية للكوكايين ، تم توسيع النشاط داخل المخطط بحيث يشمل المناطق الظهرية والباطنية.

التوسع التدريجي للآثار الأيضية للكوكايين يشبه النتائج التي أبلغ عنها هنري وزملائه (2010)والتي أظهرت أيضًا توظيف النشاط الاستقلابي في القشرة الدماغية والمخطط المخطط لها استجابة للكوكايين ، بعد تاريخ تعاطي الكوكايين. والفرق الرئيسي بين هذه الدراسات هو أن تاريخًا من تعاطي الكوكايين قد وسع نمطًا من الانخفاضات في استخدام الجلوكوز ، تم قياسه باستخدام طريقة 2-DG ، بينما ساهم تاريخ تعاطي الكوكايين في توسيع نمط الزيادات في استخدام الجلوكوز في الكوكايين باستخدام طريقة FDG. يمكن أن يعزى هذا التناقض إلى عدد من الاختلافات الإجرائية ، بما في ذلك الإدارة الذاتية مقابل إدارة الأدوية غير الطارئة ، والجرعات المتعددة داخل الدورة مقابل جرعة واحدة ، والجرعات الكلية التي يتم إعطاؤها ، والاختلافات بين التصوير الشعاعي الذاتي والتصوير العصبي لـ FDG PET. علاوة على ذلك ، من المهم ملاحظة أن حالة المقارنة في دراسة 2-DG كانت استخدام الجلوكوز عندما كانت الموضوعات المنفصلة تستجيب في إطار جدول زمني واضح أدى إلى تسليم الطعام ، بينما في دراسة FDG كانت حالة المقارنة استخدام الجلوكوز عندما كانت تدار الموضوعات المالحة. من الممكن أن يؤدي تاريخ من الاستجابة المعززة بالغذاء إلى تأثيرات متميزة ومستقلة أو أن هناك اختلافات في تنشيط الدماغ عندما تتم مقارنة تأثيرات الكوكايين مع الطعام المعزز أو إدارة المالحة. ومع ذلك ، وعلى الرغم من الاختلافات في اتجاه الآثار التي يسببها الكوكايين على نشاط الدماغ ، هناك نمط واضح في توظيف المناطق القشرية وتحت القشرية نتيجة لتاريخ الدواء. للحصول على ملخص لهذا التنشيط الموسع للنمط الذي تم اكتشافه بواسطة بلعة حادة من الكوكايين انظر الشكل 3. قد تفسر هذه النتيجة لماذا يرفع سجل تعاطي المخدرات عمومًا حساسية الموضوعات إلى التأثيرات المعززة لعقاقير الإساءة.

الشكل 3

زيادة توزيع التنشيط الأيضي بواسطة بلعة حادة من الكوكايين كنتيجة لتاريخ إدارة الذات الكوكايين. الصور الإكليلية على أعلى مناطق الدماغ المعينة على مستوى قشرة الفص الجبهي (يسار) والمخطط (يمين). ...

وقد وثقت التصوير PET انخفاض تدفق الدم في القشور قبل الجبهية من مستخدمي الكوكايين المزمن (فولكو وآخرون. 1988). وقد أكدت دراسات إضافية مع التصوير PET و SPECT تلك النتائج ، مما يدل على أن العجز نضح الدماغ تحدث مع ارتفاع وتيرة (هولمان وآخرون. 1991; هولمان وآخرون. 1993; ليفين وآخرون. 1994; ستريكلاند وآخرون. 1993; فولكو وآخرون. 1991). ارتبط عجز التروية المحلية ارتباطًا وثيقًا بالتغيرات في التمثيل الغذائي الدماغي. قياس استقلاب الجلوكوز في الدماغ باستخدام FDG في الزيادات المزمنة في زيادات مؤقتة في النشاط الاستقلابي في مناطق الدماغ المرتبطة بالدوبامين أثناء انسحاب الكوكايينفولكو وآخرون. 1991). استمر انخفاض في استقلاب الدماغ الأمامي بعد أشهر من إزالة السموم. نفس نمط انخفاض استقلاب الجلوكوز (Reivich وآخرون. 1985) وعوز النضح (فولكو وآخرون. 1988) لوحظ في القشرة الجبهية الأمامية لمجموعة فرعية من مستخدمي الكوكايين الذين تم تصويرهم في مناسبات متعددة. في الآونة الأخيرة ، تم ربط اضطرابات المزاج إلى تشوهات الأيض الدماغي الإقليمية في متعاطي الميتامفيتامين. علاوة على ذلك ، كان لدى منتهكي الكوكايين الذين يزيلون السموم انخفاض ملحوظ في إفراز الدوبامين كما تم قياسه بواسطة النقصان المستحث بالميثيلفينيديت في الموضع [¹¹ج] ربط راسيللوريد (Volkow وآخرون ، 1997). كما كانت التقارير الذاتية عن "عالية" على VAS الناجمة عن methylphenidate أقل كثافة في متعاطي الكوكايين. تماشياً مع وظيفة الدوبامين الضعيفة ، فإن إفراز الدوبامين الذي يسببه الأمفيتامين يضعف في المواد التي تعتمد على الكوكايين ، وهذا التأثير القلبي ينبئ بالاختيار للإدارة الذاتية للكوكايين (Martinez et al. 2007). أظهرت دراسة حديثة باستخدام الرنين المغناطيسي الوظيفي خلال مهمة الذاكرة العاملة في المواد التي تعتمد على الكوكايين وجود ضعف في التنشيط في مناطق الدماغ الأمامية والممثّلة والمدمية (مولر وآخرون. 2010). الأهم من ذلك ، التنشيط المهادي يرتبط بشكل كبير مع استجابة العلاج. وأخيرًا ، تم تمييز استقلاب الجلوكوز الدماغي الإقليمي المقاس بواسطة امتصاص FDG بالتزامن مع مستقبلات الدوبامين D2 (Volkow et al.، 1993، 2001a). وارتبطت التخفيضات في مستقبلات D2 مخططية مع انخفاض النشاط الأيضي في القشرة الأمامية المدارية والقشرة الحزامية الأمامية في الأفراد الذين يزيلون السموم. في المقابل ، كان القشرة الأمامية المدارية مفرط التمثيل الغذائي في تعاطي الكوكايين نشطة (فولكو وآخرون. 1991). بالإضافة إلى ذلك ، أظهر مستخدمو الميتامفيتامين المزمنة انخفاض مستقبلات D2 المخططة ، التي كان فقدانها مرتبطًا بوظيفة القشرة الأمامية المدارية (Volkow وآخرون ، 2001a) ، وهي منطقة مهمة للوظائف التنفيذية. كما أظهر مستخدمو الميثامفيتامين نشاطًا غير طبيعي للدماغ كما تحدده دراسات PET لقياس استقلاب الجلوكوز الدماغي ، مع نشاط أعلى في القشرة الجدارية ونشاط أقل في المهاد والمخطط (Volkow وآخرون ، 2001c). بشكل جماعي ، تلاحظ هذه النتائج التي لوحظت في متعاطي المنشطة اختلالًا كبيرًا في أنظمة الدوبامين التي تنعكس في التغيرات الأيضية في الدماغ في المناطق التي تشارك في دائرة المكافأة.

انتقل إلى:

استنتاجات

أدت تقنيات التصوير العصبي غير الغازية إلى تقدم كبير في فهمنا الحالي لعلم الأعصاب لسلوك تعاطي المخدرات وعلاج إدمان المخدرات في البشر. القدرة على دراسة التفاعلات الدوائية مع أهداف البروتين المحددة في الجسم الحي حددت آليات العمل الدوائي المرتبطة بمسؤولية تعاطي المخدرات ، ودعمت جهود تطوير الأدوية التي ركزت في المقام الأول على النماذج السلوكية لتعاطي المخدرات. ترتبط ارتباطا وثيقا الآثار المعززة للمنشطات إساءة استخدام DAT الإشغال ، وتم تحديد DAT كهدف محتمل لتطوير الأدوية. التصوير العصبي لتغيرات تدفق الدم الدماغي إلى جانب الأيض الدماغي المقاس مع PET و fMRI مناسب بشكل خاص لتحديد الدوائر العصبية التي ترتكز على تأثيرات الدواء على السلوك. من الواضح أن التأثيرات المعززة للمنشطات التي تساء استخدامها تتعدى النظام الحوفي وتشمل القشرة الأمامية الجبهية والدارات المتكاملة. يجب أن تعزز القدرة على إجراء التقييمات الطولية داخل الموضوع لكيمياء الدماغ والوظيفة العصبية جهودنا لتوثيق التغيرات طويلة الأمد بسبب التعرض المزمن للأدوية وتوضيح الانتعاش أثناء الامتناع المطول أو أثناء تدخلات العلاج. على وجه التحديد ، تم ربط خلل وظائف الدوبامين وتغيرات التمثيل الغذائي في الدماغ في المناطق التي تشارك في دائرة المكافأة بسلوك تعاطي المخدرات والضعف المعرفي والاستجابة للعلاج. توثق هذه المراجعة التوافق الوثيق الذي يمكن تحقيقه بين المقاييس الوظيفية لتصوير الأعصاب ، والكيمياء العصبية والسلوك. الأهم من ذلك ، تم تحديد الأهمية السريرية للمعلومات المستمدة من الرئيسيات غير البشرية في عدة حالات ، بالمقارنة مع نتائج دراسات التصوير الوظيفي في البشر.

هناك حاجة واضحة لتطبيق تقنيات التصوير العصبي لتقييم فئات المخدرات التي أسيء استخدامها بخلاف المثيرات النفسية. على الرغم من أن أهمية الدوبامين في إدمان المخدرات معروفة بشكل جيد ، إلا أن أنظمة العصبي الأخرى المعروفة بأنها تلعب دورًا مهمًا في التأثيرات الدوائية للأدوية التي أسيء استخدامها ، تم تجاهلها إلى حد كبير في تصوير الأعصاب في الرئيسيات. يجب أن تتضمن التقنية الحالية مع الكيمياء الإشعاعية PET و SPECT القياس الكمي لأهداف البروتين الإضافية بخلاف مستقبلات الدوبامين والناقلين. وتشمل هذه السيروتونين ، GABA ، الغلوتامات ، وغيرها من الناقلات العصبية التي تلعب أدوارًا مهمة في إدمان المخدرات. كان هناك بعض التقدم في تطوير تقنيات لدراسة نظم هرمون السيروتونين و glutamatergic ، وفهم شامل لعلم الأعصاب الكامنة وراء إدمان المخدرات من المرجح أن يعتمد على التطوير المستمر لمثل هذه الأساليب الجديدة. في الجسم الحي وقد اقتصرت تدابير PET من إطلاق الناقل العصبي في الرئيسيات غير البشرية إلى إزاحة الدوبامين من مستقبلات D2 ملزمة في المخطط. ومع ذلك ، لا يزال يتعين تحديد ما إذا كانت الناقلات العصبية بخلاف الدوبامين تحل محل ربط مادة PET في أهداف بديلة في الرئيسيات غير البشرية ، وسيكون من المهم التحقق من صحة دراسات التشريد هذه من خلال القياس المباشر لمستويات الناقل العصبي المشتقة من في الجسم الحي microdialysis.

دراسة تنشيط الدماغ بواسطة التصوير PET مع [¹⁵تم استبدال الماء O و FDG في البشر من قبل الرنين المغناطيسي الوظيفي بسبب ارتفاع القرار الزمني والمكاني ونقص التعرض للإشعاع باستخدام طريقة التصوير هذه. في الآونة الأخيرة ، كان هناك بعض النجاح في تنفيذ fMRI الدوائية في مستنقعات غير بشرية مستيقظا (بريفارد وآخرون. 2006; جنكينز وآخرون. 2004; مورنين وهويل 2010). ومع ذلك ، هناك تحديات كبيرة ترتبط بتصريف التصوير بالرنين المغناطيسي الوظيفي في الرئيسيات غير البشرية المستيقظة لأنها أكثر حساسية بشكل متأصل لحركة الموضوع من التصوير PET وتتطلب معدات ضبط النفس بنيت بالكامل من المواد غير الحديدية. على الرغم من هذه التحديات ، يجب أن يثبت التصوير بالرنين المغناطيسي الوظيفي أنه فعال للغاية في توصيف التغيرات التي يسببها الدواء في نشاط الدماغ على مستوى الأنظمة ولكن هناك حاجة إلى تطوير عوامل التباين المناسبة التي يمكنها تحديد أهداف البروتين المحددة في الدماغ بشكل كافٍ. وأخيرًا ، يجب أن تأخذ التصاميم التجريبية التي تستخدم تصوير الأعصاب في الاعتبار محددات موثقة بشكل جيد لأخذ الدواء ، بما في ذلك الاعتبارات الدوائية ، وتاريخ الموضوع والمتغيرات البيئية. وبشكل جماعي ، ينبغي لهذه النهج التكميلية والمتكاملة أن تزيد من فهمنا لسلوك تعاطي المخدرات ومعاملة تعاطي المخدرات والإدمان.

انتقل إلى:

شكر وتقدير

تم دعم الأبحاث من مختبر المؤلفين وإعداد المخطوطة جزئياً من جانب خدمات الصحة العامة الأمريكية DA10344 و DA12514 و DA16589 و DA00517 و RR00165 (قسم الموارد البحثية والمعاهد الوطنية للصحة).

انتقل إلى:

الأدب المذكور

Abreu ME، Bigelow GE، Fleisher L، Walsh SL. تأثير سرعة الحقن في الوريد على الاستجابة للكوكايين والهيدرومورفون في البشر. علم الادوية النفسية (بيرل) 2001.154: 76-84. [مجلات]
Andersen ML، Kessler E، Murnane KS، McClung JC، Tufik S، Howell LL. الآثار المرتبطة بالناقل الدوبامين من modafinil في القردة الريصية. علم الادوية النفسية (بيرل) 2010.210: 439-48. [بك المادة الحرة] [مجلات]
Anderson AL، Reid MS، Li SH، Holmes T، Shemanski L، Slee A، Smith EV، Kahn R، Chiang N، Vocci F، Ciraulo D، Dackis C، Roache JD، Salloum IM، Somoza E، Urschel HC، 3rd، الكاشف AM. Modafinil لعلاج الاعتماد على الكوكايين. المخدرات المخدرات تعتمد. 2009.104: 133-9. [بك المادة الحرة] [مجلات]
Banks ML، Czoty PW، Gage HD، Bounds MC، Garg PK، Garg S، Nader MA. آثار الكوكايين والإدارة الذاتية MDMA على توافر ناقل السيروتونين في القرود. Neuropsychopharmacology. 2008.33: 219-25. [بك المادة الحرة] [مجلات]
Banks ML، Sprague JE، Kisor DF، Czoty PW، Nichols DE، Nader MA. آثار درجة الحرارة المحيطة على 3,4-methylenedioxymethamphetamine التي يسببها thermodysregulation والحرائك الدوائية في القرود الذكور. المخدرات Metab التخلص منها. 2007.35: 1840-5. [مجلات]
Baumann MH، Clark RD، Franken FH، Rutter JJ، Rothman RB. التسامح مع 3,4-methylenedioxymethamphetamine في الفئران التي تتعرض لجرعات وحيدة عالية الجرعة. علم الأعصاب. 2008.152: 773-84. [بك المادة الحرة] [مجلات]
Berger B، Trottier S، Verney C، Gaspar P، Alvarez C. Regional and laminar distribution of the dopamine and serotonin intervation in the macaque cerebral cortex: a radioautographic study. J Comp Neurol. 1988.273: 99-119. [مجلات]
Boileau I، Dagher A، Leyton M، Welfeld K، Booij L، Diksic M، Benkelfat C. Conditioned dopamine release in humans: a tomitron emission tomography [11C] raclopride study with amphetamine. ي Neurosci. 2007.27: 3998-4003. [مجلات]
Breiter HC، Gollub RL، Weisskoff RM، Kennedy DN، Makris N، Berke JD، Goodman JM، Kantor HL، Gastfriend DR، Riorden JP، Mathew RT، Rosen BR، Hyman SE. الآثار الحادة للكوكايين على نشاط الدماغ البشري والعاطفة. الخلايا العصبية. 1997.19: 591-611. [مجلات]
بريفارد إم إي ، ماير جي إس ، هاردر جا ، فيريس CF. تصوير نشاط الدماغ لدى القرود الواعية بعد تناول عقار الإكستاسي الفموي ("النشوة") رن ريسون التصوير. 2006.24: 707-14. [مجلات]
Bubar MJ، Cunningham KA. Serotonin 5-HT2A ومستقبلات 5-HT2C كأهداف محتملة لتعديل الاستخدام النفسي والتعاطي. Curr Top Med Chem. 2006.6: 1971-85. [مجلات]
Buchert R، Thomasius R، Petersen K، Wilke F، Obrocki J، Nebeling B، Wartberg L، Zapletalova P، Clausen M. Reversible of ecstasy-induced reduction in serotonin transporter available in polydrug ecstasy users. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2006.33: 188-99. [مجلات]
Childress AR، Mozley PD، McElgin W، Fitzgerald J، Reivich M، O'Brien CP. التنشيط الحوفي أثناء شغف الكوكايين الناجم عن التلقيح. صباحا J الطب النفسي. 1999.156: 11-8. [بك المادة الحرة] [مجلات]
Cowan RL، Bolo NR، Dietrich M، Haga E، Lukas SE، Renshaw PF. بروتون قشري بروتوني MRS في 4 تسلا في المستخدمين متعددات الأكسدة البشرية معتدلة MDMA. الطب النفسي 2007.155: 179-88. [بك المادة الحرة] [مجلات]
Czoty PW، Gage HD، Nader MA. التصوير PET لمستقبلات الدوبامين D2 الدوبامين في الرئيسيات غير البشرية: الزيادات في التوافر التي ينتجها علاج Raclopride المزمن. تشابك عصبى. 2005.58: 215-9. [مجلات]
Czoty PW، Ginsburg BC، Howell LL. توهين هرمون السيروتونين للتأثير والتأثيرات الكيميائية العصبية للكوكايين في القردة السنجابية. J Pharmacol إكسب ذر. 2002.300: 831-7. [مجلات]
Czoty PW، Morgan D، Shannon EE، Gage HD، Nader MA. توصيف وظيفة مستقبلات الدوبامين D1 و D2 في كوكيز cynomolgus المستضيف اجتماعياً بالكوكايين ذاتي الإدارة. علم الادوية النفسية (بيرل) 2004.174: 381-8. [مجلات]
Czoty PW، Riddick NV، Gage HD، Sandridge M، Nader SH، Garg S، Bounds M، Garg PK، Nader MA. تأثير طور الدورة الشهرية على توافر مستقبلات الدوبامين D2 في قرود سِنومولس أنثى. Neuropsychopharmacology. 2009.34: 548-54. [مجلات]
داكيس كاليفورنيا ، كامبمان كم ، لينش كغ ، بيتيناتي إتش إم ، أوبراين سي بي. تجربة مزدوجة التعمية مضبوطة بالغفل من مودافينيل للاعتماد على الكوكايين. Neuropsychopharmacology. 2005.30: 205-11. [مجلات]
داكيس كاليفورنيا ، لينش كغ ، يو إي ، سماحة إف إف ، كامبمان كم ، كورنيش جي دبليو ، روان إيه ، بول إس ، وايت إل ، أوبراين سي بي. مودافينيل والكوكايين: دراسة تفاعل دوائي مزدوج التعمية يتم التحكم فيها بالغفل. المخدرات المخدرات تعتمد. 2003.70: 29-37. [مجلات]
Daumann J، Fischermann T، Pilatus U، Thron A، Moeller-Hartmann W، Gouzoulis-Mayfrank E. Proton magnetic reponance spectroscopy in ecstasy (MDMA) users. Neurosci بادئة رسالة. 2004.362: 113-6. [مجلات]
Deneau G، Yanagita T، Seevers MH. الإدارة الذاتية للمواد ذات التأثير النفساني بواسطة القرد. Psychopharmacologia. 1969.16: 30-48. [مجلات]
Devinsky O، Morrell MJ، Vogt BA. مساهمات القشرة الحزامية الأمامية للسلوك. الدماغ. 1995.118 (Pt 1): 279 – 306. [مجلات]
Dewey SL، Smith GS، Logan J، Brodie JD، Yu DW، Ferrieri RA، King PT، MacGregor RR، Martin TP، Wolf AP، et al. تثبيط GABAergic من إطلاق الدوبامين الذاتية قياسها في الجسم الحي مع 11C-raclopride والتصوير المقطعي بالإصدار البوزيتروني. ي Neurosci. 1992.12: 3773-80. [مجلات]
Dworkin SI، Mirkis S، Smith JE. الاستجابة المعتمدة على الاستجابة مقابل الاستجابة المستقلة للكوكايين: الاختلافات في الآثار المميتة للدواء. علم الادوية النفسية (بيرل) 1995.117: 262-6. [مجلات]
إيرمان آر إن ، روبينز إس جيه ، تشايلدريس إيه آر ، أوبراين سي بي. استجابات مشروطة للمنبهات المتعلقة بالكوكايين في مرضى تعاطي الكوكايين. علم الادوية النفسية (بيرل) 1992.107: 523-9. [مجلات]
Fantegrossi WE، Woolverton WL، Kilbourn M، Sherman P، Yuan J، Hatzidimitriou G، Ricaurte GA، Woods JH، Winger G. Behavioral and neurochemical effects of long-term intravenous self-administration of MDMA and its enantiomers by rhodus monkeys. Neuropsychopharmacology. 2004.29: 1270-81. [مجلات]
Ford RD، Balster RL. تعزيز خصائص البروكين الوريدي في القرود الريصية. Pharmacol Biochem Behav. 1977.6: 289-96. [مجلات]
Fowler JS، Kroll C، Ferrieri R، Alexoff D، Logan J، Dewey SL، Schiffer W، Schlyer D، Carter P، King P، Shea C، Xu Y، Muench L، Benveniste H، Vaska P، Volkow ND. دراسات PET للحرائك الدوائية لميثامفيتامين d في الرئيسيات: مقارنة مع L- ميثامفيتامين و (-) - الكوكايين. J Nucl Med. 2007.48: 1724-32. [بك المادة الحرة] [مجلات]
Fowler JS، Volkow ND، Wolf AP، Dewey SL، Schlyer DJ، Macgregor RR، Hitzemann R، Logan J، Bendriem B، Gatley SJ، et al. رسم خرائط مواقع ربط الكوكايين في الدماغ البشري و البابون في الجسم الحي. تشابك عصبى. 1989.4: 371-7. [مجلات]
الثعلب PT ، Raichle ME ، Mintun MA ، كثيفة C. استهلاك الجلوكوز nonoxidative خلال النشاط العصبي الفسيولوجي البؤري. العلم. 1988.241: 462-464. [مجلات]
Fuster JM. ذاكرة الشبكة. اتجاهات neurosci. 1997.20: 451-9. [مجلات]
Garavan H، Pankiewicz J، Bloom A، Cho JK، Sperry L، Ross TJ، Salmeron BJ، Risinger R، Kelley D، Stein EA. شغف الكوكايين الناجم عن التلقيح: خصوصية التشريح العصبي لمستخدمي المخدرات ومحفزات المخدرات. صباحا J الطب النفسي. 2000.157: 1789-98. [مجلات]
Ginsburg BC، Kimmel HL، Carroll FI، Goodman MM، Howell LL. تفاعل مثبطات نقل الكوكايين والدوبامين في السلوك والكيمياء العصبية لدى القرود. Pharmacol Biochem Behav. 2005.80: 481-91. [مجلات]
الذهب LH ، Balster RL. تقييم تأثيرات التحفيز التمييزية الشبيهة بالكوكايين وآثار تعزيز modafinil. علم الادوية النفسية (بيرل) 1996.126: 286-92. [مجلات]
Grant KA، Shively CA، Nader MA، Ehrenkaufer RL، Line SW، Morton TE، Gage HD، Mach RH. تأثير الوضع الاجتماعي على خصائص ارتباط مستقبلات الدوبامين D2 المستقبلة في القردة cynomolgus التي تم تقييمها بالتصوير المقطعي للانبعاث البوزيتروني. تشابك عصبى. 1998.29: 80-3. [مجلات]
Grant S، London ED، Newlin DB، Villemagne VL، Liu X، Contoreggi C، Phillips RL، Kimes AS، Margolin A. Activation of memory circuits during cue-elicited cocaine craving. Proc Natl Acad Sci US A. 1996.93: 12040-5. [بك المادة الحرة] [مجلات]
هابر SN. الناقلات العصبية في العقد القاعدية القاعدية البشرية وغير البشرية. هم Neurobiol. 1986.5: 159-68. [مجلات]
Haber SN، Fudge JL. الرئيسيات primra nigra و VTA: دوائر تكاملية ووظيفة. Crit Rev Neurobiol. 1997.11: 323-42. [مجلات]
Haber SN، Kim KS، Mailly P، Calzavara R. تعرف المدخلات القشرية ذات الصلة بالمكافأة على منطقة خطرة كبيرة في الرئيسيات تتفاعل مع الارتباطات القشرية المرافقة ، مما يوفر ركيزة للتعلم القائم على الحوافز. ي Neurosci. 2006.26: 8368-76. [مجلات]
Haber SN، Knutson B. دائرة المكافأة: ربط تشريح الرئيسيات والتصوير البشري. Neuropsychopharmacology. 2010.35: 4-26. [بك المادة الحرة] [مجلات]
Haber SN، McFarland NR. مفهوم المخطط البطني في الرئيسيات غير البشرية. آن NY أكاد العلوم. 1999.877: 33-48. [مجلات]
Hart CL، Haney M، Vosburg SK، Rubin E، Foltin RW. يتم تخفيض الإدارة الذاتية للكوكايين المدخن بواسطة مودافينيل. Neuropsychopharmacology. 2008.33: 761-8. [مجلات]
Hashimoto K، Tsukada H، Nishiyama S، Fukumoto D، Kakiuchi T، Iyo M. تأثيرات الحماية من مينوسيكلين على الحد من ناقلات الدوبامين في المخطط بعد إعطاء الميتامفيتامين: دراسة التصوير المقطعي للانبعاثات البوزيترونية في القرود الواعية. بيول الطب النفسي. 2007.61: 577-81. [مجلات]
Hemby SE، Co C، Koves TR، Smith JE، Dworkin SI. الاختلافات في تركيزات الدوبامين خارج الخلية في النواة المتكئة خلال تعاطي الكوكايين المعتمد على الاستجابة واستجابة الاستجابة في الجرذان. علم الادوية النفسية (بيرل) 1997.133: 7-16. [مجلات]
Henry PK، Murnane KS، Votaw JR، Howell LL. التأثيرات الأيضية الحادة للكوك للكوكايين في قرود الريص مع تاريخ استخدام الكوكايين. تصوير الدماغ Behav 2010a
Holman BL، Carvalho PA، Mendelson J، Teoh SK، Nardin R، Hallgring E، Hebben N، Johnson KA. نضح الدماغ غير طبيعي في polydrug مستخدمي الكوكايين: دراسة باستخدام التكنيتيوم-99m-HMPAO و ASPECT. J Nucl Med. 1991.32: 1206-10. [مجلات]
Holman BL، Mendelson J، Garada B، Teoh SK، Hallgring E، Johnson KA، Mello NK. تدفق الدم الدماغي الإقليمي تتحسن مع العلاج في المستخدمين متعددي المخدرات المزمنة الكوكايين. J Nucl Med. 1993.34: 723-7. [مجلات]
هويل إل إل. تصوير غير عصبي للاعجاب الرئيسيات وتطوير أدوية الكوكايين. إكسب كلينيك Psychopharmacol. 2008.16: 446-57. [بك المادة الحرة] [مجلات]
Howell LL، Byrd LD. تعديل السيروتونين من الآثار السلوكية للكوكايين في قرد السنجاب. J Pharmacol إكسب ذر. 1995.275: 1551-9. [مجلات]
Howell LL، Carroll FI، Votaw JR، Goodman MM، Kimmel HL. تأثيرات مثبطات ناقلة الدوبامين والسيروتونين المركبة على الإدارة الذاتية للكوكايين في القرود الريصية. J Pharmacol إكسب ذر. 2007.320: 757-65. [مجلات]
Howell LL، Czoty PW، Kuhar MJ، Carrol FI. الصيدلة السلوكية المقارن للكوكايين ومثبط امتصاص الدوبامين الانتقائي RTI-113 في قرد السنجاب. J Pharmacol إكسب ذر. 2000.292: 521-9. [مجلات]
Howell LL، Hoffman JM، Votaw JR، Landrum AM، Jordan JF. جهاز وبروتوكول التدريب السلوكي لإجراء التصوير المقطعي بالإصدار البوزيتروني (PET) تصوير الأعصاب في القرود الريس واعية. J طرق علماء الأعصاب. 2001.106: 161-9. [مجلات]
Howell LL، Hoffman JM، Votaw JR، Landrum AM، Wilcox KM، Lindsey KP. تفعيل الدماغ الناجم عن الكوكايين يحدده التصوير المقطعي بالإصدار البوزيتروني تصوير الأعصاب في قرود ريسوس واعية. علم الادوية النفسية (بيرل) 2002.159: 154-60. [مجلات]
Howell LL، Murnane KS. التصوير العصبي الرئيسيات غير البشرية وعلم الأعصاب من الإدمان النفسي. آن NY أكاد العلوم. 2008.1141: 176-94. [بك المادة الحرة] [مجلات]
Howell LL، Votaw JR، Goodman MM، Lindsey KP. التنشيط القشري أثناء تعاطي الكوكايين والانقراض في القردة الريصية. علم الادوية النفسية (بيرل) 2010.208: 191-9. [بك المادة الحرة] [مجلات]
Howell LL، Wilcox KM. يرتبط التصوير الوظيفي والكيميائي العصبي بالإعطاء الذاتي للمنشطات في الرئيسيات. علم الادوية النفسية (بيرل) 2002.163: 352-61. [مجلات]
Innis RB، Malison RT، al-Tikriti M، Hoffer PB، Sybirska EH، Seibyl JP، Zoghbi SS، Baldwin RM، Laruelle M، Smith EO، et al. يتنافس إطلاق الدوبامين المحفّز للأمفيتامين في الجسم الحي لـ [123I] IBZM ملزم لمستقبل D2 في الرئيسيات غير البشرية. تشابك عصبى. 1992.10: 177-84. [مجلات]
Ito R، Dalley JW، Robbins TW، Everitt BJ. إطلاق الدوبامين في المخطط الظهري أثناء سلوك البحث عن الكوكايين تحت سيطرة جديلة مرتبطة بالمخدرات. ي Neurosci. 2002.22: 6247-53. [مجلات]
Jasinski DR. تقييم لإمكانية إساءة استخدام modafinil باستخدام methylphenidate كمرجع. J يسيكوفارماكول. 2000.14: 53-60. [مجلات]
Jenkins BG، Sanchez-Pernaute R، Brownell AL، Chen YC، Isacson O. Mapping dopamine function in primates using pharmacologic magnetic resonance imaging. ي Neurosci. 2004.24: 9553-60. [بك المادة الحرة] [مجلات]
جوهانسون م. خصائص تقوية البروكايين والكلوروبروكايين والبروباراكايين في القرود الريصية. علم الادوية النفسية (بيرل) 1980.67: 189-94. [مجلات]
Kalivas PW، O'Brien C. Drug addiction as a pathology of a norroplasticity staged. Neuropsychopharmacology. 2008.33: 166-80. [مجلات]
Kalivas PW، Volkow ND. الأساس العصبي للإدمان: علم الأمراض من التحفيز والاختيار. صباحا J الطب النفسي. 2005.162: 1403-13. [مجلات]
Kelleher RT، Morse WH. محددات من خصوصية الآثار السلوكية للأدوية. Ergeb Physiol. 1968.60: 1-56. [مجلات]
Kilts CD، Schweitzer JB، Quinn CK، Gross RE، Faber TL، Muhammad F، Ely TD، Hoffman JM، Drexler KP. نشاط عصبي متعلق بتعاطي المخدرات في إدمان الكوكايين. قوس الجنرال الطب النفسي. 2001.58: 334-41. [مجلات]
Kimmel HL، Negus SS، Wilcox KM، Ewing SB، Stehouwer J، Goodman MM، Votaw JR، Mello NK، Carroll FI، Howell LL. العلاقة بين معدل امتصاص الأدوية في المخ والصيدلة السلوكية لمثبطات نقل المونامين في قرود الريسوس. Pharmacol Biochem Behav. 2008.90: 453-62. [بك المادة الحرة] [مجلات]
Kimmel HL، O'Connor JA، Carroll FI، Howell LL. بداية أسرع وانتقائية ناقل الدوبامين تتنبأ بالتأثيرات المنشطة والمعززة لنظائر الكوكايين في قرود السنجاب. Pharmacol Biochem Behav. 2007.86: 45-54. [بك المادة الحرة] [مجلات]
Kirkland Henry P، Davis M، Howell LL. آثار تاريخ إدارة الذات الكوكايين في ظل ظروف وصول محدودة وموسعة في كيمياء الدوبامين العصبية الدودية في الجسم الحي والبجيت الصوتية في قرود الريسوس. علم الادوية النفسية (بيرل) 2009.205: 237-47. [بك المادة الحرة] [مجلات]
Kosten TR، Scanley BE، Tucker KA، Oliveto A، Prince C، Sinha R، Potenza MN، Skudlarski P، Wexler BE. تغير نشاط الدماغ الناجم عن جديلة والانتكاس في المرضى الذين يعتمدون على الكوكايين. Neuropsychopharmacology. 2006.31: 644-50. [مجلات]
Kufahl PR، Li Z، Risinger RC، Rainey CJ، Wu G، Bloom AS، Li SJ. الاستجابات العصبية لإدارة الكوكايين الحاد في الدماغ البشري الكشف عن الرنين المغناطيسي الوظيفي. Neuroimage. 2005.28: 904-14. [مجلات]
Kwong KK، Belliveau JW، Chesler DA، Goldberg IE، Weisskoff RM، Poncelet BP، Kennedy DN، Hoppel BE، Cohen MS، Turner R، Cheng HM، Brady TJ، Rosen BR. التصوير بالرنين المغناطيسي الديناميكي لنشاط الدماغ البشري أثناء التحفيز الأولي للحواس. Proc Natl Acad Sci. 1992.89: 5675. [بك المادة الحرة] [مجلات]
Lane SD، Steinberg JL، Ma L، Hasan KM، Kramer LA، Zuniga EA، Narayana PA، Moeller FG. التصوير المتشعب المنتشر واتخاذ القرار في الاعتماد على الكوكايين. بلوس واحد. 2010.5: e11591. [بك المادة الحرة] [مجلات]
Laruelle M. Imaging neurotransnectmission with in vivo binding competition techniques: a critical review. J Cereb Blood Flow Metab. 2000.20: 423-51. [مجلات]
Laruelle M، Iyer RN، al-Tikriti MS، Zea-Ponce Y، Malison R، Zoghbi SS، Baldwin RM، Kung HF، Charney DS، Hoffer PB، Innis RB، Bradberry CW. Microdialysis والقياسات SPECT من الأمفوتامين التي يسببها الدوبامين الافراج في الرئيسيات غير البشرية. تشابك عصبى. 1997.25: 1-14. [مجلات]
لاتيس VG. دروس من تاريخ علم السموميات السلوكية. In: Krasnegor NA، Gray DB، Thompson T، editors. التقدم في علم الصيدلة السلوكية. لورنس إيرلباوم أسوشييتس ؛ Hillsdale، NJ: 1986.
Levin JM، Holman BL، Mendelson JH، Teoh SK، Garada B، Johnson KA، Springer S. Gender difference in cerebral perfusion in cocaine abuse: technetium-99m-HMPAO study of women-abusing women. J Nucl Med. 1994.35: 1902-9. [مجلات]
Lindsey KP، Wilcox KM، Votaw JR، Goodman MM، Plisson C، Carroll FI، Rice KC، Howell LL. آثار مثبطات نقل الدوبامين على الإدارة الذاتية للكوكايين في القرود الريصية: العلاقة مع شغل النقل الذي يحدده التصوير المقطعي بالإصدار البوزيتروني. J Pharmacol إكسب ذر. 2004.309: 959-69. [مجلات]
Lyons D، Friedman DP، Nader MA، Porrino LJ. الكوكايين يغير التمثيل الغذائي الدماغي داخل المخطط البطني والقشرة الحوفية للقرود. ي Neurosci. 1996.16: 1230-8. [مجلات]
Maas LC، Lukas SE، Kaufman MJ، Weiss RD، Daniels SL، Rogers VW، Kukes TJ، Renshaw PF. التصوير بالرنين المغناطيسي الوظيفي لتنشيط الدماغ البشري أثناء شغف الكوكايين الناجم عن التلقيح. صباحا J الطب النفسي. 1998.155: 124-6. [مجلات]
Mach RH، Nader MA، Ehrenkaufer RL، Line SW، Smith CR، Gage HD، Morton TE. استخدام التصوير المقطعي انبعاث البوزيترون لدراسة ديناميكية إطلاق الدوبامين الناجم عن psychostimulant. Pharmacol Biochem Behav. 1997.57: 477-86. [مجلات]
Madras BK، Xie Z، Lin Z، Jassen A، Panas H، Lynch L، Johnson R، Livni E، Spencer TJ، Bonab AA، Miller GM، Fischman AJ. يشغل Modafinil ناقلات الدوبامين والنورإبينيفرين في الجسم الحي وينظم النقل وينشط نشاط الأمين في المختبر. J Pharmacol إكسب ذر. 2006.319: 561-9. [مجلات]
Malison RT، Best SE، van Dyck CH، McCance EF، Wallace EA، Laruelle M، Baldwin RM، Seibyl JP، Price LH، Kosten TR، Innis RB. ارتفاع الناقلات الدوبامين المخطط لها خلال الامتناع الحاد عن تعاطي الكوكايين كما تم قياسه بواسطة [123I] beta-CIT SPECT. صباحا J الطب النفسي. 1998.155: 832-4. [مجلات]
Marsch LA، Bickel WK، Badger GJ، Rathmell JP، Swedberg MD، Jonzon B، Norsten-Hoog C. Effects of infusion rate of intraously managed morphine on physiological، psyomotor، and-reported-reported measures in humans. J Pharmacol إكسب ذر. 2001.299: 1056-65. [مجلات]
Martinez D، Slifstein M، Narendran R، Foltin RW، Broft A، Hwang DR، Perez A، Abi-Dargham A، Fischman MW، Kleber HD، Laruelle M. Dopamine D1 receptors in cocaine dependence measured with PET and the choice to self- إدارة الكوكايين. Neuropsychopharmacology. 2009.34: 1774-82. [بك المادة الحرة] [مجلات]
Mathew RJ، Wilson WH، Lowe JV، Humphries D. التغييرات الحادة في تدفق الدم في الجمجمة بعد هيدروكلوريد الكوكايين. بيول الطب النفسي. 1996.40: 609-16. [مجلات]
ماكان يو دي ، زابو زد ، شيفيل يو ، دانالس آر إف ، ريكورتي جي إيه. دليل التصوير المقطعي بالإصدار البوزيتروني للتأثير السام لـ MDMA ("الإكستاسي") على الخلايا العصبية السيروتونين في الدماغ في البشر. انسيت. 1998.352: 1433-7. [مجلات]
Melega WP، Jorgensen MJ، Lacan G، Way BM، Pham J، Morton G، Cho AK، Fairbanks LA. إدارة الميثامفيتامين على المدى الطويل في نماذج قرد vervet جوانب التعرض البشري: السمية العصبية في المخ والتشكيلات السلوكية. Neuropsychopharmacology. 2008.33: 1441-52. [مجلات]
Minati L، Grisoli M، Bruzzone MG. التصوير الطيفي MR ، التصوير بالرنين المغناطيسي الوظيفي ، والتصوير نشر موتر في الدماغ الشيخوخة: مراجعة المفاهيم. J Geriatr Psychiatry Neurol. 2007.20: 3-21. [مجلات]
Moeller FG، Steinberg JL، Schmitz JM، Ma L، Liu S، Kjome KL، Rathnayaka N، Kramer LA، Narayana PA. تنشيط ذاكرة fMRI العاملة في المواد المعتمدة على الكوكايين: الارتباط باستجابة المعالجة. الطب النفسي 2010.181: 174-82. [بك المادة الحرة] [مجلات]
Moore RJ، Vinsant SL، Nader MA، Porrino LJ، Friedman DP. تأثير الإعطاء الذاتي للكوكايين على مستقبلات الدوبامين D2 في قرود الريسوس. تشابك عصبى. 1998.30: 88-96. [مجلات]
Morgan D، Grant KA، Gage HD، Mach RH، Kaplan JR، Prioleau O، Nader SH، Buchheimer N، Ehrenkaufer RL، Nader MA. الهيمنة الاجتماعية في القرود: مستقبلات الدوبامين D2 والإدارة الذاتية للكوكايين. نات نيوروسكي. 2002.5: 169-74. [مجلات]
Mukherjee J، Yang ZY، Lew R، Brown T، Kronmal S، Cooper MD، Seiden LS. تقييم تأثيرات الأمفيتامين د على تجليد مستقبلات الدوبامين D-2 radioligand ، 18F-fallypride في الرئيسيات غير البشرية باستخدام التصوير المقطعي بالإصدار البوزيتروني. تشابك عصبى. 1997.27: 1-13. [مجلات]
Murnane KS، Fantegrossi WE، Godfrey JR، Banks ML، Howell LL. تأثيرات الغدد الصماء والكيميائية العصبية ل 3,4-methylenedioxymethamphetamine ومتزامياتها في القرود الريصية. J Pharmacol إكسب ذر. 2010.334: 642-50. [بك المادة الحرة] [مجلات]
Murnane KS، Howell LL. تطوير جهاز ومنهجية لإجراء التصوير بالرنين المغناطيسي الوظيفي (fMRI) مع المنبهات الدوائية في القرود الريسوس الواعية. J طرق علماء الأعصاب. 2010.191: 11-20. [بك المادة الحرة] [مجلات]
Nader MA، Czoty PW. التصوير PET لمستقبلات الدوبامين D2 في نماذج القرود من تعاطي الكوكايين: الاستعداد الوراثي مقابل التعديل البيئي. صباحا J الطب النفسي. 2005.162: 1473-82. [مجلات]
Nader MA، Czoty PW، Gould RW، Riddick NV. إعادة النظر. دراسات التصوير المقطعي انبعاث بوزيترون من مستقبلات الدوبامين في نماذج الرئيسيات من الإدمان. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2008.363: 3223-32. [بك المادة الحرة] [مجلات]
Nader MA، Daunais JB، Moore T، Nader SH، Moore RJ، Smith HR، Friedman DP، Porrino LJ. آثار الإدارة الذاتية للكوكايين على نظم الدوبامين المخطط لها في القرود الريصية: التعرض الأولي والمزمن. Neuropsychopharmacology. 2002.27: 35-46. [مجلات]
Nader MA، Morgan D، Gage HD، Nader SH، Calhoun TL، Buchheimer N، Ehrenkaufer R، Mach RH. التصوير PET لمستقبلات الدوبامين D2 خلال الإدارة الذاتية للكوكايين المزمن في القرود. نات نيوروسكي. 2006.9: 1050-6. [مجلات]
Narendran R، Slifstein M، Hwang DR، Hwang Y، Scher E، Reeder S، Martinez D، Laruelle M. Amphetamine-induced dopamine release: duration of action as assessment with the D2 / 3 imponist radotorer (-) - N- [ (11) C] propyl-norapomorphine ([11C] NPA) في الرئيسيات غير البشرية غير المخدرة. تشابك عصبى. 2007.61: 106-9. [مجلات]
Nelson RA، Boyd SJ، Ziegelstein RC، Herning R، Cadet JL، Henningfield JE، Schuster CR، Contoreggi C، Gorelick DA. تأثير معدل الإعطاء على التأثيرات الذاتية والفسيولوجية للكوكايين في الوريد لدى البشر. المخدرات المخدرات تعتمد. 2006.82: 19-24. [مجلات]
Ogawa S، Tank DW، Menon R، Ellermann JM، Kim SG، Merkle H، Ugurbil K. Intrinsic Signal Changes Accompanying Sensory Stimulation: Functional Brain Mapping with Magnetic Resonance Imaging Proc. ناتل أكاد العلوم. 1992.89: 5951-5955.
Panlilio LV، Goldberg SR، Gilman JP، Jufer R، Cone EJ، Schindler CW. آثار معدل الولادة والتسريب غير الطارئ من الكوكايين على الكوكايين الذاتي في قرود الريسوس. علم الادوية النفسية (بيرل) 1998.137: 253-8. [مجلات]
Phelps ME، Mazziotta JC. التصوير المقطعي بالإصدار البوزيتروني: وظيفة الدماغ البشري والكيمياء الحيوية. العلم. 1985.228: 799-809. [مجلات]
Porrino LJ، Daunais JB، Smith HR، Nader MA. التأثيرات المتوسعة للكوكايين: دراسات في نموذج الرئيسيات غير البشرية للإدارة الذاتية للكوكايين. Neurosci Biobehav Rev. 2004.27: 813-20. [مجلات]
Porrino LJ، Lyons D، Miller MD، Smith HR، Friedman DP، Daunais JB، Nader MA. رسم الخرائط الأيضية لآثار الكوكايين خلال المراحل الأولى من الإدارة الذاتية في الرئيسيات غير البشرية. ي Neurosci. 2002.22: 7687-94. [مجلات]
Reivich M، Alavi A، Wolf A، Fowler J، Russell J، Arnett C، MacGregor RR، Shiue CY، Atkins H، Anand A، et al. معدل تحديد معدل التمثيل الغذائي لمعدل الجلوكوز في البشر: الثوابت المجمعة وثوابت المعدل لـ [18F] fluorodeoxyglucose و [11C] deoxyglucose. J Cereb Blood Flow Metab. 1985.5: 179-92. [مجلات]
Reneman L، Booij J، Lavalaye J، de Bruin K، Reitsma JB، Gunning B، den Heeten GJ، van Den Brink W. يرتبط استخدام الأمفيتامين من قبل مستخدمي الإكستاسي (MDMA) بانخفاض كثافة ناقل الدوبامين المخطط له: [ 123I] بيتا- دراسة SPECT- تقرير أولي. علم الادوية النفسية (بيرل) 2002.159: 335-40. [مجلات]
Reneman L، Majoie CB، Schmand B، van den Brink W، den Heeten GJ. يرتبط N-acetylaspartate قبل الأوان بقوة بأداء الذاكرة لدى مستعملي الإكستاسي (الممتنعين): التقرير الأولي. بيول الطب النفسي. 2001.50: 550-4. [مجلات]
Ricaurte GA، Forno LS، Wilson MA، DeLanney LE، Irwin I، Molliver ME، Langston JW. (+/-) 3,4-Methylenedioxymethamphetamine بشكل انتقائي يدمر الخلايا العصبية المركزية السيروتونينية في الرئيسيات غير البشرية. جامع. 1988.260: 51-5. [مجلات]
Ricaurte GA ، و McCann UD ، و Szabo Z ، و Scheffel U. Toxicol Lett. 2000.112-113: 143-6. [مجلات]
Ritz MC، Boja JW، George FR، Kuhar MJ. مواقع ربط الكوكايين المتعلقة بالإدارة الذاتية للمخدرات. NIDA Res Monogr. 1989.95: 239-46. [مجلات]
Saadat KS، Elliott JM، Green AR، Moran PM. جرعة عالية من MDMA لا يؤدي إلى تغييرات طويلة المدى في الاندفاع في الفئران. علم الادوية النفسية (بيرل) 2006.188: 75-83. [مجلات]
Scheffel U، Szabo Z، Mathews WB، Finley PA، Dannals RF، Ravert HT، Szabo K، Yuan J، Ricaurte GA. الكشف عن السمية العصبية قصيرة وطويلة المدى للـ MDMA في الجسم الحي - دراسة التصوير المقطعي بالإصدار البوزيتروني في دماغ البابون الحي. تشابك عصبى. 1998.29: 183-92. [مجلات]
Senda M، Kimura Y، Herscovitch P. تصوير الدماغ باستخدام PET. الصحافة الأكاديمية 2002.
Seneca N، Finnema SJ، Farde L، Gulyas B، Wikstrom HV، Halldin C، Innis RB. تأثير الأمفيتامين على مستقبلات الدوبامين D2 في دماغ الرئيسيات غير البشري: مقارنة بين راديويدي ناهض [11C] MNPA ومضاد [11C] raclopride. تشابك عصبى. 2006.59: 260-9. [مجلات]
Sleight AJ، Stam NJ، Mutel V، Vanderheyden PM. Radiolabelling من مستقبل الإنسان 5-HT2A مع ناهض ، ناهض جزئي ومضاد: آثار على التقلبات ناهض واضح. Biochem Pharmacol. 1996.51: 71-6. [مجلات]
Spragg SDS. إدمان المورفين في الشمبانزي. مقارنه دراسات علم النفس. 1940.15: 1-132.
Stoops WW، Lile JA، Fillmore MT، Glaser PE، Rush CR. تعزيز آثار modafinil: تأثير الجرعة والسلوك المطالب بعد تناول الدواء. علم الادوية النفسية (بيرل) 2005.182: 186-93. [مجلات]
Strickland TL، Mena I، Villanueva-Meyer J، Miller BL، Cummings J، Mehringer CM، Satz P، Myers H. Cerebral perfusion and neuropsychological consequences of chronic cocaine use. J Neuropsychiatry Clin Neurosci. 1993.5: 419-27. [مجلات]
Thomasius R، Zapletalova P، Petersen K، Buchert R، Andresen B، Wartberg L، Nebeling B، Schmoldt A. Mood، cognition and serotonin transporter availability in current and former ecstasy (MDMA) users: the longitudinal perspective. J يسيكوفارماكول. 2006.20: 211-25. [مجلات]
Thompson T، Schuster CR. المورفين الإدارة الذاتية ، والسلوكيات الغذائية ، والتجنب في القرود الريس. Psychopharmacologia. 1964.5: 87-94. [مجلات]
Tokunaga M، Seneca N، Shin RM، Maeda J، Obayashi S، Okauchi T، Nagai Y، Zhang MR، Nakao R، Ito H، Innis RB، Halldin C، Suzuki K، Higuchi M، Suhara T. Neuroimaging and physiological evidence for تورط انتقال الجلوتاميت في تنظيم نظام الدوبامينات العصبي. ي Neurosci. 2009.29: 1887-96. [بك المادة الحرة] [مجلات]
van Berckel BN، Kegeles LS، Waterhouse R، Guo N، Hwang DR، Huang Y، Narendran R، Van Heertum R، Laruelle M. Modulation of amphetamine-induced dopamine release by group II metabotropic glutamate receptor invonor LY354740 in non-human primates مع التصوير المقطعي بالإصدار البوزيتروني. Neuropsychopharmacology. 2006.31: 967-77. [مجلات]
Villemagne V، Yuan J، Wong DF، Dannals RF، Hatzidimitriou G، Mathews WB، Ravert HT، Musachio J، McCann UD، Ricaurte GA. السمية العصبية للدوبامين في الدودة تعامل بجرعات من الميتامفيتامين مقارنة مع تلك تعاطي استغلت من قبل البشر: أدلة من [11C] WIN-35,428 الدراسات التصوير المقطعي بالإصدار البوزيتروني والضوابط المباشرة في المختبر. ي Neurosci. 1998.18: 419-27. [مجلات]
Vogt BA، Finch DM، Olson CR. التغايرية الوظيفية في القشرة الحزامية: المناطق التقييمية الأمامية والتنفيذية الأمامية. Cereb اللحاء. 1992.2: 435-43. [مجلات]
Volkow ND، Chang L، Wang GJ، Fowler JS، Franceschi D، Sedler M، Gatley SJ، Miller E، Hitzemann R، Ding YS، Logan J. Loss of dopamine transporters in methamphetamine exploits with recsted of abstinence. ي Neurosci. 2001.21: 9414-8. [مجلات]
Volkow ND، Ding YS، Fowler JS، Wang GJ، Logan J، Gatley JS، Dewey S، Ashby C، Liebermann J، Hitzemann R، et al. هل الميثيل فينيدات مثل الكوكايين؟ دراسات على حركتهم الدوائية وتوزيعها في الدماغ البشري. قوس الجنرال الطب النفسي. 1995.52: 456-63. [مجلات]
Volkow ND، Fowler JS. الإدمان ، وهو مرض من الإكراه والقيادة: مشاركة القشرة الأمامية المدارية. Cereb اللحاء. 2000.10: 318-25. [مجلات]
Volkow ND، Fowler JS، Gatley SJ، Dewey SL، Wang GJ، Logan J، Ding YS، Franceschi D، Gifford A، Morgan A، Pappas N، King P. Comparable changes in synaptic dopamine induced by methylphenidate and by cocaine in the baboon الدماغ. تشابك عصبى. 1999a.31: 59-66. [مجلات]
Volkow ND، Fowler JS، Logan J، Alexoff D، Zhu W، Telang F، Wang GJ، Jayne M، Hooker JM، Wong C، Hubbard B، Carter P، Warner D، King P، Shea C، Xu Y، Muench L ، Apelskog-Torres K. آثار modafinil على الدوبامين وناقلات الدوبامين في الدماغ البشري الذكر: الآثار السريرية. جامع. 2009.301: 1148-54. [بك المادة الحرة] [مجلات]
Volkow ND، Fowler JS، Wang GJ، Swanson JM. الدوبامين في تعاطي المخدرات والإدمان: نتائج من الدراسات التصويرية وتداعيات العلاج. الطب النفسي للمل. 2004.9: 557-69. [مجلات]
Volkow ND، Fowler JS، Wolf AP، Hitzemann R، Dewey S، Bendriem B، Alpert R، Hoff A. Changes in brain glucose metabolism in cocaine dependence and withdraw. صباحا J الطب النفسي. 1991.148: 621-6. [مجلات]
Volkow ND، Mullani N، Gould KL، Adler S، Krajewski K. Cerebral blood flow in users cocaine users: a study with positron emission tomography. Br J Psychiatry. 1988.152: 641-8. [مجلات]
Volkow ND، Wang GJ، Fischman MW، Foltin R، Fowler JS، Franceschi D، Franceschi M، Logan J، Gatley SJ، Wong C، Ding YS، Hitzemann R، Pappas N. Effects of route of administration on cocaine induced dopamine transporter blockade في دماغ الإنسان. علوم الحياة. 2000.67: 1507-15. [مجلات]
Volkow ND، Wang GJ، Fischman MW، Foltin RW، Fowler JS، Abumrad NN، Vitkun S، Logan J، Gatley SJ، Pappas N، Hitzemann R، Shea CE. العلاقة بين التأثيرات الشخصية للكوكايين وشاغل الدوبامين. طبيعة. 1997a.386: 827-30. [مجلات]
Volkow ND، Wang GJ، Fowler JS، Gatley SJ، Logan J، Ding YS، Dewey SL، Hitzemann R، Gifford AN، Pappas NR. الحصار المفروض على ناقلات الدوبامين القاتلة بواسطة ميثيلفينيديت في الوريد لا يكفي للحث على الإبلاغ الذاتي عن "عالية". J Pharmacol إكسب ذر. 1999b.288: 14-20. [مجلات]
Volkow ND، Wang GJ، Fowler JS، Hitzemann R، Angrist B، Gatley SJ، Logan J، Ding YS، Pappas N. Association of methylphenidate -ducedduced craving with changes in right strivor-orbitofrontal metabolism in cocaine stusers: implications in addiction. صباحا J الطب النفسي. 1999c.156: 19-26. [مجلات]
Volkow ND، Wang GJ، Fowler JS، Logan J، Angrist B، Hitzemann R، Lieberman J، Pappas N. Effects of methylphenidate on regional leather الجلوكوز metabolism in humans: relationship to dopamine D2 receptors. صباحا J الطب النفسي. 1997b.154: 50-5. [مجلات]
Volkow ND، Wang GJ، Ma Y، Fowler JS، Wong C، Jayne M، Telang F، Swanson JM. آثار التوقع على استجابات الدماغ الأيضي لميثيلفينيديت وإلى وهمي في موضوعات غير تعاطي المخدرات. Neuroimage. 2006.32: 1782-92. [مجلات]
Volkow ND، Wang GJ، Ma Y، Fowler JS، Zhu W، Maynard L، Telang F، Vaska P، Ding YS، Wong C، Swanson JM. ويعزز التوقع التمثيل الغذائي الإقليمي للمخ وتأثيرات المنشطات في تعاطي الكوكايين. ي Neurosci. 2003.23: 11461-8. [مجلات]
Volkow ND، Wang GJ، Telang F، Fowler JS، Logan J، Childress AR، Jayne M، Ma Y، Wong C. Dopamine increase in striatum لا تثير الرغبة الشديدة في تعاطي الكوكايين ما لم يقترن بمنبهات الكوكايين. Neuroimage. 2008.39: 1266-73. [بك المادة الحرة] [مجلات]
Vosburg SK، Hart CL، Haney M، Rubin E، Foltin RW. لا يعمل مودافينيل كمعزز لدى متعاطي الكوكايين. المخدرات المخدرات تعتمد. 2010.106: 233-6. [بك المادة الحرة] [مجلات]
Votaw JR، Howell LL، Martarello L، Hoffman JM، Kilts CD، Lindsey KP، Goodman MM. قياس شغل ناقلات الدوبامين لحقن متعددة من الكوكايين باستخدام حقنة واحدة لـ [F-18] FECNT. تشابك عصبى. 2002.44: 203-10. [مجلات]
Walton ME، Croxson PL، Behrens TE، Kennerley SW، Rushworth MF. صنع القرار التوازي والقيمة في القشرة الحزامية الأمامية. Neuroimage. 2007.36(ملحق 2): T142 – 54. [بك المادة الحرة] [مجلات]
Weerts EM، Fantegrossi WE، Goodwin AK. قيمة الرئيسيات غير البشرية في أبحاث تعاطي المخدرات. إكسب كلينيك Psychopharmacol. 2007.15: 309-27. [مجلات]
Wexler BE، Gottschalk CH، Fulbright RK، Prohovnik I، Lacadie CM، Rounsaville BJ، Gore JC. التصوير بالرنين المغناطيسي الوظيفي من حنين الكوكايين. صباحا J الطب النفسي. 2001.158: 86-95. [مجلات]
Wilcox KM، Kimmel HL، Lindsey KP، Votaw JR، Goodman MM، Howell LL. في مقارنة الجسم الحي من آثار الناقل تعزز الدوبامين من التخدير الموضعي في القرود الريصية. تشابك عصبى. 2005.58: 220-8. [مجلات]
Wilcox KM، Lindsey KP، Votaw JR، Goodman MM، Martarello L، Carroll FI، Howell LL. الإدارة الذاتية للكوكايين والنظير الكوكايين RTI-113: العلاقة بنقل الدوبامين يحدده التصوير العصبي PET في القرود الريصية. تشابك عصبى. 2002.43: 78-85. [مجلات]
Wilcox KM، Paul IA، Woolverton WL. مقارنة بين تقارب ناقلة الدوبامين وقوة الإدارة الذاتية للتخدير الموضعي في قرود الريسوس. ياء J Pharmacol. 1999.367: 175-81. [مجلات]
Wilcox KM، Zhou Y، Wong DF، Alexander M، Rahmim A، Hilton J، Weed MR. مستويات الدم وشغل نقل DA من methylphenidate التي تدار عن طريق الفم في قرود ريسوس الأحداث قياس PET عالية الدقة. تشابك عصبى. 2008.62: 950-2. [بك المادة الحرة] [مجلات]
Winsauer PJ، McCann UD، Yuan J، Delatte MS، Stevenson MW، Ricaurte GA، Moerschbaecher JM. تأثيرات الفينفلورامين ، m-CPP و triazolam على اكتساب المتكررة في القرود السنجابية قبل وبعد إدارة MDMA السمية العصبية. علم الادوية النفسية (بيرل) 2002.159: 388-96. [مجلات]
Woolverton WL. مقارنة بين فعالية تعزيز الكوكايين والبروكائين في القرود الريسية الاستجابة في إطار جدول المعدل التدريجي. علم الادوية النفسية (بيرل) 1995.120: 296-302. [مجلات]
Woolverton WL، Wang Z. العلاقة بين مدة الحقن ، إشغال الناقل وتعزيز قوة الكوكايين. ياء J Pharmacol. 2004.486: 251-7. [مجلات]
Xu J، DeVito EE، Worhunsky PD، Carroll KM، Rounsaville BJ، Potenza MN. ترتبط سلامة المادة البيضاء بمقاييس نتائج العلاج في الاعتماد على الكوكايين. Neuropsychopharmacology. 2010.35: 1541-9. [بك المادة الحرة] [مجلات]
Yokoyama C، Yamanaka H، Onoe K، Kawasaki A، Nagata H، Shirakami K، Doi H، Onoe H. Mapping of serotonin transporters by tomitron emission tomography with [(11) C] DASB in marious marmosets الواعي: مقارنة مع القرود الريصية. تشابك عصبى. 2010.64: 594-601. [مجلات]
Zolkowska D، Jain R، Rothman RB، Partilla JS، Roth BL، Setola V، Prisinzano TE، Baumann MH. دليل على إشراك ناقلات الدوبامين في التأثيرات المنبهة للسلوكيات من modafinil. J Pharmacol إكسب ذر. 2009.329: 738-46. [بك المادة الحرة] [مجلات]

تصوير الأعصاب وتناول المخدرات في الرئيسيات. (2011)

علم الادوية النفسية (بيرل). 2011 Jul و 216 (2): 153-71. Epub 2011 Mar 1.

Murnane KS، Howell LL.

ملخص

المنطق

هدف

النتائج

استنتاجات

المُقدّمة

التصوير الدوائي

الدوائية

الكيمياء العصبية

العصبية عن

عواقب طويلة الأجل من أخذ المخدرات

الكيمياء العصبية

العصبية عن

استنتاجات

شكر وتقدير

الأدب المذكور

روابط سريعة