تنظيم مزيف للناقلات العصبية على السلوك الذي يسعى إلى المكافأة (2014)

انتقل إلى:

ملخص

ترتبط المنطقة tegmental البطنية بشدة بنظام المكافآت. يتم إطلاق الدوبامين في مناطق مثل النواة المتكئة والقشرة قبل الجبهية نتيجة تجارب مجزية مثل الطعام والجنس والمحفزات المحايدة التي ترتبط بها. التحفيز الكهربائي لمنطقة tegmental بطني أو مسارات الإخراج يمكن أن تخدم نفسها كمكافأة قوية. الأدوية المختلفة التي تزيد من مستويات الدوبامين تكون مجزية بشكل جوهري. على الرغم من أن نظام الدوبامين يمثل حجر الزاوية في نظام المكافأة ، إلا أن النواقل العصبية الأخرى مثل المواد الأفيونية الذاتية ، الغلوتامات ، γ-حامض أمينوبويتريك ، الأستيل كولين ، السيروتونين ، الأدينوزين ، endocannabinoids ، orexins ، galanin و histamine كلها تؤثر على هذا النظام الدوباميني mesolimbic. وبالتالي ، يعتقد أن التغيرات الوراثية للناقل العصبي تؤثر على عملية المكافأة التي قد تؤثر بدورها على السلوك الاجتماعي المميز والقابلية للإدمان. هنا ، نناقش الأدلة الحالية على التنظيم المهزمي لمختلف العصبية على سلوك البحث عن المكافأة وتأثيرها المحتمل على إدمان المخدرات.

: الكلمات المفتاحية Dopamine، Orexin، Serotonin، Galanin، Histamine، Endocannabinoids، Reward-seek behavior، إدمان المخدرات

المُقدّمة

يتم تعريف المكافآت من الناحية التشغيلية بأنها تلك الأشياء التي سنعمل على اكتسابها من خلال تخصيص الوقت أو الطاقة أو الجهد ؛ أي شيء أو هدف نسعى إليه1]. عموما ، يتم تعلم المكافآت بشكل مشروط بناء على تأثيرها الإيجابي على البقاء أو التكاثر. يخدم الغذاء والماء الاحتياجات النباتية ، وبالتالي تعتبر عموما المكافآت الأولية. المال ، الذي يسمح لنا بالوصول إلى الطعام ويحسن فرصتنا للتكاثر ، هو مكافأة أكثر تجريدية.

في هذا الاستعراض ، يتم تعريف الحافز ليكون مكافأة بقدر ما يعزز بشكل إيجابي الإجراءات. وهذا يعني ، إذا كان من المرجح أن يكرر حيوان عند استعادة كائن ما تلك السلوكيات التي تؤدي إلى الكائن في المستقبل ، فعندئذٍ يُصنّف الكائن ليكون تعزيزًا إيجابيًا ومن ثمّ مكافأة. ولأن المكافآت محددة على نطاق واسع ، فمن الواضح أنها قد تمتد لطائفة واسعة من الطرائق. ومع ذلك ، لا يمكن للكائنات الحية متابعة كل المكافآت الممكنة في أي لحظة من الزمن. يجب تقييم وإختيار الاحتمالات المختلفة من خلال المقارنة المباشرة [2]. بسبب هذا المطلب ، تم اقتراح وجود نظام عصبي واحد يعالج المكافآت من جميع الطرائق ومن ثم يعمل كجدول مشترك يمكن من خلاله المقارنة بين المكافآت المتنوعة [3]. ومع ذلك ، نحن هنا نناقش الأدلة الحالية على التنظيم المهزمي للناقلات العصبية المختلفة على سلوك الباحث عن المكافأة وتأثيرها المحتمل على إدمان المخدرات.

المخدرات والمكافأة الطبيعية

إحدى المسائل التي تحتاج إلى التحقق هي ما إذا كانت الأدوية والمكافآت الطبيعية تنشط نفس مجموعات الخلايا العصبية. على الرغم من وجود تداخل في مناطق الدماغ المتأثرة بالمكافآت الطبيعية ومخدرات سوء الاستخدام [4] ، لا يمكن تأكيد تداخل مماثل في المجموعات العصبية المتأثرة بالمكافآت الطبيعية والمخدرات بعد [5,6]. استنادًا إلى البيانات السابقة ، هل يمكننا فهم إدمان المخدرات من خلال دراسة المكافأة الطبيعية؟ تشير الأدلة الحديثة إلى أن التعرض لبعض المكافآت غير الدوائية يمكن أن ينقل "الحماية" من مكافآت الأدوية. على سبيل المثال ، يمكن أن يقلل السكر والسكرين من الإدارة الذاتية للكوكايين والهيروين [7].

وكشفت العديد من الدراسات أن تعاطي المخدرات يبدأ عادة بزيادة اهتمام الأفراد بالمكافآت الطبيعية (التوعية). في وقت لاحق هذا الاهتمام ينخفض ​​مع استهلاك المخدرات لفترات طويلة (إكراه). هذه المفارقة لا تزال غير مفهومة من النظريات الحالية للإدمان. يُنظر إلى نظرية التحفيز التحفيزي على أنها مقاربة واعدة لهذه المفارقة ، على الرغم من أنها لا توفر أي آلية لشرح الانخفاض في الاهتمام بالمكافآت الطبيعية مع زيادة التعرض للزمن. في الآونة الأخيرة ، وصف أنسيلمي نموذجًا يسمى نموذج الديناميات الاستباقية (ADM) الذي يوحي بدور محوري للتنبؤ والاهتمام في التفاعلات التحفيزية [8]. بالإضافة إلى الاعتماد على البيانات العصبية الفسيولوجية القوية القوية ، يوفر ADM تصورًا أصليًا للخصوصية التحفيزية. ويمكن التعرف على هذه النظرية على أنها امتداد لنظرية التحفيز-الحوافز التي تفترض كيف تتفاعل العقاقير مع المكافآت الطبيعية.

وهناك فرضية أخرى وهي أن الإكراه يرجع إلى عمليات تجديد عصبي في نظام الدوبامين ذو الميزوكورتيكولمبيك ، ودوائر كورتيموريمبتيك الغلوتاماتية التي يتم فيها تضمين إسقاطات الدوبامين (الشكل 1) [9]. استلهم هذا من الدراسات حول دور الأحداث الخلوية الكامنة عمليات اللدونة متشابك من التعلم والآثار السلوكية للأدوية10]. بواسطة اللدونة متشابك نقصد التعديلات على مستوى المشبك ، وعادة ما تقاس باستخدام أساليب الكهربية (على سبيل المثال التغيرات في نسبة AMPA / NMDA). في مجال الإدمان على المخدرات ، تتعرض الدوائر العصبية للتغيرات المنقولة / المنقولة بواسطة الأدوية المدمنة ، مما يؤدي إلى خاصية الإدمان الشديدة [11]. يمكن رؤية الدليل على هذه التغييرات في عدة أشكال من اللدونة في مناطق الدماغ المعروفة بتأثيرها على التحفيز ، ومكافأة المعالجة [12-14]. تتراوح هذه التعديلات من تغير مستويات الناقلات العصبية إلى تغيرات مورفولوجية الخلية والتغيرات في النشاط النسخي [15]. من الناحية المورفولوجية ، تم العثور على معظم هذه العمليات العصبية في نظام الميزوكورتيكولمبيك واللوزة الموسعة [13,15,16]. بما أن هذه المناطق تلعب أدوارًا بارزة في تنظيم المزاج ومعالجة المكافآت الطبيعية ، فقد ارتبطت اللدونة ارتباطًا قويًا بالسلوك الإدماني [7].

الشكل 1 

النظام الدوباميني ومكافأة المعالجة. توجد الخلايا العصبية الدوبامينية في هياكل الدماغ المتوسط ​​، وهي مادة أساسية (SNC) ومنطقة tegmental البطنية (VTA). محاورهم المشروع إلى المخطط (نواة المذنبات ، putamen وبطني striatum بما في ذلك ...

الإدمان واللدونة

في مجال إدمان المخدرات ، استخدمت العديد من النظريات لتفسير العلاقة بين اللدونة والإدمان. ووفقاً لنظرية التوعية بالحوافز المذكورة سابقاً ، فإن التعرض المتكرر للمخدرات يثير الإحساس بالخواص التحفيزية للأدوية والعناوين المتعلقة بالمخدرات. هذه التغييرات تتسبب في تكاثف نواة حساسة (NAc) لإطلاق الدوبامين (DA) بعد التعرض للدواء أو العظة ذات الصلة (الشكل 1). هذا من شأنه أن يظهر سلوكية كما حنين المفرط للدواء. يمكن نمذجة ذلك بطريقة تجريبية عن طريق قياس سلوكيات البحث عن الدواء استجابةً إلى الإشارات المقترنة بإدارة الدواء في الحيوانات [17]. تجدر الإشارة إلى أن التوعية هي عالمية للمكافأة على كل من المخدرات وغير المخدرات [18].

نظرية أخرى يمكن أن تربط اللدونة بالإدمان هي نظرية عملية الخصم19]. باختصار ، فإنه يفترض أن هناك نوعان من العمليات التي تحدث أثناء التجارب المتكررة: 1. التعدي الوجداني أو الوضيع ، و 2. الانسحاب العاطفي أو الهمدي20]. تتناسب هذه النظرية بشكل فريد مع نمط تعاطي الأفيون حيث تمثل التأثيرات المبكرة الارتخاء عملية التعايش العاطفي ، بينما في حالة الامتناع عن ممارسة الجنس ، فإن مظاهر الانسحاب تدفع المدمن إلى طلب الدواء.21].

ما يبدو أنه توسع في نظرية عملية الخصم هو نموذج الاستبداد لأنظمة تحفيز الدماغ [19]. في عملية التثليث لدينا عمليتان متعارضتان ، تكيف داخل النظام وتكيف بين النظام. في العملية داخل النظام ، يثير هذا الدواء تفاعلًا معاكسًا ومعاكِزًا داخل نفس النظام الذي يستنبط فيه الدواء إجراءات تعزيزه الأساسية وغير المشروطة ، بينما في الأنظمة بين الأنظمة المختلفة ، الأنظمة العصبية الحيوية المختلفة التي ينشطها الدواء في البداية يتم تجنيدهم. في الآونة الأخيرة ، أظهر جورج وآخرون اهتمامًا بالتعديلات في أنظمة عامل إطلاق الدوبامين والكورتيكوتروبين في النظام العصبي والنظام الداخلي على التوالي ، والتي تكمن وراء عملية الخصم لعقاقير الإساءة [22]. لقد افترضوا أن النشاط المتكرر المخترق في النظام الدوباميني والتفعيل المستدام لنظام CRF-CRF1R مع حلقات الانسحاب قد يؤدي إلى حمل متوازن يساهم بشكل كبير في الانتقال إلى إدمان المخدرات. إن الانسحاب الحاد من تعاطي المخدرات ينتج عنه تغيرات تشبه عملية الخصوم في الناقلات العصبية المكافئة في عناصر محددة من دوائر المكافأة المرتبطة بنظام الدوباميني الدارجيني وتوظيف أنظمة الإجهاد الموسعة والنسيجية CRF التي تعارض تحفيزيًا التأثيرات الحادة المؤذية لعقاقير الإساءة. إن هذه التغيرات في الدوبامين و CRF هذه الأنظمة الدماغية المرتبطة بتطوير الجوانب التحفيزية للسحب هي الافتراضات لتكون المصدر الرئيسي للتغييرات العصبية التي تدفع وتحافظ على الإدمان. انخفاض وظيفة الدوبامين في النواة المتكئة و اللوزة الممتدة قد تشارك في تعويد العملية أ ، أي ، أو فعالية تعزيز الحادة من المكافآت الطبيعية والمخدرات من سوء الاستخدام ، في حين تجنيد نظام CRF-CRF1 وربما الديناميات / io الأفيونية قد يشترك النظام في الـ CEA و BNST و VTA أثناء الانسحاب في ظهور العملية b ، أي الحالة العاطفية السلبية التي تدفع الدافع إلى البحث عن المخدرات. على الرغم من أن بعض الأدلة تشير إلى أن أنظمة الدوبامين و CRF قد تتفاعل بشكل وثيق مع بعضها البعض ، إلا أن الأبحاث في هذا المجال شحيحة. من غير المعروف ما إذا كان التنشيط الأولي لنظام الدوبامين في VTA (a-process) مطلوبًا لزيادة إفراز CRF في اللوزة الممتدة و VTA (عملية B) في المواد التي تعتمد على المخدرات والتي تم سحبها والتي تؤدي إلى المخدرات القهرية تسعى وزيادة الرغبة في الدواء. على هذا النحو ، قد تؤدي نوبات الانسحاب المتكررة والتنشيط المستدام لنظام CRF-CRF1R إلى حمل استوائي يسهم بشكل كبير في الانتقال إلى إدمان المخدرات.

وهناك نظرية ثالثة لوصف دور المرونة العصبية في الإدمان هو تجنيد الدوائر العصبية على أساس العادة طوال التعرض المتكرر للمخدرات [14]. في الإدارة الذاتية للكوكايين في الحيوانات ، هناك تغيرات في أيض الجلوكوز ومستويات مستقبل الدوبامين D2 وناقل الدوبامين الذي يؤثر في البداية على المخطط البطني ، وتتوسع هذه التغييرات لاحقًا للتأثير على المخطط الظهري [23]. هذا التقدم في اللدونة من بطني إلى ظهري قد يفسر الانتقال من التعلم إلى التعلم القائم على العادة في الأعمال القديمة24].

فرضية بديلة تفيد بأن المناطق العصبية التي تدعم التنبيه الذاتي الكهربائي للدماغ (ESSB) ، تشكل دائرة دماغية عاطفية أساسية ، وهذا ما يمكن أن نسميه نظام SEEKING / EXPECTANCY. هذا النظام يغير موقف الفرد تجاه البيئة ، ويخلق الدول المتوقعة التي تمهد الطريق للعوائد المستقبلية.25]. ما يبدو مثيرًا للاهتمام حول هذه الفرضية هو أن تفعيل SEEING يتم اختباره من قبل الكائنات الحية كمكافأة في حد ذاته ، مما يؤدي إلى ESSB دون الحاجة إلى أي شكل تقليدي من النشاط الاكتمالى والمكافآت الحسية الصريحة [25,26]. بناء على إدارة الدواء ، والجروح الدقيقة ودراسات الآفة ، يبدو أن نظام ML-DA يشكل مكونًا أساسيًا للآثار المجزية لتحفيز MFB [27]. حتى في حالة المواد الأفيونية (التي لها تأثيرات مجزية منفصلة) ، تميل الحيوانات إلى المركبات ذاتية الإدارة التي تزيد من مستويات DA في مناطق ML [25,26,28]. على الرغم من أن دراسات الإدارة الذاتية داخل الجمجمة كشفت عن دور العديد من المواد الكيميائية العصبية الأخرى المختلفة عن DA في وظائف الدماغ والمكافأة [28] ، يظل نظام ML-DA هو المادة الكيميائية العصبية الأساسية التي يبدو أنها تشارك في مسار نظام SEEKING بالكامل. في الآونة الأخيرة ، اقترح Alcaro و Panksepp أن المدمنين بشكل عام يتميزون بتعبير شاذ عن SEEKING [29]. إذا تميز الاكتئاب بانخفاض عام في حوافز SEEKING ، يمكن وصف الإدمان على أنه إعادة تنظيم لمثل هذا التصرف العاطفي الضعيف حول أنشطة محددة ومحمية في كثير من الأحيان محفوفة بالبيئة. في منظورهم العصبي الإيكولوجي ، يكون الإدمان نتيجة "الانكماش العاطفي" ، بسبب التجنيد المتزايد للتسلية العاطفية من خلال الذكريات عن المكافآت الإلهية والرغبات للتخفيف من خلل النطق الناجم عن سحب الأدوية [30].

تدعم العديد من الأدلة الاستنتاج بأن نظام الدوبامين ذو الدماغ المتوسط ​​يتفاعل مع الاستشعار عن مجموعة واسعة من الطرائق والاستجابة لها. ومع ذلك ، لا يزال الدور الدقيق للدوبامين في معالجة المكافأة مسألة تحقيق26,31,32]. في البداية كان يعتقد أن الدوبامين يحمل إشارة متعة أو hedonic ، مما يشير إلى قيمة المكافأة من الأشياء ذات الخبرة [32,33]. وقد ثبت أن هذا التفسير مفرط في التبسيط. يمكن لاستحصال المكافآت أن يستحضر زيادة نشاط الدوبامين ، ولكن هناك العديد من الشروط التي لا يوجد لها هذا. تم اقتراح عدة فرضيات لتحل محل فرضية hedonia [27,33]. تركز هذه المراجعة على النظرية القائلة بأن تغير النشاط في الخلايا العصبية الدوبامين يشفر خطأ في التنبؤ بوقت وكمية المكافآت الفورية والمستقبلية (فرضية خطأ التنبؤ). يُفترض أن زيادة نشاط الدوبامينات يشير إلى أن الاحتمال الفوري أو المستقبلي للمكافأة كان أفضل مما كان متوقعًا في السابق ، في حين أن النشاط الدوباميني المنخفض يشير إلى العكس [34]. يمكن استخدام هذه الإشارة لتعلم التنبؤ بالمكافآت وكذلك لتوجيه القرارات الرامية إلى الحصول على المكافآت [27,35].

النظام الدوباميني ومكافأة المعالجة

في الدماغ البالغ ، الخلايا العصبية الدوبامينية (DA) هي مجموعة غير متجانسة من الناحية التشريحية والوظيفية من الخلايا ، موضعية في الدماغ المتوسط ​​، الدماغ البيني والمبة الشمية [32,36]. ومع ذلك ، ما يقرب من جميع خلايا DA الموجودة في الجزء البطني من الدماغ المتوسط ​​(الشكل 1). تشكل عصبونات داود Mesodiencephalic DA مجموعة عصبية محددة تتضمن المادة nigra pars compacta (SNc) ، والمنطقة tegmental البطنية (VTA) وحقل retrorubral (RRF). من المحتمل أن أفضل ما هو معروف هو نظام nigrostriatal ، الذي ينشأ في SNC ويمتد أليافه إلى نواة putamen المذنبة ويلعب دورا أساسيا في السيطرة على الحركة الطوعية [37,38]. مزيد من الإنسي لهذا المسار هو نظام DA الميزوليمبي والميزيني ، والذي ينشأ من عصبونات DA الموجودة في VTA ويشارك في السلوك العاطفي بما في ذلك التحفيز والمكافأة [33,39,40]. يشتمل نظام DA mesolimbic على خلايا DA في الـ VTA التي تتجه بشكل رئيسي إلى النواة المتكئة ، إلى حديبة الشم ولكنهم يعصبون أيضا الحاجز ، اللوزة والقرنفل. في نظام DA mesocortical ، يمتد VTA أليافه في القشرة المخية قبل الجبهية ، الحزامية و perirhinal. بسبب التداخل بين هذين النظامين فإنها غالبا ما يشار إليها مجتمعة باسم نظام mesocorticolimbic (الشكل 1) [41,42].

في البشر ، هناك عدد قليل نسبيا من الخلايا العصبية في SN و VTA ، أقل من 400,000 في SN و 5,000 تقريبا في VTA [36,43]. في حين أن عدد الخلايا العصبية صغير ، فإن الإسقاطات من الخلايا العصبية الفردية واسعة جدًا وبالتالي لها تأثيرات عميقة على وظائف المخ. يُعتقد أن الخلايا العصبية DA للدماغ المتوسط ​​لها طول محور عصبي إجمالي (بما في ذلك الضمانات) يبلغ إجماليه 74 سم تقريبًا [36]. اتصالات متشابكة هي بنفس القدر ، مع محطات 500,000 مشتركة لعصبون فردي [36]. في المخطط ، حيث تكون مطاريف DA في أكثر كثافة ، فإنها تمثل حوالي 20٪ من جميع نقاط الاشتباك العصبي في البنية [44,45].

من نواتهم المختلفة ، تتقدم محاور DA إنسيًا حيث ينضمون ويعرضون من خلال حزمة الدماغ الأمامي المتوسطة (MFB) إلى الكبسولة الداخلية [36]. من الكبسولة الداخلية ، تتفرع المحاوير لتشكل نقاط الاشتباك العصبي في مواقعها المستهدفة [36]. وتنتهي الخلايا العصبية شبه الدنيوية بشكل أساسي في نواة المذنبات والبوظة (striatum) ، لتشكيل النظام nigrostriatal. محاور DA التي تنشأ في VTA تنتهي إلى حد كبير في الجزء البطني من المخطط ؛ منطقة تسمى النواة المتكئة (NAc) ، وهي المكونات الرئيسية لنظام mesolimbic [36].

يتم توسط الإجراءات الفيزيولوجية المتنوعة لـ DA من خلال خمسة أنواع فرعية مستقبلية متميزة على الأقل من البروتين G [46,47]. يتحد اثنان من الأنواع الفرعية لمستقبلات D1 (D1A-1D و D5) مع البروتين G Gs وينشطان adenylyl cyclase46,47]. تنتمي الأنواع الثانوية المستقبلة الأخرى إلى الفئة الفرعية شبه D2 (D2 و D3 و D4) وهي مستقبلة نموذجية لمستقبِل G المرتبط بالبروتين والذي يعمل على تثبيط adenylyl cyclase و K + activated [46,47].

لمستقبلات DA نمط مماثل لتوزيع الخلايا العصبية الإسقاطية [32,48]. التركيز النسبي لمستقبلات تشبه D1 مقارنة بمستقبلات D2 أعلى في القشرة المخية قبل الجبهية ، في حين أن تركيز المستقبلات الشبيهة بـ D2 مرتفع في النواة المذنبة ، والبوتامين ، والنواة المتكئة من البشر [46,49]. على الرغم من أن مستقبلات D1 و D2 لها تأثيرات معاكسة على المستوى الجزيئي ، إلا أنها غالباً ما تكون متآزرة عندما تؤخذ النواتج الأكثر تعقيدًا في الاعتبار [50,51].

يعمل DA عبر مستقبلات G-protein-coupled في نمط نموذجي للأعصاب52]. يتم وضع مواقع إطلاق DA مباشرة خارج الشوكة المشبكية [53,54]. بمجرد إطلاقه ، ينفجر DA في السائل خارج الخلوي ، حيث يتم مسحه ببطء نتيجة لإعادة امتصاصه واستقلابه.55]. لا يؤثر DA بشكل مباشر على سلوك الأغشية المستقبلة ولكنه يعدل من استجابتها للإدخال الوارد [56,57]. تساهم هذه الجوانب الثلاثة (الإطلاق خارج المشبكي ، ونقل إشارة المستقبل المقترن بالبروتين G وآلية التعديل) في السمة الأساسية لنقل DA ، أي التأخير الطويل الذي يحدث بين النشاط المرتبط بالمنبهات (إطلاق النار) والتغيرات الوظيفية في العناصر المستقبلة. تشير التقديرات إلى أنه بعد التحفيز الكهربائي للخلايا العصبية DA ، يتم تسجيل تغيير في النشاط في الخلايا العصبية المخطط لها بعد تأخير يبلغ حوالي 300 مللي ثانية [58]. على الرغم من أن إطلاق النار من الخلايا العصبية DA يحدث استجابة للمحفزات ذات الصلة تحفيزي [59] ، من غير المرجح أن تؤثر هذه الإشارات DA الطورية ، إلى حد كبير ، على الاستجابة السلوكية (بوساطة مسارات الإرسال السريعة) إلى نفس الحافز الذي أثارها [60,61]. وبالتالي ، فإن النظرة الأكثر واقعية لدور DA في الاستجابة تتضمن DA كمؤثر تأخر في الاستجابة ، مما يؤثر على التأثير السلوكي للمثيرات التي تتبع التأثير الذي أثار إطلاقه [60,61].

الأدوية التي تدار ذاتيا تؤثر على نظام الدوبامين

بدأ خط دراسي منفصل يحدد أنظمة DA في معالجة المكافآت بالتحقيق في خصائص التعزيز لعقاقير الإساءة. تدعم معظم النتائج استنتاج أن العقاقير المسببة للادمان تشترك في الخاصية المشتركة لتعزيز تأثير وظيفة DA في الدماغ المتوسط ​​، خاصة على مستوى أطرافها في النواة المتكئة [62,63]. الكوكايين هو مانع امتصاص أحادي الأمين الذي يرتبط بأكبر قدر من الانجذاب إلى ناقلات الدوبامين. وتعتبر ناقلات امتصاص DA ، بدورها ، هي الآلية السائدة لإزالة الدوبامين من المشابك. وبالتالي فإن حصار الناقلات يعزز إلى حد كبير فعالية DA. هذا هو التأثير الذي يعتقد أنه سبب إدمان الكوكايين64]. الأمفيتامينات تعمل عن طريق طريقة مماثلة. بالإضافة إلى منع ناقلات امتصاص DA ، يتم نقل الأمفيتامينات أيضًا من قبل الناقلين ، ومن خلال التأثيرات داخل الخلايا التي تؤدي إلى انعكاس وظيفة النقل [65,66].

والنتيجة هي إطلاق صافي من DA عن طريق ناقلات الامتصاص ، وبالتالي زيادة DA وظيفة. عقاقير الإساءة الأخرى لها تأثيرات غير مباشرة على دالة DA67,68]. يعتقد أن الكحول يؤثر على وظائف الدماغ بالدرجة الأولى عن طريق تعزيز وظيفة مستقبلات GABA ، وهي المستقبلات المثبطة الرئيسية في الدماغ [69]. من المعروف أن الإيثانول يقلل من معدل إشعال الخلايا العصبية في المادة السوداء.70] ، والتي بدورها يعتقد أن الحد من إطلاق النار من الخلايا العصبية DA [70,71]. عن طريق تثبيط هذه الخلايا العصبية ، يسبب الكحول زيادة صافية في إطلاق DA الخلية ، وزيادة الإفراج DA في المخطط والنواة المتكئة [72,73]. تتسبب الأفيونات في إطلاق مماثل لـ DA في المخطط [74] ، سواء من خلال فك الترابط في VTA ومن خلال التأثيرات المباشرة على مطاريف DA [74,75]. علاوة على ذلك ، فإن حجب مستقبلات الأفيون في إما VTA أو النواة المتكئة يقلل من الإدارة الذاتية للهيروين76]. كما يتم حظر الإدارة الذاتية للنيكوتين عن طريق ضخ مضادات مستقبلات الدوبامين أو عن طريق إصابة الخلايا العصبية الدوبامين في النواة المتكئة [77]. وهكذا تم اقتراح نظام DA للمشاركة بشكل حاسم في إدمان النيكوتين أيضًا.78]. إن الاقتراح بأن نظام DA قد يكون جزءًا من المسار المشترك النهائي للتأثيرات المعززة لعقاقير الإساءة أمر جذاب للغاية ويناسب بشكل جيد مع الأدبيات عن التحفيز الذاتي للمخ [79]. علاوة على ذلك ، يؤدي التعرض المزمن لعقاقير الإساءة إلى تكيفات طويلة المدى في تركيزات cAMP ، وإنتاج التيروزين hydroxylase ، وتعبير DA ، وربط المستقبلات ببروتينات G ، ومعدل إطلاق القاعدية للعصبونات VTA-DA [80,81]. يعتقد أن هذه الآليات هي أساس الإدمان وتساهم في العودة إلى تعاطي المخدرات بعد فترات الامتناع عن الجنس [17,82,83].

إن إدمان المخدرات ليس ظاهرة بسيطة كما يوحي الارتباط بنظام DA. الفئران التي تربى دون ناقلات DA ، التي هي الركيزة المؤدية إلى تأثيرات الكوكايين على نظام DA ، لا تزال قادرة على تطوير إدمان الكوكايين [84,85]. يشير هذا الاكتشاف إلى أن تأثير الكوكايين على الناقلين السيروتونين والنورادريانيجيين قد يؤدي أيضًا دورًا مهمًا في تعاطي المخدرات [86]. هذه الفكرة مدعومة أكثر بحقيقة أن وظيفة السيروتونين المحسنة تقلل من إدمان الكحول الذاتي [87,88]. بغض النظر ، في حين أن الآليات الدقيقة لتعاطي المخدرات والإدمان على المخدرات غير واضحة ، فقد وجد أن الدوبامين يلعب دورا حاسما في كلتا الظاهرتين ، وبالتالي تعزيز العلاقة بين أنظمة الدوبامين في المخ وتجهيز المكافأة (الشكل 2).

الشكل 2 

تنظيم العصبي للسلوك الباحث عن مكافأة. المسار المشترك للسلوك الذي يسعى إلى المكافأة في الدماغ هو مسار الدوبامين المسري. يتم تشكيل هذا المسار من قبل العديد من المواد الطبيعية الموجودة في الدماغ من أجل تحقيق طبيعية ...

يبدو أن نظام "المكافأة" العصبي التقليدي يمكن توسيعه ليشمل نظامين منفصلين ولكنهما مترابطان ، والنظام الحوفي في التحفيز التحفيزي للأدوية ، وقشرة الفص الجبهي (PFC) في تنظيم السيطرة المثبطة على تعاطي المخدرات. تقدم الدراسات الأولية دليلاً ثابتاً على وجود علاقة بين إدارة الدواء لفترات طويلة وعمليات تعديل الخلايا العصبية في الـ PFC (تحديدًا ثلاث دوائر PATs-striatothalamic و DLPFC و OFC و ACC) واستمرارية سلوكيات البحث عن المخدرات. وكشفت دراسات التصوير العصبي أن العجز السلوكي الناجم عن تعاطي الكوكايين يرتبط بالتشوهات الهيكلية في الـ OFC و ACC ، ونقص نشاط المناطق القشرية الأمامية ، وبالتحديد كل من ACC و PFC. الإدمان على الأفيون يضعف القدرة على اتخاذ القرار. في هذه الحالة ، أظهرت الدراسات تصوير الأعصاب الاستجابات العصبية غير طبيعية في PFC. كشفوا نشاط موهن في لجنة التنسيق الإدارية ، مع الردود المتغيرة داخل DLPFC و OFC. وجد أن الاختلال الوظيفي في هذه المناطق الأمامية يرتبط بالعجز في الوظيفة التنفيذية وقدرة اتخاذ القرار في الأفراد المعتمدين على الأفيون. إن عملية اتخاذ القرار المعيبة ستؤدي - دون شك - إلى تهديد حياة المدمن الذي سيتخذ قرارات غير سليمة في حالات مختلفة. ارتبط الاعتماد على الكحول بمستويات منخفضة من السيطرة المثبطة المعرفية والسلوكيات المندفعة ومهارات اتخاذ القرار التي تنطوي على المخاطرة. وكشفت دراسات التصوير العصبي للأفراد المعتمدين على الكحول عن انخفاض حجم الدماغ في مادة دلبفكوف ، والتي كانت مدعومة بدراسات تصوير الأعصاب الوظيفية ، التي وجدت أن التغيرات في التحكم في الدوافع يقترن بها نقص النشاط في الـ DLPFC. لذا ، يبدو أن الأفراد الذين يعتمدون على الكحول يتحملون خطر وجود دوائر دماغية معيبة متورطة في القدرة على منع المواقف الخطرة. وهذا بدوره يقلل من إمكانية البقاء على قيد الحياة وقد يساعد على تفسير ارتفاع معدلات الانتكاس بين الأفراد الذين يعتمدون على الكحول [89].

تشير مجموعة كبيرة من المؤلفات إلى أن المنطقة الفرعية من الـ NAC لها دور مهم في معالجة الخواص المحفزة الأولية للمحفزات المجزية والمحفوفة [90]. Psychostimulants تفضيل إطلاق الدوبامين في وعاء91] ، وستقوم الحيوانات بإدارة ناهضات الدوبامين ذاتيًا مباشرةً في هذه المنطقة [92]. التثبيط الدوائي للقشرة يزيد من السلوك الدافع والاستجابات الملتهبة لمثيرات الذوق [93]. بالتوافق مع هذه النتائج ، لاحظ ويلر وزملاؤه - من خلال الفولتميتر الحلقي السريع الفحص لدراسة إطلاق الدوبامين في الوقت الحقيقي في الجرذان التي تعاني من جديلة طعم حلوة تتنبأ بتأخر توافر الكوكايين وأثناء الإعطاء الذاتي - أن إطلاق الدوبامين في هذه المنطقة ، ولكن ليس المنطقة الفرعية الأساسية ، ترتفع بسرعة عن طريق الاستساغة ، وتقلل من خلال محفزات الذوق غير المستساغة [94]. وعلاوة على ذلك ، أظهروا أن هذه التقلبات السريعة في الإطلاق يمكن تغييرها عن طريق تخفيض قيمة الاتحادات المستفادة ، وتحديداً العلاقة التنبؤية والزمنية لمدى الطعم لتوافر الكوكايين. ومع ذلك ، لوحظ حدوث إطلاق سريع للدوبامين أثناء تعاطي الكوكايين الذاتي ومن أجل الإشارات إلى التسليم الفوري للكوكايين (سواء أكان الطعم أو السمعي البصري).

نظام Dynorphin والدوبامين

يبدو أن الببتيدات الشبيهة بالدينورفين تتكامل في نظام مكافآت الدماغ. تشير الدراسات السابقة إلى أن تحفيز مستقبلات كابا-الأفيون يؤدي إلى حالة عاطفية سلبية عن طريق تثبيط إفراز الدوبامين في المخطط. مضادات مستقبلات كابا-الأفيون لها تأثيرات قوية تشبه مضادات الاكتئاب95وعلاوة على ذلك ، فقد اقترح أن تناول المخدرات المزمنة يحث على إجراء عمليات تجديد عصبي في نظام Dynorphin في المخ الذي يثبط إطلاق الدوبامين المستحث بالمخدرات. على الرغم من أن زيادة إنتاج الببتيدات الشبيهة بالدينورفين قد تتصدى في بادئ الأمر لتأثيرات تعاطي المخدرات ، إلا أن هذه التكيفات نفسها قد يكون لها آثار سلبية عندما يتوقف تناول الدواء عن ترك مسار عمليات التكيف العصبي غير المضاد التي ينقلها الدّينورفين. من الجدير ملاحظة أن ناهضات مستقبلات كابا-أفيون قد تخفف من أعراض انسحاب الأدوية من خلال تقليل انتقال الجلوتاميرات ، أو GABAergic ، أو النورأدريني في الدماغ [96]. كما يمكن أن ينظر إلى تناول الدواء من شأنه أن يحفز على التكيف في نظام dynorphin في الغالب في putamen المذنبة ، gubbbus pallidus ، pallidum بطني97]. أظهرت الأعمال الحديثة أن هذه المناطق تلعب دورا محوريا في تنظيم الحالات المزاجية إلى جانب دورها المعروف في التحكم في الوظائف الحركية. هذه البيانات ستعطي الدّورفينات كمساكرين مهمّين في نظام المكافأة ، وسيساعد التحقيق في دورهم في توضيح المزيد من العلاجات لتعاطي المخدرات.

الاختلافات الفردية

خلال السنوات الأخيرة ، كان التنوع الوراثي في ​​عدد السكان موضوعًا بالغ الأهمية في البحث السريري [98]. لقد تم الافتراض بأن المتغيرات الجينية المشتركة قد تسهم في المخاطر الوراثية لبعض الأمراض وأنها قد تؤثر على استجابة الشخص لتعاطي المخدرات. في الآونة الأخيرة ، تبين أن الاختلافات بين الأفراد واضحة في مجال مكافأة الدواء [99]. في 1999 ، Volkow وآخرون، ربط شدة النشوة بكمية إفراز الدوبامين بعد تحفيز D2 [100]. أظهرت هذه النتائج اختلافات بين الموضوعات التي تم اختبارها. في تقرير آخر ، فإن العلاقة بين إطلاق الدوبامين ردا على الأمفيتامين وسلوك البحث عن المخدرات قد تم تفكيكها [101]. ارتبطت دراسة الرنين المغناطيسي الوظيفي بالتقييم الذاتي لمستوى الكحول مع النشاط الجسدي ؛ قد يظهر هذا أن التنشيط الجسدي يمكن أن يؤثر على المشاعر الذاتية ومكافأة الأدوية. تحتاج الأبحاث المتعددة التي تظهر تناقص توافر مستقبلات D2 ، إلى مزيد من التبرير ما إذا كان هذا تأثيرًا على تعاطي المخدرات ، أو على الشخصية الذاتية الكامنة التي تؤهب للإدمان [102].

نظام Hypocretin / Orexin ونظام المكافآت

توجد الخلايا العصبية Hypocretin / orexin (Hcrt) فقط في منطقة ما تحت المهاد ، ولا سيما في الأجزاء المحيطة بها ، الظهرية والجانبية [103,104]. ألياف Hcrt على نطاق واسع في جميع أنحاء الدماغ ولها بشكل عام تأثيرات استثنائية على خلايا ما بعد الشبكية [105-107]. تنظم الخلايا العصبية Hcrt الإثارة وتظهر أنها متورطة في مكافأة الغذاء وسلوكيات البحث عن المخدرات [105]. تشريحيا ، الخلايا العصبية orexin في وضع جيد لتغيير وظيفة المكافأة103,104]. تشرع الخلايا العصبية Hcrt في مناطق الدماغ المرتبطة بالمكافأة ، بما في ذلك النواة المتكئة (NAc) و VTA ، وينشط Hcrt مباشرة الخلايا العصبية VTA-DA من خلال مستقبل Hcrt-1 [108]. هذا يشير إلى دور محتمل لـ Hcrt في وظيفة المكافأة والدافع ، بما يتفق مع الدراسات السابقة التي تشير إلى Hcrt في التغذية. في الواقع ، تبين أن تنشيط الخلايا العصبية Hcrt يرتبط ارتباطًا وثيقًا بتفضيلات المؤشرات التي ترتبط بالعقاقير والمكافآت الغذائية [109]. تم تحديد الخلايا العصبية الدوبامينية التي تنشأ في VTA والمشروع في الدماغ الأمامي ، وخاصة NAc ، بشكل كلاسيكي على أنها "مسار المكافأة"32]. المخدرات من سوء المعاملة تحفز هذا الطريق. لقد ثبت أن استخدام ICV أو حقن VTA المحلية لـ Hcrt يعيد سلوك البحث عن المخدرات أو البحث عن الطعام في القوارض [109,110]. على العكس من ذلك ، ألغيت المورفين تحت الجلد (ag-opioid مستقبلات) -أفضى التفضيل المكان و hyperlocomotion لوحظ في الفئران من النوع البري في الفئران التي تفتقر إلى جين prepro-Hcrt [111] ، وحقن مضاد مستقبل Hcrt-1 في كتلة VTA تطور تفضيل المكان المورفيني [111]. الحقن في الجسم الحي باستخدام مثبط PKC انتقائي كلوريد كيليريثرين أو 2–3-1-ميثيل -1H-indol-3-ylmaleimide HCl (Ro-32-0432) في المنطقة السقيفية البطنية (VTA) قمع بشكل كبير تفضيل المكان وزاد المستويات الدوبامين في النواة المتكئة (NAcc) الناجم عن الحقن داخل VTA لـ Hcrt [112]. تدعم هذه النتائج بقوة فكرة أن تنشيط الخلية العصبية المحتوية على orexin في VTA يؤدي إلى التنشيط المباشر لعصبونات الدوبامين الدوبامين من خلال تفعيل مسار PLC / PKC عبر G (q11) alpha أو Gbetagamma-subunit activation ، والتي يمكن أن تكون المرتبطة بتطوير تأثيرها المثير.

قدم العمل الأخير رؤى مثيرة للاهتمام حول الآليات الخلوية والجزيئية الكامنة وراء هذه التأثيرات من خلال إظهار أن إدخال Hcrt-1 إلى VTA يعمل على تثبيط الطاقة العصبية المحولة بواسطة NMDAR (N-methyl-d-aspartate) من خلال إدخال NMDAR لبروتين كيناز C في الخلايا العصبية المشابك VTA الدوبامين في الاستعدادات شريحة [113,114وعلاوة على ذلك ، في إدارة الجسم الحي من مضادات مستقبلات Hcrt-1 حاصرات الحركية للكوكايين والتشنجات التي يسببها الكوكايين من التيارات المثيرة في الخلايا العصبية الدوبامين VTA [113,114]. تشير هذه النتائج إلى دور هام في تشوير Hcrt في VTA في اللدونة العصبية المرتبطة بالمكافأة ، وتشير إلى أن Hcrt تساهم أيضًا في التحفيز النفسي الناجم عن الكوكايين ومكافأة المكافأة. هذه النتائج تسلط الضوء على الدور الرئيسي ل orexin في آليات مكافأة وإدمان المخدرات. باستمرار ، تكون الفئران prepro-Hcrt-knockout أقل حساسية من الحيوانات من النوع البري لتطوير الاعتماد على المورفين ، كما تم قياسه عن طريق استجابات الانسحاب البدني [115]. ومن المثير للاهتمام أن بعض مرضى الخدار الذين يعانون من النعاس أثناء النهار والذين عولجوا بالمنشطات الأمفيتامينية و / أو أوكسيبات الصوديوم (γ-هيدروكسي بيوتراتي ، المعروف أيضا باسم GHB) لفترة طويلة من الزمن نادرا ما طوروا تعاطي المخدرات [116]. تشير هذه الملاحظات إلى التفاعل الوظيفي القوي بين مسارات Hcrt ونظام DA [117].

في دراسات الفئران ، بعد التدريب على الانقراض ، تمت إعادة توظيف الكوكايين عن طريق إعادة التعرض للإشارات المتعلقة بالمخدرات. ومع ذلك ، فإن هذا الاسترجاع الناجم عن إعادة البحث عن الكوكايين أو البحث عن السياق الناجم عن إعادة استخدام الكوكايين [118] تم حظره عن طريق الإعطاء الجهازي لـ 20 أو 30 مجم / كجم من SB (حاصرات ORX-1) [119]. ومع ذلك ، لم يتم الحصول على نتائج مماثلة باستخدام مضادات OxR2 4pyridyl methyl (S) -tert-leucyl 6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydrosisquinoline (4PT) ، مما يشير إلى الدور الفريد لإشارات orexin تحديدًا في OxR1 في البحث عن الكوكايين [119]. وعلاوة على ذلك ، فقد ثبت SB إلى الحد بشكل كبير من الإدارة الذاتية للإيثانول ، والنيكوتين ، والغذاء عالي الدهون ، والسكروز [120] ، بالإضافة إلى تناول الإيثانول في الجرذان التي تفوق الكحوليات [121]. كما يمكن أن يرى نظام Orexin يلعب دورا هاما في مكافأة.

Orexin والامتناع عن ممارسة الجنس

يبدو أن وظيفة نظام orexin مرتبطة بموقعهم. لذا ، ترتبط وظائف البحث عن المكافئ في المقام الأول بخلايا الأوركسين في LH ، في حين ترتبط العمليات المرتبطة بالإثارة والتوتر مع عصبونات الأوركسين في DMH و PeF [122]. تدعم عدة دراسات هذا الرأي. على سبيل المثال ، تظهر الخلايا العصبية PeF و DMH orexin زيادة تفعيل Fos أثناء الاستيقاظ مقارنة بالنوم [123]. من ناحية أخرى ، تقوم مضادات الذهان بتفعيل الخلايا العصبية LH orexin بشكل تفضيلي [124]. زيادة استهلاك الإيثانول المزمن في مجال التعبير عن mRNA في orexin LH ولكن ليس DMH / PEF. تشير هذه الوظائف التفاضلية للخلايا العصبية orexin إلى شبكات مختلفة تتعلق بالاستثارة أو المكافأة. لذا ، فإن خلايا LH orexin تتجه إلى VTA أو قشرة الفص الجبهي الإنسي (mPFC) [124]. في حين أن عصبونات PeF / DMH orexin معصومة من قبل مناطق طافرة أخرى117].

عامل تحرير الكورتيكوتروبين (CRF) و orexin / hypocretin

في الآونة الأخيرة ، تم اقتراح أن تتفاعل أنظمة N-OFQ (nociceptin / orphanin FQ) و neuropeptide من Orx / Hct مع نظام CRF. N / OFQ تمنع نشاط الخلايا العصبية Orx / Hcrt125]. سيؤدي هذا التأثير إلى فرضية مفادها أن N / OFQ يعدل أيضًا وظائف Orx / Hcrt ، بما في ذلك الاستجابة السلوكية للتوتر والقلق والمكافأة والإدمان. سوف يكون التحقيق في هذه التفاعلات محورًا مهمًا للبحث المستقبلي في الأنظمة العصبية التنظمية للتوتر العصبي [126].

نظام هيستاميني ومكافأته

على الرغم من أن نظام الدوبامين يمثل حجر الزاوية في المكافأة ، فقد تم العثور على أنظمة عصبية أخرى مثل المواد الأفيونية الذاتية ، الغلوتامات ، GABA ، الأستيل كولين ، السيروتونين ، الأدينوزين ، endocannabinoids ، orexins ، galanin و histamine لتعديل الآثار المجزية والحركية للأدوية الإدمانية [127]. وكشفت العديد من الدراسات أن نظام هيستامينية ينظم انتقال الدوبامين في الوسط. وعلاوة على ذلك ، يبدو أن تعديل خصائص المكافأة من المخدرات. دعم هذه الفرضية هو اكتشاف أن anotagonists الدوبامين فشلت في إثبات الكفاءة السريرية في علاج تعاطي المخدرات. وقد تأكد ذلك من خلال اكتشاف أن H المعضِد المعكوس BF2.649 (Tiprolisant) معزز النشاط العصبي للهستامين وخفض النشاط الحركي المستحث بالميتامفيتامين [128].

نظام الهيستامينيج في المخ

تتكون نواة tuberomamillary (TM) من عدد قليل نسبيا من العصبونات ، والتي تشكل المصدر الرئيسي للهيستامين في الدماغ. ومع ذلك ، فإن الخلايا العصبية الهيستامينية لديها شبكة واسعة من الإسقاطات التي يمكن أن تصل إلى معظم مناطق الدماغ. ولكن هناك تباين بين المناطق فيما يتعلق بكثافة هذه الإسقاطات بأعلى كثافة في النوى تحت المهاد (hypothalamic nuclei). مستقبلات H هي المستقبلات المرتبطة بالبروتين G (GPCRs):. يتم توزيع ثلاثة من مستقبلات H الأربعة 1 – 3 على نطاق واسع في الجهاز العصبي المركزي في الثدييات. يتم تحديد مستقبلات H بشكل أساسي بعد التوسيط والتوسط في اتخاذ إجراءات إثارة حول نشاط الدماغ بأكمله. يقترن مستقبل H1 بـ G q / 11 مما يؤدي إلى تنشيط phospholipase C ، مع الرسل الثاني ، DAG و IP (3). يقترن H2 ، من ناحية أخرى ، إلى Gs وتنشيط adenylyl cyclase ، PKA وبروتين ربط عنصر استجابة cAMP (CREB). على العكس من ذلك ، تقترن مستقبلات H3 بـ G i / o مع تثبيط adenylyl cyclase. هذا يجعلهم المستقبلات المثبطة. يمكن أن تمنع توليف وإطلاق مختلف الناقلات العصبية بما في ذلك DA ، النورادرينالين ، GABA والأستيل كولين [129].

ربط نظم هيثرامينية لنظم الدوبامين

تم العثور على كثافة عالية لمستقبلات H2 و H3 striatum (بما في ذلك NAc) في الفئران والجرذان والقرود والبشر [130]. علاوة على ذلك ، يحتوي interneurons cholinergic مخططية H1 [131]. على الرغم من الجدل الكبير ، وجدت العديد من التقارير أن الاستعداء H1 يمكن أن يسبب تأثيرات تشبه الإدمان في الحيوانات والبشر من خلال تعزيز إطلاق الدوبامين. ومع ذلك ، فإن العلاقة بين النظامين ليست بهذه البساطة كما يمكن أن يعمل الهيستامين على أنظمة عصبية مختلفة إما لتثبيط أو تنشيط نشاط الدوبامين في الدماغ المتوسط. من خلال مستقبلات H1 التي قد تكون موجودة على interneurons cholinergic المخطط ، يمكن أن يعمل الهيستامين على تنشيط نظام الميزولاميك. بشكل عكسي ، يمكن أن يقلل الهيستامين من انتقال الدوبامين من خلال مستقبلات H 3 الموجودة إما بشكل متعاقب بشكل مسبق على أطراف الدوبامين أو على الخلايا العصبية GABAergic في المخطط [132].

وسط نظام جريلين ومكافآته

يحتوي نظام Ghrelin على ارتباط مهم بالتحكم في مدخول الطعام وتوازن الطاقة [133]. يتضمن نظام Ghrelin هذه المسارات تتأثر بتحفيز مستقبل ghrelin ، GHS-R1A (مستقبل إفراز هرمون النمو 1A). ينتشر GHS-R1A على نطاق واسع في الدماغ. بما في ذلك تحت المهاد ، جذع الدماغ ، tegmentum و hippocampus. "نظام إشارات جريلين المركزية" هو المصطلح الأفضل لوصف علم الصيدلة لهذا المستقبِل ، حيث أنه يظهر نشاطًا في غياب الجيرلين الجريلين [134]. كانت الفكرة الأولى لـ GHS-R1A في 1980s عندما أطلق p pتيد growth pتيد الببتيد 6 (GHRP6) ، الذي تم اكتشافه كمنشط لمحور النمو في الوطوط والنخامية.135]. في وقت لاحق ، تم وصف ligand الخاص بهم GHS-R1A ، بواسطة Merck & Co. كان الاكتشاف ، أن الخلايا تحت المهاد التي تم تنشيطها بواسطة GHRP-6 ، علامة فارقة أخرى في اكتشاف هذا النظام. لا تزال الآليات الدقيقة للجريلين التي تؤثر على المكافآت بحاجة إلى مزيد من البحث. ومع ذلك ، يبدو أنه مرتبط بنظام المكافأة الكوليني - الدوباميني. يتم التعبير عن GHS-R1A قبل وبعد المشابك في VTA [136] وكذلك على الخلايا العصبية الكولينية في LDTg [137]. ديكسون وآخرون. [137[اقترح أن نظام إشارات جريلين المركزي يعمل كمعزز لمكافئات المكافآت من خلال تغيير نقطة تحديد الخلايا العصبية الدوبامينية في VTA. أكثر إثارة للاهتمام هو اكتشاف أن GHSR1A يظهر النشاط في غياب ligand. هذا السؤال ما إذا كان ghrelin نفسها التي توفر إشارة لتعزيز آلية مكافأة. في الواقع ، وجد أن GHS-R1A خاضع للتنظيم بشكل مستقل عن جريلين عن طريق التزاوج المجزأ إلى مستقبل تشبه الدوبامين D1 [138]. ولا يزال من غير المعروف بعد كيف تؤثر مستقبلات الدوبامين D1 على إشارات جريلين المركزية ولا يزال يتعين تحديد الأهمية الفيزيولوجية لهذا التخمر. علاوة على ذلك ، تم ربط نظام جريلين بمكافأة الكحول [139,140] ، الكوكايين ، الأمفيتامين [141] ، وطعام مستساغ / مكافأة [142]. تدل هذه الدراسات مجتمعةً على أن إشارات جريلين المركزية ، بما في ذلك GHS-R1A قد تشكل هدفًا جديدًا لتطوير استراتيجيات العلاج للسلوكيات الإدمانية [139].

Galanin ونظام المكافآت

تم اكتشاف الأمعاء الببتيد galanin في 80s [143]. وتلا هذا الاكتشاف من قبل الآخرين تشير إلى أن galaninis موزعة أيضا في جميع أنحاء الدماغ. ثبت أن هذه الروابط مرتبطة بوظائف حرجة متعددة بما في ذلك سلوك التغذية ، وتشكيل الألم ، والنوبة ، والتعلم والذاكرة [144]. هناك ثلاثة مستقبلات galanin: GalR1 و GalR2 و GalR3 [145]. فهي عبارة عن بروتين G مقترن ويمكنها تنشيط بروتينات Gi and Go [146]. بالإضافة إلى تنشيط بروتينات جي آند جو مثل GalR1-3 ، يقوم GalR2 بتنشيط البروتينات Gq146] ويمكن أن تزيد من إشارات الكالسيوم ونشاط المستجيبات الجانبية مثل PKC [147]. هذا من شأنه أن يشير إلى وظائف معقدة من الأنواع الفرعية لمستقبلات الجالانين المختلفة.

Galanins ونظام الدوبامين

يقلل غالانين من إطلاق الدوبامين المحفّز بالمحفزات في الشرائح المخططية للفئران من خلال آلية تحتوي على بروتينات غي148]. ويتسق هذا مع قدرة الجالانين على تقليل الغلوتامات ، ولكن ليس إطلاق GABA في الشرائح المخطط. وعلاوة على ذلك ، يمكن للإدارة داخل البطين من الجالانين أن تزيد من تراكم الـ DOPA في الدرنات المخططة و NAc و olfactory وتقلل من النشاط الحركي في الجرذان [149]. بما أن التأثير الصافي على السلوك هو نقص النشاط ، فإن المؤلفين يقترحون أن الزيادة في تراكم DOPA ناتجة عن انخفاض الإفراز من الدوبامين ، مما يخفف من تثبيط توسط المستقبِل التلقائي لتخليق الدوبامين. يحدث تأثير galanin على تراكم DOPA أيضًا عندما يتم حقن microalolin في الـ VTA ، لكن ليس الـ NAc ، مما يشير إلى أن الـ VTA هو موقع عمل أساسي لتأثير galanin على النظام mesolimbic [149]. بالتوافق مع هذه الفرضية ، يخفض الجالانين النشاط الحركي في الفئران عندما يتم حقنه إما في البطين أو في VTA أو الوطاء [150]. مجتمعة ، تشير هذه النتائج إلى أن تأثيرات galanin في VTA يمكن أن تقلل من نشاط النظام mesolimbic.

على الرغم من أن galanin ليس له أي تأثير على عدد الخلايا العصبية التي تعمل مناعيّة من تلقاء نفسه ، إلا أن المعالجة مع dibutyryl cAMP تزيد من عدد الخلايا العصبية الإيجابية TH ، وهذا التأثير ينقص بواسطة galanin. هذه الثقافات تعبر عن GalR1 ، GalR2 ، و ، إلى حد أقل ، mRNA مستقبلات GalR3 ، ولكن العلاج مع cibp dibutyryl على وجه التحديد يزيد من مستويات GalR1mRNA. لذلك ، قد تمنع galanin النشاط الدوبامين الدماغ المتوسط ​​من خلال الحد من النشاط TH توسط من خلال تفعيل مستقبلات GalR1. في حين لا تختلف الفئران الجرارة والفئران من نوع GalR1 في الحركة الأساسية [151].

Galanin ينظم السلوكيات المتعلقة بالإدمان

بالتوافق مع قدرة الجالانين على تعديل نشاط الدوبامين في الدماغ المتوسط ​​، فقد أظهر عدد من الدراسات أن نظام الجالانين ينظم السلوكيات المتعلقة بالمخدرات. على سبيل المثال ، يخفض إعطاء الجالانين في البطينات الجانبية تطوير تفضيل المكان المشروط للمورفين في الفئران [152]. تماشيا مع هذه النتيجة ، فإن الفئران غير القادرة التي تفتقر إلى gal pتيد ال galالانين ، على عكس الفئران ذات النوع البري المتجانس ، تكون حساسة للخصائص الحركية المنشطة للمورفين وتُظهر زيادة تفضيل المكان المورفيني [153]. تم الإبلاغ عن العديد من الروابط الأخرى بين نظام galanin وإدمان المواد الأفيونية. الحقن المزمنة والجهازية للمورفين في الفئران ينظم تعبير الجالانين في اللوزة المخية الموسعة بطريقة تعتمد على مستقبلات الأفيونيد154] ، في حين يتم زيادة mrNA GalR في LC خلال انسحاب الأفيونية [155]. وعلاوة على ذلك ، فإن تعدد أشكال النوكليوتيدات أحادية الجينين البشري المرتبط بإدمان الهيروين [156]. وقد تبين أيضا Galanin لتعديل الاستجابة السلوكية إلى psychostimulants. الفئران التي تفتقر إلى الببتيد الجالانين هي أكثر حساسية للتأثيرات المكافئة للكوكايين كما تم قياسها بتفضيل المكان المشروط [157]. تماشيا مع هذا التأثير ، فإن الفئران المحورة جينيا التي تعبر عن الجالانين أقل حساسية للآثار المنشطات للأمفيتامين ، مقارنة بالفئران البرية158]. مجتمعة ، تشير هذه البيانات إلى أن التأثير الكلي للمجلان في الدماغ هو تقليل الاستجابات السلوكية للمورفين ومهارات نفسية.

وعلى النقيض من المورفين والمثيرات النفسية ، يمكن أن يزيد الجالانين من استهلاك الكحول في ظل ظروف تجريبية متعددة. تؤدي إدارة الغالانين إما إلى البطين الثالث أو في PVN من الوطاء إلى تحسين تناول الكحول بشكل طوعي في الجرذان الطبيعية ، وهو تأثير لوحظ أيضًا في وجود الطعام وفي الفئران المختارة لتناول كميات كبيرة من الكحوليات [159]. تشير التأثيرات المعاكسة للغلانين على المورفين ، الأمفيتامين والكوكايين والمكافأة مقارنة بكمية الكحول إلى أن مناطق الدماغ المختلفة تتوسط في هاتين المجموعتين من الاستجابات. من المغري أن نتكهن بأن تأثير الكالانين على الدارات الخافضة للوتر التي تشارك في التغذية مهم لآثاره على تناول الكحول ، في حين أن تشكيل الأنظمة المتقاربة على نظام الدوبامين ذو الميزولمبي قد يكون ذا أهمية بالغة بالنسبة لتأثيراته على السلوكيات المرتبطة بالسلوكيات النفسية والأفيونية. قدرة galanin لتغيير norepinephrine ، السيروتونين ، و acetylcholine وإطلاق الغلوتامات قد يغير بشكل غير مباشر من نشاط الخلايا العصبية الدوبامين ، مما يؤدي إلى تعديل السلوكيات المتعلقة بالمخدرات. مجتمعة ، تشير مجموعة كبيرة من الأدلة المتقاربة إلى أن جالانين ذاتي المنشأ يمارس تثبيطًا منشطًا على العديد من أنظمة الناقلات العصبية التي قد تتوسط العلاج الذاتي للأدوية وأعراض الانسحاب. سوف تكون الدراسات المستقبلية التي تركز على قدرة الجالانين لتعديل مسار المساري الوسطي في الجسم الحي وفي المختبر ضرورية لاكتساب فهم أفضل لكيفية استخدام العوامل الدوائية التي تستهدف نظام الجالانين لعلاج إدمان المخدرات في المواد البشرية [160].

استنتاجات

جلب العقد الماضي ثروة هائلة من المعرفة على معالجة مكافأة الإنسان باستخدام التصوير الدماغي الوظيفي. لقد تم إحراز تقدم كبير في فهم الركائز العصبية لعمليات المكافأة البشرية ، ولكن لا يزال هناك الكثير الذي يجب تعلمه ، ويجب أن يستمر الكثير من التكامل بين المعلومات على المستويات الجزيئية والخلوية والنظمية والسلوكية (الأرقام 1 و and22).

وقد أعاقت القيود المفروضة على النماذج الحيوانية الحالية السعي وراء الآليات الكامنة وراء المكافأة ، وبالتالي يتطلب أن يتبادل المحققون الأساسيون الأفكار مع المشاركين في البيولوجيا التجريبية البشرية والبحوث السريرية. من الواضح أن الناقلات العصبية بخلاف DA يجب أن تلعب أدوارًا مهمة في تنظيم حالات الهدونية وحتى في التعلم المتصل بالمكافأة (الشكل 1).

وينتج عن استهلاك المكافآت (على سبيل المثال ، الطعام المستساغ ، والتزاوج ، والكوكايين) عواقب مفعمة بالحيوية تبدأ بعمليات التعلم التي ترتبط بالهدف المكافئ. تحفز الدول التحفيزية مثل الجوع والإثارة الجنسية ، وربما الأعراض المبكرة لسحب الأدوية ، الحافز الباهر للمنبهات المرتبطة بالمكافأة والمكافأة نفسها. وكلما ازداد الجوع ، زاد احتمال بدء التسلسلات السلوكية التي تهدف إلى الحصول على الغذاء ، واستكمالها على الرغم من الانحرافات والعقبات التي قد تنشأ. التعزيز الإيجابي ينطوي على زيادة مع مرور الوقت في تواتر السلوكيات التي تؤدي إلى مكافأة. يسمح فهم البيولوجيا العصبية لعملية الإدمان بنهج نظري نفسي نظري لعلاج اضطرابات الإدمان ، يأخذ بعين الاعتبار التدخلات البيولوجية التي تستهدف مراحل معينة من المرض (الشكل 2).

تضارب المصالح

لا يوجد لدى أي من المؤلفين تضارب فعلي أو محتمل في المصالح ، بما في ذلك أي علاقات مالية أو شخصية أو غيرها مع أشخاص آخرين أو منظمات أخرى قد تؤثر بشكل غير مناسب على أعمالنا أو يُنظر إليها على أنها تؤثر.

مساهمات المؤلفين

صممت OAC و XCS و SSL و EMR ، مراجعة الأدبيات وصيغت معظم المخطوطة. قامت MS و SM و AEN و MMG بمراجعة الأدبيات وصياغة المخطوطة. كل الكتاب قراءة وافقت على المخطوط النهائي.

مراجع حسابات

  1. Arias-Carrion O، Stamelou M، Murillo-Rodriguez E، Menendez-Gonzalez M، Poppel E. Dopaminergic reward system: a short integrative review. Int Arch Med. 2010، 3: 24. [بك المادة الحرة] [مجلات]
  2. Pagnoni G، Zink CF، Montague PR، Berns GS. النشاط في الجسم البشري البطني مقفل على أخطاء التنبؤ المكافأة. نات نيوروسكي. 2002، 5 (2): 97-98. [مجلات]
  3. Shizgal P. الأساس العصبي لتقدير فائدة. Curr Opin Neurobiol. 1997، 7 (2): 198-208. [مجلات]
  4. تشايلدريس إيه آر ، إيرمان آر إن ، وانج زي ، لي واي ، سيورتينو إن ، هاكون جي ، جينس دبليو ، سوه جي ، ليسترود جي ، ماركيز ك ، فرانكلين تي ، لانجليبن دي ، ديتر جي ، أوبراين سي بي. مقدمة للعاطفة: التنشيط الحوفي بواسطة عقار "غير مرئي" وإشارات جنسية. بلوس واحد. 2008 ؛ 3 (1): e1506. [بك المادة الحرة] [مجلات]
  5. Carelli RM. تتكاتف النواة بإطلاق الخلية أثناء التصرفات الموجهة نحو الهدف مقابل التعزيز "الطبيعي" ضد الكوكايين. فيسيول بيهاف. 2002، 76 (3): 379-387. [مجلات]
  6. Robinson DL، Carelli RM. مجموعات فرعية متميزة من الخلايا العصبية المتكئة النواة تكويد الاستجابة الفعالة للإيثانول مقابل الماء. Eur J Neurosci. 2008، 28 (9): 1887-1894. [بك المادة الحرة] [مجلات]
  7. أولسن سم. المكافآت الطبيعية ، المرونة العصبية ، والإدمان على المخدرات. الفارماكولوجيا العصبية. 2011، 61 (7): 1109-1122. [بك المادة الحرة] [مجلات]
  8. Anselme P. تأثير التعرض للأدوية على معالجة المكافآت الطبيعية. Neurosci Biobehav Rev. 2009؛ 33 (3): 314 – 335. [مجلات]
  9. Kalivas PW، Volkow ND. الأساس العصبي للإدمان: علم الأمراض من التحفيز والاختيار. صباحا J Psychiatry. 2005، 162 (8): 1403-1413. [مجلات]
  10. Ghitza UE، Zhai H، Wu P، Airavaara M، Shaham Y، Lu L. Role of BDNF and GDNF in drug reward and relapse: a review. Neurosci Biobehav Rev. 2010؛ 35 (2): 157 – 171. [بك المادة الحرة] [مجلات]
  11. Wanat MJ، Willuhn I، Clark JJ، Phillips PE. إطلاق طور الدوبامين في السلوكيات الشهية والإدمان على المخدرات. Curr Drug Abuse Rev. 2009؛ 2 (2): 195 – 213. [بك المادة الحرة] [مجلات]
  12. Frascella J، Potenza MN، Brown LL، Childress AR. نقاط الضعف في الدماغ المشتركة تفتح الطريق لإدمان nonsubstance: نحت الإدمان في مفصل جديد؟ Ann NY Acad Sci. 2010، 1187: 294-315. [بك المادة الحرة] [مجلات]
  13. Koob GF، Volkow ND. Neurocircuitry من الإدمان. Neuropsychopharmacology. 2010، 35 (1): 217-238. [بك المادة الحرة] [مجلات]
  14. Pierce RC، Vanderschuren LJ. رفس هذه العادة: الأساس العصبي للسلوكيات المتأصلة في إدمان الكوكايين. Neurosci Biobehav Rev. 2010؛ 35 (2): 212 – 219. [بك المادة الحرة] [مجلات]
  15. Russo SJ، Dietz DM، Dumitriu D، Morrison JH، Malenka RC، Nestler EJ. المشبك المدمن: آليات اللدونة المشبكية والهيكلية في النواة المتكئة. اتجاهات neurosci. 2010، 33 (6): 267-276. [بك المادة الحرة] [مجلات]
  16. Mameli M، Bellone C، Brown MT، Luscher C. Cocaine inverts rules for synaptic plasticity of glutamate transmission in the ventral tegmental area. نات نيوروسكي. 2011، 14 (4): 414-416. [مجلات]
  17. Robinson TE، Berridge KC. إعادة النظر. نظرية تحفيز الحافز من الإدمان: بعض القضايا الحالية. Philos T Roy Soc B. 2008؛ 363 (1507): 3137 – 3146. [بك المادة الحرة] [مجلات]
  18. Avena NM، Hoebel BG. اتباع نظام غذائي يعزز الاعتماد على السكر يسبب التداخل السلوكي السلوكي لجرعة منخفضة من الأمفيتامين. علم الأعصاب. 2003، 122 (1): 17-20. [مجلات]
  19. Koob GF، Le Moal M. Review. الآليات العصبية البيولوجية للعمليات التحفيزية للخصم في الإدمان. Philos T Roy Soc B. 2008؛ 363 (1507): 3113 – 3123. [بك المادة الحرة] [مجلات]
  20. Solomon RL، Corbit JD. نظرية عملية الخصم للدوافع. I. الديناميات الزمنية للتأثير. Psychol Rev. 1974 ؛ 81 (2): 119 – 145. [مجلات]
  21. سليمان RL. نظرية عملية الخصم للحوافز المكتسبة: تكاليف المتعة وفوائد الألم. أنا نفسي. 1980، 35 (8): 691-712. [مجلات]
  22. George O، Le Moal M، Koob GF. التباطؤ والإدمان: دور أنظمة عامل الدوبامين والكورتيجوتروبين. فيسيول بيهاف. 2012، 106 (1): 58-64. [بك المادة الحرة] [مجلات]
  23. Porrino LJ، Daunais JB، Smith HR، Nader MA. التأثيرات المتوسعة للكوكايين: دراسات في نموذج الرئيسيات غير البشرية للإدارة الذاتية للكوكايين. Neurosci Biobehav Rev. 2004؛ 27 (8): 813 – 820. [مجلات]
  24. Balleine BW، Dickinson A. Goal-gual-direct action action: contingency and incentive learning and their drawerates cortical. الفارماكولوجيا العصبية. 1998، 37 (4-5): 407-419. [مجلات]
  25. Alcaro A، Huber R، Panksepp J. Behavioral functions of the mesolimbic dopaminergic system: a neuroethological perspective. Brain Res Rev. 2007؛ 56 (2): 283 – 321. [بك المادة الحرة] [مجلات]
  26. Ikemoto S، Panksepp J. دور النواة المتكئة الدوبامين في السلوك الدوافع: تفسير موحد مع إشارة خاصة إلى البحث عن المكافأة. Brain Res Brain Res Rev. 1999؛ 31 (1): 6 – 41. [مجلات]
  27. حكيم RA. الدوبامين والمكافأة: فرضية انعدام التلذذ بعد 30 عامًا. الدقة السموم العصبية. 2008 ؛ 14 (2-3): 169-183. [بك المادة الحرة] [مجلات]
  28. Ikemoto S. الدماغ مكافأة الدوائر وراء نظام دوبامين mesolimbic: نظرية neurobiological. Neurosci Biobehav Rev. 2010؛ 35 (2): 129 – 150. [بك المادة الحرة] [مجلات]
  29. Alcaro A، Panksepp J. عقلية SEEKING: الركائز العصبية البدائية الأولية لحالات الحافز الشهية وديناميكياتها المرضية في الإدمان والاكتئاب. Neurosci Biobehav Rev. 2011؛ 35 (9): 1805 – 1820. [مجلات]
  30. Koob GF. ديناميات الدوائر العصبية في الإدمان: مكافأة ، عدو ، وذاكرة عاطفية. Pharmacopsychiatry. 2009 و 42 (Suppl 1): S32 – S41. [بك المادة الحرة] [مجلات]
  31. Berridge KC، Robinson TE. ما هو دور الدوبامين في المكافأة: تأثير المتعة ، مكافأة التعلم ، أو التحفيز؟ Brain Res Brain Res Rev. 1998؛ 28 (3): 309 – 369. [مجلات]
  32. Arias-Carrion O، Poppel E. Dopamine، learning، and reward-seeking behavior. اكتا Neurobiol إكسب. 2007، 67 (4): 481-488. [مجلات]
  33. Phillips AG، Vacca G، Ahn S. A top-down perspective on dopamine، motivation and memory. Pharmacol Biochem Behav. 2008، 90 (2): 236-249. [مجلات]
  34. Montague PR، Dayan P، Sejnowski TJ. إطار عمل لأنظمة دوبامين mesencephalic تعتمد على تعلم Hebbian التوقعي. ي Neurosci. 1996، 16 (5): 1936-1947. [مجلات]
  35. مونتاج العلاقات العامة. دمج المعلومات في اتصالات متشابكة واحدة. Proc Natl Acad Sci US A. 1995؛ 92 (7): 2424 – 2425. [بك المادة الحرة] [مجلات]
  36. Bjorklund A، Dunnett SB. أنظمة العصبونات الدوبامين في الدماغ: تحديث. اتجاهات neurosci. 2007، 30 (5): 194-202. [مجلات]
  37. Smith Y، Villalba R. Striatal والدوبامين الخارج عن المستحضر في العقد القاعدية: نظرة عامة على تنظيمه التشريحي في أدمغة طبيعية وباركنسون. موف ديسورد. 2008 و 23 (Suppl 3): S534 – S547. [مجلات]
  38. Barbeau A. High-level levodopa therapy in the Parkinson's disease: five years later. Trans Am Neurol Assoc. 1974، 99: 160-163. [مجلات]
  39. Yim CY، Mogenson GJ. الدراسات الفيزيولوجية الكهربية من الخلايا العصبية في منطقة tegmental بطني تساي. الدماغ الدقة. 1980، 181 (2): 301-313. [مجلات]
  40. D'Ardenne K، McClure SM، Nystrom LE، Cohen JD. ردود BOLD تعكس الإشارات الدوبامينية في المنطقة tegmental بطني الإنسان. Science (New York، NY) 2008؛ 319 (5867): 1264 – 1267. [مجلات]
  41. الحكيمة RA. Forebrain ركائز المكافأة والتحفيز. J Comp Neurol. 2005، 493 (1): 115-121. [بك المادة الحرة] [مجلات]
  42. الحكيمة RA. الدوبامين والتعلم والتحفيز. Nat Rev. 2004؛ 5 (6): 483 – 494. [مجلات]
  43. Weidong L، Shen C، Jankovic J. Etiopathogenesis of Parkinson disease: a new begin؟ الأعصاب. 2009، 15 (1): 28-35. [مجلات]
  44. تشو FM ، ويلسون CJ ، داني JA. خصائص interneraon cholinergic والخصائص النيكوتين في المخطط. ي Neurobiol. 2002، 53 (4): 590-605. [مجلات]
  45. تشو FM ، ويلسون C ، داني JA. الآليات الكولينية Muscarinic و nicotinic في أنظمة الدوبامين mesostriatal. الأعصاب. 2003، 9 (1): 23-36. [مجلات]
  46. Missale C، Nash SR، Robinson SW، Jaber M، Caron MG. مستقبلات الدوبامين: من البنية إلى الوظيفة. Physiol Rev. 1998 ؛ 78 (1): 189 – 225. [مجلات]
  47. Vallone D، Picetti R، Borrelli E. Structure and function of dopamine receptors. Neurosci Biobehav Rev. 2000؛ 24 (1): 125 – 132. [مجلات]
  48. Saji H ، Iida Y ، Kawashima H ، Ogawa M ، Kitamura Y ، Mukai T ، Shimazu S ، Yoneda F. في الجسم الحي تصوير نظام النقل العصبي الدوباميني الدماغي في الحيوانات الصغيرة مع التصوير الفوتوجرافي المسحوب أحادي الفوتون عالي الدقة. العلوم الشرج. 2003، 19 (1): 67-71. [مجلات]
  49. Jaber M، Robinson SW، Missale C، Caron MG. مستقبلات الدوبامين ووظائف المخ. الفارماكولوجيا العصبية. 1996، 35 (11): 1503-1519. [مجلات]
  50. فيرهويف NP. التصوير الشعاعى لانتقال الدوبامينات فى الاضطرابات العصبية والنفسية. علم الأدوية النفسية. 1999، 147 (3): 217-249. [مجلات]
  51. Piccini P. اضطرابات الحركة العصبية: مساهمة التصوير الوظيفي. Curr Opin Neurol. 2004، 17 (4): 459-466. [مجلات]
  52. Greengard P. علم الأعصاب الإشارات الدوبامين. Biosci Rep. 2001؛ 21 (3): 247 – 269. [مجلات]
  53. Sesack SR، Carr DB، Omelchenko N، Pinto A. Anatomical substrates for glutamate-dopamine interactions: evidence for specificity of connections and insrasynaptic actions. Ann NY Acad Sci. 2003، 1003: 36-52. [مجلات]
  54. Lapish CC، Kroener S، Durstewitz D، Lavin A، Seamans JK. قدرة نظام الدوبامين mesocortical على العمل في أوضاع زمنية محددة. علم الأدوية النفسية. 2007، 191 (3): 609-625. [مجلات]
  55. Venton BJ، Zhang H، Garris PA، Phillips PE، Sulzer D، Wightman RM. تغيير في الوقت الحقيقي من تركيز تركيز الدوبامين في putamen caudate خلال إطلاق منشط و طوري. ي Neurochem. 2003، 87 (5): 1284-1295. [مجلات]
  56. O'Donnell P. Dopamine تقاطع مجموعات الدماغ الأمامي. Eur J Neurosci. 2003، 17 (3): 429-435. [مجلات]
  57. Surmeier DJ، Ding J، Day M، Wang Z، Shen W. D1 and D2 dopamine-receptor modulation of striat glutamatergic signaling in striatal medium spiny neurons. اتجاهات neurosci. 2007، 30 (5): 228-235. [مجلات]
  58. Gonon F. Prolonged and excatynaptic action of dopamine mediated by D1 receptors in the ratatum ratatum in vivo. ي Neurosci. 1997، 17 (15): 5972-5978. [مجلات]
  59. Schultz W. الحصول على الرسمية مع الدوبامين والمكافأة. الخلايا العصبية. 2002، 36 (2): 241-263. [مجلات]
  60. شولتز دبليو وظائف الدوبامين متعددة في دورات زمنية مختلفة. انو ريف نيوروسكي. 2007، 30: 259-288. [مجلات]
  61. إشارات Schultz W. Behavioral الدوبامين. اتجاهات neurosci. 2007، 30 (5): 203-210. [مجلات]
  62. Di Chiara G، Imperato A. تزيد الأدوية التي يساء استخدامها من قبل البشر من تركيزات الدوبامين المتشابكة في نظام الجرذان تتحرك بحرية. Proc Natl Acad Sci US A. 1988؛ 85 (14): 5274 – 5278. [بك المادة الحرة] [مجلات]
  63. Olive MF، Koenig HN، Nannini MA، Hodge CW. تحفيز الناقل العصبي للاندورفين في النواة المتكئة بالإيثانول والكوكايين والأمفيتامين. ي Neurosci. 2001، 21 (23): RC184. [مجلات]
  64. Lin Z، Uhl GR. وتمثل طافرة نقل الدوبامين التي تتمتع بمقاومة للكوكايين وامتصاص الدوبامين الطبيعي أهدافا لمناهضة الكوكايين. مول Pharmacol. 2002، 61 (4): 885-891. [مجلات]
  65. Zahniser NR، Sorkin A. Trafficking of dopamine transporters in psychostimulant actions. سيم الخلية ديف ديف بيول. 2009، 20 (4): 411-417. [بك المادة الحرة] [مجلات]
  66. Kahlig KM، Lute BJ، Wei Y، Loland CJ، Gether U، Javitch JA، Galli A. Regulation of dopamine transporter trading by intracellular amphetamine. مول Pharmacol. 2006، 70 (2): 542-548. [مجلات]
  67. تشو J ، ريث ME. دور ناقلة الدوبامين في العمل من المنشطات النفسية والنيكوتين وغيرها من تعاطي المخدرات. CNS Neurol Disord Drug Object. 2008، 7 (5): 393-409. [بك المادة الحرة] [مجلات]
  68. Kienast T، Heinz A. Dopamine and the brain brain. CNS Neurol Disord Drug Object. 2006، 5 (1): 109-131. [مجلات]
  69. Kumar S، Porcu P، Werner DF، Matthews DB، Diaz-Granados JL، Helfand RS، Morrow AL. دور مستقبلات GABA (A) في التأثيرات الحادة والمزمنة للإيثانول: عقد من التقدم. علم الأدوية النفسية. 2009، 205 (4): 529-64. [بك المادة الحرة] [مجلات]
  70. Mereu G، Gessa GL. جرعات منخفضة من الإيثانول تمنع إطلاق الخلايا العصبية في المادة السوداء ، pars reticulata: تأثير GABAergic؟ الدماغ الدقة. 1985، 360 (1-2): 325-330. [مجلات]
  71. Windels F، Kiyatkin EA. آليات GABAergic في تنظيم حالة النشاط من الخلايا العصبية nigra pars reticulata. علم الأعصاب. 2006، 140 (4): 1289-1299. [مجلات]
  72. Robinson DL، Howard EC، McConnell S، Gonzales RA، Wightman RM. يزيد التباين بين الدوبامين النشط والمطوري الناتج عن الإيثانول في النواة المتكئة من الفئران. كحول الكحول إكسب Res. 2009، 33 (7): 1187-96. [بك المادة الحرة] [مجلات]
  73. Howard EC، Schier CJ، Wetzel JS، Gonzales RA. تختلف استجابة الدوبامين في النواة المتكئة بحدود القشرة الأساسية عن تلك الموجودة في القلب والصدفة خلال الإدارة الذاتية للإيثانول. كحول الكحول إكسب Res. 2009، 33 (8): 1355-65. [بك المادة الحرة] [مجلات]
  74. Haile CN، Kosten TA، Kosten TR. العلاجات الصيدلانية لالإدمان على المخدرات: الكحول والمواد الأفيونية. صباحا J المخدرات تعاطي الكحول. 2008، 34 (4): 355-381. [مجلات]
  75. Kreek MJ ، LaForge KS ، Butelman E. العلاج الدوائي من الإدمان. Nat Rev Drug Discov. 2002، 1 (9): 710-726. [مجلات]
  76. Churchill L، Klitenick MA، Kalivas PW. يستنبط استنفاد الدوبامين الإسقاطات من النواة المتكئة والشظية البطنية التي تتوسط النشاط الحركي الناتج عن الأفيون. ي Neurosci. 1998، 18 (19): 8074-8085. [مجلات]
  77. Sorge RE، Clarke PB. إعطاء الجرذان النيكوتين عن طريق الحقن في الوريد في إجراء جديد ملائم للتدخين: آثار مضادات الدوبامين. J Pharmacol Exp Ther. 2009، 2009: 2009. [مجلات]
  78. Le Foll B، Gallo A، Le Strat Y، Lu L، Gorwood P. Genetics of dopamine receptors and drug addiction: a overall review. Behav Pharmacol. 2009، 20 (1): 1-17. [مجلات]
  79. Rothman RB، Gendron T، Hitzig P. فرضية أن الدوبامين ثنائي الدسم (DA) يلعب دورًا رئيسيًا في التوسط في التأثيرات المعززة لعقاقير الإساءة بالإضافة إلى التأثيرات المجزية لسلوكيات تناول الطعام. J Subus Abus Treat. 1994، 11 (3): 273-275. [مجلات]
  80. Brami-Cherrier K، Roze E، Girault JA، Betuing S، Caboche J. Role of the ERK / MSK1 signing pathway in chromatin renod and brain response to drug of abuse. ي Neurochem. 2009، 108 (6): 1323-1335. [مجلات]
  81. Zhang D، Zhang H، Jin GZ، Zhang K، Zhen X. أنتجت جرعة واحدة من المورفين تأثيرًا مطولًا على أنشطة العصبونات الدوبامين. مول باين. 2008، 4: 57. [بك المادة الحرة] [مجلات]
  82. Berridge KC، Kringelbach ML. علم الأعصاب العاطفي من المتعة: مكافأة في البشر والحيوانات. علم الأدوية النفسية. 2008، 199 (3): 457-480. [بك المادة الحرة] [مجلات]
  83. Berridge KC. الجدل الدائر حول دور الدوبامين في المكافأة: قضية التحفيز. علم الأدوية النفسية. 2007، 191 (3): 391-431. [مجلات]
  84. Rocha BA، Odom LA، Barron BA، Ator R، Wild SA، Forster MJ. الاستجابة التفاضلية للكوكايين في فئران C57BL / 6J و DBA / 2J. علم الأدوية النفسية. 1998، 138 (1): 82-88. [مجلات]
  85. McNamara RK، Levant B، Taylor B، Ahlbrand R، Liu Y، Sullivan JR، Stanford K، Richtand NM. تعرض الفئران C57BL / 6J انخفاض الدوبامين D3 وظيفة المثبطة-الحركية لمستقبلات الدوبامين إلى الفئران DBA / 2J. علم الأعصاب. 2006، 143 (1): 141-153. [بك المادة الحرة] [مجلات]
  86. Belej T، Manji D، Sioutis S، Barros HM، Nobrega JN. التغيرات في مواقع امتصاص السيروتونين والنورادرينالين بعد الكوكايين المزمن: تأثيرات ما قبل الانسحاب. الدماغ الدقة. 1996، 736 (1-2): 287-296. [مجلات]
  87. جونسون BA. دور نظام هرمون السيروتونين في بيولوجيا الأعصاب من إدمان الكحول: الآثار المترتبة على العلاج. المخدرات CNS. 2004، 18 (15): 1105-1118. [مجلات]
  88. جونسون BA. تحديث على العلاجات العصبية الدوائية للإدمان على الكحول: الأساس العلمي والنتائج السريرية. Biochem Pharmacol. 2008، 75 (1): 34-56. [بك المادة الحرة] [مجلات]
  89. Fe J، Sheppard D، Fitzgerald PB، Yucel M، Lubman DI، Bradshaw JL. الإدمان ، والسعي القهري للعقاقير ، ودور الآليات ذات المدخل الأمامي في تنظيم السيطرة المثبطة. Neurosci Biobehav Rev. 2010؛ 35 (2): 248 – 275. [مجلات]
  90. كيلي AE. خصوصية وظيفية من المقصورات البطنية المخطط في السلوكيات الشهية. Ann NY Acad Sci. 1999، 877: 71-90. [مجلات]
  91. Aragona BJ، Cleaveland NA، Stuber GD، Day JJ، Carelli RM، Wightman RM. ويعزى التحسين التفضيلي لانتقال الدوبامين داخل النواة المتكئة من خلال الكوكائين إلى زيادة مباشرة في أحداث إطلاق الدوبامين الطوري. ي Neurosci. 2008، 28 (35): 8821-8831. [بك المادة الحرة] [مجلات]
  92. Ikemoto S، Qin M، Liu ZH. الفجوة الوظيفية للتعزيز الأولي للدي أمفيتامين D تقع بين المخطط البطني الإنسي والجانبي: هل يكون التقسيم الأساسي للصلصة المتكئة ، القشرة ، والحبل الشمي صحيحًا؟ ي Neurosci. 2005، 25 (20): 5061-5065. [بك المادة الحرة] [مجلات]
  93. Reynolds SM، Berridge KC. الدوافع الإيجابية والسلبية في النواة المتكئة في النواة: التدرجات ثنائية التكافؤ ثنائية التكافؤ من أجل تناول طعام GABA ، وتذوق ردود فعل "تروق" / "عدم الرضا" ، وتفضيل المكان / تجنبه ، والخوف. ي Neurosci. 2002، 22 (16): 7308-7320. [مجلات]
  94. Wheeler RA، Aragona BJ، Fuhrmann KA، Jones JL، Day JJ، Cacciapaglia F، Wightman RM، Carelli RM. توجهات الكوكايين تدفع باتجاه عكس التغيرات المعتمدة على السياق في معالجة المكافأة والحالة العاطفية. بيول الطب النفسي. 2011، 69 (11): 1067-1074. [بك المادة الحرة] [مجلات]
  95. Land BB، Bruchas MR، Lemos JC، Xu M، Melief EJ، Chavkin C. يتم تشفير مكون التشوه من الإجهاد بتفعيل نظام ka-opioid dynorphin. ي Neurosci. 2008، 28 (2): 407-414. [بك المادة الحرة] [مجلات]
  96. Hjelmstad GO، Fields HL. يثبط تفعيل مستقبلات كابا الأفيونية في النواة المتكئة الغلوتامات وإطلاق GABA من خلال آليات مختلفة. ي Neurophysiol. 2003، 89 (5): 2389-2395. [مجلات]
  97. Frankel PS، Alburges ME، Bush L، Hanson GR، Kish SJ. زيادة كبيرة في تركيزات dynorphin شرجية والباطنة البطنية في المستخدمين الكوكايين البشري المزمن. الفارماكولوجيا العصبية. 2008، 55 (1): 41-46. [بك المادة الحرة] [مجلات]
  98. Machado S، Paes F، Velasques B، Teixeira S، Piedade R، Ribeiro P، Nardi AE، Arias-Carrion O. Is rTMS إستراتيجية علاجية فعالة يمكن استخدامها لعلاج اضطرابات القلق؟ الفارماكولوجيا العصبية. 2012، 62 (1): 125-134. [مجلات]
  99. Fergusson DM، Horwood LJ، Lynskey MT، Madden PA. تتنبأ ردود الفعل المبكرة على القنب في وقت لاحق. القوس العام للطب النفسي. 2003، 60 (10): 1033-1039. [مجلات]
  100. Volkow ND، Wang GJ، Fowler JS، Logan J، Gatley SJ، Gifford A، Hitzemann R، Ding YS، Pappas N. Prediction of reinforcing response to psychostimulants in humans by brain dopamine D2 receptor levels. صباحا J Psychiatr. 1999، 156 (9): 1440-1443. [مجلات]
  101. Leyton M، Boileau I، Benkelfat C، Diksic M، Baker G، Dagher A. Amphetamine -ducedduced in extrafular dopamine، drug wanting، novelty seeking: a PET / [11C] raclopride study in healthy men. Neuropsychopharmacology. 2002، 27 (6): 1027-1035. [مجلات]
  102. Yacubian J، Buchel C. الأساس الجيني للاختلافات الفردية في معالجة الثواب والارتباط بالسلوك الإدماني والمعرفة الاجتماعية. علم الأعصاب. 2009، 164 (1): 55-71. [مجلات]
  103. Peyron C، Tighe DK، van den Pol AN، de Lecea L، Heller HC، Sutcliffe JG، Kilduff TS. الخلايا العصبية التي تحتوي على مشروع hypocretin (orexin) للعديد من الأنظمة العصبية. ي Neurosci. 1998، 18 (23): 9996-10015. [مجلات]
  104. Thannickal TC، Moore RY، Nienhuis R، Ramanathan L، Gulyani S، Aldrich M، Cornford M، Siegel JM. انخفاض عدد الخلايا العصبية الهيبوكريتين في الخدار البشري. الخلايا العصبية. 2000، 27 (3): 469-474. [مجلات]
  105. Sakurai T. الدائرة العصبية من orexin (hypocretin): الحفاظ على النوم واليقظة. Nat Rev. 2007؛ 8 (3): 171 – 181. [مجلات]
  106. Date Y، Ueta Y، Yamashita H، Yamaguchi H، Matsukura S، Kangawa K، Sakurai T، Yanagisawa M، Nakazato M. Orexins، peptides hypothalamic hypothalamic، تتفاعل مع الأنظمة اللاإرادية العصبية والغدد العصبية. Proc Natl Acad Sci US A. 1999؛ 96 (2): 748 – 753. [بك المادة الحرة] [مجلات]
  107. van den Pol AN. hypocretin hypothalamic (orexin): عزل قوي للحبل الشوكي. ي Neurosci. 1999، 19 (8): 3171-3182. [مجلات]
  108. يتم توسط ناكامورا T ، أورامورا K ، Nambu T ، Yada T ، Goto K ، Yanagisawa M ، Sakurai T. Orexin المستحث hyperlocomotion و stereotypy بواسطة نظام الدوبامين. الدماغ الدقة. 2000، 873 (1): 181-187. [مجلات]
  109. Harris GC، Wimmer M، Aston-Jones G. A role for hypothalamic orexin neurons in reward seeking. طبيعة. 2005، 437 (7058): 556-559. [مجلات]
  110. Boutrel B، Kenny PJ، Specio SE، Martin-Fardon R، Markou A، Koob GF، de Lecea L. Role for hypocretin in mediating stress -ducedduced reinstatement of cocaine-seeking behavior. Proc Natl Acad Sci US A. 2005؛ 102 (52): 19168 – 19173. [بك المادة الحرة] [مجلات]
  111. Narita M، Nagumo Y، Hashimoto S، Narita M، Khotib J، Miyatake M، Sakurai T، Yanagisawa M، Nakamachi T، Shioda S، Suzuki T. Direct directing of orexinergic systems in the activation of the mesolimbic dopamine pathway and related behaviors induced عن طريق المورفين. ي Neurosci. 2006، 26 (2): 398-405. [مجلات]
  112. Narita M، Nagumo Y، Miyatake M، Ikegami D، Kurahashi K، Suzuki T. Implication of protein kinase C in the orexin -ducedduced rise of extrafular dopamine levels and its rewarding effect. Eur J Neurosci. 2007، 25 (5): 1537-1545. [مجلات]
  113. Borgland SL، Taha SA، Sarti F، Fields HL، Bonci A. Orexin A in the VTA ضروري لتحريض اللدونة متشابك والتوعية السلوكية للكوكايين. الخلايا العصبية. 2006، 49 (4): 589-601. [مجلات]
  114. de Lecea L، Jones BE، Boutrel B، Borgland SL، Nishino S، Bubser M، DiLeone R. Addiction and arousal: alternative roles of hypothalamic peptides. ي Neurosci. 2006، 26 (41): 10372-10375. [مجلات]
  115. Georgescu D، Zachariou V، Barrot M، Mieda M، Willie JT، Eisch AJ، Yanagisawa M، Nestler EJ، DiLeone RJ. تورط أوميكسين البوتيد الوحشي الووطي في الاعتماد على المورفين والانسحاب. ي Neurosci. 2003، 23 (8): 3106-3111. [مجلات]
  116. Guilleminault C، Carskadon M، Dement WC. على علاج سريع حركة العين الخدار. قوس Neurol. 1974، 30 (1): 90-93. [مجلات]
  117. Cason AM، Smith RJ، Tahsili-Fahadan P، Moorman DE، Sartor GC، Aston-Jones G. Role of orexin / hypocretin in the reward-seeking and addiction: implications for obesity. فيسيول بيهاف. 2010، 100 (5): 419-428. [بك المادة الحرة] [مجلات]
  118. Smith RJ، Tahsili-Fahadan P، Aston-Jones G. Orexin / hypocretin ضروري للبحث عن الكوكايين. الفارماكولوجيا العصبية. 2010، 58 (1): 179-184. [بك المادة الحرة] [مجلات]
  119. Smith RJ، انظر RE، Aston-Jones G. Orexin / hypocretin يشير إلى مستقبلات orexin 1 ينظم البحث عن الكوكايين. Eur J Neurosci. 2009، 30 (3): 493-503. [بك المادة الحرة] [مجلات]
  120. Richards JK، Simms JA، Steensland P، Taha SA، Borgland SL، Bonci A، Bartlett SE. تثبيط مستقبلات orexin-1 / hypocretin-1 يثبط إعادة إنتاج الإيثانول وسكر السكر في يوهيمبيني في فئران لونغ إيفانز. علم الأدوية النفسية. 2008، 199 (1): 109-117. [بك المادة الحرة] [مجلات]
  121. Honigberg SM، Lee RH. يربط Snf1 kinase المسارات الغذائية التي تتحكم في الانقسام الاختزالي في خميرة Saccharomyces cerevisiae. مول خلية بيول. 1998، 18 (8): 4548-4555. [بك المادة الحرة] [مجلات]
  122. Harris GC، Aston-Jones G. Arousal and reward: a divos in orexin function. اتجاهات neurosci. 2006، 29 (10): 571-577. [مجلات]
  123. Estabrooke IV، McCarthy MT، Ko E، Chou TC، Chemelli RM، Yanagisawa M، Saper CB، Scammell TE. يختلف التعبير Fos في الخلايا العصبية orexin مع الحالة السلوكية. ي Neurosci. 2001، 21 (5): 1656-1662. [مجلات]
  124. Fadel J، Bubser M، Deutch AY. التنشيط التفاضلي للخلايا العصبية الأوركسينية عن طريق الأدوية المضادة للذهان المصاحبة لزيادة الوزن. ي Neurosci. 2002، 22 (15): 6742-6746. [مجلات]
  125. Xie X، Wisor JP، Hara J، Crowder TL، LeWinter R، Khroyan TV، Yamanaka A، Diano S، Horvath TL، Sakurai T، Toll L، Kilduff TS. Hypocretin / orexin و nociceptin / orphanin FQ ينظمان بشكل متناسق التسكين في نموذج الفأر من التسكين الناجم عن الإجهاد. جى كلين إنفست. 2008، 118 (7): 2471-2481. [بك المادة الحرة] [مجلات]
  126. Martin-Fardon R، Zorrilla EP، Ciccocioppo R، Weiss F. Role of inate and drug-induced dysregulation of brain stress and arousal systems in addiction: Focus on corticotropin-releaseeasing factor، nociceptin / orphanin FQ، andexex / hypocretin. الدماغ الدقة. 2010، 1314: 145-161. [بك المادة الحرة] [مجلات]
  127. Lester DB، Rogers TD، Blaha CD. تفاعلات Acetylcholine-dopamine في الفيزيولوجيا المرضية وعلاج اضطرابات الجهاز العصبي المركزي. CNS Neurosci Ther. 2010، 16 (3): 137-162. [مجلات]
  128. Lin JS، Dauvilliers Y، Arnulf I، Bastuji H، Anaclet C، Parmentier R، Kocher L، Yanagisawa M، Lehert P، Ligneau X، Perrin D، Robert P، Roux M، Lecomte JM، Schwartz JC. يعمل ناهض معاكس لمستقبل الهيستامين H (3) على تحسين اليقظة في الخدار: دراسات في orexin - / - الفئران والمرضى. Neurobiol Dis. 2008، 30 (1): 74-83. [مجلات]
  129. Haas HL، Sergeeva OA، Selbach O. Histamine in the nervous system. Physiol Rev. 2008 ؛ 88 (3): 1183 – 1241. [مجلات]
  130. Pillot C، Heron A، Cochois V، Tardivel-Lacombe J، Ligneau X، Schwartz JC، Arrang JM. مخطط تفصيلي لمستقبل الهيستامين H (3) ونسخه الجينية في دماغ الفئران. علم الأعصاب. 2002، 114 (1): 173-193. [مجلات]
  131. Ogawa S، Yanai K، Watanabe T، Wang ZM، Akaike H، Ito Y، Akaike N. Histamine response of large neostriatal interneurons in histomine H1 and H2 receptor instock out out mice. الدماغ ريس الثور. 2009، 78 (4-5): 189-194. [مجلات]
  132. برابانت C ، Alleva L ، Quertemont E ، Tirelli E. إشراك النظام الهستامين في الدماغ في السلوكيات المرتبطة بالإدمان والإدمان: مراجعة شاملة مع التركيز على الاستخدام العلاجي المحتمل لمركبات هيستامينية في الاعتماد على المخدرات. بروغ Neurobiol. 2010، 92 (3): 421-441. [مجلات]
  133. Lall S، Tung LY، Ohlsson C، Jansson JO، Dickson SL. هرمون النمو (GH) -تحفيز مستقل للسمنة بواسطة secretagogues GH. Biochem Biophys Res Commun. 2001، 280 (1): 132-138. [مجلات]
  134. هولست ب ، شوارتز TW. نشاط المستقبل الجريلين كمؤشر إشارة في تنظيم الشهية. اتجاهات Pharmacol العلوم. 2004، 25 (3): 113-117. [مجلات]
  135. Bowers CY، Momany FA، Reynolds GA، Hong A. On the in vitro and in vivo activity of a synex synthetic new works that works on the pituitary to specific release release hormone. الغدد الصماء. 1984، 114 (5): 1537-1545. [مجلات]
  136. Abizaid A، Liu ZW، Andrews ZB، Shanabrough M، Borok E، Elsworth JD، Roth RH، Sleeman MW، Picciotto MR، Tschop MH، Gao XB، Horvath TL. يقوم غريلين بتنظيم النشاط وتنظيم المدخلات المتشابكة لعصبونات الدوبامين في الدماغ المتوسط ​​مع تعزيز الشهية. جى كلين إنفست. 2006، 116 (12): 3229-3239. [بك المادة الحرة] [مجلات]
  137. Dickson SL، Hrabovszky E، Hansson C، Jerlhag E، Alvarez-Crespo M، Skibicka KP، Molnar CS، Liposits Z، Engel JA، Egecioglu E. Blockade of central nicotine acetylcholine receptor signaling dilant gherelin-induced food intake in rodents. علم الأعصاب. 2010، 171 (4): 1180-1186. [مجلات]
  138. جيانغ إتش ، بيتانكورت إل ، سميث آر جي. Ghrelin يضخيم إشارات الدوبامين عن طريق الحديث المتقاطع الذي يشمل تشكيل مستقبلات إفراز هرمون سرازيبوغ / مستقبلات الدوبامين النوع الفرعي 1. مول الغدد الصماء. 2006، 20 (8): 1772-1785. [مجلات]
  139. Jerlhag E، Landgren S، Egecioglu E، Dickson SL، Engel JA. يتم تثبيط تحفيز الحافز الناجم عن الكحول وإطلاق الدوبامين المتراكم في الفئران خروج المغير جريلين. الكحول. 2011، 45 (4): 341-347. [مجلات]
  140. Jerlhag E، Egecioglu E، Landgren S، Salome N، Heilig M، Moechars D، Datta R، Perrissoud D، Dickson SL، Engel JA. الشرط من إشارات ghrelin المركزية لمكافأة الكحول. Proc Natl Acad Sci US A. 2009؛ 106 (27): 11318 – 11323. [بك المادة الحرة] [مجلات]
  141. Jerlhag E، Egecioglu E، Dickson SL، Engel JA. يثبط عداء مستقبلات غريلين التحفيز الحركي الناجم عن الكوكايين والأمفيتامين ، وإطلاق الدوبامين المتراكم ، وتفضيل المكان المشروط. علم الأدوية النفسية. 2010، 211 (4): 415-422. [بك المادة الحرة] [مجلات]
  142. Egecioglu E، Jerlhag E، Salome N، Skibicka KP، Haage D، Bohlooly YM، Andersson D، Bjursell M، Perrissoud D، Engel JA، Dickson SL. Ghrelin يزيد من تناول الطعام مكافأة في القوارض. المدمن Biol. 2010، 15 (3): 304-311. [بك المادة الحرة] [مجلات]
  143. Tatemoto K ، Rokaeus A ، Jornvall H ، McDonald TJ ، Mutt V. Galanin - ببتيد جديد نشط بيولوجيًا من أمعاء الخنازير. FEBS ليت. 1983 ؛ 164 (1): 124-128. [مجلات]
  144. Xu XJ، Hokfelt T، Wiesenfeld-Hallin Z. Galanin and pain spinal mechanism: where we stand in 2008؟ خلية مول الحياة العلوم. 2008، 65 (12): 1813-1819. [مجلات]
  145. Kolakowski LF Jr و O'Neill GP و Howard AD و Broussard SR و Sullivan KA و Feighner SD و Sawzdargo M و Nguyen T و Kargman S و Shiao LL و Hreniuk DL و Tan CP و Evans J و Abramovitz M و Chateauneuf A و Coulombe N ، نج جي ، جونسون النائب ، ثريان أ ، خوشبوئي إتش ، جورج إس آر ، سميث آر جي ، أودود بي إف. التوصيف الجزيئي والتعبير عن مستقبلات الجالانين البشرية المستنسخة GALR2 و GALR3. ي نيوروتشيم. 1998 ؛ 71 (6): 2239-2251. [مجلات]
  146. Lang R، Gundlach AL، Kofler B. The galanin peptide family: receptor pharmacology، pleiotropic biological actions، and implications in health and disease. Pharmacol ث. 2007، 115 (2): 177-207. [مجلات]
  147. Hawes JJ، Narasimhaiah R، Picciotto MR. فال pلانيد الشبيه بالكالانين والكالانين يقومان بتحليل نمو الخلايا العصبية عن طريق تنشيط بروتين كيناز C-medated من الكيناز المتصل خارج الخلية. Eur J Neurosci. 2006، 23 (11): 2937-2946. [مجلات]
  148. Tsuda K، Tsuda S، Nishio I، Masuyama Y، Goldstein M. Effects of galanin on dopamine release in the central nervous system of normotensive and spontaneously hypertensive الجرذان. Am J Hypertens. 1998، 11 (12): 1475-1479. [مجلات]
  149. اريكسون E ، Ahlenius S. أدلة موحية للتأثيرات المثبطة من galanin على العصبي الدوباميني العصبي mesolimbic. الدماغ الدقة. 1999، 822 (1-2): 200-209. [مجلات]
  150. Weiss JM، Boss-Williams KA، Moore JP، Demetrikopoulos MK، Ritchie JC، West CH. اختبار الفرضية القائلة بأن فرط النشاط العضلي الفردي ينتج تغيرات مرتبطة بالاكتئاب عبر galanin. نيوروببتيد. 2005، 39 (3): 281-287. [مجلات]
  151. Holmes A، Kinney JW، Wrenn CC، Li Q، Yang RJ، Ma L، Vishwanath J، Saavedra MC، Innerfield CE، Jacoby AS، Shine J، Iismaa TP، Crawley JN. عرض غالانين GAL-R1 مستقبلات الفئران متحولة فارغة زيادة السلوك يشبه القلق محددة إلى متاهة زائد مرتفعة. Neuropsychopharmacology. 2003، 28 (6): 1031-1044. [مجلات]
  152. Zachariou V، Parikh K، Picciotto MR. جالانين تدار مركزيا تفضيل المورفين في مكان الماوس. الدماغ الدقة. 1999، 831 (1-2): 33-42. [مجلات]
  153. Hawes JJ، Brunzell DH، Narasimhaiah R، Langel U، Wynick D، Picciotto MR. Galanin يحمي من الارتباطات السلوكية والعصبية الكيميائية مكافأة opiate. Neuropsychopharmacology. 2008، 33 (8): 1864-1873. [بك المادة الحرة] [مجلات]
  154. Befort K، Filliol D، Ghate A، Darcq E، Matifas A، Muller J، Lardenois A، Thibault C، Dembele D، Le Merrer J، Becker JA، Poch O، Kieffer BL. تفعيل مستقبلات Mu-opioid يحرض اللدونة النسخية في اللوزة الممتدة المركزية. Eur J Neurosci. 2008، 27 (11): 2973-2984. [مجلات]
  155. Zachariou V، Thome J، Parikh K، Picciotto MR. إعادة تنظيم مواقع ارتباط الجالانين ومستويات غالركنومكس المرنا في الفئران الموضعية للفأر بعد العلاجات المزمنة من المورفين وانسحاب المورفين المترسب. Neuropsychopharmacology. 1، 2000 (23): 2-127. [مجلات]
  156. Levran O، Londono D، O'Hara K، Nielsen DA، Peles E، Rotrosen J، Casadonte P، Linzy S، Randesi M، Ott J، Adelson M، Kreek MJ. القابلية الوراثية لإدمان الهيروين: دراسة جمعية الجينات المرشحة. الجينات الدماغ Behav. 2008، 7 (7): 720-729. [بك المادة الحرة] [مجلات]
  157. Narasimhaiah R، Kamens HM، Picciotto MR. آثار galanin على تفضيل المكان مشروطة بوساطة الكوكايين وإشارات ERK في الفئران. علم الأدوية النفسية. 2009، 204 (1): 95-102. [بك المادة الحرة] [مجلات]
  158. Kuteeva E، Hokfelt T، Ogren SO. التوصيف السلوكي للفئران المعدلة وراثيا لدى صغار البالغين التي تعالج الجالانين بشكل مفرط تحت معزز PDGF-B. Regul Pept. 2005، 125 (1-3): 67-78. [مجلات]
  159. Schneider ER، Rada P، Darby RD، Leibowitz SF، Hoebel BG. الببتيدات Orexigenic وتناول الكحول: الآثار التفاضلية لأوريكسين ، galanin ، و ghrelin. كحول الكحول إكسب Res. 2007، 31 (11): 1858-1865. [مجلات]
  160. Picciotto MR، Brabant C، Einstein EB، Kamens HM، Neugebauer NM. آثار galanin على أنظمة monoaminergic و HPA المحور: الآليات المحتملة الكامنة وراء آثار galanin على السلوكيات المرتبطة بالإدمان والتوتر. الدماغ الدقة. 2010، 1314: 206-218. [بك المادة الحرة] [مجلات]