Aversive Stimuli Drive Drug تسعى في حالة انخفاض الدوبامين النغمة (2014)

بيول الطب النفسي. 2014 Sep 22. pii: S0006-3223 (14) 00703-3. doi: 10.1016 / j.biopsych.2014.09.004. Twining RC1, ويلر DS2, ايبن AL2, جاكوبسن AJ2, روبل MA2, Mantsch JR2, ويلر RA2.

ملخص

خلفيّة

تؤثر الضغوطات تأثيراً سلبياً على الحالة العاطفية وتسعى إلى البحث عن المخدرات ، جزئياً ، من خلال تعديل نشاط نظام الدوبامين المسامي. ولسوء الحظ ، فإن التنظيم السريع لإشارات الدوبامين بواسطة المنبهات المجهضة التي تسبب التماس العقار غير صحيح. في سلسلة من التجارب ، قمنا بتدقيق التنظيم الجزئي لإشارات الدوبامين بواسطة الحافز المكافح ، الكينين ، واختبر قدرته على التسبب في البحث عن الكوكايين. بالإضافة إلى ذلك ، قمنا بفحص تنظيم الدماغ المتوسط ​​لكل من إشارات الدوبامين والبحث عن الكوكايين بواسطة الببتيد الحساس للتوتر ، عامل إطلاق الكورتيوتروبين (CRF).

طرق

الجمع بين voltammetry دوري مسح سريع مع علم الصيدلة السلوكية ، درسنا تأثير إدارة الكينين داخل الفم على الإشارة المتكئة الدوبامين النواة والتعبير hedonic في الجرذان Sprague-Dawley الذكور 21. اختبرنا دور CRF في تعديل التغيرات التي يسببها النفور في تركيز الدوبامين والسعي إلى الكوكايين من خلال غرس ثنائي الطرف المضاد CRF ، CP-376395 ، في المنطقة tegmental البطنية (VTA).

النتائج

وجدنا أن الكينين يخفف بسرعة من إشارات الدوبامين على مقياسين زمنيين مختلفين. قررنا أن CRF تصرفت في VTA للتوسط في هذا التخفيض على واحد فقط من هذه المقاييس الزمنية. وعلاوة على ذلك ، وجدنا أنه تم القضاء على الحد من لهجة الدوبامين والكوكايين الناجم عن البحث عن طريق منع إجراءات CRF في VTA خلال تجربة التحفيز مكره.

استنتاجات

هذه البيانات تثبت أن البحث عن المخدرات الناجم عن الإجهاد يمكن أن يحدث في بيئة طرفية ذات نبرة منخفضة للدوبامين تعتمد على الانخفاض الناجم عن CRF في نشاط الدوبامين في الدماغ المتوسط.

: الكلمات المفتاحية

أحداث الحياة المجهدة هي مغيرات قوية للمزاج ويمكن أن تؤدي إلى مجموعة متنوعة من السلوكيات المدمرة ، بما في ذلك تعاطي المخدرات (1). في حين أن الإدمان هو اضطراب متعدد الأوجه ، فقد اقترح أن أحداث الحياة المكروهة يمكن أن تعزز الانتكاس في المدمنين عن طريق إحداث تأثير سلبي وشغف (2, 3, 4, 5). وبالمثل ، تثير المنبهات المرتبطة بالمخدرات حالة عاطفية سلبية في مستخدمي الكوكايين الممتنعين عن التنبُّؤ بالانتكاس (2, 4, 6). في نهاية المطاف ، يُعتقد أن هذه المحفزات تعمل على تعزيز دوامة السلوكيات غير المؤاتية التي يتم فيها حث مدمني المخدرات ، الذين يحاولون البقاء ممتنعين ، على تصحيح حالة عاطفية سلبية محرضة بيئيًا من خلال استئناف استخدام المخدرات (7, 8, 9, 10, 11).

على الأرجح ، تؤدي الأحداث المفعمة بالحيوية والحالات العاطفية المرافقة لها إلى السعي وراء البحث عن المخدرات من خلال التأثير على نظام دوبامين mesolimbic ، ولكن الطريقة التي يفعلون بها هذا غير مفهومة بشكل جيد. في الواقع ، في حين أن الأدلة تتصاعد أن التأثير السلبي هو المحدد الحاسم لاستئناف تناول المخدرات بعد فترات الامتناع عن ممارسة الجنس ، يتعارض الأدب حول المسألة الأساسية لاتجاه استجابة الدوبامين للمحفزات المكروهة (12, 13). دراسات كهروفيزيولوجية وكهروكيميائية تقيس نشاط العصبونات الدوبامين وإطلاق الدوبامين الطرفي ، على التوالي ، بما يتناسب مع الإحساس الفوري وتصور المنبهات المضايقة تصف بشكل روتيني التخفيضات السريعة في إشارات الدوبامين استجابة للمنبهات المضايقة ومؤشراتها (14, 15, 16, 17, 18, 19). تيويقال إن انخفاضه في نشاط الدوبامين يسببه جزئياً العصب الحساس للتوتر مثل عامل تحرير الكورتيكوتروبين (CRF) (20, 21). لسوء الحظ ، تشير التسجيلات الكهربية لعصبونات الدوبامين إلى عدم التراجع في نشاط الخلايا العصبية الدوبامين الناجم عن النفور ولا تنظيم CRF لتلك الاستجابة. (22, 23, 24, 25) ، يستلزم اتباع نهج يفحص الإشارة الطرفية السريعة في أهداف إسقاط الدوبامين العصبي.

لا يُعرف سوى القليل عن طبيعة أنماط إطلاق الدوبامين السريعة التي يسببها النفور في المناطق الطرفية ذات الصلة. ومن غير الواضح كيف يمكن لمثل هذه المحفزات أن تسبب تخفيضات في إشارات الدوبامين ، وكيف أن انخفاض الدوبامين قد يشجع السلوكيات غير المؤكدة للتوتر ، مثل البحث عن المخدرات. في النواة المتكئة (NAc) ، وهو موضع حرج لدائرة المكافأة ، يزيد ويقلل من تركيز الدوبامين بشكل انتقائي يقوم بتنشيط D1- و D2-receptor-expressing الخلايا العصبية الشوكية المتوسطة (MSN) ، على التوالي ، والتي لها تأثيرات متعارضة على السلوك الدافع. (26, 27). ومن المعروف منذ فترة طويلة تنشيط هذه الدوائر المميزة لتنظيم مجموعة متنوعة من السلوكيات المحفزة ، بما في ذلك ردود على تعاطي المخدرات (28, 29, 30, 31, 32, 33). لذلك ، فإن تحديد ما إذا كانت المنبهات المضايقة تزيد أو تنقص تركيز الدوبامين في NAc من المحتمل أن يكون ضروريًا لتحديد كيفية تنشيط أحداث الحياة المجهدة لدارات عصبية معينة لتسبب انتكاسة لتعاطي المخدرات. في السابق ، لاحظنا أن المحفزات التنبؤية للكوكايين يمكن أن تحفز حالة عاطفية سلبية ، بينما تقلل في نفس الوقت من إشارات الدوبامين في NAc (19). ومع ذلك ، لا يزال التأثير السلوكي لأي من هذه الملاحظات ليتم اختباره. الأسئلة الحرجة عن كيفية تنظيم المنبهات المضايقة بشكل سلبي إشارات الدوبامين وما إذا كانت هذه الآلية هي التي يمكن أن تؤدي إلى سلوك يشبه البحث عن المخدرات في القوارض يجب تناولها. في هذه الدراسات ، قمنا بفحص الديناميات الزمنية الدقيقة للتخفيضات الناتجة عن النفور في إشارات الدوبامين ، والتنظيم بواسطة إطلاق CRF الناتج عن الإجهاد في المنطقة القطبية البطنية (VTA) ، والتأثير السلوكي على المعالجة الطائشة والبحث عن المخدرات. بشكل عام ، تكشف النتائج التي توصلنا إليها التعقيد الزمني في إشارات الدوبامين وقدرة CRF على تنظيم لهجة الدوبامين وتشجيع البحث عن المخدرات

الطرق والمواد

المواد

واحد وعشرون ذكور الفئران سبراغ داولي (275 - 300 ز ؛ مختبرات هارلان ، وسانت لويس ، ميسوري) تم إيواء كل على حدة في درجة الحرارة والرطوبة للرقابة ، والاعتماد والمعتمدة من الأحياء المعملية رعاية الحيوان المعترف بها. تم الحفاظ على الجرذان في دورة 12 / 12-hour المعكوسة (إطفاء الأنوار في 7 am) وتمتعت بإمكانية الوصول إلى الإعلانات (ما لم يذكر خلاف ذلك) إلى الماء والغذاء (Teklad؛ Harlan Laboratories). تمت الموافقة على جميع البروتوكولات التجريبية من قبل لجنة رعاية واستخدام الحيوان المؤسسي في جامعة ماركيت وفقا لدليل المعاهد الوطنية للصحة لرعاية واستخدام الحيوانات المختبرية.

 العمليات الجراحية

أجريت جميع العمليات الجراحية تحت تأثير الكيتامين / زيلازين (100 mg / kg / 20 mg / kg، intraperitoneal). أجريت زرع القسطرة داخل الفم وداخل القحف كما هو موضح سابقا (11). تم زرع قنيات التوجيه الخاصة بالأحافيل الدقيقة (مقياس 26 ، بلاستيك ، روانوكي ، فرجينيا) على المستوى الثنائي مباشرةً فوق VTA (الأمامي الخلفي: −5.6 ؛ الأنسي الجانبي: ± 2.2 في زاوية 11º ؛ ظهري - بطني: −7.0). للتحضير للتسجيلات voltammetric ، تم زرع قنية توجيه القطب الكهربائي فوق قشرة NAc من جانب واحد (الأمامي والخلفي: + 1.3 ؛ وسطي الجانب: ± 1.3) ، ووضع القطب الكهربائي الفضة / الفضة كلوريد المقابل إلى قنية دليل. بالإضافة إلى ذلك ، تم وضع قطب كهربائي ثنائي القطب / microinjection تحفيز قاطع مشترك (بلاستيك واحد) مباشرة فوق VTA المماثل ، ووضع قنية دليل فوق VTA المقابل. بالنسبة لجميع العمليات الجراحية ، تم علاج الجرذان بالـ med-cam المضاد للالتهابات (1٪ oral suspension) في اليوم ولمدة 2 أيام بعد الجراحة لتقليل الالتهاب والألم بعد العملية الجراحية. للحفاظ على المباح ، تم غسل القثاطير داخل الفم وداخلها يوميا مع الماء المقطر (داخل الفم) أو المالحة heparinized و cephazolin المضاد الحيوي (الوريد [IV]) ، على التوالي.

إبر دقيقة جدا

تمديد Microinjectors .5 ملم من نهاية قنية دليل. تم حقن السائل الدماغي الشوكي الاصطناعي (aCSF) (.3 µL / min) أو مضادات مستقبلات CRF الانتقائية CP-376395 (.3 µg / .3 µL / min) بشكل ثنائي في VTA (n = 6 aCSF ، n = 6 CP-376395). CP-376395 هو مضاد CRF-R1 انتقائي ، ولكن التفاعل مع R2 من المرجح في هذه الجرعة. تركت ميكرواينجرس في مكانها ل 2 دقائق بعد الحقن للسماح بالانتشار. في كلا الإجراءين ، بدأ (إعادة) تسليم الكينين مباشرة بعد الحقن.

تسجيلات voltammetric

بعد التعافي من الجراحة ، تم استخدام الفئران لساعات 2 في بيئة التسجيل voltammetric ، والتي تتكون من غرفة زجاجية شفافة (ميد أسوشيتس ، سانت ألبانز ، فيرمونت) موجودة في قفص فاراداي مصمم بشكل خاص. تم تسخير قطب VTA المحفز إلى عاكس دوار (Crist Instrument Co.، Hagerstown، Maryland) ، وتم تسخير قنية واحدة داخل الفم إلى قطب سائل (مختبر Instech ، Plymouth Meeting ، بنسلفانيا) يمكن أن يستقبل السوائل من مضخة حقنة (Razel) ، سانت ألبانز ، فيرمونت). في اليوم التالي ، أجريت تسجيلات voltammetric كما هو موضح سابقا (16). تفاصيل إجراءات التسجيل والتحليل موصوفة في الملحق 1. باختصار ، تم خفض قطب من ألياف الكربون في وعاء NAc ، وتم ربط خط مائع بالقنية داخل الفم ، وبدأت الجلسة السلوكية. تألفت التجربة من مرحلة مراقبة دوبامين (خط الأساس) 30 في الدقيقة (المرحلة 1) ؛ فترة تسليم الكينين 30 دقيقة (المرحلة 2) ؛ الثنائية microinjections VTA. وفترة تسليم الكينين postinjection postinjection (مرحلة 50). خلال مراحل تسليم الكينين ، تم تسليم تسريب ثاني 3 من .6 mL quinine (.2 mmol / L) كل دقيقة تقريبًا.

تحليل بيانات voltammetry

تفاصيل تعريف Analyte موصوفة في الملحق 1. تم طرح بيانات من كل تجربة (−20 ثانية قبل وبدء 30 ثانية postinfusion) باستخدام كتلة 1 الثانية في الحد الأدنى المحلي في 20 ثواني قبل بداية التسريب. لكل الفئران ، تم حساب متوسط ​​البيانات عبر تجارب حقن الكينين في الثواني 10 بعد بدء فترة حقن الكينين (الكينين) مقارنة مع فترة 10 الثانية السابقة (prequinine) وفترة 10 الثانية التالية (postquinine). تم تحليل التغيرات الحالية الناتجة بمرور الوقت لتغيرات الدوبامين باستخدام انحدار مكون المبدأ. لجميع الجرذان (n = 12) ، تم تحديد كمية التخفيضات في نغمة الدوبامين التي تحدث بشكل طبيعي (غير مقفل زمنياً) من خلال مقارنة أول تجارب 5 (مبكر) مع تجارب 11 إلى 15 (وسط) وآخر تجارب 5 (متأخر) في فترة ما قبل فترة ما قبل الكينين ، 10 ثانية قبل حقن الكينين ، وذلك باستخدام تحليل متكرر لقياس التباين (ANOVA). تم تقييم التغييرات الهامة في تركيز الدوبامين مع مرور الوقت ، مقفلة إلى تسريب الكينين ، وذلك باستخدام اثنين من التدابير المتكرّرة داخل الأعضاء المرحلة المتباينة من ANOVA (خط الأساس ، الكينين ، الكينين + المخدرات [aCSF أو CP-376395]) × الفترة (prequinine ، الكينين ، postquinine). عندما تم الكشف عن تأثيرات رئيسية أو تفاعلية كبيرة ، تم إجراء جميع المقارنات مع اختبارات Tukey's hoc لمقارنات متعددة مع alpha set عند .05.

وقعت أحداث إطلاق الدوبامين مستقلة عن أي التحركات السلوكية المحكومة أو التجريبية التي تسيطر عليها في فترة الأساس. لتحديد مدى تأثير المنبهات المضايقة على احتمالية حدوث أحداث إطلاق الدوبامين ذات التركيز المرتفع ، كانت كل عينة 100-msec في كل تجربة لكل جرذ مختومة بالوقت إذا كان تركيزها هو 40 nmol / L أو أعلى. هذه العتبة تقع ضمن نطاق الارتباطات لمستقبلات D1 عالية التقارب وهي القيمة التقريبية لمتوسط ​​حالات إطلاق الدوبامين العفوي (34, 35). من هذا التوصيف ، تم تحديد وتحليل وتغيير التردد العابر والسعة. تم استخدام ANOVA في اتجاهين لتحديد التأثيرات الرئيسية للفترة (الكينين مقابل postquinine) والمخدرات (aCSF مقابل CP-376395). واستخدمت اختبارات Tukey في مرحلة ما بعد hoc لمقارنات متعددة لتحديد الاختلافات الهامة خلال الفترة والمخدرات. في جميع الحالات ، كان مستوى ألفا للأهمية .05. أجريت المقارنات الإحصائية باستخدام البرمجيات المتاحة تجاريا (Statistica ، StatSoft ، تولسا ، أوكلاهوما).

طعم تحليل البيانات التفاعلية

تم تحليل تفاعل الذوق في تحليل إطار تلو الآخر باستخدام فيديو رقمي تم تسجيله في يوم الاختبار في الجرذان المحقون بالـ aCSF و CP-376395 (n = 5 في كل مجموعة). تم حساب تفاعل الذوق التفاعلي والمفرط في فترات ما قبل الكينين و الكينين باستخدام تقنية الشواية ونورغرين (36). تم حساب حركات الفم التي تتطابق مع شكل المثلث لمدة تزيد عن msn 90 على أنها مكره. استبعدت هذه المعايير جميع حركات الفم الطبيعية والمحايدة ، والتي تم عدها بشكل منفصل. واعتبرت الحالات التي بروز فيها اللسان وعبور خط الوسط كما appetitive. تم اعتبار السلوك اللطيف المتبقي على أنه لعق محايد. تم إجراء التحليلات الإحصائية لجميع البيانات السلوكية باستخدام البرمجيات المتاحة تجاريا (Statistica).

الإدارة الذاتية وإعادة العمل

تم تدريب الفئران المقيدة بأغذية معتدلة (15-18 جم / يوم) على الضغط على رافعة لحبيبات السكروز. عند الحصول على ضغط الرافعة (حوالي 3-5 أيام) ، تم زرع القسطرة داخل الفم و الوريد كما هو موضح أعلاه. بعد الشفاء ، تم تقييد الطعام على الفئران مرة أخرى وتم تدريبها على تعاطي الكوكايين ذاتيًا (.3 مجم / .2 مل / تسريب ، IV) وفقًا لجدول 1 بنسبة ثابتة في غرف تكييف فعالة متصلة بالحاسوب ومحاطة بمقصورات مخففة للصوت (Med المرتبطين). عندما بدأت جلسة الكوكايين ، أضاء ضوء المنزل الغرفة ، وضوء جديلة يقع فوق الرافعة النشطة يشير إلى توافر الكوكايين. كان كل تسريب للكوكايين مصحوبًا بإيقاف تشغيل ضوء المنزل وضوء جديلة ، وفترة مهلة استمرت 20 ثانية ، حيث ظلت الرافعة ممتدة وتم تسجيل الاستجابات ولكنها لم تسفر عن أي تعزيز. تم تسجيل الاستجابة على رافعة ثانية غير نشطة. بعد فترة المهلة ، تم تشغيل ضوء المنزل وضوء جديلة والإشارة إلى توافر الكوكايين. حدثت جلسات الإدارة الذاتية في سلسلة من أربع دورات لمدة 6 أيام يتحكم فيها المجرب وتتألف من 3 أيام من الإدارة الذاتية للكوكايين و 3 أيام بدون كوكايين في قفص المنزل. بعد الدورة الثالثة ، خضعت جميع الفئران لعملية إدخال إدخال القنية VTA وبدأت دورتها الرابعة بعد أسبوعين من الشفاء. انتهت كل جلسة كوكايين يومية عندما حققت الفئران عددًا أقصى ثابتًا من دفعات الكوكايين (2 تسريبًا للأيام التسعة الأولى من الوصول قبل إدخال القنية VTA و 25 حقنة لآخر جلسات الكوكايين الثلاث بعد إقناء VTA). يتألف الانقراض من جلسات يومية مدتها ساعتان أدت خلالها كل ضغطة رافعة إلى تسريب محلول ملحي ولكن بدون إشارة ضوئية أو توصيل الكوكايين. بمجرد استيفاء معيار الانقراض (<9 استجابة رافعة نشطة لمتوسط ​​المحطة لمدة يومين ؛ جدول S1 in الملحق 1) ، تم اختبار كل الفئران لاستعادة الكينين التي أدخلت. لمنع الخلط المحتمل للشفاء العفوي ، تم إجراء اختبار إعادة الوضع لكل حيوان في اليوم التالي لاستيفاء معايير الانقراض. قبل كل دورة إعادة ، تلقت الفئران microinjections intra-VTA لـ aCSF (n = 4) أو CP-376395 (n = 5). بدأت جلسات الاستعادة مع دفعات داخل الخلية 15 من الكينين تسليمها في غرفة الإدارة الذاتية الكوكايين بنفس الطريقة كما في التجربة السابقة لدقائق 15. بعد خمس دقائق من تسليم الكينين ، تم تمديد الروافع وسجلت الإجابات لمدة ساعة 1.

إعادة تحليل البيانات

تم تحليل التغيرات في سلوك ضغط ذراع في الساعة الأولى من كل جلسة باستخدام ANOVA في اتجاهين بتفاوت عامل بين الموضوعات من المخدرات (ACSF ، CP-376395) × عامل داخل الموضوع من اليوم (الانقراض ، والإعادة ، posttest) . تم تعريف الانقراض الرد باعتباره اليوم الأخير من التدريب على الانقراض ، وكان استجابة posttest جلسة نهائية اختبار تحت ظروف الانقراض دون إدارة الكينين. تم تحديد اختلافات كبيرة في سلوك البحث عن الدواء عند الاقتضاء من خلال اختبارات Tukey post hoc لإجراء مقارنات متعددة مع alpha set في .05.

علم الانسجة

بعد الانتهاء من الإجراءات التجريبية ، تم التخلص من جميع المواد باستخدام ثاني أكسيد الكربون. للتحقق من وضع أقطاب التسجيل ، تم إنشاء آفات كهروضوئية صغيرة عن طريق تشغيل تيار (250 µA) من خلال قطب من الفولاذ المقاوم للصدأ تم وضعه في العمق الذي حدث فيه التسجيل. تمت إزالة العقول ثم المغمورة في الفورمالديهايد 10 ٪ لمدة أيام 14. ثم تم تقسيمها إلى أقسام 40-µm ، مثبتة ، ملطخة بـ .25٪ thionin ، و coverslipped. يتم عرض تصوير القنية والإلكترود المواضع من تجارب voltammetry وإعادة الاعتبار في أرقام S1 و S2 in الملحق 1على التوالي (37).

النتائج

ولتحقيق الديناميكيات الزمنية لتخفيضات الدوبامين الناتجة عن الأحداث المفعمة بالحيوية ، استخدمنا الفولتميتر الدوراني سريع المسح في الجرذان المتحركة بحرية التي تتعرض لضخ موجات داخل الفم قصيرة من الطعم المر ، غير المريح للكوينين. يسمح هذا التصميم بالمراقبة المتزامنة للاستجابة العاطفية للحيوان المتزامنة مع تقييم إطلاق الدوبامين الطرفي في NAc على الإطار الزمني الثاني (16, 19). كما هو متوقع ، عبر جلسة اختبار 30-minute (تسريب 1 / min) ، أثار التعرض للكينين التعبير عن تفاعل المذاق المكشوف الذي تم تثبيته بالوقت للتخفيضات في أحداث إطلاق الدوبامين الطرفية (الشكل شنومكسب. المرحلة 2 ، prequinine مقارنة بفترات الكينين / postquinine ، اليسار واليمين ؛ الشكل سنومكس in الملحق 1). ومن المثير للاهتمام أن تخفيضات الدوبامين أظهرت توقيعين زمنيين منفصلين وهما: هبوط ظاهر على الفور أثناء كل تعرض للكوينين ، بالإضافة إلى انخفاض طويل الأمد في نغمة الدوبامين التي تحدث بشكل طبيعي والتي ظهرت فقط بعد التعرض المتكرر للكوينين. تم تحديد هذا التأثير الأخير كخفيض كبير في التجارب المتوسطة (تجارب 11 - 15) والتجارب المتأخرة (تجارب 26 - 30) ، مقارنة مع التجارب الأولية (أول 5) في فترة ما قبل فترة ما قبل الثواني 10 قبل حقن الكينين (الشكل شنومكسب، حق). وتؤكد هذه البيانات قدرة المنبهات المجهضة على خفض تركيز الدوبامين في المحطة وتكشف عن مدى التعقيد الزمني لهذه الاستجابة.

صورة مصغرة من الشكل 1. يفتح صورة كبيرة    

الشكل 1

تنظيم عامل الكورتيكوتروبين للإشارة إلى إشارات الدوبامين أثناء تجربة حافز مكره لا يمكن تجنبه. (A) التقلبات التمثيلية في تركيز الدوبامين الطبيعي في غلاف النواة المتكئة في التحكم في السلوك (يسار) والفئران التجريبية (اليمنى) في مرحلة خط الأساس (المرحلة 1). (B) تشوير الدوبامين الذي تم تغييره استجابة للإدارة داخل الفم من الكينين (المرحلة 2). يمكن ملاحظة التخفيضات بشكل حاد على الكينين (المحور x) وأيضاً على نطاق واسع عبر التجارب (y المحور ، مرحلة ما قبل الكينوين (Pre Q)). (B) (أقصى اليمين) تقلص كمية الكينين داخل الفم يقلل من تركيز الدوبامين عبر التجارب في فترة ما قبل فترة ما قبل الطور من 2 (تحليل التاثير الرئيسي للتباين: التجارب F2,22 = 11.73، p <.01 ؛ بعد توكي المخصص ، *p <.05 ، انخفاض معتد به في التجارب المتوسطة والمتأخرة مقارنة مع التجارب المبكرة). (C) تم تخفيف التخفيضات التي يسببها الكينين في إشارات الدوبامين عن طريق الحقن داخل منطقة intraventral من مضادات عامل تحرير الكورتيكوتروبين ، CP-376395 (المرحلة 3). aCSF ، السائل المخي الشوكي. DA ، الدوبامين بعد س ، postquinine.

سألنا بعد ذلك ما إذا كان هذا الانخفاض الناجم عن النفور في الدوبامين المطلق يتأثر بإشارة CRF في VTA (21). في الطور 3 ، استقبلت الحيوانات الحقن الجزئي لـ Intra-VTA لمضاد CRF CP-376395 (.3 µg / .3 µL / min) أو aCSF (.3 µL / min) ، بينما استمر توصيل الكينين داخل الفم وتسجيلات الفولتميتر الدورية سريعة المسح (الشكل شنومك، حق؛ الشكل سنومكس in الملحق 1). لم يكن لعداء CRF في VTA أي تأثير على قدرة الكينين على التسبب في انخفاض سريع وعابر في تركيز الدوبامين خلال فترة التسريب داخل الفم داخل الكينين (الشكل شنومك). على النقيض من ذلك ، فإن العداء CRF في VTA ألغى التأثير المثبط للكوينين على نغمة الدوبامين غير المقفلة خلال الفترتين prequinine و postquinine (الشكل شنومك). من خلال المتوسط ​​عبر التجارب ، يمكن تصور تركيز الدوبامين في الوقت المتوسط ​​(الشكل 2A ، ب) ، جنبا إلى جنب مع الانخفاض الحاد الذي ينتج عن تسريب الكينين. يمكن تصور توهين لهذه الاستجابة بعد معادات CRF (الشكل 2D) وكميا بعد التحليل الكيميائي (الشكل 3A ، ب).

صورة مصغرة من الشكل 2. يفتح صورة كبيرة    

الشكل 2

تغير متوسط ​​تركيز الدوبامين في الوقت خلال ضخ الكينين وبعد حصار مستقبلات العامل الكورتيكتروبي. تمثيلات لونية ثنائية الأبعاد للبيانات الفولتية المتجمعة الدورية التي تم جمعها لثواني 50 حول دفعات الكينين ، ومتوسطها عبر التجارب لكل مرحلة من التجربة. الإحداثيات هو الجهد المطبق (Eapp) و abscissa هو الوقت (الثواني [s]). التغييرات في التيار في القطب ألياف الكربون موضحة بالألوان. في المرحلة 2 ، قلل تسريب الكينين تركيز الدوبامين في متوسط ​​الوقت في السيطرة (A) والتجريبية (B) الحيوانات. (C) واستمر هذا الانخفاض في الفئران التي تلقت السائل النخاعي المصطنع (aCSF) دفعات ثنائية في منطقة tegmental بطني. (د) الضريب الثنائي للخصم عامل إطلاق الكورتيكوتروبين CP-376395 خفف هذا الانخفاض. تشير الخطوط المتقطعة الرأسية إلى نقاط زمنية يتم فيها تخطيط مخططات الفولمغرافي الدورية لتوضيح وجود الدوبامين (يسار) ، وخفضه بواسطة الكينين (الوسط) ، وتغير الأس الهيدروجيني بعد التسريب داخل الفم (يمين).

صورة مصغرة من الشكل 3. يفتح صورة كبيرة    

الشكل 3

التسليم داخل الفم للمذاق المكافئ ، الكينين ، انخفاض تركيز الدوبامين في طريقة تعتمد على عامل تحرير الكورتيكوتروبين. التغييرات في تركيز الدوبامين (DA) ، التي يتم تحديدها من خلال تحليل المكونات الأساسية ، يتم رسمها في (A) و (ب). (ا) خفض الكينين تركيز الدوبامين بشكل كبير من خط الأساس (المرحلة 1) في السائل النخاعي الاصطناعي (aCSF) - الجرذان المحقونة (تحليل فترة التباين × التفاعل الدوائي ؛ F4,20 = 10.683، p <.001 ؛ بعد توكي المخصص ، *p <.05). (B) تم تخفيف انخفاض الدوبامين الناجم عن الكينين في الفئران المحقونة CP-376395 (تحليل فترة التباين × التفاعل الدوائي ؛ F4,20 = 6.77، p <.01 ؛ بعد توكي المخصص ، *p <.05 ، انخفاض كبير في الحيوانات المعالجة بـ CP-376395 فقط في فترة الكينين). تم عكس اختزال الدوبامين عن طريق الحقن داخل منطقة السقوف المركزية لـ CP-376395 ولكن فقط في فترات ما قبل Q و postquinine (Post-Q) التي لم يكن فيها الكينين موجودًا. يتم تقديم البيانات على أنها متوسط ​​+ SEM.

يمكن أن تكون التغييرات في تركيز الدوبامين المطلق في حيوانات تتأثر بالتغييرات في تردد أو اتساع أحداث إطلاق الدوبامين (38). هنا ، لاحظنا أن الكينين يقلل من نبرة الدوبامين عن طريق خفض تردد الإطلاق بشكل انتقائي ، وقد تم عكس هذا التأثير من خلال حجب مستقبلات CRF في VTA (الشكل شنومكسا). مجتمعة ، تشير هذه البيانات إلى أنه عند التحفيز المثير للمضايقة ، تعمل إشارة CRF في VTA على منع نبرة الدوبامين في NAc من خلال تعديل تردد أحداث إطلاق الدوبامين.

صورة مصغرة من الشكل 4. يفتح صورة كبيرة    

الشكل 4

خفضت كمية الكينين تكرار أحداث إطلاق الدوبامين. (A) خفض منبهة الكينين المكافئة تردد عابر الدوبامين في الفترة التي تلت الحقن داخل الفم ، وتم عكس هذا التأثير بواسطة مضادات عامل تحرير الكورتيكوتروبين [cerebrospinal fluid (aCSF) baseline مقارنة مع postquinine aCSF)F1,10 = 10.21 ، Tukey post hoc ، *p <.05]. (B) كان تسريب الكينين ليس له تأثير على سعة الإطلاق خلال هذه الفترة نفسها (F1,10 =. 75، p > .05). يتم تقديم البيانات على أنها متوسط ​​+ SEM.

تنشط المثيرات المنفلتة بشدة ليس فقط الحالة العاطفية ولكن أيضا السلوك الدوافع غير المؤاتية من المخدرات تسعى (3, 9, 39, 40) ، والتي ترتبط ارتباطًا وثيقًا بإشارات الدوبامين في الدماغ المتوسط ​​(41, 42) وينظمها CRF (43, 44, 45, 46). ولذلك قمنا باختبار ما إذا كان تعرض الكينين وما يصاحب ذلك من انخفاض في الدوبامين في NAc كافٍ لدفع عملية البحث عن المخدرات في نموذج إعادة الوضع. تم تدريب الفئران للضغط على رافعة لتعبئة الكوكايين الرابع. بعد فترة من الحكم الذاتي المستقر ، تم إبطال سلوك الضغط عن طريق وقف توافر الكوكايين. بعد الانقراض ، تلقت الفئران عمليات حقن كينين داخل الفم لا يمكن تجاوزها (تسريب 1 / دقيقة لدقائق 15) متبوعة بالفرصة للضغط على الرافعة التي سبق أن قدمت الكوكايين. زيادة إدارة الكينين بالضغط على الرافعة النشطة فقط (الشكل شنومكسا; الشكل سنومكس in الملحق 1) ، مما يدل على أن حافزا مكره الذي قمع لهجة الدوبامين يمكن أيضا أن يعيد سلوك البحث عن المخدرات. علاوة على ذلك ، تم منع سلوك الاستعادة تمامًا من خلال منع مستقبلات CRF في VTA (الشكل شنومكسا; الشكل سنومكس in الملحق 1). ومن المثير للاهتمام ، على الرغم من أن عداوة CRF قد منعت سلوك الاستعادة ، إلا أنها نجحت في تجنيب الخواص المكبوتة للكينين ، كما يتضح من التعبير المستمر عن تفاعل المذاق المكشوف (الشكل شنومكسب). وأظهرت هذه البيانات مجتمعةً أن التحفيز المكبّر الذي يقمع نبرة الدوبامين يمكن أيضًا أن يعيد سلوك البحث عن الدواء ويمكن منع كل من هذه الاستجابات من خلال حجب مستقبلات CRF في VTA.

صورة مصغرة من الشكل 5. يفتح صورة كبيرة    

الشكل 5

تم تنظيم العمليات التحفيزية ، ولكن ليس تعبير hedonic ، من قبل عامل الافراج عن الكورتيزون. (A) بعد الانقراض (Ext) ، تسبب الحقن داخل الفم في الكينين في السعي إلى اختبار الكوكايين (Rein) في السائل النخاعي المصطنع (aCSF) ، وهو الفئران التي تم علاجها ، وهو التأثير الذي تم عكسه عن طريق الحقن داخل منطقة intraventral من CP-376395 (تحليل دواء التباين) × يوم التفاعل ؛ F2,16 = 5.83، p <.05 ؛ بعد توكي المخصص ، *p <.05). (B) أدى التوليد داخل الفم للمذاق المكافئ ، الكينين ، إلى التعبير عن تفاعل المذاق المكشوف في الجرذان المعالجة بـ aCSF. لم يتم تغيير هذا التأثير من خلال حقن منطقة intraventral منطقة CP-376395 (t1,9 =. 98، p > .05). يتم تقديم البيانات على أنها متوسط ​​+ SEM. بوست ، postquinine.

مناقشة

يسلط هذا التقرير الضوء على آلية يمكن من خلالها للمحفزات المجهضة أن تقود الدارة التحفيزية للحث على سلوك البحث عن المخدرات. تسبب الحقن داخل الفم للذوق المكافئ ، الكينين ، في كل من التخفيضات الطورية والمنشطة في إشارات الدوبامين الطرفية (على سبيل المثال ، التخفيضات عبر الثواني وعبر الدقائق). تقارير سابقة وصفت انخفاضات طفيفة ، طورية ، التي يسببها النفور في إطلاق الدوبامين (16). ومع ذلك ، في حالة عدم وجود تحفيز مباشر مكره ، فإن أحداث الإطلاق العابر التي تشتمل على إشارة منشط يمكن أيضًا أن يكون متوسط ​​الوقت على مدى دقائق (47). باستخدام هذا النهج ، وجدنا أن المحفزات التنبؤية للكوكايين يمكن أن تحدث أثرا سلبيا في الوقت نفسه الحد من كل من إشارات الدوبامين الطورية والمنشطة في NAc (19). من المثير للاهتمام ، لاحظنا أن التنقيط ، ولكن ليس الطوري ، تم عكسه من خلال حجب مستقبلات CRF في الـ VTA. على الرغم من أن هذا التلاعب لم يؤثر على الخصائص المكبوتة للكينين ، إلا أنه عكس الكوكايين المستحث بالكوكايين ، مما يدل على أن المنبهات المضايقة يمكن أن تدفع إلى البحث عن المخدرات في حالة انخفاض الدوبامين. سيكون من الضروري إجراء دراسات إضافية لتوصيف كل من الآلية والأهمية السلوكية المحتملة للانخفاض الطوري في الدوبامين استجابة للمنبهات المجهضة.

تؤكد هذه النتائج على الحاجة إلى التدقيق في الطريقة المعقدة على ما يبدو والتي تعمل بها المحفزات المكروهة على دارة الثواب لتحفيز السلوك ، ورفع إشارات الدوبامين في بعض الحالات وتقليل إشارات الدوبامين في حالات أخرى. على سبيل المثال ، فقد ثبت أن تذبذب الصدمات الكهربائية يؤدي إلى زيادة نشاط CRF في VTA (45, 46), والتي بدورها يمكن أن تزيد من نشاط الخلايا العصبية الدوبامين (25, 44, 45, 48) لو إعادة المخدرات تسعى (43, 45, 46). في حين يبدو أن هذه النتائج تتعارض مع التقرير الحالي ، إلا أنها تتفق مع المقاييس النهائية للإشارة إلى الدوبامين باستخدام التحليل الضوئي الدقيق الذي يبلغ عادة عن الارتفاع في تركيز الدوبامين لعدة دقائق أثناء وبعد التحفيز المجهري الذي يعزز البحث عن الحشرات. (49, 50, 51, 52). تيوالبيانات الحالية استفزازية لأنها تثبت أن المنبهات المجهضة التي تقلل من إشارات الدوبامين يمكن أن تدفع أيضاً إلى البحث عن المخدرات وأن كلا الظاهرتين تحت سيطرة نموذج الإبلاغ الموحد.

أحد التفسيرات المحتملة لكيفية زيادة أو نقصان إشارات الدوبامين يمكن أن يؤدي إلى البحث عن عقار يمكن العثور عليه في التنظيم الخلوي لمناطق الدوبامين المستهدفة.

يتم ضبط مجموعات الخلايا العصبية البارزة ذات الطبيعة الظاهرية المختلفة لتكون حساسة بشكل تفاضلي إما لزيادة أو نقصان في تركيز الدوبامين.

  • في المخطط الظهري ، يتم تنشيط MSN-impinity منخفضة الكثافة D1-receptor-expressing MSN التي تشكل مسار إخراج المحرك المباشر عن طريق ارتفاعات الدوبامين التي تعزز الحركة الطوعية.
  • بالمقابل ، يتم تثبيط إم إس إن (D2-receptor-expressing MSN) ، التي تشكّل مسار الإخراج الحركي غير المباشر ، بنبرة دوبامين عالية ولكنها حساسة ، وتنفّذ من قبل ، توقف طفيف في الدوبامين الذي يقمع السلوك [للمراجعة ، انظر (26)].

Tهنا أدلة متزايدة على أن هذه المنظمة موازية لدرجة كبيرة في المخطط البطني. في NAc ، تؤدي الزيادات الطورية في إشارات الدوبامين إلى تنشيط ممرات ال (MSN) ذات مستقبلات الدوبامين منخفضة الارتباط ، التي تعزز تعلم الثواب.

على العكس من ذلك ، يؤدي الانخفاض في إشارات الدوبامين إلى تنشيط مفاعلات الدوبامين عالية الاستقطاب التي تعبّر عن مستقبلات الدوبامين ويشجع النفور (27, 30, 53).

في الدراسات الحالية ، من المحتمل أن يكون الكينين قد اشتمل على الدائرة الأخيرة ، حيث كان يعمل كجهد بيئي مكره يقلل من إشارات الدوبامين بطريقة تعتمد على CRF ويعزّز البحث عن المخدرات.. قد تزيد المحفزات البيئية الأخرى ذات الصلة بالاختزال من زيادة إشارات الدوبامين في NAc ويمكن أن تؤدي إلى نفس النتيجة السلوكية عن طريق إشراك دوائر كهربائية مختلفة.

إشارات الدوبامين في NAc كانت متورطة بشدة في الآليات التي تشجع على الإدمان. NAc الدوبامين ضروري للتعلم المتعلق بالمكافأة (54) والاستجابات المناسبة لمنبهات الحوافز (55) ، ودعم فكرة أن إشارات الدوبامين توفر حوافز أو طوابع في القيمة التحفيزية لتعزيز المحفزات (42) ويسهم بشكل كبير في السعي القهري للعقاقير (41, 56).

وبقبول ذلك ، قد يكون من البديهي أن نتخيل محفزات رفع الدوبامين مسببة البحث عن المخدرات ولكن أقل من ذلك تخيل مدى تأثير المنبهات المقلصة التي تقلل من إشارات الدوبامين.

ومع ذلك ، فإن بعض النظريات المبكرة لتعاطي المخدرات تشير إلى أن انسحاب الأدوية يعمل من خلال آليات التعزيز السلبية لتعزيز الانتكاس في مدمني المخدرات الذين يحاولون البقاء ممتنعين (57, 58, 59). على الرغم من أن الاختبارات اللاحقة لهذه النظريات تساءلت ما إذا كان الانسحاب الحاد يمكن أن يسهم في اضطراب يتميز بانتكاسة مزمنة بعد فترات ممتدة من الامتناع عن المخدرات (60, 61, 62, 63) ، وآليات التعزيز السلبي لها دور واضح.

مضيف عمليات إعادة التأهيل العصبية المصاحبة لاستخدام المخدرات المزمنة وتعزيز حساسية المكافأة والتسامح (7, 56, 64, 65, 66يمكن أن يجعل الحساسية تجاه عوامل الإجهاد البيئية عاملاً أكثر أهمية في تعزيز الانتكاس في السكان الممتنعين عن المخدرات.

Iفي الواقع ، يبدو أن الإدارة الذاتية للكوكايين من لحظة إلى لحظة تنطوي على تعلم تعزيزي سلبي تتوسطه إشارات الدوبامين المخططة. مع انخفاض تركيز الدوبامين ، تستأنف الإدارة الذاتية بشكل موثوق ، وتعاطي الحيوانات كمية من الكوكايين من أجل الحفاظ على تركيز الدوبامين في الدماغ المطلوب. (67, 68). أثناء إدارة الذات ، قد تتعلم الحيوانات الاستجابة لتفادي حالة الدوبامين المخفضة ، ويمكن أن يتأثر ناتج هذا التعزيز السلبي لاحقًا بمحفزات مكدّسة تقلل من نبرة الدوبامين. يحدد التقرير الحالي آلية الدوبامين المحتملة لهذا الدافع المكافح الذي يتضمن CRF ، وهو مولد عصبي نشط.

المثيرات المنفردة تقلل من إشارات الدوبامين ، وتشرك هذه الآلية والحالات العاطفية المصاحبة لها (على سبيل المثال ، التأثير السلبي أو الرغبة الشديدة) في غياب توافر العقاقير. في الواقع ، تشير النتائج الحالية إلى أن متعاطي المادة يتعلمون تصحيح النقصان الناجم عن الإجهاد في إشارات الدوبامين بأكثر الطرق فعالية من خلال تعاطي الكوكائين ذاتيًا.

شكر وتقدير

تم تمويل هذا العمل من قبل المعاهد الوطنية الأمريكية للصحة (R01-DA015758 ، JRM ، و R00-DA025679 ، RAW).

نشكر السيد غيلمارتين ، م. بلاكمور ، ب. جاسر ، ج. إيفانز ، وإي. هابلون على مساهماتهم في المخطوطة.

لا يعلن المؤلفون عن أي مصالح مالية بيولوجية أو تضارب مصالح محتمل.

التذييل ألف - المواد التكميلية

مراجع حسابات

  1. الرابطة الأمريكية للطب النفسي. الدليل التشخيصي والإحصائي للاضطرابات النفسية. 5th إد. الرابطة الأمريكية للطب النفسي ، أرلينغتون ، فيرجينيا ؛ 2013
  2. Paliwal، P.، Hyman، SM، and Sinha، R. يتوقع Craving وقت تعاطي الكوكايين: مزيد من التحقق من صحة الإصدارات الحديثة والإيجاز من استبيان تعاطي الكوكايين. المخدرات المخدرات تعتمد. 2008. 93: 252 – 259
  3. عرض في المادة
  4. | ملخص
  5. | نص كامل
  6. | النص الكامل بدف
  7. | مجلات
  8. | سكوبوس (شنومكس)
  9. عرض في المادة
  10. | CrossRef
  11. | مجلات
  12. | سكوبوس (شنومكس)
  13. عرض في المادة
  14. | CrossRef
  15. | مجلات
  16. | سكوبوس (شنومكس)
  17. عرض في المادة
  18. | CrossRef
  19. | مجلات
  20. | سكوبوس (شنومكس)
  21. عرض في المادة
  22. | ملخص
  23. | نص كامل
  24. | النص الكامل بدف
  25. | مجلات
  26. | سكوبوس (شنومكس)
  27. عرض في المادة
  28. | CrossRef
  29. | مجلات
  30. | سكوبوس (شنومكس)
  31. عرض في المادة
  32. | CrossRef
  33. | مجلات
  34. | سكوبوس (شنومكس)
  35. عرض في المادة
  36. | CrossRef
  37. | مجلات
  38. | سكوبوس (شنومكس)
  39. عرض في المادة
  40. | CrossRef
  41. | مجلات
  42. | سكوبوس (شنومكس)
  43. عرض في المادة
  44. | ملخص
  45. | نص كامل
  46. | النص الكامل بدف
  47. | مجلات
  48. | سكوبوس (شنومكس)
  49. عرض في المادة
  50. | CrossRef
  51. | مجلات
  52. | سكوبوس (شنومكس)
  53. عرض في المادة
  54. | CrossRef
  55. | مجلات
  56. | سكوبوس (شنومكس)
  57. عرض في المادة
  58. | CrossRef
  59. | مجلات
  60. | سكوبوس (شنومكس)
  61. عرض في المادة
  62. | CrossRef
  63. | مجلات
  64. | سكوبوس (شنومكس)
  65. عرض في المادة
  66. | CrossRef
  67. | مجلات
  68. | سكوبوس (شنومكس)
  69. عرض في المادة
  70. | CrossRef
  71. | مجلات
  72. | سكوبوس (شنومكس)
  73. عرض في المادة
  74. | CrossRef
  75. | مجلات
  76. | سكوبوس (شنومكس)
  77. عرض في المادة
  78. | ملخص
  79. | نص كامل
  80. | النص الكامل بدف
  81. | مجلات
  82. | سكوبوس (شنومكس)
  83. عرض في المادة
  84. | CrossRef
  85. | مجلات
  86. | سكوبوس (شنومكس)
  87. عرض في المادة
  88. | CrossRef
  89. | مجلات
  90. | سكوبوس (شنومكس)
  91. عرض في المادة
  92. | CrossRef
  93. | مجلات
  94. | سكوبوس (شنومكس)
  95. عرض في المادة
  96. | CrossRef
  97. | مجلات
  98. | سكوبوس (شنومكس)
  99. عرض في المادة
  100. | CrossRef
  101. | مجلات
  102. | سكوبوس (شنومكس)
  103. عرض في المادة
  104. | CrossRef
  105. | مجلات
  106. | سكوبوس (شنومكس)
  107. عرض في المادة
  108. | ملخص
  109. | نص كامل
  110. | النص الكامل بدف
  111. | مجلات
  112. | سكوبوس (شنومكس)
  113. عرض في المادة
  114. | CrossRef
  115. | مجلات
  116. | سكوبوس (شنومكس)
  117. عرض في المادة
  118. | CrossRef
  119. | مجلات
  120. | سكوبوس (شنومكس)
  121. عرض في المادة
  122. | CrossRef
  123. | مجلات
  124. | سكوبوس (شنومكس)
  125. عرض في المادة
  126. | CrossRef
  127. | مجلات
  128. | سكوبوس (شنومكس)
  129. عرض في المادة
  130. | CrossRef
  131. | مجلات
  132. | سكوبوس (شنومكس)
  133. عرض في المادة
  134. | CrossRef
  135. | مجلات
  136. عرض في المادة
  137. | CrossRef
  138. | مجلات
  139. | سكوبوس (شنومكس)
  140. عرض في المادة
  141. | CrossRef
  142. | مجلات
  143. | سكوبوس (شنومكس)
  144. عرض في المادة
  145. | ملخص
  146. | نص كامل
  147. | النص الكامل بدف
  148. | مجلات
  149. | سكوبوس (شنومكس)
  150. عرض في المادة
  151. | CrossRef
  152. | مجلات
  153. | سكوبوس (شنومكس)
  154. عرض في المادة
  155. عرض في المادة
  156. | CrossRef
  157. | مجلات
  158. | سكوبوس (شنومكس)
  159. عرض في المادة
  160. | CrossRef
  161. | مجلات
  162. | سكوبوس (شنومكس)
  163. عرض في المادة
  164. | CrossRef
  165. | مجلات
  166. | سكوبوس (شنومكس)
  167. عرض في المادة
  168. | CrossRef
  169. | مجلات
  170. | سكوبوس (شنومكس)
  171. عرض في المادة
  172. | CrossRef
  173. | مجلات
  174. عرض في المادة
  175. | CrossRef
  176. | مجلات
  177. | سكوبوس (شنومكس)
  178. عرض في المادة
  179. | CrossRef
  180. | مجلات
  181. | سكوبوس (شنومكس)
  182. عرض في المادة
  183. | CrossRef
  184. | مجلات
  185. | سكوبوس (شنومكس)
  186. عرض في المادة
  187. | CrossRef
  188. | مجلات
  189. | سكوبوس (شنومكس)
  190. عرض في المادة
  191. | CrossRef
  192. | مجلات
  193. | سكوبوس (شنومكس)
  194. عرض في المادة
  195. | ملخص
  196. | نص كامل
  197. | النص الكامل بدف
  198. | مجلات
  199. | سكوبوس (شنومكس)
  200. عرض في المادة
  201. | مجلات
  202. عرض في المادة
  203. | CrossRef
  204. | مجلات
  205. عرض في المادة
  206. | CrossRef
  207. | مجلات
  208. عرض في المادة
  209. | CrossRef
  210. | مجلات
  211. | سكوبوس (شنومكس)
  212. عرض في المادة
  213. | CrossRef
  214. | مجلات
  215. | سكوبوس (شنومكس)
  216. عرض في المادة
  217. | مجلات
  218. عرض في المادة
  219. | CrossRef
  220. | مجلات
  221. | سكوبوس (شنومكس)
  222. عرض في المادة
  223. | CrossRef
  224. | مجلات
  225. | سكوبوس (شنومكس)
  226. عرض في المادة
  227. | CrossRef
  228. | مجلات
  229. عرض في المادة
  230. | CrossRef
  231. | مجلات
  232. | سكوبوس (شنومكس)
  233. عرض في المادة
  234. | مجلات
  235. عرض في المادة
  236. | CrossRef
  237. | مجلات
  238. | سكوبوس (شنومكس)
  239. عرض في المادة
  240. | CrossRef
  241. | مجلات
  242. | سكوبوس (شنومكس)
  243. عرض في المادة
  244. | CrossRef
  245. | مجلات
  246. | سكوبوس (شنومكس)
  247. عرض في المادة
  248. | CrossRef
  249. | مجلات
  250. | سكوبوس (شنومكس)
  251. عرض في المادة
  252. | CrossRef
  253. | مجلات
  254. | سكوبوس (شنومكس)
  255. عرض في المادة
  256. | CrossRef
  257. | مجلات
  258. | سكوبوس (شنومكس)
  259. عرض في المادة
  260. | CrossRef
  261. | مجلات
  262. | سكوبوس (شنومكس)
  263. عرض في المادة
  264. | CrossRef
  265. | مجلات
  266. | سكوبوس (شنومكس)
  267. عرض في المادة
  268. | CrossRef
  269. | مجلات
  270. | سكوبوس (شنومكس)
  271. Sinha، R.، Catapano، D.، and O'Malley، S. الإجهاد الناجم عن الإجهاد والإجهاد في الأفراد المعتمدين على الكوكايين. علم الادوية النفسية (بيرل). 1999. 142: 343 – 351
  272. Sinha، R.، Fuse، T.، Aubin، LR، and O'Malley، SS الضغوط النفسية ، العظة المتعلقة بالمخدرات وشغف الكوكايين. علم الادوية النفسية (بيرل). 2000. 152: 140 – 148
  273. Sinha، R.، Talih، M.، Malison، R.، Cooney، N.، Anderson، GM، and Kreek، MJ محور طائي- الغدة النخامية-الغدة الكظرية وردود الأفعى-الأدرينو-النخاعية أثناء حالات الإجهاد الناجم عن الإجهاد الناجم عن تعاطي الكوكايين والدواء الناجم عن تعاطي الكوكايين. علم الادوية النفسية (بيرل). 2003. 170: 62 – 72
  274. روبنز ، SJ ، Ehrman ، RN ، Childress ، AR ، كورنيش ، JW ، وأوبريان ، CP ولا ترتبط حالة المزاج واستخدام الكوكايين الحديث بمستويات تفاعل الكوكايين. المخدرات المخدرات تعتمد. 2000. 59: 33 – 42
  275. Koob، GF and Le Moal، M. الإدمان ونظام الدماغ المضطرب. انو القس Psychol. 2008. 59: 29 – 53
  276. Mantsch، JR، Vranjkovic، O.، Twining، RC، Gasser، PJ، McReynolds، JR، and Blacktop، JM الآليات العصبية الحيوية التي تسهم في تعاطي الكوكايين المتصل بالإجهاد. الفارماكولوجيا العصبية. 2014. 76: 383 – 394
  277. Baker، TB، Piper، ME، McCarthy، DE، Majeskie، MR، and Fiore، MC إعادة صياغة دافع الإدمان: نموذج معالجة عاطفي من التعزيز السلبي. Psychol Rev. 2004؛ 111: 33 – 51
  278. Fox، HC، Hong، KI، Siedlarz، K.، and Sinha، R. حساسية معزّزة للإجهاد وشغف المخدرات / الكحول لدى الأفراد الذين يعتمدون على الكوكايين بشكل ممتز مقارنة بالشاربين الاجتماعيين. Neuropsychopharmacology. 2008. 33: 796 – 805
  279. Wheeler، RA، Twining، RC، Jones، JL، Slater، JM، Grigson، PS، and Carelli، RM المؤشرات السلوكية والكهربية للأثر السلبي تتنبأ بالإدارة الذاتية للكوكايين. الخلايا العصبية. 2008. 57: 774 – 785
  280. Cabib، S. and Puglisi-Allegra، S. mesoaccumbens الدوبامين في التعامل مع الإجهاد. Neurosci Biobehav Rev. 2012؛ 36: 79 – 89
  281. McCutcheon، JE، Ebner، SR، Loriaux، AL، and Roitman، MF تشفير النفور بواسطة الدوبامين والنواة المتكئة. جبهة عصبيه. 2012. 6: 137
  282. Mirenowicz، J. and Schultz، W. تفعيل تفضيلي من الخلايا العصبية الدوبامين الدماغ المتوسط ​​عن طريق المحفزات الشهية بدلا من مكره. طبيعة. 1996. 379: 449 – 451
  283. Ungless، MA، Magill، PJ، and Bolam، JP تثبيط موحد من الخلايا العصبية الدوبامين في منطقة tegmental بطني من المحفزات مكره. علم. 2004. 303: 2040 – 2042
  284. Roitman، MF، Wheeler، RA، Wightman، RM، and Carelli، RM الاستجابات الكيميائية في الوقت الحقيقي في النواة المتكئة تفرق بين المحفزات المكافئة والمحفوفة. نات نيوروسكي. 2008. 11: 1376 – 1377
  285. Oleson، EB، Gentry، RN، Chioma، VC، and Cheer، JF إطلاق ثاني أكسيد الدوبامين في النواة المتكئة يتنبأ بالعقوبة المشروطة وتجنبها بنجاح. ي Neurosci. 2012. 32: 14804 – 14808
  286. Badrinarayan، A.، Wescott، SA، Vander Weele، CM، Saunders، BT، Couturier، BE، Maren، S.، and Aragona، BJ تعدل المنبهات التفاضلية تفاضل ديناميكيات انتقال الدوبامين في الوقت الحقيقي داخل النواة المتكئة النواة والقشرة. ي Neurosci. 2012. 32: 15779 – 15790
  287. Wheeler، RA، Aragona، BJ، Fuhrmann، KA، Jones، JL، Day، JJ، Cacciapaglia، F. et al. توجهات الكوكايين تدفع باتجاه عكس التغيرات المعتمدة على السياق في معالجة المكافأة والحالة العاطفية. بيول الطب النفسي. 2011. 69: 1067 – 1074
  288. Beckstead، MJ، Gantz، SC، Ford، CP، Stenzel-Poore، MP، Phillips، PE، Mark، GP، and Williams، JT تعزيز CRF من انتقال GIRK بوساطة قناة في الخلايا العصبية الدوبامين. Neuropsychopharmacology. 2009. 34: 1926 – 1935
  289. Wanat، MJ، Bonci، A.، and Phillips، PE يعمل CRF في الدماغ المتوسط ​​للتخفيف من إطلاق الدوبامين المتكلف إلى المكافآت ولكن ليس المتنبئين بها. نات نيوروسكي. 2013. 16: 383 – 385
  290. Brischoux، F.، Chakraborty، S.، Brierley، DI، and Ungless، MA الاستثارة الطورية من الخلايا العصبية الدوبامين في VTA البطني بواسطة المنبهات الضارة. Proc Natl Acad Sci US A. 2009؛ 106: 4894 – 4899
  291. ماتسوموتو ، م. و Hikosaka ، O. نوعان من الخلايا العصبية الدوبامين ينقل بوضوح إشارات تحفيزية إيجابية وسلبية. طبيعة. 2009. 459: 837 – 841
  292. Anstrom، KK، Miczek، KA، Budygin، EA زيادة الإشارات الدوبامين طوري في مسار mesolimbic خلال الهزيمة الاجتماعية في الفئران. علم الأعصاب. 2009. 161: 3 – 12
  293. Wanat، MJ، Hopf، FW، Stuber، GD، Phillips، PE، and Bonci، A. يزيد عامل تحرير الكورتيكوتروبين من المنطقة القطنية البطنية المنطقة الدوبامين العصبية التي تطلق النار من خلال تعزيز البروتين Cinase C- التابع ل Ih. J Physiol. 2008. 586: 2157 – 2170
  294. Bromberg-Martin، ES، Matsumoto، M.، and Hikosaka، O. الدوبامين في السيطرة التحفيزية: مكافأة ، مكره ، والتنبيه. الخلايا العصبية. 2010. 68: 815 – 834
  295. Danjo، T.، Yoshimi، K.، Funabiki، K.، Yawata، S.، and Nakanishi، S. السلوك التفاعلي الناجم عن تثبيط optogenetic من tegmental المنطقة البطنية الدوبامين العصبية يتم بوساطة مستقبلات الدوبامين D2 في النواة المتكئة. Proc Natl Acad Sci US A. 2014؛ 111: 6455 – 6460
  296. Aragona، BJ، Liu، Y.، Yu، YJ، Curtis، JT، Detwiler، JM، Insel، TR، and Wang، Z. تتواطأ النواة المتكئة بالدوبامين بشكل تفاضلي على تكوين وصيانة روابط زوج أحادي. نات نيوروسكي. 2006. 9: 133 – 139
  297. Ferguson، SM، Eskenazi، D.، Ishikawa، M.، Wanat، MJ، Phillips، PE، Dong، Y. et al. تثبيط الخلايا العصبية العابرة يكشف الأدوار المتعارضة من المسارات المباشرة وغير المباشرة في التوعية. نات نيوروسكي. 2011. 14: 22 – 24
  298. Lobo، MK، Covington، HE 3rd، Chaudhury، D.، Friedman، AK، Sun، H.، Damez-Werno، D. et al. نوع خلية محددة للخسارة من اشارات BDNF يحاكي التحكم optogenetic من مكافأة الكوكايين. علم. 2010. 330: 385 – 390
  299. Lobo، MK and Nestler، EJ قانون الموازنة المخطط في إدمان المخدرات: أدوار متميزة للخلايا العصبية الشوكية المتوسطة والمسارات المباشرة وغير المباشرة. الجبهة Neuroanat. 2011. 5: 41
  300. النفس ، DW و Stein ، L. أنواع فرعية مستقبلية في المكافأة الأفيونية والمنشطة. Pharmacol Toxicol. 1992. 70: 87 – 94
  301. Porter-Stransky، KA، Seiler، JL، Day، JJ، and Aragona، BJ تطوير التفضيلات السلوكية للاختيار الأمثل بعد إغفال المكافأة غير المتوقعة يتوسطه اختزال لهجة مستقبلية تشبه D2 في النواة المتكئة. Eur J Neurosci. 2013. 38: 2572 – 2588
  302. Richfield، EK، Penney، JB، and Young، AB مقارنات تشريحية وانجابية بين دوبامين dxnumx ومستقبلات dxnumx في الجهاز العصبي المركزي الفئران. علم الأعصاب. 1. 2: 1989 – 30
  303. Stuber، GD، Wightman، RM، and Carelli، RM إن انقراض الإدارة الذاتية للكوكايين يكشف عن إشارات دوبامينية متميزة وظيفيا وزمنيا في النواة المتكئة. الخلايا العصبية. 2005. 46: 661 – 669
  304. Grill، HJ and Norgren، R. اختبار رد الفعل الذوق. 1. الاستجابات المحاكاة للمنبهات الذوقية في الجرذان الطبيعية العصبية. الدماغ الدقة. 1978. 143: 263 – 279
  305. سوانسون ، إل دبليو خرائط الدماغ. الطبعة الثالثة. مطبعة إلسفير الأكاديمية ، أكسفورد ، المملكة المتحدة ؛ 3
  306. Aragona و BJ و Cleaveland و NA و Stuber و GD و Day و JJ و Carelli و RM و Wightman و RM ويعزى التحسين التفضيلي لانتقال الدوبامين داخل النواة المتكئة من خلال الكوكائين إلى زيادة مباشرة في أحداث إطلاق الدوبامين الطوري. ي Neurosci. 2008. 28: 8821 – 8831
  307. Koob، GF and Le Moal، M. تعاطي المخدرات: dysregulation homodatic التوحيد. علم. 1997. 278: 52 – 58
  308. Shaham، Y.، Shalev، U.، Lu، L.، De Wit، H.، and Stewart، J. نموذج إعادة الانتكاس من المخدرات: التاريخ والمنهجية والنتائج الرئيسية. علم الادوية النفسية (بيرل). 2003. 168: 3 – 20
  309. Phillips، PE، Stuber، GD، Heien، ML، Wightman، RM، and Carelli، RM يعزز إطلاق الدوبامين الجزئي البحث عن الكوكايين. طبيعة. 2003. 422: 614 – 618
  310. الحكيم ، RA الدوبامين والتعلم والتحفيز. نات ريف نيوروسكي. 2004. 5: 483 – 494
  311. Blacktop، JM، Seubert، C.، Baker، DA، Ferda، N.، Lee، G.، Graf، EN، and Mantsch، JR يتم توسط الكوكايين المعزز المطلوب استجابةً للإجهاد أو CRF الذي يتم تسليمه إلى المنطقة tegmental البطنية بعد الوصول الذاتي الطويل ، بواسطة نوع مستقبل CRF 1 وليس نوع مستقبل CRF 2. ي Neurosci. 2011. 31: 11396 – 11403
  312. Hahn، J.، Hopf، FW، and Bonci، A. الكوكاز المزمن يعزز القدرة على إفراز الكورتيكوتروبين المعتمد على العامل للانتقال المؤثر في الخلايا العصبية الدوبامين المنطقة السطحية الدوبامين. ي Neurosci. 2009. 29: 6535 – 6544
  313. Wang، B.، Shaham، Y.، Zitzman، D.، Azari، S.، Wise، RA، and You، ZB تثبت تجربة الكوكايين السيطرة على غلوتامات الدماغ المتوسط ​​والدوبامين بواسطة عامل إطلاق الكورتيكوتروبين: دور في الانتكاس الناجم عن الإجهاد إلى البحث عن المخدرات. ي Neurosci. 2005. 25: 5389 – 5396
  314. Wang، B.، You، ZB، Rice، KC، and Wise، RA الانتكاس الناجم عن الإجهاد إلى البحث عن الكوكايين: أدوار مستقبل CRF (2) وبروتين ربط CRF في المنطقة القطبية البطنية للفئران. علم الادوية النفسية (بيرل). 2007. 193: 283 – 294
  315. Owesson-White، CA، Roitman، MF، Sombers، LA، Belle، AM، Keithley، RB، Peele، JL et al. تساهم المصادر في متوسط ​​تركيز الدوبامين خارج الخلية في النواة المتكئة. ي Neurochem. 2012. 121: 252 – 262
  316. Ungless، MA، Singh، V.، Crowder، TL، Yaka، R.، Ron، D.، and Bonci، A. يتطلّب العامل المُسْتَقْطِر للكورتيotوتروبين بروتين ربط CRF لتحفيز مستقبلات NMDA عبر مستقبل CRF 2 في الخلايا العصبية الدوبامين. الخلايا العصبية. 2003. 39: 401 – 407
  317. Kalivas، PW and Duffy، P. دورة الزمن من الدوبامين خارج الخلية والتوعية السلوكية للكوكايين. محطات الدوبامين محور عصبي. ي Neurosci. 1993. 13: 266 – 275
  318. Thierry، AM، Tassin، JP، Blanc، G.، and Glowinski، J. التنشيط الانتقائي لنظام DA mesocortical عن طريق الضغط. طبيعة. 1976. 263: 242 – 244
  319. Abercrombie، ED، Keefe، KA، DiFrischia، DS، and Zigmond، MJ التأثير التفاضلي للإجهاد على إفراز الدوبامين في الجسم الحي في المخطط ، النواة المتكئة ، والقشرة الأمامية الأنسية. ي Neurochem. 1989. 52: 1655 – 1658
  320. McFarland، K.، Davidge، SB، Lapish، CC، and Kalivas، PW الدارات الحركية والحركية الكامنة وراء التسبب في عودة سلوك البحث عن الكوكايين. ي Neurosci. 2004. 24: 1551 – 1560
  321. هيكيدا ، T. ، Yawata ، S. ، ياماغوتشي ، T. ، Danjo ، T. ، Sasaoka ، T. ، وانغ ، Y. ، و Nakanishi ، S. التعديل المحدّد للطريق للنواة المتكئة في السلوك المكافئ والمنافذ عبر مستقبلات مرسل انتقائية. Proc Natl Acad Sci US A. 2013؛ 110: 342 – 347
  322. Smith-Roe، SL and Kelley، AE مطلوب تنشيط المتزامنة من NMDA ومستقبلات الدوبامين D1 داخل النواة المتكئة النواة للتعلم مفيدة في مرحلة ما. ي Neurosci. 2000. 20: 7737 – 7742
  323. Berridge، KC and Robinson، TE ما هو دور الدوبامين في المكافأة: التأثير الهدائي ، مكافأة التعلم ، أو التحفيز؟ Brain Res Brain Res Rev. 1998؛ 28: 309 – 369
  324. Wise، RA and Koob، GF تطوير وصيانة إدمان المخدرات. Neuropsychopharmacology. 2014. 39: 254 – 262
  325. Solomon، RL and Corbit، JD نظرية عملية الخصم للدوافع. II. إدمان السجائر. J Abnorm Psychol. 1973. 81: 158 – 171
  326. Solomon، RL and Corbit، JD نظرية عملية الخصم للدوافع. I. الديناميات الزمنية للتأثير. Psychol Rev. 1974؛ 81: 119 – 145
  327. ويكلر ، أ. التقدم الأخير في البحوث على أساس العصبي الفيزيولوجي لإدمان المورفين. صباحا J Psychiatry. 1948. 105: 329 – 338
  328. روبنسون ، تي إي و Berridge ، KC الأساس العصبي لشغف المخدرات: نظرية تحفيز التحفيز من الإدمان. Brain Res Brain Res Rev. 1993؛ 18: 247 – 291
  329. ستيوارت ، ج. آثار المخدرات مشروطة وغير مشروطة في الانتكاس إلى الأفيونية والمنشطات المخدرات ذاتيا الإدارة. بروغ Neuropsychopharmacol بيول الطب النفسي. 1983. 7: 591 – 597
  330. Stewart، J.، de Wit، H.، and Eikelboom، R. دور غير مشروط وتأثيرات المخدرات مشروطة في الإدارة الذاتية للمواد الأفيونية والمنشطات. Psychol Rev. 1984؛ 91: 251 – 268
  331. Stewart، J. and Wise، RA إعادة تأهيل عادات الهيرويين الذاتية للإدارة: تطرح مطالبات المورفين والنالتريكسون عدم التجدد استجابة بعد الانقراض. علم الادوية النفسية (بيرل). 1992. 108: 79 – 84
  332. Kenny، PJ، Chen، SA، Kitamura، O.، Markou، A.، and Koob، GF الانسحاب المشروط يدفع استهلاك الهيروين ويقلل من حساسية المكافأة. ي Neurosci. 2006. 26: 5894 – 5900
  333. Willuhn، I.، Burgeno، LM، Groblewski، PA، and Phillips، PE ينتج استخدام المفرط للكوكايين من انخفاض طفيف في إشارات الدوبامين في المخطط. نات نيوروسكي. 2014. 17: 704 – 709
  334. Koob، GF التعزيز السلبي في إدمان المخدرات: الظلام في الداخل. Curr Opin Neurobiol. 2013. 23: 559 – 563
  335. Tsibulsky، VL and Norman، AB عتبة الشبع: نموذج كمي للإدارة الذاتية للكوكايين. الدماغ الدقة. 1999. 839: 85 – 93
  336. Wise، RA، Newton، P.، Leeb، K.، Burnette، B.، Pocock، D.، and Justice، JB Jr. التقلبات في النواة تتداخل تركيز الدوبامين أثناء تعاطي الكوكايين عن طريق الحقن الوريدي في الفئران. علم الادوية النفسية (بيرل). 1995. 120: 10 – 20