دور لدونة متشابك في تطوير المراهقين لوظيفة تنفيذية (2013)

ملخص

تنمية المراهقين للوظيفة التنفيذية

يتم تعريف المراهقة بشكل غير دقيق على أنها الفترة التي تبدأ مع بداية سن البلوغ وتنتهي مع تحمل مسؤوليات الكبار.¹ إنه وقت ازدياد النزعة إلى الانخراط في سلوكيات محفوفة بالمخاطر ، تشمل التجريب مع الكحول والتبغ والمخدرات والسلوك الجنسي. دال¹ وصف دماغ المراهق بأنه `` علبة برق طبيعية '' لأن هرمونات الغدد التناسلية تحفز بنشاط السلوكيات العاطفية والشهية ، مثل الدافع الجنسي ، وزيادة الشدة العاطفية ، والمخاطرة ، ومع ذلك ، فإن أنظمة الدماغ التي تنظم وتعتدل هذه الحوافز العاطفية والشهية لم تتحقق بعد ناضجة.

تتوسط قشرة الفص الجبهي (PFC) الوظائف التنفيذية ، أي السلوك الموجه داخليا ، وتخطيط الأهداف ، والتحكم في الاندفاع ، التي تشكل جوهر التفكير العقلاني وتعمل على مواجهة الحوافز الشهوانية والتحقق من سلوك المخاطرة.^{2, 3} الـ PFC هو آخر منطقة دماغية تنضج ،^{4, 5, 6, 7} وبالتالي ليس من المستغرب أن قدرة الفص الجبهي للسلوك الموجه داخليا ، والذاكرة العاملة ، والمهارات التنظيمية لا تصل إلى القدرة الوظيفية الكاملة للبالغين حتى منتصف إلى أواخر مرحلة المراهقة.^{8, 9, 10, 11, 12}

أطقم وآخرون.¹³ رسمت أوجه تشابه بين فترة المراهقة والفترات الحسية المبكرة الحسية ، والتي تعتمد على اللدونة في تطوير الاتصال الحسي وتسمح بتعديل البيئة (الحسية) للوصلات الحسية الناضجة. وعلى وجه التحديد ، فقد اقترحوا أنه في مرحلة المراهقة ، قد تُمنح دارة PFC بقدر من اللدونة والتجاوب مع العوامل البيئية ، ونتيجة لذلك زيادة الضعف على الآثار الضارة لتعاطي المخدرات والإجهاد.¹³

تبحث هذه المراجعة الأدبيات المتعلقة بتنمية المراهقين عبر الأنواع وتركز على الدور الذي تلعبه اللدونة المستقبلة للغلوتامات-المستقبل في نضوج دارات PFC في مرحلة المراهقة. من المفترض أن مرحلة المراهقة تمثل مرحلة من النشاط المتزايد للآليات طويلة الأجل للاكتئاب (LTD) التي تؤهب للإزالة المتشابكة ، علاوة على أن إنهاء هذه المرحلة المتسامحة المحدودة يمثل الانتقال إلى مرحلة البلوغ..

وأخيراً ، يُعطى الاعتبار لاحتمال أن يؤدي التعرض بدرجة أكبر لمواد الإدمان والإجهاد إلى التفاعل بين هذه العوامل البيئية وآليات اللدونة المحدودة التي تبرز خلال فترة المراهقة. تهدف الفرضية المقدمة في هذه المراجعة ، على الرغم من المضاربة ، إلى إطلاق المزيد من الأبحاث حول الآليات الجزيئية الممكنة المرتبطة بتطوير المراهقين لمركبات PFC. تمت دراسة اللدونة المشبكية بالتأكيد بشكل أقل على نطاق واسع في الـ PFC مما هو الحال في قرن آمون hippocampus. ومع ذلك ، فإن الدلائل المتزايدة تشير إلى أن كل من التكثيف على المدى الطويل (LTP) و LTD تلعب دورا هاما في الأداء المعرفي بوساطة PFC وربما عند الاضطراب في الأمراض المتعلقة بسوء عمل هذه القشرة.¹⁴

تطوير Preadolescent والفترات الحسية الحسية

Tإن خصوصية وتضاريس دماغ الدماغ ليست مبرمجة مسبقا وراثيا تماما ولكن بدلا من ذلك يتم تحديدها عبر عمليات ديناميكية تحدث في الدماغ النامي. تمثل المراهقة المرحلة الأخيرة في سلسلة من مراحل النمو التي تحول الدماغ غير الناضج إلى شكله البالغ. من أجل فهم تنمية المراهقين بشكل كامل ، من المهم أن نقدر كيف تختلف عن مرحلة النضج المبكر.

تحدث الآليات التطويرية التي تمثل إعادة التشكيل الرئيسية للوصلة قبل بداية المراهقة ، أي قبل يوم ما بعد الولادة 28 (PD28) في القوارض ، أشهر 9 في القطط ، وسنوات 3 في الرئيسيات غير البشرية^{15, 16, 17} وتشمل تنكس بارز من الخلايا العصبية والمحاور.^{18, 19} في الواقع، يتميز الدماغ الثديي غير الناضج عن نظيره البالغ من خلال وجود وصلات بين مناطق الدماغ التي لا تترابط في الدماغ الناضج aمن خلال تداخل الحقول الطرفية التي يتم فصلها في الدماغ الكبار. على سبيل المثال ، في الهامستر والجرذان حديثي الولادة ، فإن إسقاطات retinocollicular uncrossed ، أي من شبكية العين إلى colliculus متفوقة (SC) ، لا تشغل فقط مساحة واسعة في SC نسبة إلى ذلك من الدماغ الكبار ولكن أيضا تنشأ من الأنف كما وكذلك الخلايا العقدية الشبكية المؤقتة.^{20, 21, 22} يرتبط سحب التوقيعات النهائية بفقدان هذه الخلايا العقدية الشبيهة بالأنف والصدفية.²² Mبشكل عام ، في النظام العصبي المركزي ، فإن الإفراط في إنتاج الخلايا العصبية مع الموت العصبي التالي هو آلية شائعة يستخدمها الدماغ النامي للتأكد من تحقيق التوازن المناسب بين الإسقاط والخلايا العصبية المستقبلة.^{19, 23, 24, 25}

الشكل الثاني المنتشر من التنكس في الدماغ النامي هو انحلال يقتصر على وصلات محوارية تاركة الخلايا العصبية الأصلية سليمة. على سبيل المثال ، في الجهاز العصبي المركزي ، تتقلص الإسقاطات القشرية المتشظية التي تنتشر على نطاق واسع في القطط الصغيرة والجرذان الصغيرة إلى نمذجة البالغين عن طريق سحب المحاوير الجيبية دون فقدان الخلية.^{26, 27, 28} يؤكد التحليل الكمي لعدد المحاور في المناطق الرئيسية على حجم هذا النوع من التنكس ، حيث يتراوح عدد المحاوير في الدماغ الرئيسي للإنسان غير البشري من مرتين (القناة البصرية) إلى زمن 3.5 (corpus callosum) وهو الرقم الموجود في الدماغ البالغ.^{29, 30, 31} كل أشكال التنكس ، التي تنطوي على فقدان الخلايا العصبية أو فقدان المحاوير ، ترتبط بالضرورة بحل المشابك الراسخة.³² ومع ذلك ، تحدث هذه الأحداث التنموية المبكرة في وقت تزداد فيه المشابك في الكثافة.^{33, 34, 35, 36, 37, 38} يوضح المثال الكلاسيكي أو إعادة التشكيل المبكّر المبكّر ، الذي يحدّ من المدخل متعدد الأعصاب على ألياف عضلية مفردة إلى محور عصبي واحد ، كيف يمكن أن يزداد العدد المشبكي بينما يبشر المحوار المنفرد المتبقي بضفيرة طرفية أكثر تفصيلاً.^{18, 39} وعلى نحو مماثل ، في النظام العصبي المركزي ، يتم تعويض الانتكاسات غير الملائمة للمشاكل من خلال نمو وتوسيع مجالات طرفية مناسبة.⁴⁰

أثبتت مجموعة كبيرة من الأدلة أن إعادة تنظيم الروابط في جميع أنحاء الدماغ تعتمد على النشاط وبالتالي تتوسطها آلية هيبيني.^{41, 42, 43, 44, 45} على الرغم من أن الانحدار الطبيعي للاتصالات في النظام المرئي يمكن أن يستمر في غياب المدخلات البصرية⁴¹ هناك فترة من اللدونة خلال تطور ما بعد الولادة التي تسمح بإعادة الأسلاك الكهربائية استجابة للبيئات الحسية المتغيرة.^{43, 46, 47} من الجدير بالذكر أن الفترات الحرجة لللدونة الحسية تحدث في نفس الفترة ما قبل الافتراض التي يحدث فيها إعادة تشكيل الاتصال.^{34, 48, 49}

المراهقة: القضاء على متشابك والتوازن الإثارة / المثبطة

إن حدث النضج الأكثر ارتباطًا بمرحلة المراهقة من التطور هو تقليل كثافة المشابك أو "التقليم المتشابك". كشفت التحليلات الكمية لنقاط الاشتباك العصبي في الرئيسيات غير البشرية عن زيادة متزامنة في الكثافة المشبكية في مناطق قشرية متعددة تبلغ ذروتها خلال الشهر الثالث بعد الولادة ، وتنخفض ببطء (3٪) حتى سن 10 سنة مع حدوث انخفاض حاد (2٪) بين 40 و 2.7 سنوات (الرشد).^{35, 36, 37, 38} في قشرة الدماغ البشرية ، يتم تحديد توقيت كثافة الذروة المشبكية في مناطق مختلفة ، ولكن النمط الأساسي لكثافة متشابك الذروة في مرحلة الطفولة المبكرة يتبعها القضاء القوي على المشابك في وقت مبكر (القشرة السمعية) أو منتصف المراهقة (PFC) هو في اتفاق أساسي مع دراسات الرئيسيات غير البشرية.^{4, 50} وقد أثبتت البيانات الحديثة أن القضاء على التشابك عند البشر لا ينتهي عند المراهقة بل يستمر بمعدل أقل في مرحلة البلوغ المبكرة.⁵¹ بالإضافة إلى ذلك ، في القشرة المخية البشرية ، تظهر بروتينات synaptic المرتبطة synaptophysin وبكثافة كثافة بوستنابتيك-95 (PSD-95) أنماط مماثلة من الذروة في مرحلة الطفولة وانخفاض خلال مرحلة المراهقة ،⁵² على الرغم من أنه يجب الإشارة إلى أن دراسة حديثة وجدت زيادة في تركيز الجزيئات المرتبطة متشابك في جميع أنحاء مرحلة المراهقة.⁵³ ومع ذلك ، تشير معظم الدلائل إلى تشذيب متشابك مثل عملية التوقيع المتأخر المصاحبة للمرحلة المراهقة. تمت دراسة الأنواع الأخرى على نطاقٍ أقل ولكن مع وجود نمط مماثل. ولوحظت كثافة الذروة المشبكية من قبل أسبوع 7th بعد الولادة في القط.³⁴ في الفئران ، تشير البيانات الحديثة إلى أن كثافة العمود الفقري الذروة في PFC موجودة في PD31 مع انخفاض كثافة العمود الفقري بعد ذلك حتى PD 57 أو PD60 ، أي مرحلة البلوغ المبكرة.³³

ويعتقد على نطاق واسع القضاء على متشابك في مرحلة المراهقة لحساب الانخفاض في حجم المادة الرمادية المكتشفة عن طريق التصوير بالرنين المغناطيسي الطولي (MRI) من المواد البشرية. على الرغم من أن الحد من الاتصال المتشابك قد يكون مصحوبًا بتراجع العمليات الدبقية والعصبية ، إلا أن التخلص من خلايا الخلايا العصبية يحدث في مرحلة مبكرة من التطور.⁵⁴ كشفت واحدة من أولى دراسات التصوير بالرنين المغناطيسي الطولية عن الأجسام البشرية عن أنماط نمو تنموية متباينة في أحجام المادة الرمادية والبيضاء: زاد حجم المادة البيضاء خطيًا حتى عمر 22 تقريبًا ، في حين بلغ حجم المادة الرمادية القشرية في الفص الجبهي والجذري الذروة قبل المراهقة (∼10) - سنوات 12) ثم انخفضت إلى أحجام البالغين.⁵ كما أظهرت الدراسات المقطعية للأطفال والمراهقين ، بما في ذلك دراسة حديثة متعددة المراكز ، أنماط متناقضة للمادة الرمادية والبيضاء.^{55, 56, 57} ومن المثير للاهتمام أن تغيير حجم الأجزاء القشرية فوق هذه الفئة العمرية هو الأبرز في الفصوص الأمامية والجدارية.^{8, 58, 59} في الواقع ، تشير دراسة حديثة إلى أن هناك تقدمًا في مناطق الارتباط القشري الأعلى مثل PFC ، والتي تظهر في الماضي انخفاض حجم المادة الرمادية.⁷

إن المغزى الوظيفي للإزالة المشبكية خلال فترة المراهقة ، رغم أنها لا تزال غامضة ، ربما ينطوي على تعديل التوازن الاستثنائي / المثبط على الخلايا العصبية الفردية وداخل الشبكات. تنبع الحجة الرئيسية الداعمة لهذه الفرضية من خصوصية الخسارة: يتم تحريك نقاط الاشتباك العصبي الاستثنائي بشكل انتقائي بينما تنجو المشابك المثبطة.^{35, 37} حتى فقدان ثقوب محوار الثريا في PFC ، وهي النتيجة التي تم تفسيرها في الأصل على أنها خسارة للمشابك العصبية المثبطة ،⁶⁰ يدعم الآن القضاء على المدخلات مثير في ضوء البيانات الفسيولوجية الجديدة.⁶¹ وعلاوة على ذلك ، أثبتت الأدلة الحديثة أن مستقبلات الدوبامين D2 على interneurons تمر بتغير طفيف عميق خلال فترة المراهقة.^{62, 63, 64} قبل سن المراهقة ، يثير التحفيز D2 أي تأثير أو تثبيط ضعيف فقط على interneurons. ومع ذلك ، في تحفيز الحيوانات الكبار من مستقبلات D2 هو مثير للغاية ، وبالتالي يؤدي إلى إطلاق قوي من interneurons وتثبيط قوي من أهداف الخلايا الهرمية بهم. ونتيجة لذلك ، يكتسب التثبيط موقعًا من السكون في مرحلة المراهقة من خلال زيادة إطلاق دوالي البواسير بوساطة الدوبامين بالإضافة إلى كسب نسبي في نسبة الانقلاب المثبطة / المثيرة. في PFC ، أنشأت دراسات الجهاز العصبي دورا حاسما للمشابك المثبطة في التوسط في تدفق المعلومات من خلال الشبكات المحلية.^{65, 66} علاوة على ذلك ، تدخّل الإقحوانات ذات البعد السريع للتوسّط في تذبذبات غاما التي تعتبر ضرورية للحساب القشري في العديد من مناطق القشرة والمعالجة المعرفية في الـ PFC.^{67, 68} وبالتالي ، يبدو التوازن الصحيح للتثبيط والإثارة حرجًا بالنسبة لوظيفة تنفيذية معيارية ، وبالعكس ، يُعتقد أن اضطراب هذا التوازن مكون أساسي في الأمراض النفسية.^{69, 70}

الآليات الجزيئية المرتبطة بتثبيت التشابك وتشذيب متشابك

يُعد تثبيت الاستقرار وإزالة المشابك من العوامل الأساسية في العمليات القُرْبية المرتبطة بالتطوير المسبق للمراهقين والمراهقين. يمثل انتقال المشابك الوليدة إلى المشابك الناضجة الخطوة الأولى في تثبيت المشابك. يتم تحديد مستقبلات N-methyl-D-aspartate (NMDAR) في وقت مبكر جدًا في الغشاء بعد المشبكي ، ولكن الانتقال إلى حالة مشابك أكثر نضوجًا يتميز بتعيين alpha-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole propionic acid المستقبلات (AMPAR) إلى المشبك.^{71, 72, 73, 74} يتم التعبير عن التعبير عن AMPAR على الغشاء بعد المشابك بواسطة تقوية طويلة المدى NMDAR (LTP) ، نفس الآلية الموضحة في الأصل في قرن آمون للتعلم والذاكرة.^{73, 74, 75, 76} عملية ثانية NMDAR بوساطة ، LTD ، ينتج عندما يفشل التحفيز وارد لتنشيط الخلايا العصبية المستهدفة.⁷⁶ في العديد من النواحي ، تعد LTP و LTD عمليات متقابلة على الرغم من أنها تشترك في آليات تشوير داخلية متميزة.^{77, 78, 79, 80} يمكن أن يؤدي التحفيز الأساسي لـ NMDAR إلى تعزيز تقوية المشابك المعتمدة على النشاط عبر LTP أو الضعف عبر LTD ، وإدخال AMPAR أو إزالته من الغشاء ما بعد المشبكي هو قناة هذا التغيير في قوة المشابك.^{81, 82} الأهم من ذلك ، LTP و LTD لا تقوي أو تضعف فقط الاتصالات المشبكية (اللدونة قصيرة المدى) ولكنها في الواقع تؤدي إلى إضافة أو فقدان المشابك (اللدونة طويلة المدى) حتى في الدماغ البالغ.^{83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92}

قبل أن يتم الاعتراف بدور NMDAR بوساطة LTP في إقامة اتصالات متشابكة ناضجة ، قسطنطين-باتون وآخرون.⁴⁴ افترضنا أن إعادة البناء المعتمد على النشاط للربط في الدماغ النامي قد تتوسطه NMDARs لأن هذه المستقبلات مناسبة تمامًا للكشف عن التنشيط المتزامن قبل وبعد المشبكي. تدعم الأدلة المتزايدة الآن فكرة أن LTP و LTD مطلوبة لتوليد خرائط حقلية لولبية صغيرة في القشرة الحسية الجسدية الأولية وأعمدة هيمنة العين في القشرة البصرية الأولية ، كلاهما يتضمن إعادة تنظيم مداخلات المهاد إلى طبقة 4.^{49, 93, 94, 95, 96} في التطوير ، كما هو الحال في التعلم والذاكرة ، تكون اللدونة ثنائية الاتجاه ، أي أن النشاط المتزامن لمدخلات واردة قد يؤدي إلى LTP وما ينتج عنه من نضوج وتثبيت المشبك ؛ في المقابل ، قد يقلل النشاط غير المتزامن من قوة المشابك عبر LTD ويؤهل المشبك إلى الإزالة.⁹⁷

في الآونة الأخيرة ، تم ربط التغييرات في NMDAR إلى فترات حرجة من اللدونة التنموية في وقت مبكر. يتحول تكوين الوحدة الفرعية NMDAR من NR2B السائد إلى أشكال NR2A السائدة في التطور المبكر في القشور البصرية والحسية الجسدية.^{98, 99, 100} علاوة على ذلك ، فإن التحول في NR2B إلى NR2A يظهر تناظرًا تقريبيًا للفترات الحرجة لللدونة الحسية: يتم تمييز بداية الفترة الحرجة بزيادة في تعبير NR2A ، ويرتبط نهاية الفترة الحرجة بانخفاض في تعبير NR2B.^{100, 101} والأهم من ذلك ، أن المفتاح غير مؤمن لعصر محدد ولكن في الواقع يمكن تأجيله بسبب الحرمان الحسي ، مما يشير إلى أنه يتم التحكم فيه عن طريق النشاط.^{93, 102, 103, 104, 105} في المقابل ، يتحكم التغيير من NR2B إلى الأنواع الفرعية لمستقبل NR2A في حساسية هذه الاتصالات للتحفيز بواسطة NMDARs. على سبيل المثال ، في القشرة البصرية الأولية للنمس ، تكون مستويات NR2B مرتفعة بالفعل عند فتح العين وانخفاض في طبقة 4 في نهاية الفترة الحرجة لدونة أعمدة الهيمنة العينية ولكنها تظل عالية في طبقة 2 / 3.¹⁰⁶ بالمقابل ، أظهرت الدراسات الفسيولوجية في القشرة البصرية القطة أن الخلايا القشرية 4 للطبقة القشرية ، ولكن ليس طبقة الخلايا 2 / 3 ، تظهر حساسية منخفضة للنشاط البصري والعفوي لمضاد NMDAR في نهاية الفترة الحرجة.¹⁰⁷ تقترح هذه النتائج معًا أن التحول من NR2B إلى NR2A يهيمن على المستقبلات التي تنتهي بالفترة الحرجة من اللدونة التي تعتمد على التجربة لإنشاء أعمدة هيمنة العين في القشرة البصرية.

وقد تشكل تقنية LTM و LMDAR أيضاً الوساطة الجزيئية لتشذيب المشابك للمراهقين ، وإن كان ذلك بمزيد من التركيز على القضاء على متلازمة القولون العصبي والتهاب المشبكي (synaptic elimination). كيف يمكن أن تكون الآلية نفسها مسؤولة عن عمليتين تنمويتين مختلفتين للغاية؟ ولعل فترة المراهقة تقابل تحولًا واسعًا في ميزان آليات LTP / LTD وما يقابلها من انتشار التشابك المشبكي فوق الإضافة المتشابكة. في شرائح الحصين الجرذ ، ارتبطت زيادة نسبة NR2A / NR2B إلى انخفاض حركة العمود الفقري وزيادة الاستقرار متشابك ، مما يشير إلى وجود دور في تكوين الوحيدات NMDAR في وقف synaptogenesis.¹⁰⁸ علاوة على ذلك ، فإن حالة NR2A أقل ملاءمة ل LTP. وذلك لأن البروتين كيناز / الكينودولين المعتمد على الكودودين الثاني (CaMKII) ، والذي له دور راسخ في LTP ،^{109, 110} يربط بشكل تفضيلي إلى الوحدة الفرعية NR2B.^{110, 111, 112} تبعاً لذلك ، فقد ثبت أن تعبير NR2B على الغشاء بعد المشبكي ضروري من أجل تحفيز LTP ، في حين أن دور NR2A في LTP غير ثابت بشكل جيد.^{113, 114, 115} علاوة على ذلك ، يتم تعزيز تعبير NR2A من خلال ربط ligand إلى NMDAR وبالتالي يتم تعديله بالنشاط بينما تعبير NR2B لا يعتمد على النشاط السابق.¹¹⁶ وبالتالي ، يُعتقد أن الوحدة الفرعية NR2A مسؤولة عن التقارب بين المشابك ، أي تغيير في احتمال اللدونة المشبكية اللاحقة.^{117, 118} مع العمر والنشاط ، يتم دمج الوحدات الفرعية NR2A في الغشاء بعد المشبكي ، لتحل محل الوحدات الفرعية NR2B.¹¹⁶ يترجم الناتج NR2A / NR2B زيادة الناتج إلى عتبة أعلى لتحريض LTP وعلى العكس من الدولة التي هي أكثر ملاءمة للتحريض المحدودة.^{118, 119}

دور اللدونة في القشرة المخية الحديثة غير مثبت بشكل جيد كما هو الحال في قرن آمون. ومع ذلك ، تم وصف LTMAR بوساطة LTP و LTD في القشرة المخية البصرية البصرية¹²⁰ وعلى نقاط الاشتباك العصبي متعددة في PFC.^{121, 122, 123} والجدير بالذكر أن شركة (LTD) توسطت من خلال مستقبلات الغلوتامات metabotropic (mGluRs) قد برزت كإحدى البدائل الرئيسية لـ NMDAR-mediated LTD في مناطق واسعة من الدماغ.^{124, 125, 126} وبالتالي يستحق النظر كأساس جزيئي ممكن للتقليم متشابك في PFC. في هذا الصدد ، وقد وصفت اللدونة mGluR في المشبك المهاد الجهازي في القشرة الحسية الجسدية ،¹²⁷ ربما تشير إلى أن هذا الشكل من اللدونة موجود أيضا في نقاط الاشتباك العصبي المهدية للثدي في PFC. ومع ذلك ، يعمل المشبك mGluR LTD على المشبك الأمثل للمخروطي بشكل جزئي على تقليل إطلاق المرسل وتقليل النشاط المتشابك.¹²⁷ مثل هذه الآلية من غير المحتمل أن تؤدي إلى فقدان المشابك ووجود ثورة في العمود الفقري ، وبالتالي لن تكون مرشحة قوية للتشذيب المتشابك الذي تيسره الشركة خلال فترة المراهقة. علاوة على ذلك ، ارتبط mGluR LTD في مواقع ما بعد المشبكية في الحصين بأشواك كبيرة تحتوي على وفرة من AMPAR.¹²⁸ على عكس الحصين حيث تكون أشواك الفطر الكبيرة في الأغلبية ، غالبًا ما تسود أشعار العمود الفقري الرقيقة في الـ PFC.¹²⁹ وبالتالي ، هناك نقص في الأدلة الحالية على وجود mGluR في اللدونة المرتبطة بالتقليم المشبكي PFC ؛ ومع ذلك ، لا يمكن أن تكون مخفضة مشاركة محتملة من MGLuR-mediated LTD في نضوج المراهقين قبل الجبهي.

لا يزال هناك العديد من الأسئلة التي يتعين الإجابة عليها حول دور التقوس في PFC أيضا. نظرًا لأن النمط الفرعي NR2A يعزز حالة تقبُّل LTD في synapstic and LTD مقترن بالقضاء المتشابك ، سيكون من المثير للاهتمام معرفة ما إذا كان NR2B إلى NR2A يحدث في الـ PFC ومدى ارتباطه بالتقليم التشابكي الذي ينقي الاتصال المرتبطة بالتحكم المعرفي للسلوك. إذا كانت الحالة التقويمية المحدودة هي السمة المميزة لتطور المراهقين ، فإن هناك افتراضًا معقولًا هو أن هناك مفتاحًا جزيئيًا إضافيًا يحد بشكل كبير من حالة تقبّل المراهقة في مرحلة المراهقة إلى حالة تقبّل أقل بكثير من مرحلة البلوغ. هذا التبديل ، على الرغم من أنه غير معروف في الوقت الحاضر ، من شأنه أن يحول المشبك إلى حالة تكون أقل تقبلا للتغييرات في تعبير AMPAR على الغشاء بعد المشبكي. بالنظر إلى أن التقليم المتشابك يستمر في سن مبكرة وإن كان بمستوى أقل من مرحلة المراهقة ،^{33, 51} يبدو من المرجح أن المرحلة الانتقالية تدريجية وليست مفاجئة مما يؤدي إلى حالة أقل بكثير من البلاستيك بحلول نهاية العقد الثالث في البشر.

تطور المراهقة وظيفة المعرفية واللدونة متشابك

تظهر الوظائف التنفيذية التي يحكمها PFC فترة طويلة من النضج لتحقيق الوصول فقط في أواخر مرحلة المراهقة.^{11, 130} وقد ارتبطت التغيرات الحجمية التي تحدث خلال فترة المراهقة بالأداء المعرفي المحسن ، على سبيل المثال ، يرتبط أداء الذاكرة اللفظية والمكانية بشكل إيجابي مع المادة الرمادية التي ترقق في الفصوص الأمامية.⁶ كما تبين أن الذكاء العام يحمل علاقة مع مسار المادة الرمادية الأمامية القشرية المخففة ، بحيث تظهر الموضوعات ذات الذكاء المتفوق زيادة قوية في مرحلة المراهقة المبكرة في حجم المادة الرمادية تليها ترقق قوي في مرحلة لاحقة خلال مرحلة المراهقة.¹³¹ ومع ذلك ، فقد ارتبط الكثير من ترقق القشرة أثناء فترة المراهقة بالحالات المريضة مثل اضطراب فرط الحركة وفرط الانتباه (ADHD).¹³² وبالتالي ، هناك المستوى الأمثل لتشذيب متشابك ضروري للتطور الطبيعي للوظيفة الإدراكية للبالغين.

تناولت إحدى الدراسات الحديثة دور AMPAR expression and LTD في تطوير وظيفة PFC في الفأرة. Vazdarjanova وآخرون.¹³³ استخدام الفأرة المحورة وراثياً التي تعبر عن الكالسيوم ، وهو بروتين يتوسط تداخل AMPAR المعتمد على النشاط ، ووجد أن الإفراط في التعبير عن الكالسيوم على مدى عمر الفأر أدى إلى ضعف ملحوظ في انقراض الخوف (CFE) وسعة الذاكرة العاملة ، تعتمد على وظيفة PFC العادية. الأكثر أهمية لهذه المناقشة ، كانت المراهقة هي الفترة الحرجة لإنتاج هذه العجوزات. عندما تم إسكات التعبير الزائد على وجه التحديد أثناء حقبة المراهقة ، تم إنقاذ وظيفة CFE الطبيعية.¹³³ أحد التفسيرات المحتملة لهذه النتائج هو أن استيعاب AMPAR والوظائف المرتبطة به مثل LTD هي أكثر حساسية للتنظيم خلال فترة المراهقة ، ويتم إيقاف هذا التنظيم ، أو على الأقل تقلص إلى حد كبير ، في الدماغ البالغ. ما إذا كان الإفراط في النشاط خلال فترة المراهقة يترجم إلى رقم متشابك تغير في PFC أو في مكان آخر غير معروف حاليا. ومع ذلك ، فمن المثير للاهتمام أنه تم العثور على تعبير الكالوني المنضبط في الفصام ، وهو مرض عصبي نمائي فيه حالات نقص المادة الرمادية PFC بارزة.^{134, 135, 136}

في PFC ، يتم تعديل اللدونة المتشابكة بشكل كبير من قبل مستقبلات الدوبامين ، وخاصة مستقبل D1.^{14, 122, 137} هذا الأمر ليس مفاجئًا منذ أن تم إثبات تحفيز مستقبلات D1 لتحفيز فسفرة AMPAR ، والتي بدورها تشجع على تهريب هذه المستقبلات إلى الغشاء الخارجي.^{138, 139} وبالتالي فإن مستقبل D1 هو موقع استراتيجي لإحداث تغييرات في التعبير المشبكي لـ AMPAR وفي النهاية في قوة و / أو عدد متشابك. في الرئيسيات غير البشرية البالغة ، تعمل نظم الأمفيتامين طويلة المدى على تضييق نطاق كثافة العمود الفقري على الخلايا الهرمية في PFC ولها تأثيرات ضارة على أداء الذاكرة العاملة.¹⁴⁰ علاوة على ذلك ، يبدو أن هذه التأثيرات ترجع إلى تغيرات في مستقبلات D1 لأن كل من التأثيرات المعرفية والمورفولوجية على الخلايا العصبية الهرمية PFC يمكن عكسها من خلال المعالجة طويلة الأمد بمضاد D1.¹⁴¹ إذا كان تعبير AMPAR-mediated LTD في حالة حساسية أكبر للتشكيل في مرحلة المراهقة ، عندئذ يمكن تضخيم التداخل المحفوظ لمستقبلات D1 مع هذه الآلية خلال فترة المراهقة مما يؤدي إلى نتائج مبالغ فيها عند المشبك. معالجات أخرى معروفة لدونة متشابك ، مثل D2 ،¹³⁹ المسكارينية،¹⁴² و cannabinoid¹⁴³ مستقبلات ، قد زادت قوة مماثلة خلال فترة المراهقة.

ضعف مرحلة المراهقة تجاه العوامل البيئية

وقد وصفت المراهقة بأنها فترة من الفرص المتميزة وتعزيز الضعف.¹ لقد تم الاعتراف منذ وقت طويل أن بداية تعاطي المخدرات مرتبط بمزيد من النزعة لاستخدام المخدرات في وقت لاحق من الحياة.^{144, 145, 146, 147} في السنوات الأخيرة ، تبيّن أن فترة اللدونة لدى المراهقين مرتبطة زمنياً بالوقت الأكثر تعرضاً للإدمان.¹⁴⁸ افترض البعض أن الإدمان يجند مسارات التعلم والذاكرة بطريقة غير مؤذية ،^{149, 150} لكن مسألة لماذا يكون الإدمان أكثر تدميراً في سن المراهقة مما هو عليه في سن البلوغ يبقى بلا إجابة. ترتبط المراهقة أيضًا بظهور مرض عقلي ، على سبيل المثال ارتفاع معدلات الاكتئاب في مرحلة المراهقة خاصة بالنسبة للإناث ،¹⁵¹ والمرحلة البادرية للذهان ، بما في ذلك انفصام الشخصية في وقت مبكر ، الأسطح خلال نافذة المراهقين.¹⁵² على الرغم من حقيقة أن المراهقين أكبر وأقوى من الأطفال الأصغر سنا ، فإن معدلات الوفيات تزيد أكثر من نسبة 200٪ من الطفولة ويرجع ذلك أساسا إلى الحوادث والانتحار وتعاطي المخدرات ، واضطرابات الأكل.¹

واحدة من أكثر الآثار البيئية المدروسة في مرحلة المراهقة هي تعاطي الكحول. في البالغين ، تم توثيق سمية الدماغ كنتيجة للإدمان المزمن على الكحول: المادة الرمادية القشرية الرقيقة هي الأبرز في PFC¹⁵³ وترتبط مع التغيرات في كثافة الخلايا العصبية والدبقية في كل من المداري¹⁵⁴ و cortices أمامي متفوقة.¹⁵⁵ ومن المثير للقلق ، أن الآثار الضارة لاستهلاك الكحول يبدو أنها تتضخم في مرحلة المراهقة. أظهرت الدراسات التي أجريت على البشر أن ضعف وظيفة الذاكرة هو أكثر وضوحًا بعد التعرض الحاد للكحول عند الأصغر سناً (الأعمار 21 – 24) مقارنة بالأشخاص الأكبر سناً (أعمار 25 – 29).¹⁵⁶ في فئران المراهقين ، يعيق إدارة الإيثانول الذاكرة المكانية بشكل انتقائي ، في حين أن الجرذان البالغة لا تتأثر بنفس الجرعات.¹⁵⁷ علاوة على ذلك ، فإن استهلاك الإيثانول في الجرذان الذي يحاكي شرب الشراهة يؤدي إلى أمراض أكثر انتشارًا في حيوانات المراهقين منها عند البالغين.¹⁵⁸

لا شك أن أساس الضعف المُحسَّن للكحول في فترة المراهقة أمرٌ معقد ويتضمن التفاعل مع أنظمة متعددة من الناقلات العصبية.¹⁵⁹ فيما يتعلق المرونة العصبية ، هناك آثار موثقة جيدا من الكحول على نظام الغلوتامات. بشكل حاد ، يثبط الإيثانول النقل العصبي في NMDAR ، بينما يؤدي التعرض الطويل الأمد إلى زيادة التثبيط التماثلي لإشارات NMDAR.^{159, 160} هناك أيضا أدلة متزايدة تشير إلى أن الإيثانول له تأثير أكبر على انتقال العصب الجلوتاماتي خلال فترة المراهقة من في وقت لاحق من الحياة. يرتبط تعرض الإيثانول عند الجرعات المنخفضة في الجرذان المراهقين بتثبيط الـ EPSCs المتواسط بوساطة الـ NMDAR في منطقة CA1 في منطقة قرن آمون بينما يتطلب الأمر جرعات عالية لتثبيط EPSC عند البالغين.¹⁶¹ كما يحظر الإيثانول LTP في الخلايا العصبية CA1 من الحصين في المراهقين ولكن ليس الفئران الكبار.¹⁶² وهكذا ، حتى استهلاك الكحول الحاد في مرحلة المراهقة يمكن أن يعطل آليات اللدونة في Hebbian ، وقد يؤدي المزيد من استهلاك الكحول المزمن في مرحلة المراهقة إلى زيادة التثبيط التلقائي للالانقلاب العصبي الغلوتاماتي الذي يمكن أن يؤدي إلى تغيرات طويلة المدى في عدد المشابك ومورفولوجيا العمود الفقري الشجيري.¹⁶⁰ ويعتقد أيضا أن تنظيم التوحيد المتجانس للنشاط التشابكي ، أي زيادة أو تقليل التدرج التشابكي عبر مجموعة كاملة من المشابك ، يتم بوساطة زيادة أو انخفاض التعبير عن مستقبلات AMPAR على الغشاء ما بعد المشبكي.¹⁶³ وهذا يشير إلى موقع محتمل للتفاعل بين اللدونة التنموية واللدونة التواصلية حيث أن كلاهما ينطوي على الاتجار في AMPARs. علاوة على ذلك ، ترتبط مواقع اللدونة التوازي مع الصفيحة التي تظهر اللدونة خلال الفترات الحرجة في القِشَرات البصرية والحسية الجسدية ، مما يشير إلى آلية محتملة لزيادة قابلية التعرض للدارات المختارة خلال مراحل التطوير المختلفة.¹⁶³ إذا كانت اللدونة المتشابكة في مرحلة المراهقة تحدث في المقام الأول في الدوائر العصبية التي تتوسط المعالجة التنفيذية ، فقد يؤدي اختلال اللدونة المشبكية في هذا الوقت إلى عجز دائم في التحكم في الانفعال والتفكير المنطقي وتثبيط الاندفاع. وفي المقابل ، يمكن أن يؤدي عدم وجود الرقابة التنفيذية إلى تفاقم النزعات الإدمانية وينتج عنه إدمان أكثر شدة.

كذلك فإن دماغ المراهق أكثر استجابة للإجهاد من الدماغ البالغ¹⁶⁴ ونتيجة لذلك قد يكون أكثر عرضة للاكتئاب.¹⁵¹ بالمقارنة مع الطريقة التي يمتلك بها الكحول تأثيرات خاصة بالسن والتي قد تعتمد على مناطق الدماغ الأكثر عمومية من البلاستيك ، فقد أظهرت دراسة حديثة أن آثار الإساءة الجنسية ، التي يفترض أن الإجهاد المرتبط بالإساءة ، تنتج أمراض مختلفة في الدماغ. في سن الطفولة والمراهق.¹⁶⁵ وتجدر الإشارة إلى أن حالات العجز في حجم المادة الرمادية الأمامية كانت أكثر وضوحًا في الأشخاص البالغين الذين عانوا من الإساءة الجنسية في سن 14 – 16.¹⁶⁵

تتضمن المسارات العصبية التي تتوسط وتعدل التأثيرات المجهدة على الوظيفة الإدراكية في الـ PFC إشارات أحادية الأمين.¹⁶⁴ وبالنظر إلى أهمية نقل العصبونات الدوبامين في الإجهاد الوسيط ، فإن تطوير تعصيب الدوبامين من PFC خلال النضوج المتأخر قد يوفر نظرة ثاقبة للحساسية المعززة للإجهاد في هذا العمر. في الرئيسيات غير البشرية ، فإن تعصيب الدوبامين لطبقة PFC المتوسطة يصل إلى ذروته بالقرب من بداية سن البلوغ ، ثم ينخفض ​​بسرعة إلى مستويات البالغين بينما يكون تعصيب الطبقات الأخرى ثابتًا طوال فترة ما بعد الولادة.¹⁶⁶ مستويات مستقبلات D1 أيضا ذروة وانخفاض إلى مستويات الكبار حول بداية سن البلوغ.¹⁶⁷ هذه النتائج التي تشير إلى أن الوصول إلى نمط مستقبلات D1 البالغ في وقت مبكر لا يبدو لدعم دور للدوبامين في تعزيز اللدونة من المراهقين. ومع ذلك ، في قشرة الفص الجبهي ، وقد لوحظ خصوصية الخلية في توزيع مستقبلات D1 مع الخلايا العصبية الخلايا الهرمية ، ولكن ليس interneurons ، معربا عن مستويات أعلى من مستقبلات D1 في مرحلة المراهقة من مرحلة البلوغ.¹⁶⁸ تشير بيانات القوارض هذه إلى أن التغيرات في تعبير مستقبلات D1 قد تزيد من إشارات الدوبامين في مرحلة المراهقة ، وبالتالي تستحوذ على قدر أكبر من المرونة خلال هذه الفترة الحرجة. ومع ذلك ، فإن التفسير البديل الموثوق به هو أن حالة المراهقة المتقبلة من قبل شركة LTD هي أكثر حساسية للمُحَوِلات مثل الدوبامين ، وأن الاختلافات الحرجة يمكن أن توجد في آليات اللدونة المشبكية المستقبلة بوساطة الغلوتامات في دماغ المراهق مقارنةً بنظيره البالغ.

الاعتبارات السريرية

يمكن أن يكون لتحديد الأساس الجزيئي لتشذيب متشابك في مرحلة المراهقة تداعيات سريرية واسعة النطاق. إذا ثبت أن NMDA-mediated LTD يكمن في الحد من الاتصال ، فإن المسارات داخل الخلايا المرتبطة بعمليات LTD ، بما في ذلك تلك التي تتوسط تداخل AMPAR ، يمكن أن تستهدف الحد من تشذيب التشابك المفرط في أمراض مثل الفصام و ADHD. نظرًا لأن مستقبل D1 عبارة عن مُشكِّل رئيسي لللدونة المشبكية في الـ PFC ، ويمكنه أيضًا تحديد قطبية اللدونة ، أي أن مستويات الدوبامين العالية يمكن أن تهيئ المشابك قبل الجبهية لـ LTD عبر LTP ،¹³⁷ العلاج مع مضادات الدوبامين أو الأدوية التي تستهدف إشارات الدوبامين داخل الخلايا قد تكون مفيدة أيضًا في تقليل آليات الإفراط في الإفراط في الذكاء. على طول هذه الخطوط نفسها ، يمكن للأدوية التي تؤثر على مستقبلات D1 أو مسارات الإشارات الخاصة بها أن تخفف من تأثير الضغط على دماغ المراهقين من الأفراد المعرضين لخطر الاكتئاب. وبالمثل ، فإن مشاركة مستقبلات الغلوتامات ، بما في ذلك mGluRs ،¹²⁶ في الإدمان على المخدرات والكحول يثير احتمال أن استهداف الصيدلة من إشارات الغلوتامات قد يكون لديه القدرة على تقليل العواقب على المدى الطويل من تعاطي المخدرات في مرحلة المراهقة. بنفس الطريقة التي أنتج بها اكتشاف آليات mGluR5 الشاذة في متلازمة X الهشة أساليب علاجية جديدة لعلاج هذا المرض ،^{169, 170, 171} قد يؤدي المزيد من التبصر في الركائز الجزيئية لنضج المراهقين في القشرة المخية قبل الجبهية إلى تطوير دوائي مماثل للاضطرابات والتعرض البيئي المرتبط بتطور غير طبيعي للمراهقين.

استنتاجات

عصر المراهقين هو وقت ينبئ فيه صقل الترابط التوازن الاستثنائي / المثبط المناسب في PFC ، وهي فترة حرجة للنضج الطبيعي للأداء التنفيذي. يفترض أن مرحلة المراهقة هي الوقت الذي يحدث فيه تقليم متشابك مدفوع من قبل LTD بمعدل مرتفع في المناطق التي تحكم وظيفة إدراكية أعلى مثل PFC. وعلاوة على ذلك ، يُفترض أن الانتقال إلى مرحلة البلوغ يتسم بتغيرات في المشبك الذي يجعل الخلية العصبية الناضجة أقل حساسية لاستيعاب AMPAR ، ويقل احتمال خضوعها لـ LTD وبالتالي تقل احتمالية خضوعها للتراجع عن الاتصالات المتشابكة.

شكر وتقدير

ملاحظة

يعلن المؤلف أي تضارب في المصالح.

مراجع حسابات