1. واي تشونغ وونغ,
2. كيرستين أ. فورد,
3. نيكول إي,
4. جيمس إيو
5. ميشلا مارينيللي

+إظهار الانتماءات

+ ملاحظات المؤلف

• عنوان JE McCutcheon الحالي: قسم علم النفس ، جامعة إلينوي في شيكاغو ، شيكاغو ، إلينوي 60607.

• مساهمات المؤلف: أبحاث WCW و JEM و MM المصممة ؛ قام كل من WCW و KAF و NEP و MM بإجراء بحث ؛ WCW، KAF، NEP، JEM، and MM anald data؛ كتبت WCW و JEM و MM الورقة.

1. مجلة علم الأعصاب ، شنومكس مارس شنومكس، 33(11): 4913-4922; doi: 10.1523/JNEUROSCI.1371-12.2013

• ملخص
• نص كامل
• النص الكامل (PDF)

ملخص

في البشر ، فترة المراهقة هي فترة ميل متزايد لتطوير إدمان الكوكايين. ومن غير المعروف ما إذا كان هذا يعزى إلى زيادة فرص الحصول على الكوكايين والتعرض له في هذا العمر ، أو ما إذا كان دماغ المراهقين معرضا بشكل خاص للخصائص المسببة للإدمان للكوكايين. هنا ، أخضعنا فئران المراهقين (P42) والبالغين (XP88) لمجموعة واسعة من إجراءات الإدارة الذاتية للكوكايين. بالإضافة إلى ذلك ، لتحديد ما إذا كانت الاختلافات السلوكية مرتبطة بالاختلافات التنموية في نشاط الدوبامين ، قمنا بفحص ونشاط نشاط الخلايا العصبية الدوبامين. بالنسبة إلى البالغين ، أخذ الفئران المراهقين الكوكايين بسهولة أكبر ، وكانوا أكثر حساسية للجرعات الأقل ، وأظهروا زيادة أكبر في تناول الكوكايين ، وكانوا أقل عرضة لزيادة السعر (أي أنهم كانوا "غير مرنين" أكثر). في موازاة ذلك ، أظهر المراهقون أيضًا نشاطًا مرتفعًا في الخلايا العصبية الدوبامين المنطقة البطنية tegmental area ، وهي ميزة معروفة بأنها مرتبطة بزيادة سلوك الإدارة الذاتية. التلاعب الدوائية للدوبامين د₂ وظيفة مستقبلات مع quinpirole (ناهض) أو eticlopride (antagonist) ، لتغيير نشاط الخلايا العصبية الدوبامين ، والقضاء على اختلافات العمر في الإدارة الذاتية للكوكايين. هذه البيانات تشير إلى وجود علاقة سببية بين المحددات السلوكية والكهربية من مسؤولية إدمان الكوكايين. في الختام ، يظهر المراهقين الصفات السلوكية والكهربية من مسؤولية الإدمان المتزايدة.

المُقدّمة

فترة المراهقة هي فترة النزعة المتزايدة لتطوير إدمان الكوكايين عند البشر (كاندل وآخرون ، 1992; Chambers et al.، 2003; جونستون وآخرون، 2011) ، كما يتجلى من خلال تطور المرض بشكل أسرع والأعراض الأكثر حدة (أنتوني و Petronis ، 1995; باتون وآخرون ، 2004; Reboussin و Anthony ، 2006; تشن وآخرون ، 2009). ومن غير الواضح ما إذا كانت هذه الحساسية المرتفعة ناتجة عن زيادة التعرض للمخدرات والتجريب أو ما إذا كان المراهقون أكثر حساسية للخصائص المسببة للإدمان للكوكايين. من الصعب تحديد هذا في البشر لأن المرء لا يستطيع تفسير الاختلافات في فرص تعاطي المخدرات عبر العصور. وبالمثل ، من المستحيل دراسة استخدام الكوكايين في غياب العوامل غير البيولوجية ، مثل التأثيرات الاجتماعية والاقتصادية على تعاطي المخدرات.

باستخدام نماذج حيوانية ، يمكننا دراسة تعاطي المخدرات تحت ظروف الوصول المتساوي للمخدرات. على الرغم من أنه لا توجد مهمة سلوكية واحدة يمكن أن تصمم كل عنصر من عناصر الإدمان ، إلا أن إجراءات الإدارة الذاتية المختلفة يمكن أن تشكل جوانب محددة من تناول المخدرات (للمراجعة ، انظر لينش وكارول ، 2001). تشير الدراسات الحالية إلى أن الجرذان المراهقين ، مقارنة بالفئران البالغة ، يأخذون المزيد من أدوية تعاطي معينة (Schramm-Sapyta et al.، 2009) ، مثل الكحول (Doremus et al.، 2005; Siegmund et al.، 2005) والنيكوتين والأمفيتامين (Levin وآخرون ، 2007; شهبازي وآخرون ، 2008). ومع ذلك ، فإن الدراسات المتعلقة بالكوكايين غير متسقة ، وللأسف ، لم تستخدم إلا إجراءات اكتساب الجرعة الواحدة. تظهر بعض الدراسات أن المراهقين لديهم مدخول أكبر من البالغين (أنكر وكارول ، 2010; Schramm-Sapyta et al.، 2011) ، بينما أظهر البعض الآخر أن المراهقين والبالغين لا يختلفون (Leslie وآخرون ، 2004; Belluzzi وآخرون ، 2005; فرانتز وآخرون ، 2007; Kantak et al.، 2007; Kerstetter و Kantak ، 2007; هارفي وآخرون ، 2009; Li و Frantz ، 2009). لمعالجة هذه التناقضات ، استخدمنا هنا مجموعة واسعة من جرعات الكوكايين وإجراءات الإدارة الذاتية لتكوين نماذج لأبعاد متعددة من تعاطي المخدرات ، وهي المدخول والحساسية [اكتساب الإدارة الذاتية ، باستخدام قصير (ShA) / طويل (LgA) إجراءات الوصول ، وتصاعد المدخول ، واستهلاك الكوكايين كدالة للسعر (كمية الكوكايين عندما تزداد نسبة الحصول على الدواء). باستخدام هذه الإجراءات ، وجدنا أنه ، بالنسبة للفئران البالغة ، أظهر فئران المراهقين سلوكًا متزايدًا للإدارة الذاتية للكوكايين.

ويرتبط تعاطي الكوكايين المتصاعد مع زيادة نشاط الخلايا العصبية الدوبامين (TTA) في المنطقة القطنية البطنية (VTA) في الجرذان البالغة (مارينيللي وأبيض ، 2000). من المثير للاهتمام ، هو أيضا زيادة نشاط الخلايا العصبية الدوبامين خلال فترة المراهقة (McCutcheon و Marinelli ، 2009; McCutcheon وآخرون ، 2012). سعينا إلى إنشاء العلاقة السببية بين التدابير السلوكية والفسيولوجية من مسؤولية الإدمان من خلال إدارة الأدوية التي تعديل النشاط العصبي الدوبامين ، خلال إدارة الذات الكوكائين. على وجه التحديد ، قمنا باختبار الفرضية القائلة بأن إنقاص زيادة نشاط الخلايا العصبية الدوبامين في الفئران المراهقين سيقلل من استهلاكهم المرتفع من الكوكايين إلى المستويات الملحوظة عند البالغين ؛ على العكس من ذلك ، فإن زيادة نشاط الخلايا العصبية في الدوبامين لدى البالغين سيزيد من تناولهم للكوكايين إلى المستويات التي يلاحظها المراهقون.

مواد وطرق

النتائج

الكوكايين الإدارة الذاتية

تجربة 1: اختلافات العمر في الحصول على الإدارة الذاتية

شا.

قارنا سلوك الإدارة الذاتية للمالحة وخمس جرعات من الكوكايين. بالنسبة لجميع الجرعات ، استقرت مدخول الكوكايين عادة بعد 2 d من تعاطي الكوكايين الذاتي (لم تظهر البيانات) ؛ لذلك ، تظهر ملامح الاكتساب في الشكل 1A تضمين البيانات فقط من يوم 3 فصاعدًا.

 

عرض نسخة أكبر: 

• في هذه الصفحة
• في نافذة جديدة
• تنزيل كـ PowerPoint الشرائح

الرقم 1. 

اكتساب سلوك تعاطي الكوكايين الذاتي عبر جرعات الكوكايين. A، تناول كمية من المياه المالحة أو الكوكايين بمعدل منخفض جداً (75 μg / kg لكل التسريب) ، منخفض (150 μg / kg لكل التسريب) ، منخفض بشكل معتدل (300 μg / kg لكل التسريب) ، معتدل (600 μg / kg في infusion) ، أو جرعة عالية (1200 μg / kg per infusion) أثناء الجرعة اليومية ShA (1.5 h). تمثل كل نقطة متوسط ​​± SEM لكل مجموعة في كل جلسة من جلسات الإدارة الذاتية لـ 1.5. المراهقون (n = 6 و 8 و 8 و 16 و 20 و 12) والبالغين (n = 6 و 8 و 9 و 11 و 18 و 13) بجرعات 0 و 75 و 150 و 300 و 600 و 1200 μg / kg لكل عملية ضخ ، على التوالي ؛ n = 14 للمراهقين قبل سن المراهقة عند جرعة 300 μg / kg لكل التسريب. Bاكتساب الإدارة الذاتية للكوكايين عند جرعات مختلفة من الكوكايين في المراهقين بالنسبة للبالغين. تمثل كل نقطة متوسط ​​± SEM لآخر أيام الإدارة الذاتية 3 بالجرعات الموضحة في A.

As الشكل 1A العروض والمراهقين والبالغين من نفس الكميات المماثلة من المالحة (تأثير العمر ، F_(1,10) = 0.01، ns) ، الكوكايين بجرعة منخفضة جدًا (75 μg / kg لكل ضخ ، تأثير العمر ، F_(1,14) = 0.03، ns) ، والكوكايين بجرعة عالية (1200 μg / kg لكل ضخ ، تأثير العمر ، F_(1,23) = 0.22، ns). المراهقين الذين يدرسون كوكايين أكثر من البالغين بجرعة منخفضة (150 μg / kg لكل ضخ ، تأثير العمر ، F_(1,15) = 11.27، p <0.01) ، جرعة منخفضة بشكل معتدل (300 ميكروغرام / كغ لكل تسريب ، تأثير العمر ، F_(2,38) = 9.85، p <0.001) ، وجرعة معتدلة (600 ميكروغرام / كغ لكل تسريب ، تأثير العمر ، F_(1,36) = 19.83، p <0.001). تم اختبار الفئران قبل البلوغ أيضًا بجرعة منخفضة بشكل معتدل (300 ميكروغرام / كغ لكل تسريب). يختلف المدخول حسب العمر (تأثير العمر ، F_(2,38) = 2.85، p <0.001). على وجه التحديد ، أظهر المراهقون والبالغون الذين لم يبلغوا سن البلوغ تناولًا مشابهًا للكوكايين (ns) ، في حين أظهر المراهقون تناولًا أكبر من كل من المراهقين قبل سن البلوغ والبالغين (p <0.001). الشكل 1B يظهر متوسط ​​المتحصل لكل جرعة ، على مدار آخر 3 للإدارة الذاتية عند كل جرعة. لم يتم إجراء مقارنات جماعية مباشرة لأنه تم اختبار جرعات مختلفة في تجارب منفصلة ، عبر عدة أشهر. لم تُدرج أدنى جرعة (75 μg / kg) لأن متوسطات المجموعات كانت مائلة من جرذ واحد من المراهقين ومن جرذ بالغ واحد يعرض كميات كبيرة جداً من تناول الدواء ، حيث يحدث غالباً لجرعات منخفضة جداً. يوضح الشكل منحنى الجرعة والاستجابة المعكوس التقليدي على شكل حرف U للإدارة الذاتية للكوكايين (لينش وكارول ، 2001) في كلتا المجموعتين العمريتين.

ثم بحثنا فيما إذا كان المراهقون يكتسبون الإدارة الذاتية بسرعة أكبر من البالغين من خلال فحص نسبة الفئران التي وصلت إلى اكتساب الإدارة الذاتية للكوكايين وعدد الأيام التي استغرقها الوصول إلى اكتسابها. لتنفيذ هذه التجربة ، قمنا بتأسيس معيار اقتناء كما اقترحه ميتشل وآخرون. (2005) باستخدام الحوض الصغير للتوزيع النسبي للاستجابات على الجهاز النشط ، المتراكم على جميع جلسات الإدارة الذاتية. يمثل الحوض نقطة تغيير في السلوك ، حيث لم تستطع الفئران التي تستجيب أقل من قيمة القاع بعد معرفة العلاقة بين ثقب الأنف والمكافأة ، بينما اكتسبت الفئران التي تستجيب أكثر من قيمة الحوض الصغير سلوك الإدارة الذاتية. استخدمنا مجموعة كبيرة منفصلة من الفئران (المراهقين ، n = 55 الكبار، n = 58) ، حيث أظهر المراهقون مرة أخرى كمية أكبر من البالغين (التين 2A. تأثير العمر ، F_(1,111) = 26.89، p <0.001). أظهر البالغون توزعًا ثنائي الشكل لوخز الأنف ، مع وجود حوض عند 15 نقرة بالأنف. في المقابل ، لم يُظهر المراهقون توزيعًا ثنائي الشكل ، لأنهم يفتقرون إلى نسب عالية من معدلات الاستجابة المنخفضة (التين 2C) ، مما يشير إلى اكتساب مزيد من السرعة للإدارة الذاتية. في الواقع ، باستخدام معيار اقتناء دفعات 15 ، أظهر المراهقون معدل اكتساب أسرع وأكبر من البالغين (التين 2B؛ فيشر ، ذيلان ، p = 0.001). علاوة على ذلك ، بحلول اليوم الأخير ، فشل 29٪ من البالغين في استيفاء معايير الاستحواذ مقارنةً بـ 5٪ فقط لدى المراهقين. ولذلك ، فإن المراهقين أكثر ميلاً من البالغين على اكتساب الإدارة الذاتية للكوكايين والحصول عليها بسرعة أكبر.

 

عرض نسخة أكبر: 

• في هذه الصفحة
• في نافذة جديدة
• تنزيل كـ PowerPoint الشرائح

الرقم 2. 

نمط اكتساب الإدارة الذاتية للكوكايين بجرعة معتدلة (600 μg / kg لكل التسريب) خلال ShA (1.5 h). A، المدخول في الفوج المستخدم لغرض إنشاء معايير الاستحواذ. تمثل كل نقطة متوسط ​​± SEM لكل مجموعة في كل جلسة من جلسات الإدارة الذاتية لـ 1.5. أقحم ، وسجلات ضخ الممثل من المراهقين والفئران الكبار على جلسة الإدارة الذاتية 1.5 ح. B، معدل اكتساب الإدارة الذاتية للكوكايين. تمثل الخطوط النسبة المئوية للفئران التي تفي بمعايير الاستحواذ. Cتوزيع ذرات الأنف في الفتحة النشطة أثناء الحصول على الكوكايين من الإدارة الذاتية. يتم الاحتفاظ عدد من كزة الأنف من جميع الفئران وجميع الجلسات في فترات من 5. القضبان هي عدد ثقب الأنف الفعال في كل فاصل زمني بن معين. المراهقين، n = 55 الكبار، n = 58.

LGA.

ولضمان عدم عزو الاختلافات في كمية الكوكايين إلى عدم كفاية وقت أخذ العينات ، قارنا أيضا سلوك اكتساب جرذان المراهقين مقابل الكبار أثناء العلاج بالـ LgA إلى الإدارة الذاتية للكوكايين. مثل الشكل 3 أظهرت المراهقين تناول كميات أكبر من الكوكايين مقارنة مع البالغين في إجراء LgA (جلسات 6 h) (تأثير العمر ، F_(1,19) = 25.45، p <0.001 ؛ تأثير الجلسة ، F_(9,171) = 9.89، p <0.001 ؛ العمر × تفاعل الجلسة ، F_(9,171) = 3.41، p <0.001).

 

عرض نسخة أكبر: 

• في هذه الصفحة
• في نافذة جديدة
• تنزيل كـ PowerPoint الشرائح

الرقم 3. 

اكتساب سلوك تعاطي الكوكايين الذاتي بجرعة معتدلة (600 μg / kg per infusion) أثناء LgA (6 h). تمثل كل نقطة متوسطات ± SEM لكل مجموعة في كل جلسة من جلسات الإدارة الذاتية لـ 6. المراهقين، n = 9 الكبار، n = 12.

التجربة 2: الاختلافات العمرية في تصعيد الإدارة الذاتية للكوكايين

لمساواة المتحصل بين المجموعات ، خلال جلسات التدريب التي سبقت اختبار التصعيد ، كان يقتصر تناول 15-20 على كل جلسة (التين 4A. تأثير العمر ، F_(1,18) = 2.56 ، ns؛ تأثير الجلسة ، F_(7,126) = 3.53، p <0.01 ؛ العمر × تفاعل الجلسة ، F_(7,126) = 0.39، ns). خلال هذه الدورات التدريبية ، كان المراهقون أسرع من البالغين في الوصول إلى 15-20 infusions (التين 4A، أقحم ؛ t₍₂₀₎ = −2.92 ، p <0.01). ثم تم تقسيم الفئران إلى مجموعات ShA و LgA ، مع تناول مماثل أثناء التدريب (تأثير شرط الوصول ، F_(1,18) = 0.006 ، ns؛ عمر × تفاعل المجموعة ، F_(1,18) = 0.12، ns).

 

عرض نسخة أكبر: 

• في هذه الصفحة
• في نافذة جديدة
• تنزيل كـ PowerPoint الشرائح

الرقم 4. 

تصعيد الإدارة الذاتية للكوكايين بجرعة متوسطة (600 μg / kg لكل التسريب). Aجلسات تدريب مقيدة اقتصرت فيها جميع المجموعات على دفعات 15 – 20 ذاتية الإدارة لكل جلسة ، مرتين في اليوم لـ 4 d ، مع كل جلسة تستمر بحد أقصى 3 h. أقحم ، الوقت اللازم للوصول إلى دفعات 15 – 20 لكل جلسة (الشريط الأسود ، المراهقين ، الشريط الأبيض ، البالغين). B، المدخول خلال جلسات 6 h LgA. C، المدخول خلال 1.5 h في مجموعة ShA ولأول 1.5 h في مجموعة LgA. تمثل كل نقطة متوسطات ± SEM لكل مجموعة في كل جلسة إدارة ذاتية. المراهقين LgA ، n = 5 المراهقين ShA ، n = 5 الكبار LgA ، n = 6 والكبار ShA ، n = 6. *p <0.05 ؛ **p <0.01 ؛ ***p <0.001 مقارنة باليوم الأول.

حلّلنا أولاً المدخول من 6 h في مجموعات LgA. مثل الشكل 4B أظهرت أن المراهقين تناولوا كمية من الكوكايين أكثر من البالغين (تأثير العمر ، F_(1,9) = 12.27، p <0.01) ؛ تغير المدخول بمرور الوقت (تأثير الجلسة ، F_(11,99) = 6.76، p <0.001) ، كما تغيرت العلاقة بين الفئات العمرية بمرور الوقت (العمر × تفاعل الجلسة ، F_(11,99) = 8.31، p <0.001). في الواقع ، لوحظ تصاعد في تناول الكوكايين لدى المراهقين (تأثير الجلسة عند المراهقين ، F_(11,44) = 3.4، p <0.002) ولكن ليس عند البالغين (تأثير الجلسة عند البالغين ، F_(11,55) = 1.2، ns). على وجه التحديد ، بدأ تعاطي الكوكايين في المراهقين في الزيادة من جلسة 4 (p <0.05 مقارنة بالجلسة 1) واستمر في الزيادة بعد ذلك (الكل p القيم <0.01). على العكس من ذلك ، لم يزد تناول الكوكايين عند البالغين (ns لجميع الجلسات مقابل الجلسة 1).

ثم قمنا بمقارنة التصعيد تحت ظروف ShA و LgA من خلال تحليل المتحصل من أول 1.5 h لكل جلسة من مجموعتي الجرذان (أحمد وكوب ، 1998)؛ وقد تم ذلك مع السن وحالة الوصول كعوامل بين الموضوع والدورة كعامل داخل الموضوع. مثل الشكل 4C يظهر مرة أخرى أن المراهقين يتناولون كمية من الكوكايين أكثر من البالغين (تأثير العمر ، F_(1,18) = 13.04، p <0.001) ؛ تغير المدخول بمرور الوقت (تأثير الجلسة ، F_(11,99) = 3.54، p <0.001) ، كما تغيرت العلاقة بين الفئات العمرية وظروف الوصول بمرور الوقت (العمر × تفاعل الجلسة ، F_(11,198) = 4.55، p <0.001 ؛ شرط الوصول × تفاعل الجلسة ، F_(11,198) = 1.84، p <0.05). كشف التحليل اللاحق لكل مجموعة (مفصولة حسب العمر وحالة الوصول) عن تأثير رئيسي للجلسة فقط في الفئران المراهقين تحت ظروف LgA (المراهق LgA ، F_(11,44) = 3.38، p <0.01 ؛ الكبار LgA ، F_(11,55) = 1.20 ، ns؛ المراهق ShA ، F_(11,44) = 1.78 ، ns؛ الكبار ShA ، F_(11,55) = 1.65، ns). وظيفة وأظهرت الاختبارات أنه بالنسبة للمراهقين الذين يعانون من LgA ، ازداد المدخول من جلسة 8 فصاعدًا بالنسبة إلى جلسة 1 (p <0.05). وهكذا ، حتى عندما تم النظر في أول 1.5 ساعة فقط من الاختبار ، لوحظ تصاعد في تناول الكوكايين لدى المراهقين الذين يعانون من LgA ولكن ليس في المراهقين الذين يعانون من ShA أو البالغين في ظل ظروف ShA أو LgA.

التجربة 3: اختلافات العمر في استهلاك الكوكايين كدالة على السعر

As الشكل 5A أظهرت المراهقين أن أنفها أكثر من الكبار للكوكايين بجرعة عالية (1200 μg / kg لكل التسريب). بالنسبة للفتحة النشطة ، زادت الاستجابة كلما ازدادت متطلبات FR (أي السعر) (تأثير النسبة ، F_(4,68) = 15.55، p <0.001) ، وقد حدث هذا بشكل أكبر بالنسبة للمراهقين أكثر من البالغين (التين 5. تأثير العمر ، F_(1,17) = 11.38، p <0.01 ؛ تفاعل نسبة العمر × ، F_(4,68) = 2.85، p <0.05). على وجه الخصوص ، استجاب المراهقون أكثر من البالغين بأسعار عالية (FR6 ، p <0.01 ؛ FR12 ، p <0.05 ؛ و FR24 ، p <0.05) ولكن ليس بأسعار منخفضة (FR1 و FR3، ns). لم تتغير استجابة الفتحة غير النشطة مع زيادة النسبة (تأثير النسبة ، F_(4,68) = 1.77 ، ns) في أي فئة عمرية (تأثير العمر ، F_(1,17) = 3.04 ، ns؛ التفاعل بين العمر ونسبة F_(4,68) = 0.41، ns). اتضح التمييز بين الفجوة النشطة وغير النشطة بقوة مع زيادة النسبة ، مع التمييز أصبح واضحا في مرحلة مبكرة من المراهقين من البالغين (تأثير ثقب ، F_(1,17) = 63.09، p <0.001 ؛ نسبة × تفاعل الفتحة ، F_(4,68) = 21.10، p <0.001 ؛ نسبة × ثقب × تفاعل العمر ، F_(4,68) = 3.71، p <0.01). على وجه التحديد ، تعرض المراهقون للتمييز في FR6 و 12 و 24 (p <0.05) ، في حين أن البالغين لا يميزون إلا عند مستوى FR12 و FR24 (p <0.05).

 

عرض نسخة أكبر: 

• في هذه الصفحة
• في نافذة جديدة
• تنزيل كـ PowerPoint الشرائح

الرقم 5. 

الإدارة الذاتية للكوكايين (1200 μg / kg per infusion) كدالة على السعر. Aعدد ذرات الأنف عند زيادة سعر الكوكايين ، بزيادة FR للحصول على الدواء. B، استهلاك الكوكايين (عدد الحقن الذاتية) كدالة للسعر (أي النسبة) ، مرسومة على مقياس لوغاريتمي وتناسب وفقا لمعادلة الطلب الأسي. Q₀مستوى الاستهلاك بأقل سعر ؛ α ، مرونة الطلب على الكوكايين ؛ P_ماكس، السعر الذي ينتقل من خلاله السلوك غير المرنة إلى المرونة. R²، مربع معامل الارتباط (بمعنى معامل التحديد) لملاءمة المنحنى. تمثل كل نقطة متوسط ​​قيم SEM لكل مجموعة في اليوم الثاني لكل نسبة. المراهقين، n = 7 الكبار، n = 12. *p <0.05 ؛ **p <0.01 مقارنة بالبالغين.

قمنا بتحليل الطريقة التي يختلف بها الاستهلاك (أي عدد عمليات الضبط الذاتي) كدالة للسعر (أي النسبة) من خلال ملائمة البيانات إلى منحنى الطلب الأسي هيرش و سيلبيربيرج (2008). البيانات من كل من المراهقين والبالغين تناسب المنحنى جيدا (R² = 0.94 للمراهقين ؛ R² = 0.96 للبالغين) ، وتظهر القيم من هذه المنحنيات الشكل 5ب. س₀ (الاستهلاك الأقصى بأقل سعر) كان متشابهًا عبر الأعمار (F_(1,5) = 0.001، ns). انخفض الاستهلاك كدالة للسعر ، وكان الانخفاض أقل حدة في المراهقين مقابل البالغين. أي أن المراهقين لديهم α أصغر من البالغين (F_(1,5) = 10.45، p <0.05) ، مما يشير إلى أن الطلب كان غير مرن لدى المراهقين أكثر من البالغين.

تجربة 4: الاختلافات العمرية على مستويات الكوكايين ومستقلباته في الدماغ

كان هناك اتجاه للمراهقين للحصول على مستويات أقل من الكوكايين في الدم (923.24 ± 67.32 مقابل 1119.73 ± 66.94 ng / ml ، t₍₉₎ = −2.05 ، p = 0.070) ولكن ليس في الدماغ (5135.20 ± 281.25 مقابل 6947.00 ± 971.28 ng / g ، t₍₉₎ = −1.64، ns). كان هناك أيضا اتجاه للمراهقين للحصول على مستويات أقل من مستحلب الكوكايين benzoylecgonine في الدم (754.72 ± 81.09 مقابل 1086.70 ± 133.07 ng / ml ، t₍₉₎ = −2.02 ، p = 0.074) وفي المخ (123.30 ± 13.80 مقابل 184.38 ± 25.15 ng / g ، t₍₉₎ = −2.00 ، p = 0.076). لم تكن هناك فروق معنوية كبيرة في مستويات مستقلب الكوكايين مستقلب الميثيل استير في الدم (105.84 ± 5.08 مقابل 87.27 ± 9.48 ng / ml ، t₍₉₎ = 1.62، ns) أو brain (138.54 ± 9.62 xNUMX ± 146.44 ng / g، U₍₁₁₎ = 14.00، Z = −0.09، ns). لم تكن هناك اختلافات في أيض النوروكايين في الدم (8.28 ± 0.96 مقابل 11.77 ± 1.72 ، t₍₉₎ = −1.67، ns). مستويات نوروكوكين في الدماغ كانت غير قابلة للكشف في معظم العينات (لا تظهر البيانات).

في الجسم الحي تسجيل خارج الخلية من الخلايا العصبية VTA

بالنسبة للبالغين ، أظهر المراهقون معدلات أعلى لاطلاق النار من الخلايا العصبية الدوبامين VTA بواسطة ∼1 Hz (∼24٪) (التين 6A; t₍₄₁₎ = 2.33؛ p <0.05). كان مقدار الانفجار متشابهًا عبر العصور. تم قياس ذلك كنسبة مئوية من المسامير المنبعثة في رشقات نارية (التين 6A; t₍₄₁₎ = 0.30 نانوثانية) وتكرار الأحداث انفجار (0.46 ± 0.08 مقابل 0.51 ± 0.09 هرتز ، t₍₄₁₎ = −0.40 م). ومع ذلك ، أظهر المراهقين أحداث انفجار أكبر من البالغين ، مع مزيد من المسامير في انفجار (التين 6A; t₍₄₁₎ = 2.28؛ p <0.05) واتجاه نحو فترات انفجار أطول (256.76 ± 35.12 مقابل 157.60 ± 33.40 مللي ثانية ، t₍₄₇₎ = 2.01، p = 0.051). مثل الشكل 6B تظهر ، كانت منطقة VTA التي تم أخذ عينات منها قابلة للمقارنة عبر الأعمار (تأثير العمر ، F_(1,41) = 2.71 ، ns؛ عمر × التفاعل مع الهيكل ، F_(2,82) = 0.28، ns). كانت الإحداثيات (بالميليمترات) للمراهقين مقابل البالغين كما يلي: anteroposterior و 3.57 ± 0.04 vs 3.66 ± 0.05؛ mediolateral، 0.84 ± 0.05 xNUMX 0.97؛ dorsoventral و 0.07 ± 7.79 xNUMX ± 0.05. كانت النتائج مماثلة إذا تم تحليل الخلية الأخيرة المسجلة مع الصبغة الخضراء السريعة (لم يتم عرض البيانات).

 

عرض نسخة أكبر: 

• في هذه الصفحة
• في نافذة جديدة
• تنزيل كـ PowerPoint الشرائح

الرقم 6. 

A، نشاط الخلايا العصبية الدوبامين. اليسار ، معدل إطلاق النار ؛ الأوسط ، ارتفاع مفاجئ (نسبة مئوية) ؛ صحيح ، المسامير لكل انفجار. يمثل كل شريط عمودي متوسط ​​± SEM لكل مجموعة. المراهقين، n = 24 خلايا من الجرذان 11 ؛ الكبار، n = 19 خلايا من الجرذان 11. *p <0.05 مقارنة بالبالغين. B، موقع الخلايا العصبية الدوبامين عينات في VTA. المواقع (في ملليمتر) هي الأمامي الخلفي من لامدا (AP) ، mediolateral من خط الوسط (ML) ، و dorsoventral من سطح القشرة (DV). تمثل كل دائرة / مربع موقع خلية عصبية دوبامين واحدة. C، الصور النسيجية الممثل من الخلايا التي تمثلها المربعات في B. يتم وضع علامة وضع الكهربائي مع سهم أسود. الخط الأسود هو علامة مرجعية وهو جزء من قطعة العين في المجهر.

آثار المخدرات التي تعديل نشاط الخلايا العصبية الدوبامين على إدارة الذات الكوكايين

اختبرنا العلاقة بين نشاط العصبونات الدوبامين والإدارة الذاتية من خلال تعديل نشاط الدوبامين العصبي دوائيا وفحص تأثيره على تعاطي الكوكايين الذاتي بجرعة معتدلة (600 μg / kg لكل التسريب). Quinpirole ، د₂ ناهض مستقبلات ، وكان يستخدم لتقليل النشاط العصبي ، و eticlopride ، و D₂ مضادات مستقبلات ، كان يستخدم لزيادة نشاط الخلايا العصبية (Marinelli et al.، 2003). تم تدريب الفئران لأول مرة في FR1 لـ 2 d (لا تظهر البيانات) ؛ ثم تم تدريبهم في FR3 لـ 4 أيام إضافية. ثم تم تقسيم الجرذان إلى ثلاث مجموعات مع كمية مماثلة من الكوكايين (تأثير المخدرات ، F_(2,61) = 2.08، ns) التي تم جدولتها لتلقي المالحة ، quinpirole (0.2 μg / kg ، sc) أو eticlopride (0.2 μg / kg، sc). كما هو موضح في الشكل 7خلال الفترة التي سبقت المعالجة ، تم الحفاظ على الفروق بين المراهقين والبالغين في مدخول الكوكايين في جميع المجموعات (تأثير العمر ، F_(1,61) = 31.08، p <0.001 ؛ تأثير المخدرات ، F_(2,61) = 2.08 ، ns؛ عمر × التفاعل الدوائي ، F_(2,61) = 1.68، ns). ثم قمنا بمقارنة السلوك قبل (المعالجة ، معدل 3 d قبل المعالجة) مقابل العلاج بعد المعالجة (posttreatment). تم ذلك باستخدام نقطة زمنية (ما قبل مرحلة ما بعد) كعامل داخل الموضوع والسن (المراهقين مقابل البالغين) والدواء (المالحة ، quinpirole ، eticlopride) كعوامل بين الموضوع. تغير السلوك وفقا للدواء الذي كان يدار (المخدرات × نقطة التفاعل التفاعل: F_(2,61) = 14,43، p <0.001) وعمر الأشخاص (العمر × تفاعل النقطة الزمنية ، F_(1,61) = 11.96، p <0.001 ؛ العمر × الدواء × تفاعل النقطة الزمنية ، F_(2,61) = 6.84، p <0.01). على وجه التحديد ، لم يكن للعلاج بالمحلول الملحي أي تأثير على أي من الفئات العمرية مثل أن المراهقين حافظوا على تناول كميات أكبر من الكوكايين مقارنة بالبالغين p <0.05 ؛ المعالجة مقابل المعالجة اللاحقة ، NS). قمع Quinpirole تناول الكوكايين عند المراهقين ، مما يجعل المراهقين "شبيهيًا بالبالغين" (للمعالجة اللاحقة ، المراهقون مقابل البالغين ، ns ؛ المراهقون المعالجة المسبقة مقابل المراهقين بعد العلاج ، p <0.05). زاد Eticlopride من تناول الكوكايين لدى البالغين ، مما يجعلها "شبيهة بالمراهقين" (للمعالجة اللاحقة ، المراهقون مقابل البالغين ، ns ؛ المعالجة المسبقة للبالغين مقابل البالغين بعد المعالجة ، p <0.001). للتأكد من أن تأثير quinpirole لم يكن قطعة أثرية لسلوك خط الأساس العالي (ما قبل quinpirole) للمراهقين ، كررنا تحليلنا بعد استبعاد ثلاثة فئران مراهقة ذات مدخول أساسي مرتفع في هذه المجموعة. كانت النتائج متشابهة ، حتى مع إزالة هذه الفئران (البيانات غير معروضة).

 

عرض نسخة أكبر: 

• في هذه الصفحة
• في نافذة جديدة
• تنزيل كـ PowerPoint الشرائح

الرقم 7. 

الكوكايين الإدارة الذاتية بجرعة معتدلة (600 ميكروغرام / كغ لكل التسريب) قبل (قبل) وبعد (بوست) إدارة المخدرات التي تعديل النشاط العصبي الدوبامين. يمثل كل شريط عمودي متوسطات ± SEM / 1.5 لكل مجموعة. القيم السابقة هي متوسط ​​خلال 3 d قبل إدارة الدواء. يتم نشر قيم ما بعد إدارة الدواء مباشرة. المراهقين، n = 11 و 12 و 11 للمحلول الملحي و quinpirole و eticlopride ، على التوالي ؛ الكبار، n = 11 في كل مجموعة. *p <0.05 ؛ ***p <0.001 مقارنة بالبالغين. ^#p <0.05 ؛ ^{# # #}p <0.001 مقارنة مع Pre.

مناقشة

تظهر نتائجنا أنه بالنسبة للبالغين ، فإن المراهقين يظهرون كمية أكبر من الكوكايين ، ويكتسبون إدارة ذاتية للكوكايين بسرعة أكبر ، ويظهرون تصاعدًا في تناول الكوكايين ، ويعملون بجد أكثر على الدواء ، ويكونون أقل حساسية للزيادات في السعر (أي أنهم غير مرنين أكثر). . علاوة على ذلك ، ارتبطت الإدارة المرتفعة للكوكايين بالنشاط المرتفع للخلايا العصبية الدوبامين VTA ويمكن عكسها باستخدام quinpirole ، وهو دواء يوقف نشاط هذه العصبونات.

بالمقارنة مع البالغين ، أظهر المراهقون كمية أكبر من الكوكايين عند الجرعات المنخفضة إلى المتوسطة (150 - 600 μg / kg لكل التسريب). شوهد تناول كميات مرتفعة من الكوكايين عندما أعطيت الجرذان إما ShA أو LgA إلى الكوكايين ، مما يشير إلى أن الفرق بين المراهقين والبالغين لم يكن قطعة أثر من وقت أخذ العينات غير الكافي. نتائجنا تتماشى مع دراستين تُظهران أن المراهقين يديرون ذاتياً كمية أكبر من الكوكايين من البالغين بجرعة منخفضة معتدلة [400 μg / kg لكل التسريب (أنكر وكارول ، 2010)] أو جرعة عالية معتدلة [800 μg / kg per infusion (Schramm-Sapyta et al.، 2011)]. قمنا بتوسيع نطاق هذا العمل باستخدام مجموعة أوسع من الجرعات ، والتي تسمح لنا بتحديد أن المراهقين أكثر حساسية من البالغين إلى الكوكايين. يمكن استخدام كمية الكوكايين المأخوذة من جرعات متدنية متدنية مماثلة لاختبار الاختلافات في الحساسية للتأثيرات المكافئة للكوكايين (Piazza et al.، 1989).

كانت الاختلافات السلوكية خاصة بالكوكايين لأنه لا توجد فروق في العمر في الاستجابة للمحلول الملحي. وبالمثل ، لم تُرى الاختلافات عند جرعة منخفضة جداً من الكوكايين (75 μg / kg per infusion) ، والتي قد تكون أقل من عتبة الفئران للحصول على الإدارة الذاتية. في الجرعة العالية (1200 μg / kg لكل التسريب) ، لم يختلف المراهقين والبالغين في تناول الكوكايين. كان هذا متوقعًا نظرًا لعدم ملاحظة الاختلافات في الحساسية للأدوية عند مثل هذه الجرعات العالية (Piazza et al.، 2000). وتتفق هذه النتيجة أيضًا مع الدراسات التي لم تظهر زيادة في تناول المراهقين مقابل البالغين الذين يستخدمون جرعات عالية من الكوكايين (Kantak et al.، 2007; Kerstetter و Kantak ، 2007).

في البشر ، يقترح بداية سن البلوغ ليتزامن مع بداية تعاطي المخدرات (باتون وآخرون ، 2004). ووجدنا هنا أن الارتفاع في الإدارة الذاتية للكوكايين يحدث فقط في الفئران المراهقين التي حدث فيها سن البلوغ ، وليس قبل ذلك. هذا يسلط الضوء على مرحلة ما بعد المراهقة باعتبارها "نافذة" ضعيفة لإدمان الكوكايين. قد يساعد هذا في تفسير سبب عدم وجود بعض الدراسات التي أجريت على الفئران المراهقين الأصغر سنا لا تجد فروقًا في الدخول بين المراهقين والبالغين (Leslie وآخرون ، 2004; Belluzzi وآخرون ، 2005; فرانتز وآخرون ، 2007; Kantak et al.، 2007; Kerstetter و Kantak ، 2007; هارفي وآخرون ، 2009; Li و Frantz ، 2009). يمكن أن تفسر الاختلافات في التلاعبات التجريبية أيضًا في الاختلافات الأخرى. على سبيل المثال ، هناك دراستان لم تعثرا على أي اختلافات في كمية تناول المراهقين والكوكايين البالغين (Leslie وآخرون ، 2004; Belluzzi وآخرون ، 2005) تم إجراؤها أثناء المرحلة الخاملة ، بدلاً من المرحلة النشطة من دورة الضوء / الظلام. بالإضافة إلى ذلك ، في الدراسات المذكورة أعلاه ، تم إيواء الفئران بدلاً من المجموعة. اخترنا تجميع جرذان المراهقين في المنزل نظرًا لأن المراهقة تتميز بتفاعلات اجتماعية قوية وسلوك لعب (الرمح والفرامل ، 1983; Vanderschuren وآخرون ، 1997; دوغلاس وآخرون ، 2004). عامل مهم آخر يمكن أن يكون سن الفطام ، والذي يؤثر على النتائج التجريبية (Wiley و Evans ، 2009). يتم فطام الفئران التي تم شراؤها من خلال الباعة التجاريين في أي وقت من P17 إلى P24 (Harlan) أو P19 إلى P23 (نهر تشارلز). طلبنا أن الفطام وقعت بالضبط على P21 لمنع الآثار غير المرغوب فيها من تقلب الفطام.

تصاعد تناول الكوكايين في مرحلة ما بعد المراهقة المراهقين ولكن ليس في البالغين. تشكل نماذج التصعيد ظاهرة في المدمنين عند انتقال استهلاك العقاقير من الاستخدام الثابت إلى الاستخدام المفرط (أحمد ، 2011). هذا النوع من السلوك هو علامة على الاعتماد على المخدرات وفقا للدليل التشخيصي والإحصائي للاضطرابات العقلية ، الطبعة الرابعة (جمعية الطب النفسي الأمريكية 2000). ومن ثم ، فإن التصعيد الأكبر في المراهقين منه لدى البالغين مؤشر إضافي على مسؤولية أكبر عن الإدمان. اتساقا مع هذا ، أظهرت دراسة حديثة أن المراهقين ، وليس البالغين ، قاموا بتصعيد تناولهم للكوكايين أو الميثامفيتامين (Anker et al.، 2012; Zlebnik et al.، 2012). هناك عدة أسباب محتملة لعدم ملاحظة التصعيد في البالغين. العامل الأكثر احتمالاً هو أن التدريب الطويل (∼10 d) ضروري لتطوير التصعيد لاحقاً (أحمد وآخرون ، 2000; Knackstedt و Kalivas ، 2007; أحمد ، 2011). نظرًا لمحدودية فترة المراهقة ، كنا محصورين في التدريب القصير (4 d) ، والذي ربما كان قد منع التصعيد في البالغين. علاوة على ذلك ، التصعيد هو سلالة ويعتمد على المحصول (فريمان وآخرون ، 2009; Picetti وآخرون ، 2010)؛ انها قوية في لونغ إيفانز (Quadros و Miczek ، 2009) ، وستار (أحمد وكوب ، 1998) ، والفئران سبراغ داولي شراؤها من هارلان (Ferrario et al.، 2005; Mantsch et al.، 2008) ولكن يبدو أقل قوة في الفئران سبراغ داولي شراؤها من نهر تشارلز (Knackstedt و Kalivas ، 2007; Kelamangalath و Wagner ، 2010) التي استخدمناها في هذه الدراسة.

ميزة أخرى للإدمان هي أن المدمنين يقضون الكثير من الوقت والجهد للحصول على المخدرات (جمعية الطب النفسي الأمريكية 2000) وأن استهلاكها غير حساس للزيادات في السعر (بيكل وآخرون ، 2011). وضعنا هذا النموذج بقياس كمية عمل الجرذان التي ستقوم بها للحصول على الكوكايين تحت الزيادة التدريجية في سعر الكوكايين (Griffiths et al.، 1978; ريزنر وسيلكوكس ، 1981). قمنا أيضًا بتقييم الطريقة التي يختلف بها الاستهلاك كدالة للسعر من خلال ملائمة بياناتنا إلى منحنى الطلب الأسي (بيكل وآخرون ، 2000; Hursh and Silberberg، 2008). تبين دراساتنا أن المراهقين في مرحلة ما بعد الحداثة عملوا أكثر من البالغين للحصول على الكوكايين. وعلاوة على ذلك ، كان استهلاكها من الكوكايين أقل حساسية لارتفاع الأسعار (أي أن سلوكها كان غير مرن أكثر). معا ، تشير هذه النتائج إلى أن المراهقين تظهر سمات السلوك من الإدمان.

ما هي الآليات التي تقوم عليها مسؤولية الإدمان المتزايدة بين المراهقين؟ يخضع دماغ المراهق لتغييرات تنظيمية ووظيفية واسعة النطاق ، بما في ذلك التغييرات في نظام الدوبامين الميزوليمبي (Andersen et al.، 1997; الرمح ، 2000; Wahlstrom et al.، 2010). لقد أظهرنا سابقا أن نشاط الخلايا العصبية الدوبامين VTA يبلغ ذروته خلال فترة المراهقة (McCutcheon و Marinelli ، 2009; McCutcheon وآخرون ، 2012). هنا ، قمنا بتكرار هذه النتائج باستخدام مجموعة مختلفة من الفئران (Crl: Sprague Dawley من نهر تشارلز في الدراسة الحالية مقابل Hsd: Sprague Dawley من Harlan في الدراسة السابقة) ؛ وجدنا أن نشاط الخلايا العصبية الدوبامين في الفئران المراهقين هو ∼24٪ أعلى من النشاط لدى البالغين. في نموذج مفترض آخر لضعف الإدمان - استجابة عالية مقابل فئران ذات استجابة منخفضة - تبين أن زيادة مماثلة في نشاط العصبونات الدوبامين مرتبطة بسلوك الإدارة الذاتية المتزايد (مارينيللي وأبيض ، 2000; McCutcheon وآخرون ، 2009). مثل هذا النشاط المتزايد لنظام الدوبامين قد يهيء المراهقين لتعاطي المخدرات (Doremus-Fitzwater et al.، 2010). سعينا إلى إنشاء السببية بين تناول المخدرات ونشاط الخلايا العصبية الدوبامين عن طريق التلاعب في نشاط الخلايا العصبية الدوبامين إما مع D₂ ناهض مستقبلات ، لتقليل النشاط ، أو خصم ، لزيادة النشاط. من خلال إدارة هذه الأدوية ، نحن عكس اختلافات العمر في تناول الكوكايين ، مما يوحي بأن الاختلافات السلوكية تعتمد على نشاط الخلايا العصبية الدوبامين. هذا يشير إلى وجود علاقة سببية بين اكتشافاتنا العصبية والسلوكية ويكشف عن آلية محتملة للأهداف العلاجية. قد يكون للتسليم المنتظم للعوامل الدوائية مشاكل. ومع ذلك ، اخترنا جرعة انتقائية للتحكم التلقائي ، والتي تعمل بشكل مركزي في الأجسام العصبية الدوبامين (Pucak and Grace، 1991). إن الجرعة التي نختارها يمكن مقارنتها بالجرعات التي نستخدمها نحن والآخرين لإنتاج تغييرات في إطلاق العصبونات الدوبامين وإطلاق الدوبامين والسلوك (روبرتسون وآخرون ، 1993; Marinelli et al.، 2003; Zeeb وآخرون ، 2009). من غير المحتمل أن جرعة quinpirole استخدمناها بشكل ملحوظ بعد مشبكي D₂من المستقبلات الزجاجية ، لأن تنشيط هذه المستقبلات يزيد ، بدلاً من تقليل ، تناول الدواء (Howell وآخرون ، 1997).

بعض الدراسات تشير إلى أن مستويات الكوكايين في الدماغ متشابهة بين المراهقين والبالغين بعد الولادة داخل الصفاق أو في الوريد (Caster et al.، 2005; فرانتز وآخرون ، 2007; Schramm-Sapyta et al.، 2011). وتشير نتائجنا إلى أن مستويات الكوكايين ومستقلبات الكوكايين أقل بشكل طفيف لدى المراهقين مقارنة بالبالغين. ومع ذلك ، من غير المحتمل أن تكون الاختلافات في مستويات الكوكايين أو الأيض مسؤولة عن كمية تناول الكوكايين الأكبر من جانب المراهقين. بالنسبة للبالغين ، أظهر المراهقون ارتفاعًا في تناول جرعة عالية من الكوكايين عندما ازداد سعر الحصول على الدواء ، لكنهم تناولوا نفس السعر بسعر منخفض (FR1). أي زيادة تعويضية متعلقة بالتمثيل الغذائي في تناول الكوكايين كان يمكن رؤيتها على حد سواء بأسعار منخفضة وعالية.

قد تشارك التغيرات الطورية في التدابير الإدراكية والسلوكية أيضا في الاختلافات المرتبطة بالعمر في الإدارة الذاتية للكوكايين. يُعتبر المراهقون "متحملين للمخاطرة" ويظهرون تفضيلًا أعلى للبيئات الجديدة واستكشافها أكثر من البالغين (دوغلاس وآخرون ، 2003; ستانسفيلد وكيرستين ، 2006). لقد تم اقتراح أن الأخذ بالمخاطر لدى المراهقين ينبع من عدم التوافق بين الجدة والبحث عن الإحساس (الذي يزداد عند المراهقة) والتنظيم الذاتي (الذي ينضج عند البلوغ) (شتاينبرغ ، 2004). تقترح الأدلة المقنعة بالمثل أن صقل السيطرة المثبطة عند نضج الحيوانات قد يفسر انخفاض السلوك المخاطرة (Ridderinkhof and van der Molen، 1997; Geier وآخرون ، 2010) وتثبيط سلوكي أكبر (Sturman وآخرون ، 2010; Andrzejewski et al.، 2011) خلال مرحلة البلوغ منه خلال فترة المراهقة. على الرغم من أننا لم نختبر هذه السمات هنا ، إلا أن هذه العوامل يمكن أن تسهم في ارتفاع خطر الإدمان لدى المراهقين.

وتظهر نتائجنا معا أن المراهقين ما بعد الحوامل أكثر عرضة من البالغين للخصائص المسببة للإدمان للكوكايين. بالإضافة إلى ذلك ، يرتبط هذا الإدمان ارتفاع المسؤولية في مرحلة المراهقة مع زيادة النشاط من الخلايا العصبية الدوبامين VTA ويمكن عكسها من قبل المخدرات التي تقمع نشاط هذه الخلايا العصبية. ولذلك ، فإن النتائج التي توصلنا إليها توفر نظرة ثاقبة لآليات العصبية من مسؤولية إدمان المراهقين من خلال تسليط الضوء على الخلايا العصبية الدوبامين كعنصر رئيسي في خطر الإدمان. وتشير النتائج التي توصلنا إليها أيضا إلى أن القابلية المتزايدة لإدمان الكوكايين هي نتاج بيولوجيا الأعصاب للمراهقين ويمكن إثبات ذلك في غياب التأثيرات الاجتماعية والاقتصادية الخارجية. لذلك ، ينبغي إعطاء الاستراتيجيات العلاجية التي تستهدف عوامل الخطر البيولوجية خلال فترة المراهقة أولوية عالية ، لأن المراهقة تمنح هذه القابلية القوية لسلوك الإدمان.

الحواشي

• تم استلام مارس 8 و 2012.
• تم استلام المراجعة في كانون الأول (ديسمبر) 28 و 2012.
• مقبول في يناير 26 و 2013.

• تم دعم هذا العمل من قبل المعاهد الوطنية للصحة منحة R01DA020654. نشكر Mitch Beales و Lorissa Lamoureux على المساعدة الفنية ، والدكتور Serge Ahmed للحصول على معلومات مفيدة حول إجراءات التصعيد ، والدكتور Robert Messing للتعليقات المفيدة على هذه المخطوطة. نشكر الدكتور ديف مودي والموظفين في مركز علم السموم البشرية في جامعة يوتا لتحليل مستويات الكوكايين في الدماغ ، بدعم من المعهد الوطني لعقوبات تعاطي المخدرات N01DA-9-7767. نشكر الدكتور بيت روما من معهد الموارد السلوكية (www.ibrinc.org) لمشورته حول تحليل البيانات باستخدام النموذج الأسي للطلب.

• الكتاب تعلن أي المصالح المالية المتنافسة.

• يجب إرسال المراسلات إلى Michela Marinelli ، قسم الصيدلة الخلوية والجزيئية ، جامعة روزاليند فرانكلين للطب والعلوم ، كلية شيكاغو الطبية ، 3333 Green Bay Road ، شمال شيكاغو ، IL 60064. [البريد الإلكتروني محمي]

مراجع حسابات

1. ↵
   1. أحمد س

   (2011) في النماذج الحيوانية لإدمان المخدرات ، Neuromethods ، تصعيد استخدام المخدرات ، ed Olmstead M (هيومانا ، نيويورك).

   ابحث في Google Scholar
2. ↵
   1. احمد ش
   2. Koob GF

   (1998) الانتقال من تناول الدواء المعتدل إلى المفرط: التغيير في نقطة ضبط hedonic. علوم 282: 298-300.

   الملخص / النص الكامل المجاني
3. ↵
   1. احمد ش
   2. ووكر جونيور ،
   3. Koob GF

   (2000) زيادة مستمرة في الدافع لاتخاذ الهيروين في الفئران مع تاريخ من تصعيد المخدرات. Neuropsychopharmacology 22: 413-421.

   CrossRefMEDLINE
4. ↵
   1. جمعية الأمريكية للطب النفسي

   (2000) الدليل التشخيصي والإحصائي للاضطرابات العقلية (الجمعية الأمريكية للطب النفسي ، واشنطن العاصمة) نص الطبعة التنقيح ، إد 4.

5. ↵
   1. Andersen SL ،
   2. روتين M ،
   3. Benzo JM ،
   4. Hostetter JC ،
   5. Teicher MH

   (1997) الفروق بين الجنسين في إفراز مستقبلات الدوبامين والقضاء عليها. Neuroreport 8: 1495-1498.

   CrossRefMEDLINE
6. ↵
   1. Andrzejewski ME ،
   2. Schochet TL ،
   3. Feit EC ،
   4. هاريس R ،
   5. ماكي BL ،
   6. كيلي AE

   (2011) مقارنة بين سلوك الفئران للبالغين والمراهقين في التعلم الفعال ، والانقراض ، ونماذج تثبيط السلوك. Behav Neurosci 125: 93-105.

   CrossRefMEDLINE
7. ↵
   1. أنكر JJ ،
   2. كارول الشرق الأوسط

   (2010) إعادة تأهيل الكوكايين المستحث بواسطة المخدرات ، والضغط ، والإجهاد في الفئران المراهقين والراشدين. علم الادوية النفسية (بيرل) 208: 211-222.

   CrossRefMEDLINE
8. ↵
   1. أنكر JJ ،
   2. بارون TR ،
   3. زليبنيك شمال شرقي
   4. كارول الشرق الأوسط

   (2012) تصعيد الميثامفيتامين الإدارة الذاتية في الفئران المراهقين والراشدين. المخدرات المخدرات تعتمد 124: 149-153.

   CrossRefMEDLINE
9. ↵
   1. أنتوني جي سي
   2. بترونيس ك

   (1995) الاستخدام المبكر للمخدرات وخطر حدوث مشاكل المخدرات في وقت لاحق. المخدرات المخدرات تعتمد 40: 9-15.

   CrossRefMEDLINE
10. ↵
    1. Belluzzi JD ،
    2. وانغ R ،
    3. ليزلي اف ام

    (2005) الأسيتالديهيد يعزز اكتساب الإدارة الذاتية للنيكوتين في الفئران المراهقين. Neuropsychopharmacology 30: 705-712.

    CrossRefMEDLINE
11. ↵
    1. بيكل دبليو كي
    2. مارش لوس انجليس ،
    3. كارول الشرق الأوسط

    (2000) تفكيك فعالية تعزيز النسبية ووضع تدابير تعزيز الدوائية مع الاقتصاد السلوكي: اقتراح نظري. علم الادوية النفسية (بيرل) 153: 44-56.

    CrossRefMEDLINE
12. ↵
    1. بيكل دبليو كي
    2. Jarmolowicz DP ،
    3. مولر ET ،
    4. Gatchalian KM

    (2011) الاقتصاد السلوكي والاقتصاد العصبي لأمراض المعزز: الآثار المترتبة على المسببات والعلاج من الإدمان. الطائر الطب النفسي Rep 13: 406-415.

    CrossRefMEDLINE
13. ↵
    1. Bunney BS ،
    2. والترز جونيور ،
    3. روث RH ،
    4. Aghajanian GK

    (1973) الخلايا العصبية الدوبامينية: تأثير الأدوية المضادة للذهان والأمفيتامين على نشاط خلية واحدة. J Pharmacol Exp Ther 185: 560-571.

    الملخص / النص الكامل المجاني
14. ↵
    1. كاسيدي RN ،
    2. داليري ي

    (2012) آثار نوع الاقتصاد والنيكوتين على القيمة الأساسية للغذاء في الفئران. J Exp Anal Behav 97: 183-202.

    CrossRefMEDLINE
15. ↵
    1. Caster JM،
    2. ووكر كيو دي ،
    3. كوهن CM

    (2005) استجابة سلوكية معززة للجرعات المتكررة من الكوكايين في الجرذان المراهقين. علم الادوية النفسية (بيرل) 183: 218-225.

    CrossRefMEDLINE
16. ↵
    1. Chambers RA،
    2. تايلور الابن ،
    3. بوتنزا مينيسوتا

    (2003) الأوعية العصبية التنشيطية للدوافع في مرحلة المراهقة: فترة حرجة من الضعف الإدمان. صباحا J الطب النفسي 160: 1041-1052.

    CrossRefMEDLINE
17. ↵
    1. تشن CY ،
    2. Storr CL ،
    3. أنتوني جي سي

    (2009) الاستخدام المبكر للمخدرات ومخاطر مشاكل الاعتماد على المخدرات. المدمن Behav 34: 319-322.

    CrossRefMEDLINE
18. ↵
    1. Doremus TL ،
    2. برونيل إس سي ،
    3. Rajendran P ،
    4. الرمح ليرة لبنانية

    (2005) العوامل المؤثرة في استهلاك الإيثانول المرتفع في المراهق بالنسبة إلى الجرذان البالغة. كحول الكحول إكسب Res 29: 1796-1808.

    CrossRefMEDLINE
19. ↵
    1. Doremus-Fitzwater TL ،
    2. Varlinskaya EI ،
    3. الرمح ليرة لبنانية

    (2010) أنظمة تحفيزية في مرحلة المراهقة: الآثار المحتملة للاختلافات العمرية في تعاطي المواد المخدرة وسلوكيات المخاطرة الأخرى. دماغ كوجن 72: 114-123.

    CrossRefMEDLINE
20. ↵
    1. دوغلاس لوس انجليس ،
    2. Varlinskaya EI ،
    3. الرمح ليرة لبنانية

    (2003) وضع الأجسام الروائية في الأماكن المخصصة للمراهقين والبالغين من الذكور والإناث: آثار العزلة الاجتماعية. فيسيول بيهاف 80: 317-325.

    CrossRefMEDLINE
21. ↵
    1. دوغلاس لوس انجليس ،
    2. Varlinskaya EI ،
    3. الرمح ليرة لبنانية

    (2004) خصائص مكافئة للتفاعلات الاجتماعية في الفئران الذكور والإناث من المراهقين والراشدين: تأثير السكن الاجتماعي مقابل السكن المعزول للموضوعات والشركاء. ديف Psychobiol 45: 153-162.

    CrossRefMEDLINE
22. ↵
    1. Ferrario CR ،
    2. Gorny G ،
    3. Crombag HS ،
    4. لى يى
    5. كولب بي
    6. روبنسون تي

    (2005) اللدونة العصبية والسلوكية المرتبطة بالانتقال من السيطرة على تعاطي الكوكايين المتصاعد. بيول الطب النفسي 58: 751-759.

    CrossRefMEDLINE
23. ↵
    1. Frantz KJ ،
    2. O'Dell LE ،
    3. بارسونز إل

    (2007) الاستجابات السلوكية والكيميائية العصبية للكوكايين في الفئران ذات الجينين والفئران. Neuropsychopharmacology 32: 625-637.

    CrossRefMEDLINE
24. ↵
    1. فريمان KB ،
    2. Kearns DN ،
    3. كوهوت إس جي ،
    4. Riley AL

    (2009) سلالة الاختلافات في أنماط تناول المخدرات خلال فترة طويلة من الوصول إلى الكوكايين الإدارة الذاتية. Behav Neurosci 123: 156-164.

    CrossRefMEDLINE
25. ↵
    1. Geier CF ،
    2. Terwilliger R ،
    3. Teslovich T ،
    4. فيلانوفا ك ،
    5. لونا ب

    (2010) Immaturities في عملية المكافأة وتأثيرها على السيطرة المثبطة في مرحلة المراهقة. Cereb اللحاء 20: 1613-1629.

    الملخص / النص الكامل المجاني
26. ↵
    1. جريس AA ،
    2. Bunney BS

    (1983) الكهربية داخل الخلوية وخارج الخلية من الخلايا العصبية الدوبامينية nigral. 1. تحديد وتوصيف. علم الأعصاب 10: 301-315.

    CrossRefMEDLINE
27. ↵
    1. جريس AA ،
    2. Bunney BS

    (1984) السيطرة على نمط اطلاق النار في الخلايا العصبية الدوبامين ني: إطلاق واحد سبايك. J Neurosci 4: 2866-2876.

    ملخص
28. ↵
    1. غريفيث RR ،
    2. برادي جي في
    3. سنيل دينار

    (1978) الأداء التدريجي للأدوية تحتفظ به الأدوية: مقارنة الكوكايين ، داي إيثيل بروبيون ، كلورفينترمين ، وفينفلورامين. علم الادوية النفسية (بيرل) 56: 5-13.

    CrossRefMEDLINE
29. ↵
    1. هارفي أر سي ،
    2. دمبرو كا ،
    3. Rajagopalan K ،
    4. Mutibi MM ،
    5. Kantak KM

    (2009) آثار الكوكايين تدار ذاتيا في ذكور الجرذان المراهقين والراشدين في وظائف عصبية عصبية ذات صلة بالقشرة الأمامية. علم الادوية النفسية (بيرل) 206: 61-71.

    CrossRefMEDLINE
30. ↵
    1. هويل إل إل ،
    2. Czoty PW ،
    3. بيرد LD

    (1997) التفاعلات الدوائية بين السيروتونين والدوبامين على السلوك في قرد السنجاب. علم الادوية النفسية (بيرل) 131: 40-48.

    CrossRefMEDLINE
31. ↵
    1. هيرش ريال

    (1993) الاقتصاد السلوكي من إدارة الذات التدبير: مقدمة. المخدرات المخدرات تعتمد 33: 165-172.

    CrossRefMEDLINE
32. ↵
    1. هيرش SR ،
    2. روما PG

    (2013) الاقتصاد السلوكي والسياسة العامة الامبريالية. J Exp Anal Behav 99: 98-124.

    MEDLINE
33. ↵
    1. هيرش SR ،
    2. سيلبيربيرج أ

    (2008) الطلب الاقتصادي والقيمة الأساسية. Psychol ريف 115: 186-198.

    CrossRefMEDLINE
34. ↵
    1. جونستون.
    2. O'Malley PM ،
    3. Bachman JG،
    4. شولينبرغ جيه

    (2011) رصد النتائج الوطنية المستقبلية بشأن تعاطي المخدرات للمراهقين: نظرة عامة على النتائج الرئيسية ، 2010 (معهد البحوث الاجتماعية ، جامعة ميشيغان ، آن أربور ، MI).

    ابحث في Google Scholar
35. ↵
    1. قنديل دي بي ،
    2. ياماغوتشي ك ،
    3. تشن ك

    (1992) مراحل تطور تعاطي المخدرات من مرحلة المراهقة إلى مرحلة البلوغ: مزيد من الأدلة على نظرية البوابة. ي ستول الكحول 53: 447-457.

    MEDLINE
36. ↵
    1. Kantak KM ،
    2. غودريتش سم ،
    3. Uribe V

    (2007) تأثير الجنس ، والدورة الستيروية ، وسن ظهور الدواء على الإدارة الذاتية للكوكايين في الجرذان (الجرذ النرويجي) إكسب كلينيك Psychopharmacol 15: 37-47.

    CrossRefMEDLINE
37. ↵
    1. Kelamangalath L ،
    2. فاجنر JJ

    (2010) يقلل العلاج بالسيرين من D-serine من إعادة تعاطي الكوكايين في الفئران بعد التمديد المطول للإدارة الذاتية للكوكايين. علم الأعصاب 169: 1127-1135.

    CrossRefMEDLINE
38. ↵
    1. Kerstetter KA ،
    2. Kantak KM

    (2007) التأثيرات التفاضلية للكوكايين المدار ذاتياً في الفئران المراهقين والراشدين على تعلم التحفيز والمكافأة. علم الادوية النفسية (بيرل) 194: 403-411.

    CrossRefMEDLINE
39. ↵
    1. Knackstedt LA ،
    2. كاليفاس PW

    (2007) يعزز الوصول الموسع إلى الإدارة الذاتية للكوكايين إعادة العلاج إلى الدواء ولكن ليس التحسس السلوكي. J Pharmacol Exp Ther 322: 1103-1109.

    الملخص / النص الكامل المجاني
40. ↵
    1. كولهو كوالا لمبور ،
    2. نيكولا ،
    3. هتانيمي الأول

    (1988) النضج الجنسي لذكور الجرذان بعد الولادة مع مضادات الهرمون الإفراج عن الغدد التناسلية. ي Endocrinol 116: 241-246.

    الملخص / النص الكامل المجاني
41. ↵
    1. ليزلي اف ام
    2. Loughlin SE ،
    3. وانغ R ،
    4. بيريز لام ،
    5. Lotfipour S ،
    6. Belluzzia JD

    (2004) تطوير المراهقين من الاستجابة منبه الدماغ مقدمة: رؤى من الدراسات الحيوانية. Ann NY Acad Sci 1021: 148-159.

    CrossRefMEDLINE
42. ↵
    1. ليفين إد ،
    2. لورنس SS ،
    3. بترو أ ،
    4. هورتون ك ،
    5. Rezvani AH ،
    6. Seidler FJ ،
    7. سلوتكين TA

    (2007) المراهق مقابل إدارة النيكوتين الذاتي عند البالغين عند ذكور الجرذان: مدة الارتباط ومستقبلات النيكوتين التفاضلية. Neurotoxicol Teratol 29: 458-465.

    CrossRefMEDLINE
43. ↵
    1. لى جى
    2. فرانتز KJ

    (2009) احتضان حضنة الكوكايين المجهدة في ذكور الفئران المدربة على تعاطي الكوكايين ذاتيًا خلال فترة التقادم. علم الادوية النفسية (بيرل) 204: 725-733.

    CrossRefMEDLINE
44. ↵
    1. لين SN ،
    2. مودي دي
    3. Bigelow GE ،
    4. Foltz RL

    (2001) طريقة التحقق من الطيف الكتلي التأين الكيميائي السائل التكروني-الغلاف الجوي لقياس كمية الكوكايين والبنزويلجينجين في البلازما البشرية. J Anal Toxicol 25: 497-503.

    الملخص / النص الكامل المجاني
45. ↵
    1. لين SN ،
    2. Walsh SL ،
    3. مودي دي
    4. Foltz RL

    (2003) الكشف عن دورة الكوكايين وأكاسيد الكوكايين وغيرها من نواتج الكوكايين في البلازما البشرية عن طريق التحليل الكروماتوجرافي السائل / الطيف الكتلي الترادفي. كيمياء الشرج 75: 4335-4340.

    CrossRefMEDLINE
46. ↵
    1. لينش WJ ،
    2. كارول الشرق الأوسط

    (2001) تنظيم تناول المخدرات. إكسب كلينيك Psychopharmacol 9: 131-143.

    CrossRefMEDLINE
47. ↵
    1. Mantsch JR ،
    2. Yuferov الخامس ،
    3. ماتيو-كيا آم ،
    4. هو A ،
    5. كريك ام جي

    (2004) آثار توسيع نطاق الوصول إلى جرعات عالية من الكوكايين مقابل انخفاض في الإدارة الذاتية ، وإعادة إنتاج الكوكايين ومستويات دماغ المرنا في الفئران. علم الادوية النفسية (بيرل) 175: 26-36.

    CrossRefMEDLINE
48. ↵
    1. Mantsch JR ،
    2. Baker DA ،
    3. فرانسيس دي إم ،
    4. Katz ES ،
    5. Hoks MA ،
    6. سيرج جي بي

    (2008) تم تعزيز استعادة الإجهاد الناجم عن عامل الإجهاض والكورتيكوتروبين والاستجابات السلوكية النشطة المرتبطة بالإجهاد بعد تعاطي الفئران للإدارة الذاتية للكوكايين منذ وقت طويل. علم الادوية النفسية (بيرل) 195: 591-603.

    CrossRefMEDLINE
49. ↵
    1. مارينيللي م
    2. الأبيض FJ

    (2000) يرتبط الضعف المُحسَّن بالإدارة الذاتية للكوكايين بارتفاع النشاط العصبي لعصبونات الدوبامين في الدماغ المتوسط. J Neurosci 20: 8876-8885.

    الملخص / النص الكامل المجاني
50. ↵
    1. مارينيللي م
    2. كوبر دي سي ،
    3. بيكر ل. ك.
    4. الأبيض FJ

    (2003) نشاط نبضات الخلايا العصبية الدوبامين الدماغ المتوسط ​​ينظم سلوك البحث عن المخدرات. علم الادوية النفسية (بيرل) 168: 84-98.

    CrossRefMEDLINE
51. ↵
    1. مارينيللي م
    2. روديك سي إن
    3. هو XT ،
    4. الأبيض FJ

    (2006) استثارة الخلايا العصبية الدوبامين: تعديل وعواقب فسيولوجية. CNS Neurol Disord Drug Object 5: 79-97.

    CrossRefMEDLINE
52. ↵
    1. ماكوتشيون جي إي
    2. مارينيللي م

    (2009) مسائل العمر. يورو J Neurosci 29: 997-1014.

    CrossRefMEDLINE
53. ↵
    1. ماكوتشيون جي إي
    2. الأبيض FJ ،
    3. مارينيللي م

    (2009) الفروق الفردية في الخلايا العصبية في الدوبامين بعد الإعطاء الذاتي للكوكايين. بيول الطب النفسي 66: 801-803.

    CrossRefMEDLINE
54. ↵
    1. ماكوتشيون جي إي
    2. كونراد كوالا لمبور ،
    3. Carr SB،
    4. فورد كا ،
    5. McGehee DS ،
    6. مارينيللي م

    (2012) الخلايا العصبية الدوبامين في منطقة tegmental بطني النار بشكل أسرع في الفئران المراهقين من البالغين. ي Neurophysiol 108: 1620-1630.

    الملخص / النص الكامل المجاني
55. ↵
    1. ميتشل جي ام
    2. Cunningham CL ،
    3. مارك GP

    (2005) النشاط الحركي يتنبأ باكتساب سلوك الإدارة الذاتية ولكن ليس تناول الكوكايين. Behav Neurosci 119: 464-472.

    CrossRefMEDLINE
56. ↵
    1. باتون GC ،
    2. McMorris BJ ،
    3. Toumbourou JW ،
    4. Hemphill SA ،
    5. دونات إس ،
    6. كاتالانو RF

    (2004) البلوغ وظهور تعاطي المخدرات وإساءة استعمالها. طب الأطفال 114: e300-e306.

    الملخص / النص الكامل المجاني
57. ↵
    1. Piazza PV،
    2. Deminière JM ،
    3. لو موال م ،
    4. سايمون اتش

    (1989) العوامل التي تتنبأ بضعف الأفراد للإدارة الذاتية للأمفيتامين. علوم 245: 1511-1513.

    الملخص / النص الكامل المجاني
58. ↵
    1. Piazza PV،
    2. Deroche-Gamonent V ،
    3. روج بونت إف ،
    4. لو موال م

    (2000) تتنبأ التحولات العمودية في وظائف الاستجابة للجرعات الذاتية الإدارة بأن النمط الظاهري المعرض للمخدر عرضة للإدمان. J Neurosci 20: 4226-4232.

    الملخص / النص الكامل المجاني
59. ↵
    1. Picetti R ،
    2. هو A ،
    3. Butelman ER ،
    4. كريك ام جي

    (2010) تفضيل الجرعة وتصعيد الجرعة في الامتلاك الذاتي للكوكايين المتمدن في فئران فيشر ولويس. علم الادوية النفسية (بيرل) 211: 313-323.

    CrossRefMEDLINE
60. ↵
    1. Pucak ML ،
    2. جريس AA

    (1991) تؤدي استنزاف الدوبامين الجزئي إلى حساسية محسنة من الخلايا العصبية الدوبامين المتبقية للأبومورفين. المشبك 9: 144-155.

    CrossRefMEDLINE
61. ↵
    1. Quadros IM ،
    2. Miczek KA

    (2009) نمطان من الكراهية الشديدة للكوكايين: زيادة الثبات بعد ضغوط الهزيمة الاجتماعية وزيادة معدل الاستهلاك بسبب ظروف الوصول الممتدة في الجرذان. علم الادوية النفسية (بيرل) 206: 109-120.

    CrossRefMEDLINE
62. ↵
    1. Reboussin BA،
    2. أنتوني جي سي

    (2006) هل توجد أدلة وبائية تدعم فكرة ظهور متلازمة إدمان الكوكايين بعد وقت قصير من بدء تعاطي الكوكايين؟ Neuropsychopharmacology 31: 2055-2064.

    CrossRefMEDLINE
63. ↵
    1. Ridderinkhof KR ،
    2. فان دير مولين MW

    (1997) الموارد العقلية وسرعة المعالجة والتحكم المثبط: منظور تنموي. بيول سيكول 45: 241-261.

    CrossRefMEDLINE
64. ↵
    1. ريزنر ME ،
    2. Silcox DL

    (1981) إدارة النفس نفسية من قبل كلاب بيغل في نموذج النسبة التدريجية. علم الادوية النفسية (بيرل) 75: 25-30.

    CrossRefMEDLINE
65. ↵
    1. روبرتسون جي إس ،
    2. ثام CS ،
    3. ويلسون سي ،
    4. Jakubovic A ،
    5. Fibiger HC

    (1993) في مقارنات الجسم الحي من آثار quinpirole والمحفزات المفترضة presynaptic الدوبامين B-HT 920 و SND 919 على الدوبامين مقذوف وإطلاق أستيل. J Pharmacol Exp Ther 264: 1344-1351.

    الملخص / النص الكامل المجاني
66. ↵
    1. Schramm-Sapyta NL ،
    2. ووكر كيو دي ،
    3. Caster JM،
    4. ليفين إد ،
    5. كوهن CM

    (2009) هل المراهقون أكثر عرضة للإدمان على المخدرات من البالغين؟ دليل من نماذج حيوانية. علم الادوية النفسية (بيرل) 206: 1-21.

    CrossRef
67. ↵
    1. Schramm-Sapyta NL ،
    2. Cauley MC ،
    3. Stangl DK ،
    4. Glowacz S ،
    5. Stepp KA ،
    6. ليفين إد ،
    7. كوهن CM

    (2011) دور الفروق الفردية والتنموية في مدخول الكوكايين الطوعي في الجرذان. علم الادوية النفسية (بيرل) 215: 493-504.

    CrossRefMEDLINE
68. ↵
    1. شهبازي م ،
    2. موفيت AM ،
    3. وليامز BF ،
    4. فرانتز KJ

    (2008) الإدارة الذاتية للأمفيتامين على أساس السن والجنس في الجرذان. علم الادوية النفسية (بيرل) 196: 71-81.

    CrossRefMEDLINE
69. ↵
    1. سيغموند اس ،
    2. Vengeliene V ،
    3. المغني MV ،
    4. Spanagel R

    (2005) تأثير العمر عند شرب الكحول على الإدارة الذاتية للإيثانول على المدى الطويل مع مراحل الحرمان والإجهاد. كحول الكحول إكسب Res 29: 1139-1145.

    CrossRefMEDLINE
70. ↵
    1. الرمح ليرة لبنانية

    (2000) الدماغ في سن المراهقة والمظاهر السلوكية المرتبطة بالعمر. Neurosci Biobehav Rev 24: 417-463.

    CrossRefMEDLINE
71. ↵
    1. الرمح LP ،
    2. الفرامل SC

    (1983) Periadolescence: السلوك المعتمد على العمر والاستجابة النفسية العقلية في الجرذان. ديف Psychobiol 16: 83-109.

    CrossRefMEDLINE
72. ↵
    1. ستانسفيلد ك ،
    2. كيرستين CL

    (2006) آثار الجدة على السلوك في الفئران المراهقين والراشدين. ديف Psychobiol 48: 10-15.

    CrossRefMEDLINE
73. ↵
    1. شتاينبرغ إل

    (إكسنومكس) أخذ المخاطر في مرحلة المراهقة: ما هي التغييرات ولماذا؟ Ann NY Acad Sci 1021: 51-58.

    CrossRefMEDLINE
74. ↵
    1. Sturman DA ،
    2. Mandell DR ،
    3. مقدم ب

    (2010) يُظهر المراهقون اختلافات سلوكية من البالغين أثناء التعلم الفعال والانقراض. Behav Neurosci 124: 16-25.

    CrossRefMEDLINE
75. ↵
    1. Twining RC،
    2. بولان إم ،
    3. جريجسون PS

    (2009) إن عملية توصيل الكوكايين المتعفنة مكروهة وتحمي من دوافع الدواء في الجرذان. Behav Neurosci 123: 913-925.

    CrossRefMEDLINE
76. ↵
    1. Ungless MA ،
    2. جريس AA

    (2012) هل أنت أم لا؟ التحديات المرتبطة بتحديد الخلايا العصبية للدوبامين من الناحية الفسيولوجية. اتجاهات neurosci 35: 422-430.

    CrossRefMEDLINE
77. ↵
    1. فاندرشورين LJ ،
    2. نيسينك آر جيه ،
    3. فان ري JM

    (1997) علم الأعصاب سلوك اللعب الاجتماعي في الفئران. Neurosci Biobehav Rev 21: 309-326.

    CrossRefMEDLINE
78. ↵
    1. Wahlstrom D ،
    2. كولينز ف ،
    3. أبيض T ،
    4. لوسيانا م

    (2010) التغيرات التنموية في النقل العصبي الدوبامين في مرحلة المراهقة: الآثار السلوكية والقضايا في التقييم. دماغ كوجن 72: 146-159.

    CrossRefMEDLINE
79. ↵
    1. Wiley JL ،
    2. إيفانز ر

    (2009) لتربية أم لا تولد؟ تقييم تجريبي للتأثيرات المخدرات في الفئران المراهقين. Int J Dev Neurosci 27: 9-20.

    CrossRefMEDLINE
80. ↵
    1. ذيب FD ،
    2. روبنز تي.
    3. وينستانلي كاليفورنيا

    (2009) تعديل السيروتونين والدوبامين من سلوك القمار كما تم تقييمها باستخدام مهمة جديدة لعب القمار الجرذان. Neuropsychopharmacology 34: 2329-2343.

    CrossRefMEDLINE
81. ↵
    1. زليبنيك شمال شرقي
    2. أنكر JJ ،
    3. كارول الشرق الأوسط

    (2012) تمرين للحد من تصاعد التدبير الذاتي للكوكايين في فئران المراهقين والراشدين. علم الادوية النفسية (بيرل) 224: 387-400.

    CrossRefMEDLINE