الذاكرة والإدمان المشتركة الدوائر العصبية والآليات الجزيئية. (2004)

التعليقات: كما ذكرت الدراسة ، فإن الإدمان ينطوي على تغييرات في عملية الدماغ الطبيعية. هذا هو السبب في أن الإدمان على المخدرات والسلوك يؤدي إلى نفس التغييرات الرئيسية في نفس الدائرة (حزمة الدماغ الأمامي الإنسي).

الخلايا العصبية. 2004 Sep 30 ؛ 44 (1): 161-79.

كيلي AE.

مصدر

قسم برنامج الطب النفسي وعلم الأعصاب ، جامعة ويسكونسن - مدرسة ماديسون الطبية ، 6001 Research Park Boulevard ، ماديسون ، WI 53719 ، الولايات المتحدة الأمريكية. [البريد الإلكتروني محمي]

ملخص

كان التقدم المفاهيمي المهم في العقد الماضي هو فهم أن عملية إدمان المخدرات تشترك في قواسم مشتركة مع اللدونة العصبية المرتبطة بتعلم الثوابت الطبيعية والذاكرة. لقد كانت الآليات الأساسية التي تشمل الدوبامين والغلوتامات وأهدافها الداخلية والجينومية محط اهتمام في هذا المجال البحثي. يبدو أن هذين النظامين العصبيين ، الموزعين على نطاق واسع في العديد من مناطق القشرة ، والجهاز الحوفي ، والعقد القاعدي ، يلعبان دوراً أساسياً رئيسياً في التحفيز والتعلم والذاكرة ، وبالتالي تعديل السلوك التكيفي. ومع ذلك ، فإن العديد من عقاقير الإساءة تمارس آثارها الأولية تحديدًا على هذه المسارات وهي قادرة على إحداث تغيرات خلوية دائمة في الشبكات التحفيزية ، مما يؤدي إلى سلوكيات غير مؤاتية. تتم مراجعة النظريات الحالية والبحوث حول هذا الموضوع من منظور الأنظمة التكاملية ، مع التركيز بشكل خاص على الجوانب الخلوية والجزيئية والسلوكية للدوبامين D-1 وإشارات الغلوتامات NMDA ، والتعلم الفعال ، وتكييف الإشارات الدوائية.

النص الرئيسي

المُقدّمة

في مرحلة ما من تاريخنا التطوري ، بدأ البشر في استخدام الأدوية ذات التأثير النفساني. يمكن تتبع استخدام نبات الكوكا مرة أخرى على الأقل سنوات 7000 ، وهناك أدلة الأثرية التي تمضغ الجوز الجوزاء (التي تحتوي على iscoline ، ناهض muscarinic) 11,000 منذ سنوات في تايلاند و 13,000 منذ سنوات في تيمور (سوليفان وهاجن ، 2002). في الواقع ، هناك علاقة تطورية وثيقة بين قلويدات النبات والنواقل العصبية في الدماغ. تحتوي النظم العصبية لكل من الفقاريات واللافقاريات على مرسلات كيميائية ومستقبلات تحمل تشابها ملحوظا مع بنية المواد المخدرة المشتقة من النبات. يعمل القنب ، والنيكوتين ، والكوكايين ، والمواد الأفيونية على ركائز بروتينات الدماغ التي تربط هذه المركبات على وجه التحديد ؛ الكحول يؤثر أيضا بشكل غير مباشر على هذه الركائز. في البشر ، هذه الأدوية وغيرها من تعاطيها قادرة على إحداث مشاعر العاطفة الإيجابية أو المتعة وتخفيف الحالات العاطفية السلبية مثل القلق والاكتئاب (Nesse and Berridge، 1997). غير أن الاستخدام المتكرر للعقاقير ذات التأثير النفساني لدى الأفراد الضعفاء ينطوي على مخاطر الاعتماد والإدمان ، التي تتميز بفقد السيطرة على سلوك البحث عن المخدرات والعواقب الضارة الخطيرة. كوب وآخرون. 2004 و  Volkow و Fowler 2000. لقد استحوذ لغز الإدمان على اهتمام الأخصائيين السريريين وعلماء النفس وعلماء العقاقير لعدة عقود ، لكن في السنوات الأخيرة فقط ، أدى التقدم الكبير في علم الأعصاب الجزيئي والمعرفي والسلوكي إلى توفير إطار تكاملي لمعالجة هذه المشكلة.

ولعل أهم تقدم مفاهيمي يشكل الفهم المتنامي بأن عملية الإدمان تشترك في أوجه تشابه مدهشة مع اللدونة العصبية المرتبطة بتعلم الثوابت الطبيعية والذاكرة. على وجه التحديد ، كانت الآليات الخلوية الأساسية التي تشمل الدوبامين ، والغلوتامات ، وأهدافها الداخلية والجينومية هي محور البحث المكثف في كل من مجالات التعلم والإدمان. يبدو أن هذين النظامين العصبيين ، الموزعين على نطاق واسع في العديد من مناطق القشرة ، والجهاز الحوفي ، والعقد القاعدي ، يلعبان دوراً أساسياً رئيسياً في الحوافز والتعلم والذاكرة. يُعتقد حاليًا أن الإشارات الجزيئية المنسقة للأنظمة الدوبامينية والغلوتاماتية ، خاصةً من خلال الدوبامين D-1 والغلوتامات N- ميثيل-د-اسبارتاتي (NMDA) و α-amino-3-hydroxy-5-methylisoxazole-4-propionic acid (AMPA) ، هو حدث مهم في تحريض المجموعات المتداخلة بين النسخ والنسخية ، مما يؤدي إلى تغييرات تكيفية في التعبير الجيني و اللدونة متشابك ، إعادة تشكيل الشبكات العصبية ، والسلوك في نهاية المطاف. عادة ، يستخدم الدماغ هذه الآليات لتحسين الاستجابات في الكائنات الحية التي تعزز في نهاية المطاف البقاء ؛ من الواضح أنه يتكيف بشكل كبير لمعرفة أين أو تحت أي ظروف تم العثور على الطعام أو خطر واجهته وتغيير الإجراءات السلوكية وفقا لذلك. العديد من عقاقير الإساءة تمارس آثارها الأولية تحديدًا على هذه المسارات وهي قادرة على ما يبدو على إحداث تغييرات طويلة الأجل ، وربما دائمة ، في شبكات التحفيز ، مما يؤدي إلى سلوكيات غير مؤاتية. بيرك وهيمان 2000, Hyman و Malenka 2001, كيلي و Berridge 2002 و  Koob و Le Moal 1997.

في هذا الاستعراض ، أهدف إلى التركيز في المقام الأول على شبكات الخلايا العصبية الدوبامينية والغلوتاميراتية وتفاعلاتها. أعتبر أولاً مشكلة الدوافع البيولوجية وأسسها العصبية في سياق تطوري ، مع التركيز على التطور المبكر لنشوء الأنظمة الجزيئية الملائمة لللدونة. ثم يتم استعراض البحوث الحالية على الدوبامين وأنظمة ترميز الغلوتامات فيما يتعلق اللدونة متشابك والتعلم الحركي على التكيف. أخيرًا ، أحاول ربط هذه النتائج بالعمل المتصل بمخدرات إساءة الاستخدام ، وارسم أوجه الشبه فيما يتعلق بالآليات المشتركة بين الذاكرة والإدمان. بالإضافة إلى إلقاء الضوء على الآليات الأساسية ، فإن العمل على اللدونة في أنظمة التحفيز الشهية له آثار مهمة على صحة الإنسان. الاستخدام غير الملائم للعقاقير (الإدمان) والمكافأة الطبيعية الأكثر أهمية ، الغذاء (السمنة) ، في حين لا يرتبط بشكل واضح من حيث المسببات ، ومع ذلك تشكل معا أهم مشاكل الصحة العامة التي تواجه المجتمعات البشرية المتقدمة في القرن 21st.

إطار تطوري لللدونة في الأنظمة التحفيزية

من أجل فهم العلاقة بين الذاكرة والإدمان ، من المفيد أولاً النظر في تعاطي المخدرات والنظم التي تعمل عليها من منظور تطوري واسع. كما لوحظ أعلاه ، في وقت ما في التطور التطوري ل الإنسان العاقلبدأ الأفراد والثقافات بدمج تعاطي المخدرات والكحول في الحياة اليومية. من المحتمل أن تتطور هذه السلوكيات من التعرض العرضي إلى مركبات في النباتات البرية أثناء البحث عن الطعام. على سبيل المثال ، تشير الدلائل الأثرية إلى أن السكان الأصليين في جميع أنحاء أستراليا قد استخدموا النباتات الأصلية المحتوية على النيكوتين لعشرات الآلاف من السنين قبل وصول المستعمرين. (سوليفان وهاجن ، 2002)ومن الثابت أن الشعوب الأصلية في منطقة الأنديز في أمريكا الجنوبية استغلت نبات الكوكا قبل زراعتها على 7000 قبل سنوات (شولتز ، 1987). لقد استهلكت الفقاريات Fructivore مستويات منخفضة من الكحول لملايين السنين ، في فاكهة ناضجة تم تناولها من قبل الطيور والثدييات ، وقد تم زراعة الكحول المخمر من قبل المجتمعات البشرية لأكثر من 6000 سنوات (دودلي ، 2002). ومن الواضح أن ما إذا كانت العقاقير ذات التأثير النفساني المزروعة أو التي يتم زراعتها بطريقة هادفة هي تعزيزية في تعريفها ، حيث ستتكرر السلوكيات من أجل الحصول على هذه المواد. الأدوية التي تعمل كقوى معززة ليست ظاهرة إنسانية فريدة. العديد من الأنواع ، مثل الجرذان والفئران والحيوانات الرئيسية غير البشرية ، ستدير بشكل مباشر معظم الأدوية التي يستخدمها أو يسيء استخدامها من قبل البشر ، مثل الكحول والهيروين والأفيونات الأخرى ، والقنب ، والنيكوتين ، والكوكايين ، والأمفيتامين ، والكافيين. ستقوم الحيوانات بإجراء استجابة فعالة - على سبيل المثال ، الضغط على ذراع - من أجل الحصول على التسريب الوريدي من هذه المركبات ، وفي بعض الحالات (مثل الكوكايين) سوف تقوم بإدارة الدواء ذاتيًا إلى حد الموت ، متجاهلة المكافآت الأساسية الأخرى مثل الطعام والماء أيجنر وبالستر 1978 و  Bozarth و Wise 1985. من اللافت للنظر أن الجراء الفئران 5- يوم من العمر تعلم أن تفضل الروائح التي ارتبطت مع المورفين (Kehoe و Blass و 1986). حتى جراد البحر تظهر تكييف مكان إيجابي لمثيرات نفسية (بانكسب وهوبر ، 2004). لاحظ أنه في كل هذه الأمثلة ، تعلم قد حدث - يظهر الكائن الحي تكيفًا في السلوك الذي يُفترض أنه يعكس مستوى معين من قيمة المكافأة للدواء ، أو بشكل أكثر دقة ، قيمة الحالة التي يحثها. تشير هذه النتائج السلوكية ليس فقط إلى وجود ركائز كيميائية وجزيئية مشتركة يمكن أن تكافئ وصول الأدوية عبر الشعبة ولكن أيضا أن الميزة الحاسمة للتفاعل بين الكائنات الحية هي اللدونة. لماذا هو كذلك؟

قبل التفكير في مدى جدوى الأحداث أو العقاقير التي تغيّر اللدونة في الدماغ ، من المفيد البدء بمبنيين مهمين. أولاً ، توجد أنظمة تحفيزية قديمة وراثية محددة في الدماغ وتطورت على مدار ملايين السنين من التطور لضمان التكيف والبقاء. يمكن ملاحظة الجذور البدائية للدوافع حتى في البكتيريا ، وهي أقرب شكل للحياة على الأرض. فمثلا، E. كولاي البكتيريا لديها آليات وراثية معقدة تدفعها نحو المغذيات مثل السكر وبعيدا عن المهيجات والسموم أدلر 1966 و  Qi و Adler 1989. وثانياً ، تعمل هذه الأنظمة على إدراك المنبهات البيئية ، أي المعلومات ، وعندما تشارك بذلك ، تنشأ دول عاطفية محددة (عواطف إيجابية أو سلبية) تكون مؤقتة وقوية و / أو داعمة للسلوك. تعمل المشاعر الإيجابية عمومًا على جعل الكائن الحي على اتصال بالموارد التي من المحتمل أن تكون مفيدة - الطعام ، الماء ، الأرض ، التزاوج ، أو أي فرص اجتماعية أخرى. تعمل العواطف السلبية على حماية الكائن الحي من الخطر - بشكل رئيسي لضمان استجابات القتال أو الطيران أو الاستراتيجيات الدفاعية المناسبة الأخرى ، مثل السلوك الخانع أو الانسحاب ، حماية الإقليم أو الأقارب ، وتجنب الألم. أنظمة الدماغ مراقبة العالم الخارجي والداخلي (الجسدي) للإشارات والتحكم في انحسار وتدفق هذه المشاعر. علاوة على ذلك ، فإن التوقيع الكيميائي والجزيئي لتوليد الحالات التحفيزية وبدء اللدونة (على سبيل المثال ، أحاديات الأمين ، المستقبلات المرتبط بالبروتين G ، بروتينات الكينازات ، CREB) هو في معظم الحالات محمي بشكل كبير خلال التطور. (كيلي ، 2004a).

نظم تحفيزية ذات غرض خاص

فيما يتعلق بالفرضية الأولى ، يحتوي دماغ الفقاريات على أنظمة انتقائية متعددة يتم تكييفها لأغراض محددة ، مثل التزاوج والتواصل الاجتماعي والابتلاع. توجد أنظمة مماثلة في دماغ اللافقاريات. تم مؤخراً تطوير إطار عصبي لتشخيص النظم التحفيزية ، مع التركيز على ما يسمى "أعمدة التحكم السلوكي" (سوانسون ، 2000). يقترح سوانسون أن مجموعات محددة بدقة ومترابطة للغاية من النوى في منطقة ما تحت المهاد وامتدادات دماغها مكرسة لضبط ومراقبة سلوكيات معينة ضرورية للبقاء: السلوك الحركي التلقائي والاستكشاف ، والسلوكيات الوقائية والدفاعية والإنجابية. الحيوانات ذات التحولات المزمنة التي ينجو فيها المهاد يمكن أن تأكل أو تشرب أو تتكاثر وتظهر سلوكيات دفاعية - في حين ، إذا تم نقل الدماغ تحت المهاد ، فإن الحيوان يعرض فقط أجزاء من هذه السلوكيات ، تم تمكينها بواسطة مولدات نمط الحركة في جذع الدماغ. توجد العديد من الأنظمة المشفرة العصبية ، والتشريحية ، والمشفرة هرمونيا لتحسين بقاء الفرد والأنواع ، بدءا من نداءات استغاثة أفيونية في الجرذان الفئران المنفصلة عن الأم إلى المنشطات الجنسية التي توجه التمايز الجنسي والسلوك التناسلي. وبالتالي ، فإن الجوع والعطش والجنس والعدوان والحاجة إلى الهواء والماء والمأوى أو الإقليم هي دول تحفيزية محددة موجودة لتدفع الكائن إلى البحث عن المحفزات التي ستعالج بقائه الأساسي.

يتم تنشيط أنظمة تحفيزية بواسطة Stremuli البارزة ، مما يؤدي إلى الدول الضعفاء

ومع ذلك ، لا يتم تنشيط هذه الحالات في جميع الأوقات (باستثناء التنفس) ؛ فقط من أجل الاستجابة لظروف أو مواقف أو احتياجات معينة ، سيتم استخدام الدوائر التحفيزية ، مما يؤدي إلى الافتراض الثاني - أن هذه المسارات يتم تنشيطها بواسطة محفزات بيئية (داخلية أو خارجية) أو حسية معينة ويتم تضخيمها وتنشيطها بواسطة تؤثر or عاطفة. وقد افترض أن الدافع هو "محتمل"للسلوك الذي بني في نظام السيطرة السلوكية (باك ، 1999). العواطف أو الدول العاطفية هي اقرأ هذه الأنظمة ذات الأغراض الخاصة عند تفعيلها ، أي ، مظهر من الاحتمالات. على سبيل المثال ، تحتوي جميع الكائنات الحية على آليات غريزية ومدمجة للسلوك الدفاعي في مواجهة التهديد أو الخطر. عندما يكون التهديد موجودًا ، يتم تنشيط الأنظمة وينتج السلوك الدفاعي من الأنواع. وهكذا ، توجد الأنظمة العصبية والكيميائية للابتلاع ، والعدوان ، والدفاع عن النفس ، ولكن هذه عادة ما تتجلى فقط ، أو "تخرج" (الجذر اللاتيني لكلمة العاطفة) ، في ظل ظروف مناسبة. هذه الفرضية مهمة لفهم الإدمان ، لأن تعاطي المخدرات يمارس تأثيرات قصيرة الأمد على العاطفة (على سبيل المثال ، الهيروين أو الكوكايين يحفز النشوة ، الكحول أو البنزوديازيبينات يخفف من القلق ، يحسّن النيكوتين من الاهتمام) ولكن بالإضافة إلى ذلك يبدو أن له تأثيرات عصبية طويلة المدى عميقة على حالة الراحة للنظم التحفيزية الأساسية وحساسيتها للاضطراب. وجهة نظر تخطيطية لهذه الأفكار ، ناقشها أيضا Nesse and Berridge (1997) يظهر في الشكل 1.

دارة الدماغ تشارك في الذاكرة والإدمان

يشير الحساب السابق إلى وجود شبكات دماغية محددة تعمد إلى تحفيز الحافز والعواطف ، كما أن الوظيفة والتكيف (اللدونة) داخل هذه الشبكات يتم تمكينهما عن طريق الإشارة الجزيئية للخلية وخارج الخلية. في العقود الأخيرة ، تطورت المعرفة المتعلقة بهذه الشبكات بوتيرة سريعة من حيث الفهم التفصيلي لتنظيمها الوظيفي ، والتوصيلية ، والتكامل العصبي الكيميائي العصبي ، والبيولوجيا الجزيئية ، ودورها في الإدراك والسلوك. الغرض من هذا القسم هو توفير نظرة عامة مكثفة للغاية للعناصر الأساسية والتنظيم الأساسي لهذه الشبكات ، مع التركيز بشكل خاص على مناطق الدماغ والمسارات التي عادة ما تكون متضمنة في التعلم المبتكر والإدمان على المخدرات. يوجد عدد من المراجعات الممتازة الأكثر تفصيلاً للتشريح المرتبط بالسلوكيات الدوافع ، والتي تتم إحالة القارئ إليها للحصول على معلومات أكثر تفصيلاً بالإضافة إلى الآثار النظرية للعمارة العصبية الدماغية. ريسولد وآخرون. 1997 و  سوانسون 2000. والموضوع الأساسي هو أنه ، من خلال التطور ، زيادة التعقيد التشريحي والجزيئي للدارات القشرية المخروطية ، مما أتاح تحكمًا أكبر وتفاعلات أكثر تعقيدًا مع دارات دماغ ما تحت المهاد (hard-wired) ، (أعمدة التحكم السلوكي ، أو أنظمة الأغراض الخاصة). بسبب اللدونة الغنية للقشرة الدماغية والمناطق المرتبطة بها مثل المخطط ، فإن الثدييات قادرة على سلوك محفز مرن بشكل غير عادي ، وكأثر جانبي تطوري كما هي ، يتم ضبطها لتكون حساسة للغاية للأدوية التي تنشط هذه الأنظمة. الشكل 2 يقدم رسم تخطيطي لهذه الأنظمة العصبية ذات الصلة.

الاتصال المتبادل بين الأنظمة ذات الغرض الخاص تحت القشرية و Neocortex الموسع

من الأمور المركزية لهذا النموذج الأساسي للسلوك المتحفز هو تقدير المدخلات الرئيسية لهذه الأنظمة المخططة ، وخصائص تنظيمها فيما يتعلق بمناطق الدماغ الرئيسية الأخرى ، وأهدافها (انظر الشكل 2). كما هو موضح أعلاه ، يتم تشغيل الأنظمة العاطفية-العاطفية في العمل من خلال إشارات محددة - عجز في الطاقة ، اختلال تناضحي ، إشارات حاسة الشم ، محفزات مهددة - التي تؤثر على النظام وتبدأ (بالإضافة إلى إنهاء) النشاط في مسارات معينة للدماغ ، وبالتالي تؤثر على الاستجابة . في الثدييات الأعلى ، تصل الإشارات العصبية والكيميائية من الأنظمة الحسية إلى عمود التحكم السلوكي بطرق متعددة ، من خلال طرق التشريحية والغدد الصماء. ومع ذلك ، فإن المدخل الثاني المهم في عمود التحكم السلوكي هو من القشرة المخية ، بما في ذلك القرائن المباشرة وغير المباشرة الضخمة من مناطق مثل الحصين ، اللوزة ، قشرة الفص الجبهي ، المخططة ، والباليوم. من خلال هذه المدخلات ، فإن جوهر التحفيز لديه القدرة على الوصول إلى القدرات الحسابية والمعرفية والترابطية المعقدة للقشرة الدماغية. على سبيل المثال ، الحصين هو بنية دماغية تلعب دورًا رئيسيًا في شبكات الذاكرة النقابية ، ترميز وتوحيد المعلومات البيئية الجديدة ، وفي تعلم المعلومات العلائقية بين المحفزات البيئية. (موريس وآخرون ، 2003). مدخلات الحصين من subiculum تعصب الجانب الذيلية من العمود تشارك في البحث عن الطعام وتوفير المعلومات المكانية الرئيسية للسيطرة على استراتيجيات الملاحة. تم العثور على خلايا مكان في مناطق من الأجسام الثديية وكذلك الحصين ، المهاد الأمامي ، والمخطط بلير وآخرون. 1998 و  Ragozzino وآخرون. 2001. دور اللوزة في تقييم المكافآت والتعلم الكاردينال وآخرون. 2002 و  شوينبوم وآخرون. 2000، لا سيما في الجوانب الجانبية والجانبية (التي ترتبط ارتباطا وثيقا بقشرة رابطة الجبهي الصدغي) يمكن أن تؤثر على المهاد الوحشي ، والمكافأة الرئيسية والعقدة التكاملية الإثارة في منطقة ما تحت المهاد. في الواقع ، دعمت الدراسات الحديثة هذه الفكرة. فصل مسار المهاد الوعائي الجنيني الجانبي لا يلغي استهلاك الأطعمة في حد ذاته ، ولكنه يغير التقييم الدقيق للقيمة المقارنة للأغذية على أساس التعلم أو الإشارات الحسية (بتروفيتش وآخرون ، 2002). في بعض من أعمالنا الأخيرة ، يمنع تعطيل اللوزة المخاطية التعبير عن السلوك الاحتقاني بوساطة دارات تحت المخاض (Will et al.، 2004). تعد القشرة المخية قبل الجبهية جزءًا هامًا أيضًا من شبكة التحفيز ، حيث تتوسط الوظائف التنفيذية ، والذاكرة العاملة ، وإرشادات الاستجابة ؛ بالإضافة إلى الروابط المتبادلة الضخمة مع العديد من المناطق القشرية الأخرى ، فإنه أيضا مشاريع على نطاق واسع في منطقة ما تحت المهاد (فلويد وآخرون ، 2001). بالإضافة إلى التأثير على مسارات الهايبوثالامو-الدماغ ، فإن جميع هذه المناطق القشرية الرئيسية - الحصين ، اللوزة ، والقشرة المخية قبل الجبهية - تنتشر على نطاق واسع في المخطط المخطط ، وذلك باستخدام الغلوتامات باعتبارها الناقل العصبي الأساسي (راجع الشكل 2). كما يرسل المهاد إسقاطات كثيفة مشفرة بالغلوتامات إلى كل القشرة المخية والمخطط. تمتلك كل هذه المناطق مستويات عالية من الأنواع الفرعية الرئيسية لمستقبلات الغلوتامات - NMDA و AMPA / kainate ومستقبلات metabotropic. بما أن التعديل العصبي المشفر المرتبط بالنشاط ، هو النموذج الأساسي لللدونة طويلة الأمد في الجهاز العصبي (مالينكا ونيكول ، 1999)ليس من المستغرب أن النشاط الجلوتاماتيكي في هذه الشبكات المعقدة يمكن أن يغير بشكل أساسي سلوك الشبكة والكائن الحي ، كما سيتم شرحه أدناه.

عنصر رئيسي إضافي في اللدونة الكامنة في هذه الدوائر هو الدوبامين (DA). توجد الخلايا العصبية الدوبامينية في الدماغ المتوسط ​​، داخل المنطقة السقيفية البطنية والمادة السوداء. يرسلون محاورهم عبر حزمة الدماغ الأمامي الوسطي ويؤثرون على مناطق واسعة داخل الأنظمة الموضحة أعلاه - بشكل أساسي المخطط ، والقشرة قبل الجبهية ، واللوزة ، والحصين. يتم التوسط في استقبال الدوبامين والتأثير داخل الخلايا لإشارات DA من خلال نوعين فرعيين رئيسيين من مستقبلات DA المقترنة بالبروتين G ، عائلة D-1 (D-1 و D-5) وعائلة D-2 (D-2/3 و د -4). من الواضح أيضًا أن الأمينات الأخرى ، مثل السيروتونين والنورادرينالين ، التي تعصب مناطق الدماغ الأمامي هذه ، لها دور مهم في اللدونة المشبكية ؛ ومع ذلك ، نظرًا لأن تطوير النظريات الرئيسية للإدمان والتحفيز قد استندت إلى دور الدوبامين ، فإن المناقشة الحالية ستقتصر على تفاعل هذا النظام مع الغلوتامات. ميزة هيكلية حرجة إضافية ذات صلة بالحجة الحالية هي تحديد موقع كل من المحطات الدوبامينية والغلوتاماتيكية على مقربة من نفس العمود الفقري الشجيري سيساك وبيكل 1990, سميث وبولام 1990 و  Totterdell و Smith 1989. ويرد مثال على هذا الترتيب في الخلايا العصبية الشوكية المتوسطة نسجية في الشكل 3.

يتم توسيع إمكانات اللدونة الخلوية في المناطق القشرية والمثيرة إلى حد كبير مقارنة مع نظم الدماغ وأنماط المهاد. في الواقع ، يمكن أن تكشف أنماط التعبير الجيني عن هذا التوسع في التطور التطوري. يتم إثراء الجينات المرتبطة بالصلابة ، مثل تلك التي ترمز إلى كينازات البروتين ، CREB ، الجينات المبكرة على الفور ، وبروتينات الكثافة بعد المشابك ، في دوائر الكورتيستريات. مثال من المواد لدينا ، كما هو موضح في الشكل 4، تبين أن القشرة الدماغية والمخطط ، مقارنة مع الهياكل الثنائية ، غنية بمنتج البروتين للجين zif268 (المعروف أيضا باسم NGFI-A) ، عامل النسخ الذي قد يكون متورطا في اللدونة التي تحتوي على الغلوتامات والدوبامين Keefe و Gerfen 1996 و  وانغ و McGinty 1996. وبالتالي ، فإن منطقة الدماغ الأكثر تطوراً وتطوراً في الآونة الأخيرة (neocortex) يتم ربطها بشكل معقد للتواصل والتأثير على أعمدة التحكم السلوكي للأجداد وهي قادرة على اللدونة الخلوية المعقدة القائمة على التجربة.

وكما يوحي أصل المصطلح ، يجب أن يؤدي التحفيز في النهاية إلى اتخاذ إجراءات سلوكية. تحدث الإجراءات عند الإشارة إلى المخرجات الحركية لهذه الأنظمة - سواء عن طريق المخرجات الذاتية (معدل ضربات القلب ، ضغط الدم) ، المخرجات اللزجة (الكورتيزول ، الأدرينالين ، إفراز الهرمونات الجنسية) ، أو المخرجات الجسدية (على سبيل المثال ، الحركة ، السلوك الفعال ، الوجه) الاستجابات الفموية ، المواقف الدفاعية أو التزاوجية). خلال التعبير المنسق عن السلوكيات المحركة المعتمدة على السياق ، يتم استخدام مجموعات مختلفة من أنظمة المستجيب هذه. في الواقع ، جميع أعمدة التحكم السلوكي المشروع مباشرة إلى هذه الطرق المؤثرة الحركية (انظر الشكل 2). ومع ذلك ، في الثدييات ، يتم تمكين التحكم الطوعي الواعي للأفعال عن طريق تراكب الأنظمة القشرية على شبكات الإنعكاس الأساسية الحسية. وعلاوة على ذلك ، هناك اتصالات متبادلة واسعة النطاق بين نصفي الكرة المخية والشبكات المستجيبات الحركية. مبدأ رئيسي إضافي لتنظيم أعمدة التحكم السلوكية هو أنها تنفذ بشكل مكثف الى الخلف إلى نظام التحكم القشري / التطوعي الدماغي بشكل مباشر أو غير مباشر عبر المهاد الظهري ، كما هو موضح في الشكل 2 ريسولد وآخرون. 1997 و  سوانسون 2000. على سبيل المثال ، ما يقرب من كامل المشاريع تحت المهاد إلى المهاد الظهري ، والذي بدوره يتحول إلى مناطق واسعة من القشرة المخية الحديثة. وعلاوة على ذلك ، فقد كشفت مؤخرا النظم المشفرة عن طريق النيورببتيد أن الخلايا التي تحتوي على هرمون أويكسين / hypocretin- والميلانين داخل المهاد الوحشي (والتي لديها في حد ذاتها الوصول الحميم إلى الغدد الصماء ، توازن الطاقة ، والمناطق اللاإرادية) المشروع مباشرة إلى مناطق واسعة الانتشار داخل القشرة المخية الحديثة ، اللوزة الدماغية ، الحصين ، وطبقة البطن ، وقد تكون مهمة جدًا لتنظيم الحالة السلوكية والإثارة بالدو وآخرون. 2003, Espana et al. 2001 و  بيرون وآخرون. 1998. الشكل 5 يعرض أمثلة على مناطق الدماغ الأمامي المعصمي ما تحت المهاد من عملنا (بالدو وآخرون ، 2003). هذا الإسقاط الوهمي المغذي إلى نصفي الكرة المخية هو حقيقة تشريحية مهمة للغاية لإدراك المفاهيم الموضحة أعلاه ، أن الوصول الحميم للمناطق القشرية المعرفية والمعرفية إلى شبكات التحفيز الأساسية يمكن من توليد العواطف أو إظهار "إمكانات تحفيزية". في الدماغ الرئيسي ، فإن هذا التفاعل المتبادل الكبير بين أعمدة التحكم السلوكي القديمة في مجال التطور ، والقشرة الأكثر تطوراً في الآونة الأخيرة ، والتي تخدم عمليات عالية المستوى مثل اللغة والإدراك ، مكنت من إقامة شارع ذي اتجاهين للسيطرة على الحالات التحفيزية. لا يقتصر دور دوائر التحكم في الإجراءات الحركية الطوعية ، وصنع القرار ، والوظيفة التنفيذية على التأثير في المحركات الأساسية ، ولكن النشاط داخل الشبكات التحفيزية الأساسية يمكن أن ينقل الصبغة العاطفية إلى العمليات الواعية والتحيز لها بطرق لا يسهل الوصول إليها للعقل الواعي. هذه الفكرة ، التي صيغت في بعض نظريات الإدمان التي تؤكد على العادة والآليات الآلية (على سبيل المثال ، إفريت وآخرون. 2001 و  تيفاني وكونكلين 2000) ، قد يكون المفتاح لفهم دوافع الإنسان الدافعة ، بما في ذلك تلك المرتبطة بالإدمان.

الدوبامين والدونة التي تبدأها الغلوتامات: من الخلية إلى السلوك

يوجد الآن الكثير من الأدلة على أن تكامل الدوبامين والإشارات المشفرة بالجلوتامات على المستوى الخلوي والجزيئي هو حدث أساسي يكمن وراء التعلم على المدى الطويل والمرتبطة بالتكاليف في شبكات الستيروئيدات القشرية. في الواقع ، يشير النموذج الحالي الكبير إلى الخلايا التي تؤثر عليها إشارات الدوبامين والعضلات glutamatergic (على سبيل المثال ، الخلايا العصبية الشوكية متوسطة الحجم داخل المخطط ، أو الخلايا الهرمية داخل القشرة) تعمل ككاشفات مصادفة في عمليات التعلم الترابطية بيرك وهيمان 2000, هورفيتز 2002, كيلي وآخرون. 2003, رينولدز ويكنز 2002 و  Sutton and Beninger 1999. وهكذا ، فإن ال glلوتامات تشفر معلومات حسية محددة وحركية ومثيرة للذوق في نظم القشرة القشرية ، والقشرية ، والقشرية المخية ، بينما يعتقد أن الخلايا العصبية الدوبامين تستجيب بشكل عام للأحداث غير المتوقعة أو المكافئة أو البارزة في البيئة. هورفيتز 2000 و  شولتز 2002. يلعب التشوير المنسق لكل من هذين النظامين دورًا أساسيًا في تشكيل التكوينات المشبكية وفي تغيير نشاط المجموعات العصبية.

الأدلة الخلوية

في النظم النموذجية المدروسة ، في المقام الأول المخطط الظهري والباطني والقشرة الأمامية الجبهية ، هناك أدلة متقاربة على أن مدخل الدوبامين ، وخاصة تحفيز مستقبلات D-1 ، يغير بشكل كبير من استثارة الخلايا العصبية ، التذبذبات المحتملة للغشاء ، وانحياز الإشارات الوافدة الواردة. تُظهر الخلايا العصبية الشوكية الهرمية والمتوسطة الحجم تحولات غير عادية غير اعتيادية. عقدت عادة ما يقرب من الصمت من قبل غشاء يستريح السلبية السلبية المحتملة أساسا مدفوعة K.⁺ التيارات ("حالة التباطؤ") ، فإنها تحول الحالة بشكل دوري إلى "حالة أعلى" حتى الاستقطاب حيث يمكن أن تولد إمكانات عمل (ويلسون و كاواجوتشي ، 1996). هذه الحالات الأعلى ، اللازمة لإطلاق الخلايا ونقل الإشارات المترابطة إلى مناطق الإنتاج الحركي ، تعتمد على المدخلات من قشرة الدماغ والمهاد أودونيل وجريس 1995 و  ويلسون 1995. من المحتمل أن تكون هذه التحولات حرجة لاستقرار النظام وتدفق تدفق المعلومات ؛ فإن المدخلات الاستثارة الهائلة من القشرة تكون سامة بدون تيارات بوتاسيوم قوية قابلة للتعديل داخليا ؛ ومع ذلك ، فإن جمع إشارات استثنائية محددة بارزة يسمح باختيار مدخلات معينة تكون أكثر ملاءمة في الوقت الحالي. من خلال التفاعل التفاضلي مع تيارات AMPA- و NMDA بوساطة مثيرة ، يقوم الدوبامين بتشكيل عملية الاختيار هذه ، وتأثيراتها بعد المشابك تعتمد إلى حد كبير على إمكانات الغشاء الحالي. على سبيل المثال ، يبدو أن تنشيط مستقبلات D-1 له تأثيران مشبوهان رئيسيان ، ويبدو أيضًا أنه ضروري لللدونة الخلوية ، وفي النهاية لتعزيز مجموعة الكورتيكوستريبت المختارة والترويج لسلوك تكيفي جديد. كيف يحدث هذا؟

أولًا ، لدى تنشيط مستقبلات D-1 تفاعلات مهمة مع كل من K⁺ القنوات و L- نوع CA²⁺ القنوات. تنشيط D-1 يعزز K⁺ التيارات بالقرب من إمكانات الراحة ، وتعزيز قمع استثارة (Pacheco-Cano et al.، 1996). ومع ذلك ، بالقرب من حالات استقطاب أكثر ، يكون لتحفيز D-1 تأثير معاكس ؛ هذا الزيادات استثارة من خلال تعزيز L- نوع كاليفورنيا²⁺ التيارات (هيرنانديز لوبيز وآخرون ، 1997). أظهر عدد من الدراسات في المخطط والقشرة أن تنشيط مستقبلات الدوبامين D-1 يحسّن من الإثارة المتولدة في NMDA سيبيدا وآخرون. 1993, سيبيدا وآخرون. 1998, هارفي ولاسي 1997 و  وانج وأودونيل 2001. في دراسة في قشرة الفص الجبهي (PFC) ، أظهر Seamans وزملاؤه أن منبهات D-1 بشكل انتقائي تعزز المكونات المستدامة (NMDA-mediated) لتيار ما بعد المشبكي الاستثاري. يقترحون أن هذه الآلية العصبية يمكن أن تكون أساسية في الحفاظ على أنماط النشاط الضرورية للذاكرة العاملة (Seamans et al.، 2001). هناك أدلة إضافية على أن إشارات DA تلعب دوراً مؤثراً في تمكين الدول والحفاظ عليها. على سبيل المثال ، يتم حظر الانتقالات إلى الحالات الأعلى في الخلايا العصبية قبل الجبهية عن طريق تطبيق مضاد D-1 (لويس وأودونيل ، 2000). ولوحظت نتيجة مماثلة في الخلايا العصبية المخطط (West and Grace، 2002).

وقد كشف تكامل نهج النظم مع المنهجيات الكهربية ، في كل من عمل الشريحة وفي نماذج الجسم الحي ، الكثير عن مرونة الشبكة في المسارات التي تحفز الدوافع وتكافئ التعلم. هناك أدلة كثيرة من العقد الماضي على أن تحفيز المدخلات القشرية للخلايا القاتلة يمكن أن تحفز LTP أو LTD ، اعتمادا على معلمات التحفيز ، المنطقة المخطط لها ، ومختلف الظروف المشبكية بينرز وآخرون. 1993, سينتونيون وآخرون. 2003, لوفينغر وآخرون. 2003, نيكولا وآخرون. 2000 و  رينولدز ويكنز 2002. على سبيل المثال ، يعتمد LTP في شرائح المخطط على الصدفة الزمنية للإدخال الاستثاري بتفعيل الدوبامين D-1 Kerr and Wickens 2001 و  ويكينز وآخرون. 1996. التحفيز من مواليد الحصين أو اللوزة إلى المخططات البطنية يدفع اللدونة على المدى الطويل (مولدر وآخرون ، 1997)، وهناك دليل على التفاعلات الهامة أو النابضة بين هذه المدخلات (مولدر وآخرون ، 1998). أظهر فلوريسكو وزملاؤه أن مستقبلات D-1 و NMDA تشارك في هذه العملية فلوريسكو وآخرون. 2001a و  فلوريسكو وآخرون. 2001b. يبرز عمل جاي وزملاؤه كذلك دور التشوير D-1 و NMDA المعتمد والأحداث الخلوية المرتبطة به في مرونة الأنظمة ؛ على سبيل المثال ، يعتمد التوكيد طويل الأجل في المشابك قبل الحصين قبل الجبهية على تنشيط DA-D-1 ومستقبلات NMDA بالإضافة إلى السلاسل المتداخلة بين الخلايا التي تتضمن PKA غوردن وآخرون. 1999, غوردن وآخرون. 2000, جاي وآخرون. 1995 و  جاي وآخرون. 1998. في الواقع ، قد يكون الحُصين منطقة حاسمة لتحديد التكامل المشبكي داخل المخطط البطني ، لأنه يبدو ضروريًا للحفاظ على الحالات (وبالتالي إطلاق النار المفاجئ) في الخلايا العصبية البطنية. أفاد غوتو وأودونيل أنه لوحظ نشاط متزامن بين الحصين البطني والمخطط البطني. (جوتو وأودونيل ، 2001) وأن تحليل التنظيم الزمني للتقارب المشبكي بين المدخلات قبل الجبهية وغيرها من الممرات الحوفية (مثل اللوزة ، الحصين ، المهاد فوق البطيني) يقدم دليلاً على اختيار المدخلات وكشف المصادفة (جوتو وأودونيل ، 2002). تؤمن هذه المجموعة المثيرة للإعجاب من البيانات العصبية ، معًا ، دعماً قوياً للفكرة القائلة بأن التكامل المتشابك للإشارات DA- والـ غلوتامات ، في العقد المتعددة في شبكات المخطط القشري المخاطي ، يشارك في تشكيل أنماط التنشيط العصبي التي قد تعكس التعلم الجديد.

المناهج الجزيئية والجينومية

إذا كان التنسيق الزماني خارج الخلية لـ DA و إشارة الغلوتامات يسمح بإعادة تشكيل الشبكات العصبية ، يجب أن تنعكس هذه الإشارة في نشاط جزيئات نقل الإشارة داخل الخلايا ، مثل AMP الحلقية والبروتينات kinases ، في تنظيم بعض الجينات وفي تخليق البروتين الجديد في تشابك عصبى. هذا النشاط معروف بالطبع أنه أساس التعلم والذاكرة ، وفي السنوات الأخيرة ، تم تقديم العديد من الملخصات الممتازة (على سبيل المثال ، هابيل ولاتال 2001, كانديل 2001 و  موريس وآخرون. 2003). هنا ، أود أن أركز بشكل محدد على أمثلة على تعديلات DA- و glutamate-mediated في النسخ والترجمة التي قد تكون ذات أهمية خاصة للتكيف في شبكات الستيروئيدات القشرية. ويعتقد أن العمود الفقري الشجي للخلايا الهرمية في القشرة والخلايا العصبية الشوكية في المخططات البطنية والظهرية هو الموقع الرئيسي للتحوير التشابكي (راجع الشكل 3). كما ذكرنا سابقًا ، تتلاقى المحاور الدوبامينية والغلوتاماتيكية على نفس العمود الفقري المتشابه ، على مقربة من بعضها البعض. سيساك وبيكل 1990, سميث وبولام 1990 و  Totterdell و Smith 1989. إن أهم سلاسل البيوكيميائية داخل الخلايا التي تقوم على الاستجابات للتحفيز والتي تؤدي إلى اللدونة طويلة الأمد يتم وضعها بشكل جيد. النشاط في المشبك الغلوتامات ينطوي على تفعيل مستقبلات AMPA ومستقبلات NMDA المعتمدة على الجهد ، مما يؤدي إلى تدفق كبير من الكالسيوم من خلال قنوات NMDA. ينظم الدوبامين التعبير عن cAMP عبر التفاعلات مع مستقبلات D-1 و D-2 (البروتينات المقترنة بـ G). يقوم هؤلاء المرسالون الثانيون بتفعيل مسارات كيناز متعددة ، بما في ذلك PKA ، PKC ، CaMK ، كينازات ERK / MAP / RSK ، التي تتفاعل مع بعضها البعض ، تتحكم في تدفق الكالسيوم ، وتتقارب في العناصر الرئيسية للنسخ مثل CREB. ينتج الفسفرة من CREB في ارتباط CREB للعديد من عناصر الاستجابة في العديد من الجينات ، مما يؤدي إلى تحريض التعبير الجيني وتخليق العديد من البروتينات متشابك ، ويناقش بعض منها أدناه. CREB هو مرشح مثير للاهتمام لكشف مصادفة تشارك في التعلم الترابطية ، حيث يتم تنظيمه من قبل كل من الكالسيوم و PKA ، والتي تنقل إشارات الغلوتامات والدوبامين ، على التوالي (سيلفا وآخرون ، 1998). يعتبر البروتين داخل الخلايا DARPP-32 وأحد أهدافه الرئيسية ، وهو بروتين الفوسفاتيز-1 (PP-1) ، أيضًا منظمًا مهمًا لحالة الفسفرة للعديد من المستجيبات داخل الخلايا. (Greengard et al.، 1998). أحد الأحداث المبكرة في اللدونة المشبكية هو تحريض مجموعة من الجينات وعوامل النسخ المبكرة على الفور ، والتي يتم توزيعها بطريقة واسعة الانتشار ولكنها غنية بشكل خاص في الهياكل القشرية ، مثل c-منظمات المزارعين، ج-يونيو, NGFI-B, homer1A, أنيا 3, قوسو zif268 (NGFI-A، krox-24). وقد تبين أن تحريض العديد من هذه الجينات هو NMDA و / أو DA D-1. على سبيل المثال ، يتم حظر فسفرة CREB وتحريض جينات الاستجابة المبكرة بواسطة مضادات NMDA و / أو D-1. داس وآخرون. 1997, كونرادي وآخرون. 1996, Liste et al. 1997, شتاينر وكيتاي 2000, ستيوارد ووريلي 2001b و  وانج وآخرون. 1994. وبالتالي ، فقد تم توضيح العديد من التفاصيل حول المسارات البيوكيميائية للدوبامين والغلوتامات (كما تم تلخيصها في الشكل 3) ، على الرغم من أن كيفية ترجمة هذه الآليات إلى تغير متشابك ثابت ، ولا تزال التغيرات في السلوك غير معروفة.

توفر النتائج المثيرة الحديثة اتجاهات جديدة للبحث في سد هذه الفجوات الصعبة. بعض هذه التركيز على التفاعلات الجديدة بين مستقبلات الجلوتامات و D-1. على سبيل المثال ، بالإضافة إلى الإشارات المتقاربة داخل العصبون ، يبدو أن هناك تفاعلات مادية مباشرة بين مستقبلات D-1 و NMDA. أظهرت الأبحاث الحديثة جدا في أنسجة الحصين تفاعلات بروتينية بروتينية متميزة تعمل على تنظيم وظيفة مستقبلات NMDA ، مع مناطق محددة في ذيل الكربوكسل لمستقبل D-1 تتفاعل مع NR1-1a و NR2A من مستقبلات NMDA لي وآخرون. 2002 و  بى وآخرون. 2004. يسمح هذا التفاعل بزيادة الغشاء البلازمي لمستقبلات D-1 ، مما يوفر أساسًا محتملًا لزيادة اللدونة مع إصدار DA. وفقًا لهذه الفكرة ، تفيد التقارير أن تنشيط مستقبل NMDA يؤدي إلى إعادة توزيع مستقبلات NMDA في الخلايا العصبية المحرضة ، مما يؤدي إلى إعادة توزيع مستقبلات D-1 (وليس D-2) من داخل الخلية إلى غشاء البلازما للأشواك المتفرعة ، مما أدى إلى زيادة وظيفية في نشاط cyclase adenylate (سكوت وآخرون ، 2002). بشكل ملحوظ ، قد يكون العكس صحيحًا ، على الأقل بالنسبة لمستقبلات AMPA ؛ تحفيز مستقبلات D1 في الخلايا العصبية المتكئة النواة المستطيلة يعزز سطح مستقبلات AMPA (gluR1) (تشاو وآخرون ، 2002)، وهي عملية تعتمد على PKA (Mangiavacchi و Wolf ، 2004).

قد يتم توفير مزيد من التبصر في التغييرات متعدية الناجم عن التفاعلات NMDA-D-1 من خلال العمل على تخليق البروتين في مواقع متشابكة شجيري وتنظيم البروتينات الكثافة ما بعد الظهيرة. وقد تم تنفيذ الكثير من العمل المثير على mRNAs مستهدفة dendritically مثل قوس (بروتين cytoskeletal ينظم النشاط) و CaMKII (ستيوارد وشومان ، 2001). لحام قوس هو جينة استجابة مبكرة يتم استهداف mRNA بشكل انتقائي للمواقع المشبكية التي تم تنشيطها مؤخرًا ، حيث يتم ترجمتها وإدماجها في مجمع الكثافة بعد المشبكي (ستيوارد وورلي ، 2001a). يتم حظر هذا التنشيط والاستهداف الانتقائي عن طريق التسريب المحلي لمضادات NMDA (ستيوارد وورلي ، 2001b). لذا يبدو القوس وكأنه واحد من العديد من البروتينات (مثل PSD-95 ، Shank ، Homer ، على سبيل المثال لا الحصر) المرتبطة فعليًا بمستقبل NMDA والمساهمة في كل من وظيفة وسقالة المشابك المعدلة حديثًا من خلال التحكم في العمود الفقري الشجيري انعقاد (شينج ولي ، 2000).

السلوك التكيفي والتعلم والمكافأة: من التشعبات إلى اتخاذ القرار

يركز السؤال التالي على الكيفية التي يمكن أن تؤدي بها هذه الظواهر الخلوية والجزيئية التي تستند إلى تفاعلات الغلوتامات-الدوبامين إلى التكيف في الإجراءات السلوكية التي تعكس التعلم. على الرغم من وجود مؤلفات كبيرة حول الأساس الخلوي لأنواع مختلفة من التعلم والذاكرة ، لأغراض هذه المناقشة ، فسأركز على التعلم الفعال الموجه نحو الهدف. التعلم الآلي ، الذي يتعلم فيه الكائن الحي استجابة حركية جديدة من أجل الحصول على نتيجة إيجابية (شراء الطعام عند الجوع ، تجنب الخطر أو الألم) ، هو واحد من أكثر أشكال التكيف السلوكي الأساسية ديكنسون و Baline 1994 و  Rescorla 1991. في الواقع ، حتى Aplysia يمكن تدريبهم على المشاركة في استجابة مفيدة للأدوات ؛ بشكل ملحوظ ، يشارك الدوبامين في تشكيل هذه الاستجابة (Brembs et al.، 2002). يتوسط تعلم الاستجابة تطور المعرفة (أو التمثيل المعرفي) لحالة طوارئ بين الفعل والنتيجة أو الهدف ("المكافأة"). يدعم الكثير من العمل التجريبي فكرة أن الحيوانات تطوّر المعرفة حول الحالات الطارئة وتكون حساسة للتغيرات في الحالات الطارئة والحالات التحفيزية والقيمة الحالية والماضية للمعزز ، وهكذا Colwill و Rescorla 1990 و  ديكنسون و Baline 1994. كما أن للمؤثرات أو المنبهات أو السياقات في بافلوفان التي أصبحت مرتبطة بالمكافأة تأثيرًا قويًا أيضًا على التعلم الفعال الكاردينال وآخرون. 2002 و  Rescorla 1991. يقترح ريسكورلا أن العناصر الثلاثة الرئيسية الموجودة أثناء التعلم الأساسي ، والاستجابة أو الفعل ، والنتيجة أو المكافأة ، والحافز ، أو السياق الذي يصبح مرتبطا بالمكافأة ، جميعهم يتشاركون في الارتباطات الثنائية مع بعضهم البعض. قد تصبح الارتباطات الثنائية أكثر تفصيلاً في تمثيلات هرمية أكثر تعقيدًا حيث يرتبط التحفيز بعلاقة الاستجابات والنتيجة (انظر الشكل 6).

سيتطلب هذا التعلم نظامًا يوسع السلوكيات التي يتم إنشاؤها في البداية من خلال العمليات العشوائية ؛ يجب أن تكون القيمة التكيّفية للإجراءات مدعومة بتغيرات متشابكة في الدارات ذات الصلة بتلك السلوكيات ("أنظمة القيمة" العصبية [Friston et al.، 1994]). لقد تناولت نظرية الشبكات العصبية والنمذجة الحسابية مشكلة التعلم التعزيزي هذه. تقوم أنظمة التعلم التعزيزية الاصطناعية (RL) بضبط سلوكها بهدف تعظيم حدوث أحداث التعزيز بمرور الوقت بارتو 1995 و  ساتون وبارتو 1981. تستخدم نماذج RL التغذية الراجعة المعتمدة على الاستجابة التي تقيم النتائج وتمكن المتعلم من ضبط الأداء لتعظيم "جودة" السلوك. يشير بارتو إلى أن مثل هذا النظام يحتاج إلى تقييم العواقب المتأخرة والفورية و "التعامل مع التشابكات المعقدة للعمل وعواقبها التي تحدث عبر الزمن". وهذا ما يسمى "مشكلة تخصيص الائتمان الزمني". في ما يسمى بعمارة "الممثل-الناقد" داخل الشبكة العصبية ، يقوم "الناقد" (الذي لديه إمكانية الوصول إلى السياق والحالة التحفيزية) بتزويد "الفاعل" بتعليقات على المخرجات السلوكية وتعيين أوزان للممثل يسبق الإجراءات مباشرة. ترتبط ارتباطًا وثيقًا بهذه الفكرة النماذج الرياضية التي تستخدم خوارزمية الاختلاف الزمني للتعلم التعزيزي (ساتون وبارتو ، 1998). في هذا النموذج ، الذي يقترح لحساب سلوك الخلايا العصبية الدوبامينية أثناء تعلم الحيوان شولتز 2002 و  شولتز وآخرون. 1997والتعلم يعتمد على درجة عدم القدرة على التنبؤ من المعززات الأولية. تشفر الشبكات "خطأ تنبؤ" في الوقت الحقيقي ، والذي يعتمد على الفرق بين الحدوث الفعلي للمعزز والتنبؤ به ؛ لا يحدث مزيد من التعلم عندما يتم التنبؤ بالحدث تمامًا ويكون مصطلح الخطأ صفرًا. يتم تطبيق النموذج على كل من Pavlovian والتعلم من الآلات أو السلوك (شولتز وديكينسون ، 2000). في الحالة الأخيرة ، يتم تقييم الإجراءات السلوكية فيما يتعلق بالأحداث غير المتوقعة (على سبيل المثال ، مكبس الرافعة العشوائي وكتلة الطعام غير المتوقعة) ، ويتم حساب الخطأ التنبؤ الذي يقوم بعد ذلك بتعديل التنبؤات والأداء التاليين. كما يجب أن تكون الشبكة المناسبة لتعلم التعزيز قادرة على تعديل نقاط الاشتباك العصبي بطرق ثابتة ، وذلك باستخدام آلية تعلم هيبينية ، حيث يتداخل النشاط ما قبل وبعد التشابك للتأثير على التغييرات طويلة المدى في الوظائف الخلوية. لقد أدرجت العديد من النماذج الحسابية مدخلات ما قبل الشبكية الجرثومية في الخلايا العصبية الشوكية المتوسطة النسيجية ، وارتفاع بعد المشبكي في الكالسيوم ، والتوقيت الدقيق لإشارة الدوبامين كأساس لمشابك تعديل قابلة للتضمين في شبكة corticostriatal كوتر 1994, بينارتس 1997 و  Wickens و Kötter 1995.

تم تصميم شبكات الكورتيكستريات بشكل جميل للتعامل مع متطلبات التعلم الحركي التكميلي الموضحة أعلاه ، سواء من حيث الهندسة التشريحية والجزيئية. في الواقع ، هناك الكثير من الأدلة التجريبية على أن الأنظمة التي تتضمن القشرة المخية قبل الجبهية ، والمخطط ، واللوزة ، والمخطط الظهري والباطني تشارك في التعلم الآلي. لقد أظهرنا أن التشوير الغلوتاماتي والدوبامين بوساطة العديد من هذه المناطق أمر بالغ الأهمية للتكيف اللازم للتعلم الحركي الجديد. في النموذج الذي نستخدمه ، يجب على الحيوانات الجائعة أن تتعلم مهمة ضغط بسيطة من أجل الحصول على كريات السكروز Andrzejewski وآخرون. 2004 و  برات وكيلي 2004. نحن مهتمون بشكل خاص في فترة التعلم المبكرة ، عندما يكون الحيوان مشغولًا باستكشاف مكثف في غرفة متطورة (في نسختنا الحالية من هذه المهمة ، فقد شهد بالفعل درجة معينة من الخبرة في هذه القاعة مع حبيبات السكروز العشوائية وغير المتوقعة) يجري تقديمها). خلال هذه الفترة ، يتم تنشيط الجرذان بشكل تحفيزي ومحفور (الشمات ، والرفاس ، والسيارات الإسعافية ، وكتف الأنف ، في الواقع ، "الأعلاف") بسبب حالة الحرمان والتأثيرات التنشيطية للمكافأة العرضية. نتائج ضغط الرفع العشوائي في عرض المكافأة ؛ بعد العديد من هذه الأزواج العشوائية ، تبدأ الجرذان في تكرار الضغط. على الرغم من أن التمثيل الطارئ بالنسبة للفئران الفردية يتطور بسرعة كبيرة (في حين أن هذا قد يستغرق عدة أيام من التدريب) ، فإن سرعة وفعالية السلوك يتم الحصول عليها ببطء نسبيًا ؛ على مدى عدة أيام ، يحسن الحيوان أدائه ويضغط بمعدل مرتفع للغاية (انظر الشكل 7).

لقد وجدنا أن ضخ مضادات NMDA الانتقائية AP-5 إلى بعض المواقع القشرية (بما في ذلك النواة المتكئة الأساسية ، اللوزة القاعدية الجانبية ، والقشرة الأمامية الفصامية) خلال فترة التعلم المبكرة هذه يعطل أو يلغي قدرة الفئران على تعلم حالات الطوارئ الناتجة عن الاستجابة كيلي 2004b و  كيلي وآخرون. 2003. من اللافت للنظر أن مثل هذه التسريبات في نفس الجرذان ، بمجرد أن تعلمت المهمة (التي يفعلونها جميعًا عند تدريبهم دون علاج من تعاطي المخدرات) ، ليس لها تأثير على السلوك (في معظم المواقع). السلوك المكاني والتعلم مكره كما تنطوي على تفعيل مستقبلات الغلوتامات داخل المتكئة نواة De Leonibus et al. 2003, روليت وآخرون. 2001 و  Smith-Roe et al. 1999. ويعتمد اكتساب السلوك الفعال أيضًا على تنشيط مستقبلات DA D-1 ، وتشير البيانات الإضافية إلى أن الكشف التطوري لتنشيط مستقبلات D-1 و NMDA ، في النواة المتكئة ، وقشرة الفص الجبهي ، وربما مناطق أخرى ، ضروري للتعلم. بالدوين وآخرون. 2002b و  Smith-Roe و Kelley 2000. تؤدي الأدوية التي تتداخل مع وظيفة مستقبلات AMPA و Muscarinic إلى تعطيل التعلم ، مما يشير إلى أن إشارات معقدة متعددة تتفاعل للتحكم في اللدونة (PJ Hernandez et al. ، مقدم ، Pratt و Kelley ، 2004a). فيما يتعلق بالإشارات داخل الخلايا ، تشير البيانات الحديثة أيضًا إلى دور تخليق PKA و novo في البروتين في النواة المتكئة بالدوين وآخرون. 2002a و  هرنانديز وآخرون. 2002. من المهم أن نلاحظ أن حصار تخليق البروتين في القشرة الحركية ليس له أي تأثير على تعلم الطوارئ ، ولكنه يضعف من تحسين المهارات الحركية الأساسية خلال الجلسات. (Luft et al.، 2004). في حين أن العمل المنسق لأنظمة الدوبامين والغلوتاميت قد يلعب أدوارًا مختلفة في مناطق الدماغ الأمامي المختلفة (على سبيل المثال ، من المرجح أن اللوزة المختبرة تعالج أنواعًا مختلفة من المعلومات أكثر من جزيئات الحصين أو المتكئة) ، تم اقتراح رؤى مثيرة للاهتمام في التحقيقات الأخيرة. على سبيل المثال ، يكون للإنطباعات السياقية في بافلوف التي ترتبط بالمكافأة تأثير قوي في تنشيط وتنظيم السلوك المستمر. كوربيت وآخرون. 2001, دايان و بالين 2002 و  ديكنسون و Baline 1994. حصار مستقبل NMDA في النواة المتكئة النواة يمنع اكتساب سلوك نهج بافلوفي (Di Ciano et al.، 2001)، مما يوحي بأن تفعيل مستقبلات NMDA في هذه المنطقة ضروري من أجل الإشارات البارزة من أجل السيطرة على استجابات النهج. ومن المثير للاهتمام ، في هذه الدراسة ، قام أحد الخصوم DA أيضا بتعطيل التعلم النهج ، وتأثر أداء AMPA خصم الاستجابة المتعلمة. الآفات واستنفاد الدوبامين داخل المتكئين أيضا إلغاء السلوك النهج المتعلم باركنسون وآخرون. 1999 و  باركنسون وآخرون. 2002. يشير هذا العمل إلى أن روابط المنبهات-التحفيز المبكرة (بافلوفيان) تؤثر على إنتاج الاستجابات الآلية التي قد تؤدي إلى نتائج إيجابية في المستقبل ، وأن هذا التأثير يتطلب نشاط DA و glutamate في مسار اللوزة- accumbens. (Cardinal et al.، 2002).

إن تحليلنا الخاص للبنية المجهرية للسلوك في الغرفة النشطة يوفر أيضًا نظرة ثاقبة للآليات السلوكية الكامنة وراء الاضطرابات في التعلم الناجم عن الغلوتامات أو مضادات الدوبامين (PJ Hernandez et al.، submitted؛ PJ Hernandez et al.، 2003، Soc. Neurosci). ، مجردة ، حجم 29). بالإضافة إلى قياس الضغط بالضغط أثناء التعلم الفعال ، فإننا نسجل أيضًا ذقن الأنف في صينية الطعام - استجابة غير مشروطة ضرورية للحصول على الطعام في الواقع ولكن أيضًا زيادة كبيرة في ظل ظروف الإثارة العالية أو "المكافأة العرضية". قمنا بتحليل هذه الاستجابات في الجلسات القليلة الأولى من المهمة ، واستخدمنا برنامجًا حاسوبيًا يختصر الوقت في ترتيب الأحداث والعلاقات الزمنية للأحداث (كزة الأنف ، والضغط على الرافعة ، وتسليم الثواب). منذ (في التجارب الحديثة ، على سبيل المثال ، برات وكيلي ، 2004نحن نصمم المهمة بحيث تحصل جميع الحيوانات على "حُرّية" ، وحُرِّرت بشكل عشوائي خلال هذه الأيام الأولى من 2 ، وبما أن معظم الحيوانات لم تتعلم بعد الضغط على الرافعة ، فإن هذه الجلسات توفر فرصة لقياس التنظيم الزمني للسلوك المحيط بتوزيع الثمار. قبل أو أثناء التعلم الآلي المبكر. كما يمكن ملاحظتها في الشكل 8، أظهرت الحيوانات تحت تأثير AP-5 مستويات منخفضة بشكل ملحوظ من ذقن الأنف ، حتى عندما يتم معادلة كثافة معزز بين مجموعات المخدرات والسيطرة عليها. علاوة على ذلك ، إذا تم قياس الكمون بين توصيل المقوِّية وكتلة الأنف ، بالإضافة إلى احتمالية حدوث كزة الأنف بالنظر إلى أن المعزز قد تم تسليمه للتو ، فإننا نجد اختلافات واضحة في سلوك الحيوانات مع حصار مستقبلات NMDA المتكئة. كانت هذه الفئران قد تضاعفت ثلاث مرات تقريبًا لاستعادة الحبيبات وخفضت احتمالية حدوث كزة الأنف بعد الولادة المعززة. ومع ذلك ، لا تظهر دراساتنا الأخرى أي تأثير على النشاط الحركي العام في سياقات عدم الكشف ، ولا على تناول الطعام أو أي جانب من جوانب سلوك تناول الطعام. كيلي وآخرون. 1997 و  Smith-Roe et al. 1999وتستهلك الجرذان المعالجة دوائياً الكرية بمجرد العثور عليها. وبالتالي ، لا يمكن للعوامل التحفيزية أو الحركية العامة تفسير هذا الملف الشخصي. كما خفض المضاد DA D-1 ذيل الأنف ، ولكن بدرجة أقل من ذلك بكثير ، ولم يكن له أي تأثير على حالات الطوارئ أو الاحتمالات (لا تظهر البيانات). يشير هذا التوصيف إلى أن إشارات الغلوتامات التي تعمل على مستقبلات NMDA في المتكثفات قد تكون حاسمة لزيادة المخرجات وسرعة الاستجابة الغذائية. تحت بعض الظروف التحفيزية والسياقية. عندما يكون ناتج هذه الاستجابات مرتفعًا خلال نافذة زمنية محدودة ، فإن احتمال حدوث ضغطات رافعة عشوائية تؤدي إلى مكافأة ستكون أعلى. تحت تأثير AP-5 ، يبدو أن الفئران تقوم بمحاولات أقل للضغط بالرافعة أو وخز الأنف ، على الرغم من عرض كريات الطعام التي تحفز الإثارة. على الرغم من أن الآليات الدقيقة ليست واضحة بعد ، فإن AP-5 بطريقة ما تمنع حدوث العمليات الترابطية بين تسليم المكافأة وأفعال الحيوان. قد يكون ذلك هو أن الخلايا العصبية الشوكية المخطط لها يجب أن تتحول إلى الحالة التي تتوسط فيها NMDA لإنتاج مستوى حرج من استجابات البحث عن الطعام ، وبالتالي ، أزواج استجابة المكافأة. DA (التي يتم إصدارها بشكل تدريجي مع كل مكافأة غير متوقعة) تشارك أيضًا بلا شك في فترة الاستحواذ المبكرة هذه ؛ بالإضافة إلى بياناتنا ، وجد ويكنز وزملاؤه أن اكتساب استجابة ضغط الرافعة لتحفيز الدماغ الكهربائي يرتبط ارتباطًا وثيقًا بتحفيز DA الذي يسببه تحفيز المشابك القشرية ، ويقترحون أن مثل هذه الآلية هي المفتاح لتكامل المكافأة مع احتمالات الاستجابة المعتمدة على السياق وتحيز الإجراءات السلوكية رينولدز وآخرون. 2001 و  ويكينز وآخرون. 2003.

بدأنا وآخرون في الآونة الأخيرة في استكشاف ماهية جينات الاستجابة المبكرة أو بروتينات الكثافة ما بعد المشبكية التي يمكن أن تشارك في المراحل المبكرة لتعلم المكافأة. على سبيل المثال ، أظهر كل من Kelly و Deadwyler ذلك قوس يتم تنظيمها بقوة في شبكات corticolimbic أثناء الحصول على مهمة مفيدة مماثلة لنا كيلي و Deadwyler 2002 و  كيلي و Deadwyler 2003ونجد ذلك أيضًا قوس, homer1Aو zif26 (NGFI-A) يتم تنظيمها في المواقع القشرية والمخططة في المرحلة المبكرة من التعلم الفعال (PJ Hernandez et al.، 2004، Soc. Neurosci.، abstract، Volume 30) (أمثلة على البيانات الموضحة في الشكل 8). يتم توفير أدلة داعمة لأنواع التعلم وثيقة الصلة من قبل عمل إيفريت وزملائه ، الذين يثبتون الحث zif268 في شبكات corticolimbic-striatal في سياقات ذات صلة تحفيزية هول وآخرون. 2001, توماس وآخرون. 2002 و  توماس وآخرون. 2003. وفقًا للمفهوم الحسابي بأن الأحداث المفاجئة أو الجديدة أو غير المتوقعة ، تمهد الطريق للتعلم الجديد ، قوس و homer1A تم العثور عليها بشكل كبير في تنظيم الحصين والشبكات القشرية بعد استكشاف بيئة جديدة (Vazdarjanova وآخرون ، 2002)وهو ما قد يفسر لماذا نجد هذه الجينات من خلال تنظيمها حتى في الحيوانات التي لم تتعلم بعد الضغط على المكبس ، ولكنها تعاني من عرض بيولوجي عشوائي للأغذية ، وتشارك في استجابات استكشافية قوية. بما أن التعبير عن النشاط لمعظم هذه الجينات قد ثبت أنه يعتمد على تنشيط NMDA ساتو وآخرون. 2001, ستيوارد ووريلي 2001b و  وانج وآخرون. 1994تشير هذه النتائج إلى أن تكوين الذاكرة الآلية يتطلب ، مثل الأنواع الأخرى من التعلم ، تعبير جيني مبكر يعتمد على النشاط يعتمد على النشاط في مناطق دماغية متعددة ، وهو ما قد يساهم بدوره في تعديلات متشابكة وشبكة.

الدوبامين والدونة التي تبدأها الغلوتامات: المخدرات والإدمان

يشير الحساب المذكور أعلاه إلى أن تفاعلات الغلوتامات-الدوبامين داخل الشبكات القشرية-المخية والعواقب داخل الخلايا والجزيئية لهذه التفاعلات تلعب دوراً حاسماً في تعلم الأدوات المفيدة. وقد تراكمت أدلة كثيرة على مدى العقد الماضي لدعم هذه الفرضية. إن امتداد هذه الفرضية فيما يتعلق بالإدمان هو أن الأدوية ذات الإمكانات المدمرة تمارس تأثيرها من خلال هذه المسارات والآليات التي تعتبر مهمة في التعلم التعزيزي العادي وأن هذه الخاصية هي مركزية لقدرتها على إنشاء سلوكيات إدمانية. وقد استفاد هذان المجالان من البحث ، وهما البيولوجيا العصبية للتعلم والذاكرة وعلم الأعصاب الإدماني ، بشكل كبير من التقدم في كل حقل لإخبار الآخر. في السنوات الأخيرة ، كان هناك عدد من الاستعراضات الممتازة حول الإدمان مع هذا التركيز (على سبيل المثال ، بيرك وهيمان 2000, الكاردينال وايفريت 2004, دي كيارا 1998, Hyman و Malenka 2001 و  الأبيض شنومكس). لأغراض هذا الاستعراض ، أود التركيز على أمثلة للاكتشافات الحديثة نسبيا وربطها ببعض الأفكار المقترحة في وقت سابق في الورقة.

المناهج الخلوية والجزيئية

هناك أدلة مقنعة على أن تعاطي المخدرات له آثار عميقة على إشارات الغلوتامات والدوبامين. كان معظم هذا التركيز على النواة المتكئة ، القشرة المخية قبل الجبهية ، والمنطقة القطبية البطنية ، والمناطق الرئيسية المتورطة في التغيرات العصبية المرتبطة بالإدمان ، على الرغم من أن مناطق أخرى يجري التحقيق فيها أيضًا ، مثل اللوزة والقرن آمون إفريت وآخرون. 1999 و  Vorel et al. 2001. هناك عدد كبير من الدراسات التي تبين أن التعرض المزمن أو المتكرر للعقاقير المخدرة يغير بشكل كبير البروتينات المشبكية المرتبطة بمشابك الدوبامين والغلوتامات ؛ سيتم إعطاء أمثلة قليلة فقط هنا. لقد ثبت جيدًا أن تعاطي العقاقير لها تأثيرات ملحوظة على الإشارات التي تتم بوساطة بروتين G ، وبهذه الطريقة يمكن أن تغير استجابة العصبون للعديد من المحفزات خارج الخلية (هايمان ، 1996). دراسة حديثة من Bowers et al. يوضح أن منشط إشارات بروتين G ، AGS3 ، يتزايد باستمرار في القشرة المخية قبل الجبهية والنواة المتكئة بعد التوقف عن المعالجة المزمنة للكوكايين (باورز وآخرون ، 2004). من اللافت للنظر ، أن هذه التغييرات استمرت حتى أشهر 2 في القشرة المخية قبل الجبهية بعد التوقف عن تعاطي الكوكايين. ووجدوا أيضا أن العقاقير المضادة للأكسجين (AGS3) قد أدخلت في الـ PFC المحظور الذي يعطله تعاطي الكوكايين لإعادة سلوك الكوكايين. وأظهرت أيضا تغييرات في عائلة إضافية من منظمات البروتين G ، RGS ، للكوكايين الأسقف وآخرون. 2002 و  الرحمن وآخرون. 2003. تشير هذه الدراسات إلى أن تعاطي المخدرات يغير الجزيئات في المراحل المبكرة جدا من الإشارات داخل الخلايا أو "حراس البوابات" للشلالات البيوكيميائية. وتشمل الآثار الأخرى طويلة الأمد من العلاج من تعاطي المخدرات المزمنة تغيرات في دلتا وفولدر CdK5 Bibb et al. 2001 و  Nestler et al. 1999. وقد تبين كذلك أن البروتينات Homer1 ، التي ذكرت في وقت سابق بأنها مهمة لمركب كثافة ما بعد المشبك في اللدونة ، يتم تعديلها أيضًا بواسطة الكوكايين. (قاسم زاده وآخرون ، 2003). وهناك فكرة مثيرة للاهتمام تتمثل في أن بروتينات هوميروس مقترحة على "ضبط" شدة إشارات الكالسيوم إلى المستقبلات المرتبط بالبروتين G وتنظيم تواتر الكالسيوم.²⁺ التذبذبات من خلال البروتينات RGS (شين وآخرون ، 2003). وأظهرت دراسة أنيقة أخرى أن الانخفاض المستدام في PSD-95 ، وهو بروتين سقالة متشابك حرج ، وجد في الفئران التي عولجت بشكل مزمن مع الكوكايين - حتى في وقت متأخر من شهر 2 بعد التوقف عن العلاج (ياو وآخرون ، 2004). في هذه الفئران ، يتم تعزيز اللدونة المتشابكة (LTP) في الخلايا الجبهية الأمامية المتكئة قبل الفص الجبهي ، مما يشير إلى أن استمرار انخفاض تنظيم PSD-95 قد يسهم في التكيفات طويلة الأمد الملاحظة في الإدمان. إنه لأمر استثنائي أنه حتى التعرض الوحيد للمخدرات يمكن أن يكون له تأثير دائم. تعريض واحد للكوكايين ، الأمفيتامين ، النيكوتين ، المورفين ، أو الإيثانول (بالإضافة إلى التعرض الفردي للإجهاد) يسبب تقوية طويلة الأمد لتيارات AMPA في خلايا الدوبامين Saal et al. 2003 و  Ungless et al. 2001، في حين لوحظ اكتئاب طويل المدى في نقاط الاشتباك العصبي في GABAergic في VTA ، بعد تعرض واحد للإيثانول (Melis et al.، 2002). تغيرت اللدونة المتلاصقة والحصنية متشابك من قبل التعرض واحد لل THC (ماتو وآخرون ، 2004). باختصار ، تشير مجموعة الدراسات هذه (التي تمثل مجموعة صغيرة) إلى أن العديد من بروتينات الإشارات ضمن الكثافة بعد المشيمة في المناطق المهمة للدوافع والتعلم تتغير بشكل جذري ، على المدى الطويل ، مع التعرض المزمن (أو حتى الحاد) على المخدرات. وقد تم إنشاء العديد من هذه البروتينات لتكون مهمة في كل من نماذج متشابك ونظم الذاكرة ، كما لوحظ في وقت سابق.

إن التكيّف في مناطق الدماغ المهمة للتعلّم والتحفيز من شأنه أن يوحي بأنّ سمة أساسية للإدمان هي تغيير أو تعلّم جديد رداً على الإدارة الذاتية المتكررة لمادة ما في ظروف أو سياقات معينة (سواءً كانت عاطفية أو بيئية). وبالفعل ، فإن الحسابات النظرية الرئيسية للإدمان تفترض أن أنظمة التعلم والذاكرة "مخربة بشكل مرضي" وأن هذا التغير يؤدي إلى عادات قهرية يصعب السيطرة عليها. (Everitt et al.، 2001) أو أن مثل هذه الأنظمة يتم تحسسها بشكل غير طبيعي ، مما يؤدي إلى زيادة الملاءمة أو الأهمية التحفيزية للعديد من الإشارات أو الحالات العاطفية المتعلقة بالمخدرات. (روبنسون وبيريدج ، 2001). على الرغم من أن سبب أو تفسير الإدمان سوف يثبت بلا شك أنه معقد ومتعدد العوامل ، فإن مجموعة من البيانات الحديثة التي تستخدم نماذج البحث عن المخدرات أو الأدوية تساعد بقوة هذه المفاهيم العامة. من التطورات الهامة في هذا الصدد استخدام نماذج البحث عن المخدرات التي أعيد استخدامها ، والتي تستخدم فيها الإشارات المرتبطة بالعقاقير ، أو الإجهاد ، أو الدواء نفسه "لإعادة" الاستجابة في الحيوانات التي تم فيها إطفاء الاستجابة بسبب إزالة معزز (Shaham et al.، 2003). ويقترح هذا النموذج لنموذج الانتكاس بعد فترة الامتناع عن ممارسة الجنس المخدرات. يزداد إفراز الغلوتامات (والدوبامين) داخل النواة المتكئة خلال سلوك البحث عن المخدرات ، ويندمج مضادات الغلوتامات في هذا الكوكب الذي يسببه تعاطي الكوكايين لإعادة البحث عن عقار. (Cornish and Kalivas، 2000). على الأقل مصدر واحد للزيادة في المتلازمة الغلوتامات خارج الخلية أثناء البحث عن عقار من المرجح أن يكون القشرة الفص الجبهي (مكفارلاند وآخرون ، 2003). وعلاوة على ذلك ، يتسبب الكوكايين المتكرر في ارتفاع مستويات الغلوتامات في القلب المتكثف بالترافق مع التوعية السلوكية (بيرس وآخرون ، 1996). وجد وولف وزملاؤه أن المنبهات المنفصلة المقترنة بالكوكايين (ولكن ليس المنبهات غير المنزاحة) تثير زيادة مستويات الغلوتامات في النواة المتكئة. (Hotsenpiller et al.، 2001). كما تم اقتراح دور للدوبامين وعلى وجه الخصوص مستقبلات D-1. على سبيل المثال ، يمكن أن يؤدي عرض العتبات المرتبطة بالعقاقير إلى استعادة الاستجابة (البحث عن عقار) في الحيوانات التي أطفأت الاستجابة ؛ يعتمد هذا الاستعادة على تنشيط مستقبلات D-1 Alleweireldt وآخرون. 2002, Ciccocioppo et al. 2001 و  خوريان وآخرون. 2003. دفعات المضادات إلى القشرة المتكئة أو اللوزة الوحشية الجانبية أيضا تقلل أو تسعى إلى القضاء على الكوكايين أندرسون وآخرون. 2003 و  وآخرون. 2001وتبين دراسة حديثة جدًا أن التنشيط المتزامن لمستقبلات DA داخل اللوزة الحمضية الوعائية ومستقبلات AMPA مع النواة المتكئة مطلوبًا للكوكايين الذي يسعى للتحكم في التحفيز المصاحب للمخدرات (Di Ciano and Everitt، 2004). تُظهر بعض البيانات المثيرة الحديثة باستخدام تقنية voltammetry cyclic voltadrery حديثة والتي يمكنها اختبار DA في فترات 100 ms أدلة مباشرة لزيادة إفراز الدوبامين أثناء البحث عن الكوكايين. تسببت الإشارات المرتبطة بالكوكايين أيضًا في حدوث ارتفاعات سريعة في DA خارج الخلية في الحيوانات حيث تم إقران الإشارات بتوصيل الكوكايين ، ولكن ليس في الحيوانات حيث كانت الإشارات غير مزاوجة (Phillips et al.، 2003). وقد أظهرت هذه المجموعة أيضا صورة متشابهة جدا من إطلاق الدوبامين من الفئة الثانية فيما يتعلق بالمكافأة الطبيعية (السكروز) التي تسعى إليها. كما أثارت الإشارات المرتبطة بالسكروز إطلاقًا سريعًا (رويتمان وآخرون ، 2004). تشير هذه الدراسات إلى المزيد من القواسم المشتركة بين التغييرات البلاستيكية الكامنة وراء المكافآت الطبيعية والعقاقير. أخيرًا ، يُظهر العمل مع نماذج التوعية أن التعرض المزمن السابق للمنشطات يزيد من استعداد الفئران للعمل من أجل الحقن الذاتي للمخدرات (فيزينا وآخرون ، 2002)، مما يشير إلى أن التغيرات الجزيئية والخلوية على المدى الطويل بالفعل تغير الدوافع للدواء و (في بعض الحالات) الدافع للمكافآت الطبيعية (Fiorino and Phillips، 1999).

في حين أن المناقشة أعلاه تركز على أمثلة في الغالب مع المنشطات ، فمن المهم أن نضع في اعتبارنا أن أدوية تعاطي أخرى ، مثل الكحول والنيكوتين والمواد الأفيونية ، تمارس أيضا تأثيرات خلوية واضحة على DA وأنظمة glutamatergic. هناك أدلة على أن كل من نظم الغلوتامات والدوبامين تشارك في كل من الآثار الحادة وطويلة الأجل للنيكوتين داني وآخرون. 2001, كيني وآخرون. 2003, Mansvelder و McGehee 2000 و  بونتيري وآخرون. 1996 والكحول برانكوتشي وآخرون. 2004, كوب وآخرون. 1998, لوفينغر وآخرون. 2003 و  مالديف وآخرون. 2002.

تكييف السياقية ، ذاكرة المخدرات ، ومكافأة

في العقد الماضي ، تم تركيز الكثير من الاهتمام على نماذج تكييف الأدوية وتحليل الأساس العصبي لعمليات تكييف Pavlovian التي تحكم تكييف العقاقير. وقد نما هذا المجال من الملاحظات السريرية في وقت مبكر أن المدمنين على استعادة ويبدو أن تستجيب بشكل غير طبيعي إلى العظة السياقية المرتبطة بالمخدرات O'Brien et al. 1992 و  ويكلر 1973. يمكن أن تكون الإشارات البيئية التي ارتبطت سابقًا بحالة الدواء محددات قوية في الانتكاس (ستيوارت وآخرون ، 1984). في الواقع ، تشير الأبحاث المتعلقة باستعادة مدمني الأفيون والكوكايين إلى أن الحالة العاطفية المتغيرة مع المتلازمات الفيزيولوجية يمكن أن تستثيرها العظة المتعلقة بالمخدرات. على سبيل المثال ، فقد وجد أن الإشارات المرتبطة بالعقاقير (أشرطة الفيديو الخاصة بأدوات الهيروين ، وطقوس "الطهي" ، والشراء والبيع) يمكن أن تحفز الاستجابات الذاتية مثل زيادة معدل ضربات القلب وضغط الدم بالإضافة إلى الشعور الشخصي بالشغف تشايلدرس وآخرون. 1986 و  Sideroff و Jarvik 1980. كما تم توثيق الاستجابات الذاتية المستقلة في الاعتماد على النيكوتين والكحول كابلان وآخرون. 1985, Ludwig وآخرون. 1974 و  Droungas وآخرون. 1995. في السنوات الأخيرة ، كشفت دراسات التصوير العصبي أن أنماط التنشيط الدماغية مهمة عندما يتعرض المدمنون للإشارات المتعلقة بالمخدرات. معظم الدراسات تشير إلى وجود دور حاسم لقشرة الفص الجبهي والدارات المرتبطة مثل اللوزة (للمراجعة ، انظر Goldstein و Volkow 2002, Jentsch و Taylor 1999 و  لندن وآخرون. 2000). على سبيل المثال ، تشير تحقيقات التصوير بالرنين المغناطيسي الوظيفي إلى أن التعرض لعوائق الكوكايين في متعاطي الكوكايين أثار حنين وتفعيل اللوزة المخية والمناطق القبلية قبل الجبهية. (بونسون وآخرون ، 2002) وأظهرت دراسة مماثلة باستخدام تدفق الدم الدماغي الإقليمي التنشيط في اللوزة والقشرة الحزامية تشايلدرس وآخرون. 1999 و  كيلتس وآخرون. 2001. تكشف هذه الدراسات أن العمليات الارتباطية والتحفيز الناجم عن التحفيز ، في البشر ، لحالات تحفيزية محددة تعكس الرغبة في المخدرات أو الرغبة فيها هي مكونات أساسية في عملية الإدمان.

تناول العمل الأخير باستخدام نماذج حيوانية أيضاً مسألة الكيفية التي تغير بها التزاوج الزوجي المتكرر للأدوية والبيئة الدارات الدماغية المهمة للدوافع والتعلم. أظهر روبنسون وزملاؤه تأثيرات قوية تغذوية للجدة البيئية والسياق على المؤشرات السلوكية والجزيئية للتوعية بالعقاقير. Anagnostaras و Robinson 1996, Badiani وآخرون. 1997 و  Badiani وآخرون. 1998. وقد أظهرت هذه المجموعة مؤخرا أن الأمفيتامين يحث قوس التعبير في المخطط والقشرة الجبهية إلى درجة أكبر في بيئة جديدة نسبيا مقارنة مع القفص المنزلي (Klebaur et al.، 2002). قد يكون هذا الجين ، الذي تمت مناقشته في وقت سابق فيما يتعلق باللدونة والتغييرات في الكثافة بعد المشيمة ، محتملاً في التغيرات التي يسببها الدواء في تكوين العمود الفقري في القشرة المخية قبل الجبهية والمخطط المخطط ، والذي استمر خلال الأشهر 3 بعد التوقف عن العلاج من تعاطي المخدرات. (لي وآخرون ، 2003).

وقد ركز عملنا على التغيرات المرتبطة بالسياق في الجينات ذات الاستجابة المبكرة والمتصلة باللدونة في دوائر كورتيكوليمبيك. أظهرنا نحن وآخرون أن تعرض الفئران للبيئات المقترنة بالمخدرات يؤدي إلىمنظمات المزارعين التعبير في هذه المناطق الدماغ. على سبيل المثال ، فإن الإشارات المرافقة للمورفين (التي تسبب أيضًا تنشيطًا نشطًا للحركية) تحرض تعبير بروتين Fos بقوة أكبر في القشرة الأمامية الفصمية الأمامية والخلفية الفلكية والطرفية. هذا الاستقراء هو سياق محدد في أن الحيوانات التي أعطيت سابقًا معاملة مورفين سابقة وعرضة لسياق غير مزاوج لا تظهر تعبيرًا فوسيًا متزايدًا شرودر وآخرون. 2000 و  شرودر و كيلي 2002. السياق المحدد للسياقمنظمات المزارعين تم عرض الاستقراء في المناطق قبل الجبهية عن الكوكايين والأمفيتامين والنيكوتين والبيرة ، والطعام مستساغ فرانكلين و Druhan 2000a, Hotsenpiller et al. 2002, Neisewander وآخرون. 2000, شرودر وآخرون. 2001 و  Topple وآخرون. 1998. في الآونة الأخيرة ، بدأنا في التحقيق في هذه الظاهرة بمزيد من التفصيل مع إدارة النيكوتين في الفئران ، وفحص استجابة الجينات مثل قوس (CA Schiltz et al.، submitted؛ CA Schiltz et al.، 2003، Soc. Neurosci.، abstract، Volume 29). أعطيت جميع الفئران النيكوتين والمالحة في بيئات متميزة. لكن في يوم الامتحان ، دخلت نصف الحيوانات في بيئة زوجها النيكوتين ونصفها في بيئة زوجها الملحية. الإشارات ذات الصلة النيكوتين المستحثة بقوة قوس التعبير ليس فقط في قشرة الفص الجبهي ولكن أيضا في المناطق القشرية الحسية واسعة الانتشار (انظر الشكل 9). وفقا لفكرة أن PFC أمر بالغ الأهمية لتأثير الإشارات المتعلقة بالمخدرات على السلوك ، يعطل التثبيط المحلي لـ PFC الإنسي كلياً التنشيط السلوكي المشروط الناجم عن الكوكايين. (فرانكلين و Druhan ، 2000b).

يشير هذا التوصيف للتحريض الجيني للاستجابة المبكرة إلى أن تلك الشبكات القشرية التي عادة ما تكون مهمة لعمليات اللدونة والدمج يتم تغييرها عن طريق تكرار الأزواج في سياق الأدوية. ليس من الواضح ما الذي يمثله تحريض الجينات في الحيوانات ، ولكن التنشيط العصبي في النماذج التجريبية البشرية غالباً ما يرتبط بالشغف أو الأفكار المتعلقة بالمخدرات. ربما يمثل هذا التنشيط الجيني "عدم تطابق" ، وهو حدث غير متوقع تتواجد فيه الإشارات التي تتنبأ بالمكافأة (المخدرات والغذاء) ، ومع ذلك فإن المكافأة الأولية لا تتبع ذلك. يمكن أن تحدث الانتكاسة بعد أشهر أو حتى سنوات بعد التوقف عن تعاطي المخدرات وفترات طويلة من الامتناع عن ممارسة الجنس ، مما يشير إلى أن التغيرات المستقرة ، وربما حتى دائمة تحدث في الدماغ التي قد تسهم في هذا الضعف. بما أن القشرة المخية قبل الجبهية أمر بالغ الأهمية للعديد من الوظائف المعرفية التي تشمل التحكم المثبط ، وصنع القرار ، والتنظيم الانفعالي ، فقد توقع الكثيرون أن التغيرات العصبية الجزيئية في هذه المنطقة الدماغية قد تكون مركزية لفقد السيطرة التي تصاحب حالات متقدمة من الإدمان. Jentsch و Taylor 1999, لندن وآخرون. 2000 و  Volkow و Fowler 2000. في حالة الانتكاس ، يفشل الأفراد في اختيار عقلاني ، على الرغم من عزمهم السابق ومعرفتهم الواضحة بالنتائج السلبية المستقبلية. وفي مواجهة الإشارات الخارجية التي تعمل بمثابة "تذكير بالمخدرات" ، قد يواجه هؤلاء الأفراد استجابات ذاتية مشروطة وشغفًا قويًا. إذا تعرضت وظيفة القشرة الأمامية الجبهية للشبهات بسبب تشوهات التشوير الخلوية والجزيئية العالمية ، فإن درجة التحكم الطوعي التي يمتلكها هذا الشخص على هذه المشاعر قد تنخفض بشدة. في الواقع ، يفترض نموذج إدراكي مهم للإدمان أن الأفكار والسلوكيات المرتبطة بتعاطي المخدرات تصبح آليًا تمامًا وتشبه العادة أن جيلهم وأداءهم لا يخضعان إلا للسيطرة الطوعية قليلاً (تيفاني وكونكلين ، 2000).

التوليف والاستنتاجات

في هذا الاستعراض ، تم النظر في الآليات الأساسية التي تشاركها عمليات التعلم مكافأة الطبيعية والمخدرات من سوء المعاملة في إطار النظم العصبية التطورية والتكاملية. تطورت الدوائر الدماغية المشفرة العصبية لتكون بمثابة ركائز حاسمة في توجيه السلوك التكيفي وفي تحقيق أقصى قدر من اللياقة البدنية والبقاء على قيد الحياة. إن تطور الأنظمة التحفيزية والعاطفية في الثدييات له جذوره الجزيئية في سلوكيات الكائنات الحية حتى الملايين من السنين. هذه الأنظمة تمكن الحيوانات من البحث عن المحفزات التي تعزز توافر الموارد (الغذاء وفرص التزاوج والسلامة والمأوى) ولتجنب الخطر أو الدفاع عن الحيوانات المفترسة. إحدى السمات الرئيسية لهذه الدارات ، على الأقل في أدمغة الثدييات ، هي روابط متبادلة وعلاقة بين أنظمة تحفيز أساسية داخل الهايبوتلاموس ودماغ الدماغ وكتل قشرية عالية المستوى. هذا الحديث المتقاطع بين الشبكات القشرية والضمنية يتيح التواصل الحميم بين مناطق الدماغ الأحدث من الناحية الفيزيولوجية ، والمعروف ، والمعروف ، والمرونة اللدنة ، مع أنظمة تحفيز أساسية موجودة لتعزيز سلوكيات البقاء. يعطي الترميز الجزيئي العصبي الكيميائي والخليوي كمية غير عادية من الدقة والمرونة واللدونة ضمن هذه الشبكات. يتم توسط اللدونة داخل هذه الدوائر ، على الأقل جزئيًا ، من خلال الكشف المتزامن للإشارات التي تحتوي على الغلوتامات والدوبامين بوساطة وعواقبه الوراثية والجينومية. في حين أن الأنظمة التحفيزية والعاطفية تخدم عمومًا دورًا وظيفيًا وتطويريًا للغاية في السلوك والتعلم ، إلا أنها يمكن أن تتأثر بطرق غير مؤاتية في حالة الإدمان. ومن المؤكد أن البحث المستقبلي سيولد نظرة أعمق في الطبيعة الكيميائية والوراثية والتنظيمية لدائرة مكافأة الدماغ وتغييره في الإدمان.

حقوق الطبع والنشر © 2004 Cell Press. كل الحقوق محفوظة.