علم الأعصاب وعلم الوراثة من اضطرابات التحكم في الاندفاعات: العلاقات مع إدمان المخدرات (2008)

انتقل إلى:

ملخص

المُقدّمة

ICDs والإدمان

تم الافتراض أن أجهزة ICDs مستندة على نطاق طيفي متهور4] ، التي تمثل اضطرابات طيف القهر (OC)5, 6]. على الرغم من أن الأفراد المصابون بالـ ICDs ينخرطون في سلوكيات متكررة ، غالباً مع حوافز قوية مرتبطة ، فإن السلوكيات غالباً ما ترتبط بالمتعة أو الأنثامونية ، في حين أن السلوكيات المتكررة أو الطقوس في اضطراب OC (OCD) [7, 8]. عادةً ما يسجل الأفراد المصابون بمتلازمة ICD درجات عالية على مقاييس الاندفاعية والبنيات ذات الصلة مثل البحث عن الإحساس ، في حين أن الأفراد المصابين بالوسواس القهري يكونون عادةً على درجة عالية من إجراءات تجنب الأذى [8-12]. تتداخل المعايير التشخيصية الخاصة بـ ICDs مثل PG مع تلك الخاصة بالاعتماد على المادة ، مع معايير محددة تتعلق بالتسامح ، والانسحاب ، ومحاولات غير ناجحة متكررة للتخفيض أو الإقلاع ، والتدخل في مجالات رئيسية من الحياة [1]. كما هو موضح أدناه ، هناك العديد من التشابهات العصبية والوراثية بين ICDs وإدمان المواد. وبالتالي ، يمكن اعتبار ICDs "إدمان سلوكي"[13-16].

الإدمان: نظرة عامة

تم إجراء بحث موسع في الأسس العصبية الحيوية لتطوير وصيانة الإدمان (تمت مراجعته في [17-19]). وجهات النظر الناشئة عن الإدمان تنطوي على عقار أو سلوك يكتسب الصلاحيات من خلال التعزيز ، مع انتقالات لاحقة من خلال عمليات التعلم القائم على المكافأة إلى مستويات معتادة / قهرية من التفاعل [19].

يعتبر التكييف الجسدي من الاعتبارات الهامة في المراحل المبكرة من عملية الإدمان. يتضمن التكييف الممتع ، والذي يعرف بأنه "العملية التي يتم من خلالها تعلم المكافآت الجديدة واكتساب براعتها التحفيزية" ، محفزات بيئية مشروطة ترتبط ارتباطًا وثيقًا بالوقت بعمليات إدمانية [20]. تتضمن العديد من الهياكل العصبية العصبية الهامة في عملية التكييف هذه اللوزة ، وهو أمر مهم في تعيين الأهمية العاطفية والجمعيات المعرفية بين المحفزات ذات الدوافع والمحفزات المحايدة.17, 21] ، القشرة الأمامية المدارية (OFC) ، والتي اقترحت في الدراسات على الحيوانات لتشفير النتائج المتوقعة ، وعبر اتصالاتها التشريحية القوية مع اللوزة الحمضية basolateral (BLA) قد يسهل التعلم النقابي في اللوزة ، والقشرة الحزامية الأمامية (ACC) التي متورطًا في التعلم التمييزي والتحكم المعرفي22]. الهياكل الإضافية المهمة في هذه العملية تشمل الحصين ، والتي توفر الذاكرة السياقية ذات الصلة للمحفزات التحفيزية ، ونواة ما تحت المهاد والحاجز ، والتي توفر معلومات ذات صلة بالسلوكيات التحفيزية البدائية مثل العوامل الجنسية والابتلاع المغذي [23, 24]. معا ، وتشمل هذه الهياكل والهياكل ذات الصلة neurocircuitry الذي يكمن وراء المشاركة في السلوكيات المحركة. عندما تصبح السلوكيات المحفزة خاضعة بصورة متزايدة لسلوكيات الإدمان أثناء تطور العملية الإدمانية ، فمن المرجح أن تسهم التغييرات في هيكل ووظيفة هذه المناطق في المشاركة المفرطة في السلوكيات التي تعتبر مركزية في أجهزة التصنيف الدولي للأمراض.

من المهم أيضا في التكييف والإدمان هو النواة المتكئة (NAcc) ، والتي تتكون من قذيفة وجوهر. إن القشرة ، عن طريق التعصيب التبادلي مع المنطقة القطبية البطنية ، مهمة في تعديل البصمة التحفيزية ، في حين أن القلب هو أكثر مشاركة في التعبير عن السلوكيات المتعلمة استجابة للمنبهات التي تتنبأ بالأحداث ذات الدوافع التحفيزية / التعزيز المشروط [17, 19]. المنطقة القطبية البطنية (VTA) ، مع إسقاطاتها الدوبامينية إلى اللوزة ، NAcc والقشرة قبل الجبهية (PFC ، والتي تشمل OFC و ACC) ، تسهل الارتباطات المعرفية مع الأحداث البارزة تحفيزيًا عبر إطلاق dopamine طوري (DA)25, 26]. يتم تثبيط الخلايا العصبية الدوبامينية ، من المرجح عن طريق المهاد الظهري الإنسي (habenula) ، عندما لا تحدث المكافآت المتوقعة27, 28]. تم اقتراح أنه في المراحل الأخيرة من الإدمان ، يكون التأثير السائد على تحركات القيادة السلوكية من دارات الكورتيكوستريبت التي تنطوي على المخطط البطني إلى الدوائر التي تنطوي على المخطط الظهري ، والذي كان لفترة طويلة متورطا في تكوين العادة (انظر أدناه) [29, 30].

باستخدام المخطط كمركز ، يمكن إنشاء نموذج يبدأ فيه التكييف الشهيق في غلاف NAcc عبر مدخلات من الحصين ، VTA (والذي يتلقى أيضًا مدخلات من النواة المركزية للاللوزة) ، و PFC ، "التحولات" للتكييف تعزيز في جوهر NAcc عبر مدخلات من BLA و PFC ، وأخيرا يتطور إلى تشكيل الاعتدال في المخطط الظهري عبر مدخلات من القشرية الحسية والمناطق الأخرى مثل الحاجز ما تحت المهاد [19, 23]. هذه التحولات تشمل المناطق الحوفي ، والجمعيات وحساسية من المخطط ، على التوالي (انظر الشكل 1A). يعمل المخطط الظهاري والشمب البلدي (عبر مدخلات من نواة NAcc) على المهاد الذي يتغذى بعد ذلك إلى الهياكل القشرية. ضمن هذا الإطار التشريحي ، تتم مراجعة علم الوراثة والبيولوجيا العصبية الخاصة بـ ICDs. بالإضافة إلى ذلك ، على الرغم من وجود الكثير من التداخل في إشراك الدوائر العصبية والنواقل العصبية في مراحل مختلفة من الإدمان ، فإن هذه الأنظمة يتم تقديمها في ترتيب يوازي تقريباً التكوين الانتقالي للإدمان المذكور أعلاه.

  

الشكل 1

أ: دارة دماغية متورطة في الإدمان. PFC = قشرة الفص الجبهي ، VTA = منطقة tegmental بطنية ، SN = المادة السوداء ، NAcc = النواة المتكئة ، OFC = القشرة الأمامية الأمامية

علم الوراثة السكانية للإدمان و ICDs

تقدم الجينات في جوهرها الإسهام الأول في عملية الإدمان ، لأنها تحدد نقاط الضعف الأساسية لعمليات السلوك الطبيعية المعتادة. الدراسات الوراثية للأجهزة ICDs تشير إلى أوجه تشابه مع الإدمان الأخرى31]. قدرت الدراسات الوبائية العائلية والتوأم أن المساهمات الجينية تمثل نسبة تصل إلى 60٪ من التباين في خطر الإدمان على المواد [32, 33]. كذلك تم العثور على مساهمات جينية قوية لـ PG. باستخدام بيانات من سجل Vietnam Era Twin (VET) ، تم تقدير العوامل الوراثية بين 35٪ و 54٪ من مسؤولية أعراض DSM-III-R في PG [34]. درجة التوريث مماثلة لتلك الخاصة باضطرابات نفسية أخرى بما في ذلك اضطرابات تعاطي المخدرات: في نفس العينة ، كان 34٪ من التباين في خطر الاعتماد على المخدرات يعزى إلى العوامل الوراثية [35]. وقامت دراسة أخرى لسجل التعليم والتدريب المهني بتقييم تواريخ العمر من PG والاعتماد على الكحول من خلال المقابلة المنظمة وقياس مدى تقاسم المخاطر البيئية والجينية لـ PG مع الاعتماد على الكحول. وجد الباحثون أن نسبة كبيرة من خطر PG (12-20٪ من الجينية و 3-8٪ من البيئة) قد تم حسابها من خلال مخاطر الاعتماد على الكحول [36]. في دراسة لاحقة من نفس السكان ، وجد سلتوتسكي وزملاؤه أيضًا ارتباطًا كبيرًا بين PG والسلوك المعادي للمجتمع ، حيث تم تفسير هذا الارتباط غالبًا بالعوامل الوراثية [37]. تشير هذه الدراسات إلى أن ICDs مثل PG ترتبط بالاعتماد على الكحول والسلوك المعادي للمجتمع ، ويمكن ربطها عبر مسارات أساسية مشتركة مثل الاندفاعية (انظر أدناه). على الرغم من أنها أولية ، إلا أن هذه البيانات تشير إلى أنه كما هو الحال مع إدمان المخدرات ، تسهم العوامل الوراثية بشكل كبير في الفسيولوجيا المرضية لأجهزة ICDs. المساهمات الجينية المحددة المتعلقة بالنواقل العصبية المتورطة في أجهزة إزالة الرجفان الموصوفة موضحة أدناه.

الاندفاع

الاندفاعية لها علاقة بالعديد من الاضطرابات النفسية ، بما في ذلك أمراض ICD والإدمان على المواد [38]. ضمن عملية الإدمان ، يساهم الاندفاع في المراحل المبكرة مثل تجريب المخدرات. سمة الاندفاع لديها مكونات متعددة. على سبيل المثال ، حددت إحدى الدراسات أربعة مكونات (الإلحاح ، قلة التعمد ، عدم المثابرة ، البحث عن الإحساس)39]) في حين أن غيرها من مقاييس منظم من الاندفاع عامل في ثلاثة عناصر (مجزء مقياس بارات الاندفاع في المكونات الإدراكية والحركية والتخطيط ومقياس الاندفاع Eysenck إلى المجالات ventresomeness ، والاندفاع والتعاطف40, 41]). وقد حدد مولر وزملاؤه الاندفاعية باعتبارها "استعدادًا تجاه ردود الفعل السريعة غير المخطط لها على المنبهات الداخلية أو الخارجية [مع تناقص] النظر إلى العواقب السلبية لهذه التفاعلات على الفرد المندفع أو غيره [42"معاً ، توحي هذه النتائج أن الاندفاع هو تركيبة معقدة ومتعددة الأوجه. على نحو ثابت ، تشير البيانات المأخوذة من الدراسات البشرية والحيوانية إلى أن العديد من مناطق الدماغ وأنظمة الناقل العصبي تسهم في السلوكيات النابضة في جميع مراحل عملية الإدمان [32, 43].

الدوبامين ، الاندفاع و ICDs

كما هو موضح أعلاه ، يكون الدوبامين ذو صلة مبكراً في عملية الإدمان وكذلك في الجوانب اللاحقة. لقد تورطت أنظمة الدوبامين في الاندفاع و ICDs. مضادات الاكتئاب مثل الأمفيتامين تؤثر على الدوبامين وأنظمة حيوية أخرى وهي علاجات فعالة لاضطراب فرط الحركة واضطراب نقص الانتباه (ADHD) ، وهو اضطراب لديه الاندفاع كميزة مركزية. تم تورط عدم انتظام نظام DAAC DA في ADHD [44]. كما تساهم أنظمة الدوبامين في العمليات الإدمانية. كما تم الإبلاغ عن انخفاض توافر مستقبلات D2 في متعاطي الكوكايين بعد عدة أشهر من إزالة السموم ، وقد ارتبط هذا التوافر بانخفاض التمثيل الغذائي في OFC بين مناطق الدماغ الأخرى مثل التلفيف الحزامي [18, 45]. تدل قياسات خط الأساس المنخفضة لمستقبل مستقبلات DA D2 في موضوعات غير مدمنة على تعاطي عقار ميثيل فينيديت ، مما يدعم الفرضية القائلة بأن انخفاض توافر مستقبل D2 يتوسط قابلية التعرض للإدمان [46]. للدعم ، لوحظ انخفاض توافر مستقبلات D2 (على الأرجح بسبب انخفاض أعداد المستقبل بدلاً من زيادة إصدار DA) في المخطط البطني للجرذان المندفعة للغاية ، وتوقع هذا التوافر معدلات عالية من تعاطي الكوكايين عن طريق الحقن الوريدي [47]. كما تنبأ توافر مستقبلات D2 المنخفضة في المخطط المخطط بعد ذلك بزيادة تناول الكوكايين ذاتيًا بواسطة القرود [48]. يتطلب المدى الذي تتصل به هذه النتائج مع الاندفاع و ICDs الفحص المباشر.

قد يتوسط DA مكافأة أو تقوية جوانب المقامرة ، وقد تورط DA في PG [49]. انخفاض مستويات DA وزيادة مستويات المستقلبات تم العثور على 3,4-dihydroxyphenylacetic acid (DOPAC) وحمض homovanillic (HVA) في CSF من المقامرين المرضية [50] ، على الرغم من عدم ملاحظة هذه النتائج عند تصحيح معدل تدفق CSF51]. الأمفيتامين ، وهو دواء يزيد من الكاتيكولامين خارج الخلية وتركيزات 5-HT عبر استنفاد حويصلي ، تثبيط reuptake ، وتعزيز تخليق DA ، و تثبيط monoamine oxidase (MAO)52] ، وعبر متقاطع لسلوك المقامرة في المقامرين ، ولكن ليس لتعاطي الكحول في شرب المشروبات [53]. تشير هذه النتائج إلى دور لـ DA (و / أو مسارات aminergic أخرى) في الفيزيولوجيا المرضية لـ PG ، حيث يمكن للأدوية ذات آليات العمل المماثلة أن تتغلب على إعادة الأدوية الأخرى ضمن تلك الفئة (أي الأمفيتامين للكوكايين) [54, 55].

ارتبطت عدة تقارير باستخدام ناهض DA في مرض باركنسون (PD) مع PG وسلوكيات ICD الأخرى مثل في مجالات الجنس والأكل [56-60]. وجدت دراسة حديثة لمرضى 272 PD الذين تم فحصهم وتقييمهم لـ ICDs وجود ارتباطات قوية مماثلة عبر منبهات DA مع PG و ICDs [61]. ارتبط تاريخ من ICD قبل بداية PD مع ICD الحالية. وكانت جرعات التكافؤ اليومية levo-dopa أعلى في المرضى الذين يعانون من ICD من أولئك الذين لا يعانون. وجدت دراسة استطلاعية للمرضى 297 مع PD فحص لانتشار مدى الحياة من PG أيضا وجود علاقة بين استخدام ناهض DA و PG [62]. على الرغم من عدم ملاحظة أي ارتباط مع النوع الفرعي الناهض ، لوحظ ارتباط مع إدارة ليفودوبا المتزامنة ، مما يشير إلى تأثير الجرعة الكلي أو تأثير فتيلة من ليفودوبا [62]. على هذا النحو ، تشير البيانات الحالية إلى أن ناهضات DA ، خاصةً الأفراد المعرضين لخطر الإصابة بـ ICDs ، مرتبطة بـ PG و ICDs الأخرى ، مما يربط نظام DA بـ ICDs.

ربطت الدراسات الوراثية العديد من الجينات بالاندفاع والإدمان ، بما في ذلك الجينات التي ترمّز مستقبل DA D4 (DRD4) و DA transporter (SLC6A3) [32, 63, 64يعتبر اضطراب فرط الحركة ونقص الانتباه وراثيًا إلى حد كبير ، مع وجود مساهمات جينية تمثل حوالي 80٪ من خطر الاضطراب ، ومن بين أكثر المتغيرات الجينية المرتبطة بـ ADHD هي DRD4 و SLC6A3 المتغيرات65]. تم ربط جينات DA الأخرى مثل DRD5 بـ ADHD أيضًا.65]. وجدت دراستان وجود ترابط من الأشكال DRD4 مع PG [66, 67]. بالإضافة إلى ذلك ، فإن D2A1 تم توريط أليل مستقبل D2 في تعاطي المخدرات والأكل القهري والتدخين63, 68] ، وقد تم العثور عليه في عدد مرات تكرار أعلى في الموضوعات مع PG مقارنة بعناصر التحكم [69]. تشير البيانات المذكورة أعلاه ، سواء من خلال الاستعدادات الوراثية والمخرجات الوظيفية ، والمساهمات الدوبامينية إلى مكونات متهورة من ICDs وغيرها من الإدمان. ومع ذلك ، هناك حاجة لدراسات إضافية لتكرار هذه النتائج وتوسيعها ، لا سيما أن الدراسات التي تبحث في مساهمات DA في مقاييس الشخصية للاندفاع أو التركيبات ذات الصلة نظريًا مثل البحث عن الجدة أظهرت نتائج متفاوتة في علاقتها مع المتغيرات الجينية DA [70].

تنظيم الدوبامين و ICDs: أدوار حمض am-aminobutyric (GABA) و Glutamate

حمض am-aminobutyric (GABA) هو الناقل العصبي الرئيسي المثبط في الدماغ. يتم توليفها في المحطات العصبية من الغلوتامات بواسطة إنزيم الغلوتامات ديكاربوكسيلاز. يوجد دليل على وجود اتصال تشريحي ووظيفي بين أنظمة GABA والدوبامين بالإضافة إلى زيادة الدعم لتأثيرات تعديل أنظمة GABAergic على اضطرابات تعاطي المخدرات [71]. على سبيل المثال ، أظهرت tiagabine ، وهو مثبط امتصاص GABA يستخدم في المقام الأول لعلاج النوبات ، فعالية أولية في إدمان الكوكايين [72] ، وفي تقرير حالة ، أظهر أنه يساعد في السيطرة على العدوان النبطي [73]. كما تورط الغلوتامات ، ناقل عصبي مثير وسلائف من GABA في الإدمان وكذلك ICDs.

في الدراسات قبل السريرية ، مستويات الغلوتامات داخل NAcc تتوسط سلوك الباحث عن المكافأة74]. وقد تبين أن إطلاق الغلوتامات nonvesicular من antisters السيستين / الجلوتامات هو المصدر الرئيسي للغلوتامات خارج الخلية في NAcc. ينظم إطلاق الغلوتامات الحويصل والدوبامين عبر تحفيز مستقبلات الغلوتامات 2 / 3 metabotropic glutamate [75, 76]. N-acetylcysteine ​​(NAC) ، وهو مضاد للسيستئين المؤيد للدواء ، يزيد من مستويات الخلايا خارج الغلوتامات ، ربما عن طريق تحفيز مستقبلات الغلوتامات المثبطة metabotate ، مما يقلل من إطلاق متشابك من الغلوتامات. وقد أظهرت فعالية أولية في كل من إدمان الكوكايين77] و PG [78]. مجتمعة ، تشير هذه البيانات إلى الأدوار الممكنة للأنظمة الغلوتاميتية و GABAergic من حيث الجوهر والإدمان السلوكي.

السيروتونين ، الاندفاع و ICDs

مثل DA ، GABA والغلوتامات ، ويدعم دور لسيروتونين (5-HT) في الاندفاع ، ICDs وإدمان المخدرات. تشكل الخلايا العصبية السيروتونينية النواة الظهرية في جميع أنحاء الدماغ إلى مناطق بما في ذلك الحصين ، القشرة الأمامية واللوزة. في النماذج الحيوانية ، ظهر أن استنزاف 5-HT للأدوية الدماغية يؤدي إلى اختيار متهور ، في حين أن فيونفلورامين نازع 5-HT غير المباشر يقلل من هذا السلوك [79, 80]. إضافة إلى ذلك ، تؤدي آفة الجرذ إلى تفضيل عابر للمكافآت الفورية [81]. تم إظهار مضادات 5-HT غير الانتقائية نسبياً لتشجيع الاختيار المتحكم فيه ذاتيًا [82]. ويدعم دور لمكونات نظام السيروتونين محددة من قبل النتائج من الاندفاع المحرك أكبر في 5-HT_1B فئران قاضية83]. استنزاف التريبتوفان ، الذي يخفض مستويات 5-HT (مع انخفاضات متزامنة في مستقلبات 5-HT في السائل النخاعي (CSF)) ، يزيد من الاندفاع الحركي (أزواج مطابقة مماثلة للاختبار المستمر) ، ولكن ليس خيار التسرع (خصم التأخير) في البشر [84, 85]. في الموضوعات ذات التاريخ العائلي للإدمان على الكحول ، يقلل استنفاد التربتوفان من التثبيط السلوكي (إيقاف المهمة) ولكن لا يؤثر على خصم التأخير [84]. تم العثور على مستويات منخفضة من حمض 5-HT 5-hydroxyindolacetic acid (5-HIAA) لدى الأفراد ذوي الخصائص المندفعة [86, 87] ، وإدمان الكحول في وقت مبكر [64]. كما أن المستويات المنخفضة من CSF 5-HIAA قد ارتبطت أيضًا بسلوكيات تحمل المخاطر في الرئيسيات. على سبيل المثال ، القرود تأخذ قفزات أطول في الغابة [88]. مع الأخذ في الاعتبار ، تدعم أسطر الأدلة المتعددة دورًا لـ 5-HT في التوسط في الاندفاع ، على الرغم من الحاجة إلى المزيد من الأبحاث لتحديد مكونات نظام 5-HT المحددة التي تساهم في جوانب معينة من الاندفاع.

لقد تورطت أنظمة 5-HT في أجهزة ICDs. على الرغم من أن الرجال الذين لديهم PG مقابل أولئك الذين لا تظهر لديهم فروق ذات دلالة إحصائية في 5-HT أو 5-HIAA في عينات CSF50, 89, 90] ، تم العثور على مستويات 5-HIAA لتكون أقل في مستويات PG عند التحكم في وقت النقر (الذي تم زيادة في مجموعة PG) [51]. Metachlorophenylpiperazine (m-CPP) ، مستقلب من أعمال trazodone باعتباره ناهض جزئي ولديه انجذاب عالي لمستقبلات 5-HT (خاصة 5-HT2c ، التي تم توريطها في التوسط في جوانب المزاج وسلوك القلق ووظيفة الغدد الصم العصبية91]). تم الإبلاغ عن إدارة m-CPP لتوليد "سلوكية عالية" وسلوكية وزيادة مستويات البرولاكتين (عملية يعتقد أن تتوسطها Postynaptic 5-HT_{1A / 2A / 2C} المستقبلات) في الموضوعات مع PG بالمقارنة مع موضوعات التحكم بدون PG92]. هذه الاستجابة الذاتية مشابهة لتلك التي ذكرت في اضطرابات أخرى تكون فيها السلوكيات المندفعة أو القهرية بارزة ، بما في ذلك اضطراب الشخصية المعادية للمجتمع [93]، اضطراب الشخصية الحدية [94] والاعتماد على الكوكايين95] ، وإدمان الكحول أو الاعتماد [96].

بالإضافة إلى التحديات الدوائية ، فقد أشارت الدراسات الجينية إلى نظام 5-HT في كل من الاندفاع و ICDs. ا TPH1 (وجد تريبتوفان هيدروكسيلاز 1 ، الذي يشفر الإنزيم لخطوة تحديد المعدل في إنتاج 5-HT) مرتبطًا بخفض 5-HIAA في CSF والسلوك الانتحاري في مخالفين جنائيين عنيفين مندفعين [97]. ارتبطت جينات هرمون السيروتونين الأخرى بكل من الاندفاع والإدمان على المواد وتضمينها سرت (SLC6A4) و MAOA [32]. تعدد الأشكال في منطقة المروج لجين ناقل السيروتونين البشري (SLC6A4) ترميز أشكال قصيرة وطويلة من البروتين (مع متغير قصير ينتج أقل وظيفيا من البروتين) مع العديد من أبعاد علم النفس المرضي ، بما في ذلك العصابية والقلق والاكتئاب [98-102على الرغم من أن الدراسات الحديثة أثارت تساؤلات بشأن قوة أو صحة هذه الجمعيات [103-105]. SLC6A4 قد يساهم التغيير في التصنيف الدولي للأمراض كما تم الإبلاغ عن ارتباط بين SLC6A4 أليل قصيرة و PG في الذكور ولكن ليس من الإناث [106]. وأخيرًا ، فقد أشارت الدراسات التي شملت عينات صغيرة من الموضوعات بشكل غير متسق إلى وجود روابط بين جينات السيروتونين وجينات أوكسيديز أحادي الأمين والأصناف المتغيرة للأمراض مثل PG ، والشراء القهري ، والتهاب نتف الشعر.107-109]. وستساعد الدراسات الإضافية التي تستخدم عينات أكبر وتقييمات حذرة (مثل التشخيصية) على التحقيق في علم الوراثة لعائلة ICDs الأوسع.

أسفرت دراسات معالجة عوامل هرمون السيروتونين عن نتائج مختلطة فيما يتعلق بالفعالية في علاج أمراض ICDs [110-113]. وقد أسفرت التجارب السريرية العشوائية التي تسيطر عليها بلاسيبو (المضبوطة) من مثبطات امتصاص السيروتونين الانتقائية (SSRIs) نتائج مختلطة ، مع بعض التجارب المعشاة ذات الشواهد التي تظهر فعالية أعلى من الدواء الوهمي [114, 115] والبعض الآخر لا [116, 117]. أظهرت معظم الدراسات التحسن السريري في وقت مبكر من العلاج في كل من المجموعات المعالجة بالدواء الوهمي. تشير هذه المكاسب إلى استجابة علاجية أو وهمية بدلاً من المكاسب الخاصة بالدواء النشط ، على الرغم من أن التفرقة المتأخرة بين المجموعات في بعض الدراسات تشير إلى تأثيرات دوائية فعالة. في العديد من الدراسات حول مرض نتف الشعر ، لم يلاحظ أي فرق معنوي بين فلوكستين وعلاجات الدواء الوهمي [111]. في دراسة عشوائية من السيتالوبرام مقابل همي في 28 الرجال المثليين مع السلوك الجنسي القهري ، لم ينظر إلى أي اختلافات في التدابير السلوكيات القهري الجنسي بين المجموعات بعد أسابيع 12 من العلاج ، على الرغم من وجود انخفاض كبير في الدافع الجنسي المتعلقة بالعقاقير الفعالة [118]. أظهرت دراستان ذراعان متوازيتان للفلوفوكسامين في علاج الشراء القسري عدم وجود فرق بين الدواء الفعال وهمي [119, 120] ، ولكن أظهرت دراسة لمدة سبعة أسابيع من citalopram مفتوحة التسمية تليها تسعة أسابيع من العشوائية تحسن في المخدرات النشطة مقارنة مع الدواء الوهمي [121]. اقترح تقرير حالة فعالية escitalopram ، و SSRI في علاج استخدام الإنترنت الإشكالي ، ولكن يجب إجراء مزيد من الدراسات بشأن فعالية في علاج (وتشخيص) هذا الاضطراب [113]. باختصار ، تشير النتائج إلى أن SSRIs تعمل مع بعض الأفراد الذين لديهم ICDs ولكن ليس الآخرين. تشير هذه النتائج إلى أن السمات الفردية المحددة (على سبيل المثال ، السمات الجينية أو الاضطرابات المتزامنة مثل القلق أو الاكتئاب) قد تساعد في توجيه عملية اختيار العلاجات المناسبة [122].

كما هو موصوف أعلاه ، يساهم الاندفاع في كل من أمراض ICDs وإدمان المواد المخدرة. من المحتمل أن يكون للاندفاع مساهمات فريدة في حالات ICDs الفردية وإدمان المواد المخدرة كما هو الحال بالنسبة لجوانب الأداء المعرفي [123]. بالإضافة إلى ذلك ، كما هو الحال مع الاندفاع ، توجد أوجه تشابه بين إيكولوج ICDs وإدمان المواد الموجودة في مجالات أخرى ، مثل اتخاذ القرار واستجابة الإجهاد ، وتعتبر هذه المجالات أدناه.

تقييم مخاطر المخاطرة ، اتخاذ القرار ، القشرة الفميّة البطنيّة (PFC)

وبمجرد أن يتخطى السلوك المراحل الأولية للتعلم النقابي ، تصبح السيطرة التنفيذية على تنفيذه مهمة بشكل متزايد. تساهم مناطق PFC في صنع القرار في اضطرابات السيطرة على الإدمان والإدمان. يرمز OFC إلى القيمة النسبية لمحفز المكافأة124, 125] ، عملية في جزء منها بوساطة نظام 5-HT. تسهل OFC المرونة المعرفية من خلال تشجيع تحديث التشفير النقابي في مناطق الدماغ مثل اللوزة المخية126]. بالإضافة إلى ذلك ، فإن التلفيف الجبهي السفلي السفلي / Porsolateral مهم في تحويل الانتباه ، مما يساهم في القدرة على مقاومة المعلومات المتطفلة مثل التفكير في المخدرات / السلوكيات [127]. يساهم OFC ، بما في ذلك PFC ventromedial Plc (vmPFC) ، في مكافأة المعالجة والتنبؤ [128, 129]. تظهر الموضوعات المصحوبة بآفات vmPFC أوجه قصور مميزة في التخطيط ، وكثيرًا ما تتخذ بشكل متكرر قرارات تؤدي إلى عواقب سلبية [130]. علاوة على ذلك ، فإن هذه المواضيع تؤدي أيضًا أداءً أسوأ من موضوعات المقارنة المقارنة في مهمة Iowa للمقامرة (IGT) ، وهو مقياس تم تطويره للتحقيق في المكافأة الفورية الصغيرة والعقاب المتقطع المرتبط بالكسب الطويل الأجل مقابل المكافأة الفورية الكبيرة والعقاب المتقطع المرتبطان بالفترة الطويلة خسارة المدة131].

تعرض الموضوعات التي تحتوي على اضطرابات في استخدام المواد عادةً أداءً ضعيفًا في IGT [132] ، وقد ارتبط هذا الأداء الضعيف بانخفاض تدفق الدم إلى vmPFC والمناطق القشرية الأخرى [133-136]. الأفراد الذين لديهم PG يختارون أيضا بشكل غير ملائم بالمقارنة مع الضوابط على IGT [12, 137]. الأفراد مع PG يختارون بسهولة مكافآت مالية أقل وعدوا فوراً على المكافآت النقدية الأعلى الموعودة بعد الفترات المتأخرة ("خصم التأخير") مقارنة بالمواضيع الضابطة [138]. وقد تبين أن الخصم الزمني للمكافآت يكون أسرع في الأفراد المصابين بالـ PG مع اضطرابات تعاطي المخدرات المصاحبة ، بما يتفق مع الآليات التي تسهم في كل اضطراب بطريقة مضافة أو تآزرية [138]. قد يساهم اختلال وظائف دارة vmPFC في حدوث هذه الاختلافات في السلوكيات بين PG والأشخاص الذين يعانون من الضبط ، كما يبدو في حالة إدمان المخدرات. تم ملاحظة انخفاض تنشيط vmPFC في موضوعات PG أثناء عرض مؤشرات القمار9] ، أداء مهمة التدخل في Stroop Color-Word [139] ، وممارسة ألعاب المقامرة140]. في هذه الدراسة الأخيرة ، ربط تفعيل vmPFC عكسيا مع شدة القمار بين الموضوعات PG. معا ، تشير هذه البيانات إلى دور هام لل vmPFC في PG. سوف تساعد الدراسات المستقبلية في توضيح مدى امتداد هذه الاكتشافات إلى أجهزة التصنيف الدولي للأمراض الأخرى.

يظهر الأفراد الذين يعتمدون على المواد غير الطبيعية في OFC. على غرار الأفراد الذين يعانون من ضرر على OFC ، فإن المواد التي تعتمد على المنبهات تُظهر اتخاذ القرار دون المستوى الأمثل ، مع مزيد من المداولات قبل اختيار الاختيار [141]. لقد ترافق التنشيط المتضائل لـ OFC والتلفيف الحزامي مع استخدام الكوكايين المزمن [142]. ويرتبط الأداء الضعيف لمهمة ستروب في دواء الكلمات اللونية بنقص نشاط OFC في الأفراد المدمنين على الكوكايين [142]. مجتمعة ، تشير هذه البيانات إلى أن مناطق الـ PFC مهمة في صنع القرار.

صنع القرار ، الاندفاع ، واللوزة

تسهم وظيفة اللوزة بشكل كبير في صنع القرار والاندفاع. يتلقى اللوزة الدماغية مدخلات هرمون السيروتونين والدوبامين من الراب و VTA على التوالي ، وينظم تنشيطه عن طريق التوازن بين الإثارة الناجم عن الغلوتامات والتثبيط بوساطة GABA [143, 144]. وتشارك اللوزة في معالجة وذاكرة ردود الفعل العاطفية. ووفقًا لفرضية العلامة الجسدية (التي تنص على أن صنع القرار يعتمد على الركائز العصبية التي تنظم التوازن ، والشعور والعاطفة) ، فإن الاستجابات العاطفية للمنبهات يتم استثارتها من خلال هياكل حشوية مثل الوطاء ونوى دماغية ذاتية أخرى [127]. تعمل اللوزة المخية بالتزامن مع vmPFC / OFC في صنع القرار ، حيث تساهم كل منطقة بطريقة متميزة. في القوارض ، والآفات excitotoxic من BLA تعزيز خيار التسرع في مهمة التعزيز المتأخر [145]. في البشر ، تظهر الموضوعات المصابة بأضرار vmPFC والمصابين بضرر اللوزة نقصًا في عملية اتخاذ القرار في IGT [146]. ومع ذلك ، الاستجابات اللاإرادية (تقاس بواسطة استجابة تصرف الجلد) إلى مكاسب أو خسائر نقدية كبيرة هي قاصرة في الأفراد ذوي الآفات اللزجة الثنائية ؛ في المقابل ، هذه الاستجابات سليمة في المرضى الذين يعانون من تلف vmPFC [146]. ومع ذلك، توقعي تظهر استجابة توصيل الجلد أثناء أداء IGT نمطًا مختلفًا: تظهر الموضوعات المصابة بأضرار vmPFC أوجه القصور ، في حين تظهر تلك التي تعاني من تلف اللوزة استجابات طبيعية. معا ، هذه النتائج التي قد تؤثر على نشاط المخطط اللاميني-البطني الشاذ غير الطبيعي الاندفاع في العمليات الإدمانية ، ربما من خلال تأثير على قيمة الحافز إسناد العظة [148]. في الأشخاص المدمنين على المخدرات ، يتم إطلاق الاستجابات الذاتية المبالغ فيها من خلال مؤشرات المخدرات149]. يمكن أن يتأثر نشاط اللوزة غير الطبيعية بالجينات الوراثية في جينات 5-HT [100]. لم يتم دراسة دور اللوزة المخية في ICDs بشكل مباشر.

معلومة معتادة

كسلوك يتحول من التعلم النشط إلى الاستجابة المعتادة ، يتحكم في التحكم من شبكة عقدية قشرية - قاعدية تشاركية تشمل PFC و striatum البطني إلى المخطط الظهري / المذنبات ثم إلى شبكة عقدية قشرية-حسية أكثر تشابهاً تتضمن المخطط الجانبي / البوثامين (dorsolateral striatum / putamen). نرى الشكل 1b) [29]. إهمال السلوكيات ينقل التفعيل من PFC الوراثي الجانبي والمذنل إلى بوتامينات ومحركات الكورات [150, 151]. في الإدمان ، يرتبط تعاطي الكوكايين الذاتي المتكرر في القرود بتطور لتفعيل المخطط البطني لإشراك المخطط الظهري [152]. عندما يصبح السلوك معتادًا ، تميل المنبهات المكيّفة ، وهي مكونات مهمة في عملية الإدمان ، إلى تعزيز استجابات العادات بدلاً من النشاط الموجه نحو الأهداف [153]. قد تتأثر هذه الاستجابة التفاضلية بشكل غير مباشر من قبل NAcc عبر إسقاطاتها إلى VTA / المادة السوداء مع مدخلات الدوبامين اللاحقة من الأخير إلى الشبكة الحركية [154]. إن تسريب ألفا فلوبينتيكسول في المستقبل المخطط للخطأ DA المختلط في المخطط الظهاري ولكن ليس في النواة NAcc يقلل من وجود الكوكائين الراسخين في النماذج الحيوانية للإدمان [155]. وقد لوحظ انخفاض تنظيم مستقبلات D2 DA أولاً في المخطط البطني ثم المخطط الظهري في القرود التي تتعاطى الكوكايين ، بما يتماشى مع الملاحظات المصاحبة لمدمني الكوكايين البشري المزمن [156, 157].

تم وصف ICDs من حيث تشكيل العادة158]. كما هو الحال مع إدمان المخدرات ، يتسبب عدم انتظام الدارات الدموية في هذه الاضطرابات. على سبيل المثال ، في دراسة للمقامرة المحاكاة ، أظهر الأفراد الذين لديهم PG فروقًا في التنشيط الجسدي مقارنةً بموضوعات التحكم ، وكان التنشيط مرتبطًا بشدة القمار [140]. وبالمثل ، تشير البيانات الأولية إلى وجود دالة خططية في حوافز القمار في PG وفي الرغبة الشديدة للكوكايين في الاعتماد على الكوكايين [159]. لوحظ انخفاض حجم البطينين بشكل تناسبي في المرضى المصابين بمرض توتشيونيل هوس مقارنة بمواضيع الضبط ، على الرغم من أن الصلة الوظيفية لهذا الاختلاف التشريحي تتطلب مزيدًا من التحري [160]. من هذه المعطيات ، يمكن بناء فرضية بحيث تنتقل الأعمال الموجهة نحو الهدف من التعلم النشط إلى استجابة أكثر اعتلالًا في العادة تعتمد على العادة في أجهزة إزالة الرجفان ICDs بطريقة مشابهة لتلك التي لوحظت في الأفراد المدمنين على المواد.

استجابة الإجهاد و ICDs

تساهم الأحداث المجهدة والضيق النفسي في كثير من الأحيان في الانتكاس إلى تعاطي المخدرات بين الأفراد الذين يعانون من الأفيون والاعتماد على الكوكايين [161, 162]. تشير الأدلة ما قبل السريرية إلى أن الإجهاد الحاد يؤدي إلى زيادة في الإدارة الذاتية للأدوية مثل الأمفيتامينات [163] ، الكوكايين164, 165] ، والكحول166, 167]. الآليات المتعلقة بالضغوط مهمة في إنشاء الإدمان وانتشارها كاضطرابات مزمنة168]. ينتج عن التعرض للإجهاد حالة استثنائية متزايدة شبيهة بالعقاقير نفسها [169]. عدد من عقاقير الإساءة ، مثل المثيرات النفسية [170-172] والكحول173] تنشيط دائرة التوتر ومحور HPA. في القوارض ، المواد الأفيونية تحفز محور HPA ، ولكن التأثير المعاكس يظهر في الرئيسيات ، بما في ذلك البشر (تمت مراجعته في [174]). بالإضافة إلى ذلك ، فقد ثبت أن البنزوديازيبينات تخفف من نشاط HPA في البشر [175بما أن تنشيط محور HPA يؤدي إلى زيادة إرسال الدوبامين في الوسط البؤري ، فإن التعرض للإجهاد يمكن أن يوفر ركيزة عصبية شائعة تعزز الإجهاد من سلوك البحث عن المخدرات [169]. المثيرات المرتبطة بالإجهاد ، مثل التقييد والقدم ، تزيد من إصدار NAcc DA [176, 177]. تؤدي نماذج الحنين التي يسببها الإجهاد في الأفراد المدمنين على العلاج إلى تنشيط المخطط وتقليل التنشيط في الحزامية الأمامية. هذه النتائج تشير إلى وجود دور للتوتر في الفصام قبل الجبهي والمشاركة المتزامنة لدائرة العادة في الإدمان178]. إن المدى الذي ترتبط به هذه التغييرات بالاندفاع و / أو اتخاذ القرار غير المناسب يتطلب مزيدًا من التحقيق [179].

أسفرت الدراسات التي أجريت على أشخاص مصابين بأجهزة ICDs عن نتائج متفاوتة فيما يتعلق بإشراك مسارات التوتر في هذه الاضطرابات [180]. على سبيل المثال ، لم تختلف مستويات CSF للهرمون الإفراج عن الكورتيكوتروفين (CRH) في الموضوعات مع PG مقارنة بالضوابط [89]. وقد لوحظت زيادات عابرة في الكورتيزول في دراسات القمار للمتطوعين المعينين من الكازينوهات مع المقامرين الذين يظهرون مشكلة مماثلة لاستجابة الضوابط [181-183]. أحداث الحياة المجهدة مثل صدمة الحياة المبكرة متورطة في PG مثلما لديهم في إدمان المخدرات177]. معا ، تشير هذه البيانات إلى أنه سيكون من المهم دراسة المزيد من الآليات الدقيقة التي تسهم فيها الإجهاد ومسارات الإجهاد في الفيزيولوجيا المرضية لأجهزة التصنيف الدولي للأمراض.

الأفيونيات ، الإجهاد و ICDs

تعدل المواد الأفيونية مساري DA mesolimbic في VTA من خلال تنشيط المستقبلات الأفيونية على interneurons الثانوية مما يسبب فرط الاستقطاب وتثبيط إطلاق GABA على الخلايا العصبية الأولية (الخلايا العصبية الخرجية الدوبامينية) مع ما يترتب على ذلك من زيادة إصدار DA [184]. ومع ذلك ، فإن تفعيل مستقبلات الأفيون على الخلايا العصبية الأولية يسبب تثبيطها المباشر185]. في الآونة الأخيرة تبين أن تنشيط مستقبلات الأفيون (κ مقابل. different) يثبط بشكل تفاضلي الخلايا العصبية ميزوليببيك اعتمادا على توقعاتهم المستهدفة (Nacc مقابل BLA) [186]. يعمل نظام الأفيون الداخلي المنشأ ، عبر المستقبلات الأفيونية μ و، على حد سواء ، على تثبيط محور HPA ، مما يشير إلى أن الاستجابة غير النمطية تساهم في الإدمان [32]. لدعم هذه الفرضية ، الفئران التي تفتقر إلى جين مستقبل الأفيون مو (OPRM1لا تظهر أي تسكين مورفين أو مكان تفضيل187].

تعدد الأشكال في OPRM1 ترتبط بالارتباط التفاضلي مع الإندورفين (على سبيل المثال ، رموز متباينة A118G لمستقبل ذي ارتباط أكبر بثلاثة أضعاف وتفعيل لقناته البوتاسية المصحوبة بالبروتين المقترن بالبروتين G188]). تم ربط متغير A118G باعتماد على المواد الأفيونية [32] ، وأظهرت الموضوعات مع هذا المتغير استجابات أكثر ملاءمة للنالتريكسون لعلاج إدمان الكحول [64, 189]. Haplotypes of the kappa opobeid receptor gene (OPRK1كما ترتبط المنطقة المروج لسلائفها المحلية المتجانسه ، prodynorphin ، بالاعتماد على المواد الأفيونية وغيرها من الإدمان.33].

ارتبطت المقامرة أو السلوكيات ذات الصلة بمستويات الدم المرتفعة من الأفيونفين β-endio-opioid190]. نظرا لآلية عملها191] والفعالية في علاج تعاطي الكحول والمادة الأفيونية [192] ، وقد تم فحص مضادات مستقبلات الأفيون في علاج ICDs. أظهر النالتريكسون تفوقًا على الغفل في دراسة ذات موقع واحد لـ PG [193] ، و nalmefene ، وهو مضاد أفيوني طويل المفعول ، أظهر تفوقًا على العلاج الوهمي في دراسة كبيرة مزدوجة التعمية ، متعددة المراكز للموضوعات مع PG [194]. أظهر النالتريكسون فائدة في دراسات الحالة عن السلوك الجنسي القهري [195] والتجارب المفتوحة الموصوفة للمجرمين الجنسيين المراهقين [196]. وقد أظهرت النالتريكسون فعالية أولية في شراء القهري [121]. هذه البيانات تشير إلى أن أنظمة الأفيون مهمة في كل من الإدمان الكيميائي والسلوكي. وبما أن المواد الأفيونية تؤثر على شبكات عصبية متعددة ومسارات مرتبطة بالإجهاد ، فمن المرجح أن تحدد الدراسات المستقبلية آليات عملهم الدقيقة في أجهزة التصنيف الدولي للأمراض.

الاستنتاجات والاتجاهات المستقبلية

تشير البيانات الناشئة حول البيولوجيا العصبية للاندفاع و ICDs إلى أوجه الشبه مع إدمان المخدرات. على الرغم من أن العديد من الدراسات قد حققت في اختبارات ICDs أكثر من إدمان المخدرات (ومعظم الدراسات الحالية حققت في PG) ، فإن البيانات الوراثية والسلوكية والعلاجية تضم العديد من أنظمة الناقل العصبي ودوائر الخلايا العصبية في إنشاء والحفاظ على الإدمان السلوكي. على الرغم من هذه التطورات ، لا يزال هناك جدل بشأن علم تصنيف الأمراض والفيزيولوجيا المرضية الكامنة في أنواع محددة من الـ ICDs.

تقدم Endophenotypes نظرة ثاقبة على مسببات الاضطرابات ويمكن لهذه المعلومات أن تُبلغ تصنيفات الاضطرابات. تنامي وجهات النظر الذاتية حول الاضطرابات النفسية مثل الاكتئاب والشيزوفرينيا197, 198]. إن Endophenotypes هي "مكونات قابلة للقياس غير مرئية بالعين المجردة" ويمكن أن تكون نفسية عصبية أو غدد صماء أو إدراكية أو خماسية عصبية أو كيميائية حيوية. تنشر endophenotypes فهم العوامل الوراثية التي تقوم عليها عمليات المرض من خلال التركيز على سمات بيولوجية محددة بدلاً من فئات التشخيص التي عادة ما تكون غير متجانسة في الطب النفسي [198]. ومع زيادة معرفة طبيعة وتوصيف أجهزة إزالة الرجفان ، قد تظهر وجهات نظر داخلية المنشأ لمكوناتها الأساسية. على سبيل المثال ، قد تمثل الاندفاعية أو الاستجابات التفاضلية لأمراض الغدد الصماء للتوتر ، أو مكوناته ، endophenotypes هامة لـ PG ، وغيرها من أنواع ICDs وإدمان المواد. يجب أن يساعد التعرف على endophenotypes على التمييز بين الفئات الفرعية للاضطرابات (المستندة إلى وراثيًا وخلافه) ، وفي نهاية المطاف شحذ التوصيف والتشخيص والعلاج الأمثل. من المتوقع أن تترافق التغيرات التي تطرأ على المقاييس المتناظرة من نوع endophenotypic مع تحسن الأعراض لكل من ICDs وإدمان المادة. يمكن أن تقوم النغمات endophenotypes ذات الصلة سريريًا أيضًا بتوجيه تطوير نماذج حيوانية من هذه الأمراض التي ستساعدنا في النهاية على فهم مسببات ICDs وإدمان المواد ، وتطوير استراتيجيات وقائية أكثر فاعلية وتحسين العلاجات السلوكية والدوائية.

شكر وتقدير

الحواشي

مراجع حسابات