DeltaFosB في The Nucleus Accumbens أمر بالغ الأهمية لتعزيز آثار مكافأة جنسية. (2010)

التعليقات: Delta FosB هو علامة لجميع أنواع الإدمان ، السلوكية والكيميائية. مع زيادة هذا الجزيء في دائرة المكافأة ، تزداد السلوكيات المسببة للإدمان. إنه أحد الجزيئات المشاركة في تغيرات اللدائن العصبية. تظهر هذه التجربة أنها تزداد مع التجربة الجنسية ، على غرار ما تفعله مع إدمان المخدرات. في التجربة استخدموا الهندسة الوراثية لزيادة مستوياتها إلى ما بعد المستوى "الطبيعي". أدى هذا إلى تعزيز تسهيل النشاط الجنسي. نعتقد أن هذا يحدث مع إدمان المواد الإباحية.

دراسة كاملة

Pitchers KK، Frohmader KS، Vialou V، Mouzon E، Nestler EJ، Lehman MN، Coolen LM.

الجينات الدماغ Behav. 2010 Oct ؛ 9 (7): 831-40 doi: 10.1111 / j.1601-183X.2010.00621.x. Epub 2010 Aug 16.

قسم التشريح وعلم الأحياء الخلوي ، كلية شولتش للطب وطب الأسنان ، جامعة ويسترن أونتاريو ، لندن ، أونتاريو ، كندا.

الملخص

السلوك الجنسي في ذكور الفئران مجزية ومُعززة. ومع ذلك ، لا يُعرف سوى القليل عن الآليات الخلوية والجزيئية المحددة التي تتوسط في المكافأة الجنسية أو الآثار المعززة للمكافأة على التعبير اللاحق عن السلوك الجنسي. تختبر هذه الدراسة فرضية أن ΔFosB ، وهو الشكل المبتور الثابت لـ FosB ، يلعب دورًا حاسمًا في تعزيز السلوك الجنسي وتيسير التحفيز الجنسي للدوافع والأداء.

وقد تبين أن التجارب الجنسية تتسبب في تراكم ΔFosB في العديد من مناطق الدماغ الحوفي بما في ذلك النواة المتكئة (NAc) والقشرة الأمامية الفصمية الوسطى ومنطقة tegmental البطنية و putamen المذنبات ولكن ليس النواة preoptic medial.

بعد ذلك ، تم قياس استحثاث c-Fos ، وهو هدف مصب (مكبوت) لـ ΔFosB ، في حيوانات من ذوي الخبرة الجنسية والسذاجة. انخفض عدد خلايا c--immunoreactive التي يسببها التزاوج بشكل ملحوظ في الحيوانات ذات الخبرة الجنسية مقارنة بالضوابط الجنسية الساذجة.

وأخيرا ، تم التعامل مع مستويات ΔFOSB ونشاطها في NAc باستخدام نقل الجينات بواسطة الفيروسي لدراسة دورها المحتمل في التوسط في التجربة الجنسية والتشجيع على التسبب في الأداء الجنسي. أظهرت الحيوانات مع overFosB overexpression تعزيز تعزيز الأداء الجنسي مع تجربة جنسية بالنسبة للضوابط. على النقيض من ذلك ، فإن التعبير عن ΔJunD ، الشريك السلبي المُلزم السائد لـ ΔFosB ، خفف من التيسير الجنسي الناجم عن التجربة الجنسية وأدى إلى توقف عملية الصيانة على المدى الطويل مقارنةً ببروتين الوميض الأخضر ومجموعات overFosB المفرط التعبير.

معا ، هذه النتائج تدعم دورا حاسما لتعبير ΔFosB في NAc للتأثيرات المعززة للسلوك الجنسي والتشويش الجنسي الناجم عن التجربة الجنسية.

مقدمة

السلوك الجنسي هو مجزي للغاية ويعزز للقوارض الذكور (Coolen وآخرون. 2004; Pfaus وآخرون. 2001). وعلاوة على ذلك ، فإن التجربة الجنسية تغير السلوك والمكافأة الجنسية اللاحقة (تينك وآخرون. 2009). مع تجربة التزاوج المتكررة ، يتم تيسير السلوك الجنسي أو "تعزيزه" ، ويتضح ذلك من خلال تقليل حالات التأخير لبدء التزاوج وتسهيل الأداء الجنسي (بلفور وآخرون. 2004; Pfaus وآخرون. 2001). ومع ذلك ، فإن الآليات الخلوية والجزيئية الأساسية للمكافأة الجنسية والتعزيز غير مفهومة بشكل جيد. وقد تبين أن السلوك الجنسي والمنبهات المشروطة التي تتنبأ بالتزاوج تؤدي بشكل عابر إلى التعبير عن الجين الفوري للفيروسات في النظام الفقري للذكور الذكور (بلفور وآخرون. 2004; Pfaus وآخرون. 2001). وعلاوة على ذلك ، فقد ثبت مؤخرا أن التجربة الجنسية تحفز المرونة العصبية التي تدوم لفترة طويلة في نظام الذكور الفقري الجرذ (Frohmader وآخرون. 2009; أباريق وآخرون. 2010). بالإضافة إلى ذلك ، في تجربة ذكور الفئران ، أظهرت التجربة الجنسية أنها تحفز ΔFosB ، a عضو العائلة Fos ، في النواة المتكئة (NAc) (والاس وآخرون. 2008). ΔFosB ، وهو شكل لصق مبتور من FosB ، هو عضو فريد في عائلة Fos بسبب ثباتها الكبير (كارل وآخرون. 2007; Ulery-رينولدز وآخرون. 2008; Ulery وآخرون. 2006) ويلعب دورًا في تعزيز التحفيز والمكافأة على تعاطي المخدرات وإدمان اللدونة العصبية على المدى الطويل المتوسّط (NESTLER وآخرون. 2001). ΔFosB يشكل مجمع عامل النسخ heteromeric (البروتين المنشط 1 (AP-1)) مع البروتينات يونيو ، ويفضل أن يكون JunD (تشين وآخرون. 1995; Hiroi وآخرون. 1998). من خلال التعبير المفرط المحفز لـ ΔFOSB ، الذي يقتصر في المقام الأول على المخطط باستخدام الفئران المحورة جينيا ، يتم إنتاج النمط الظاهري للسلوك الشبيه بالمدمن على الرغم من غياب التعرض السابق للمخدرات (McClung وآخرون. 2004). يتضمن هذا النمط الظاهري السلوكية استجابة حركية حساسة تجاه الكوكايين (Kelz وآخرون. 1999) ، زيادة الأفضلية للكوكايين (Kelz وآخرون. 1999) والمورفين (Zachariou وآخرون. 2006) ، وزيادة إدارة الذات الكوكايين (كولبي وآخرون. 2003).

على غرار مكافأة الدواء ، يتم تعزيز ΔFosB من خلال السلوكيات المجزية الطبيعية ويتوسط التعبير عن هذه السلوكيات. الإفراط في التعبير عن ΔFosB في NAc باستخدام نماذج القوارض يزيد من تشغيل العجلات الطوعية (Werme وآخرون. 2002), استجابة مفيدة للأغذية (Olausson وآخرون. 2006), تناول السكروز (والاس وآخرون. 2008), ويسهل الذكر (والاس وآخرون. 2008) والانثى (برادلي وآخرون. 2005) السلوك الجنسي. وبالتالي ، قد تشارك ΔFosB في التوسط في آثار تجارب المكافأة الطبيعية. تيتتوسع دراسته الحالية في دراسات سابقة عن طريق البحث على وجه التحديد في دور ΔFosB في NAc في النتائج طويلة المدى للتجربة الجنسية على سلوك التزاوج اللاحق والتفعيل العصبي في النظام المتوسط ​​للولادة.

  • أولا ، تم تأسيس أي مناطق الدماغ المتورطة في دائرة المكافأة والسلوك الجنسي التعبير عن تجربة الجنس التي يسببها ΔFosB.
  • بعد ذلك ، تأثير تجربة الجنس التي يسببها ΔFosB على التعبير الناجم عن التزاوج لـ c-Fos ، وهو هدف مصب بقمع بواسطة ΔFosB (RENTHAL وآخرون. 2008)، تم التحقيق فيه.
  • وأخيرًا ، تم تحديد تأثير التلاعب في نشاط ΔFosB في NAc (الإفراط في التعبير عن الجينات والتعبير عن شريك ملزم سلبيًا مسيطرًا) على السلوك الجنسي وتيسير التحفيز على الدافع الجنسي والأداء باستخدام تقنية توصيل ناقلات الفيروس.
انتقل إلى:

طرق

أشكال حيوانات

تم الحصول على فئران ذكور سبراغ داولي البالغين (200 – 225 grams) من مختبرات نهر تشارلز (Senneville، QC، Canada). تم إيواء الحيوانات في أقفاص زجاجية مع أنبوب نفق في أزواج من نفس الجنس طوال التجارب. تم تنظيم درجة الحرارة في غرفة المستعمرة وصيانتها على دورة داكنة من الضوء 12 / 12 مع توفر الطعام والماء libitum الإعلانية ما عدا خلال الاختبارات السلوكية. تلقى الإناث الحافز (210-220 grams) لجلسات التزاوج غرسة تحت الجلد تحتوي على 5٪ استراديول بنزوات و 95٪ كوليستيرول بعد استئصال المبيض الثنائي تحت التخدير العميق (0.35g ketamine / 0.052g Xylazine). تم تحفيز القبول الجنسي عن طريق إعطاء 500µg progesterone في زيت السمسم 0.1 mL قبل ساعات 4 قبل الاختبار. تمت الموافقة على جميع الإجراءات من قبل لجان رعاية الحيوان والاستخدام التابعة لجامعة ويسترن أونتاريو وتمت مطابقتها مع إرشادات CCAC المتعلقة بالحيوانات الفقارية في الأبحاث.

السلوك الجنسي

حدثت جلسات التزاوج خلال المرحلة المظلمة المبكرة (بين 2 - 6 ساعة بعد بداية الفترة المظلمة) تحت إضاءة حمراء معتمة. قبل بداية التجربة ، تم تقسيم الحيوانات عشوائيا إلى مجموعات. خلال جلسات التزاوج ، سمح لجرذان الذكور بالقفز إلى القذف أو ساعة 1 ، وسُجِّلت المعلمات للسلوك الجنسي بما في ذلك: الكمون المتراكب (ML ، الوقت من إدخال الأنثى حتى الحامل الأول) ، وقت الاستجابة عند الانطواء (IL ؛ الوقت من إدخال الأنثى حتى الحامل الأول مع الاختراق المهبلي) ، زمن القذف (EL ؛ الوقت من الانطلاقة الأولى إلى القذف) ، فترة ما بعد القذف (PEI ، الوقت من القذف إلى أول تتابع لاحق) ، عدد الحوامل (M ؛ الحوض الجسدي بدون المهبل الاختراق) ، وعدد التدخلات (IM ؛ جبل بما في ذلك الاختراق المهبلي) وكفاءة الجمع (CE = IM / (M + IM)) (أغمو 1997). لم يتم تضمين أعداد من التجمعات والتجمعات في تحليل الحيوانات التي لم تعرض القذف. إن تأخر الحمل والانتفاخ عبارة عن مؤشرات تدل على الدوافع الجنسية ، بينما يعكس الكمون في القذف وعدد مرات التثبيت وكفاءة الجمع الأداء الجنسي (هال 2002).

تجربة 1: التعبير عن ΔFosB

سمح للذكور الذكور الساذجين جنسياً بالتزاوج في أقفاص اختبار نظيفة (60 × 45 × 50 سم) لـ 5 على التوالي ، جلسات التزاوج اليومية أو بقيت ساذجة جنسيا. جدول تكميلي 1 يوضح النموذج السلوكي للمجموعات التجريبية: السذاجة لا الجنس (NNS ؛ ن = 5) ، الجنس ساذجة (NS ؛ ن = 5) ، من ذوي الخبرة لا الجنس (ENS ؛ ن = 5) والجنس من ذوي الخبرة (ES ؛ ن = 4). تمت التضحية بحيوانات NS و ES ساعة 1 بعد القذف في اليوم الأخير من التزاوج للتحقق من تعبير c-Fos الناجم عن التزاوج. تمت التضحية بحيوانات NNS في وقت واحد مع الحيوانات ENS 24 بعد ساعات من جلسة التزاوج النهائية لدراسة تجربة الجنس التي يسببها ΔFosB. تمت مطابقة المجموعات ذات الخبرة الجنسية من أجل السلوك الجنسي قبل الاختبار اللاحق. لم يتم الكشف عن أي فروق ذات دلالة إحصائية بين المجموعات لأي تدابير سلوكية في جلسة التزاوج المناسبة وتم عرض التيسير الناجم عن التجربة الجنسية من قبل كل من المجموعات ذات الخبرة (جدول تكميلي 2). شملت الضوابط ذكور ساذجين جنسياً تم التعامل معهم بالتزامن مع حيوانات التزاوج لضمان التعرض لرائحة الإناث والأصوات دون الاتصال المباشر للإناث.

للتضحية ، كانت الحيوانات تخدير عميق باستخدام pentobarbital الصوديوم (270mg / kg ؛ IP) و perfused intracardially مع 50 مل من 0.9 ٪ المالحة ، تليها 500 مل من 4 ٪ بارافورمالدهيد في العازلة 0.1 M الفوسفات (PB). أزيلت العقول وثبتت بعدها ل 1 h في درجة حرارة الغرفة في نفس التثبيته ، ثم مغمورة في 20٪ سكروز و 0.01٪ أزيد الصوديوم في 0.1 M PB وتخزينها في 4 ° C. تم قطع المقاطع التاجية (35 µm) باستخدام مجهر مشبع (H400R ، ميكرون ، ألمانيا) ، تم جمعه في أربع سلاسل متوازية في محلول بروتين مقاوم للاحمرار (30٪ سكروز و 30٪ إيثيلين جليكول في 0.1 M PB) وتخزينها في −20 ° C. تم غسل الأجزاء العائمة الحرة على نطاق واسع باستخدام المحلول الملحي المخزن بالفوسفات 0.1 M (PBS؛ pH 7.3 – 7.4) بين الحضانات. تم عرض الأقسام 1٪ H2O2 لـ 10 min في درجة حرارة الغرفة لتدمير البيروكسيدات الداخلية ، ثم يتم حظرها في محلول حضانة PBS + ، وهو PBS الذي يحتوي على الزلال المصل 0.1٪ (عنصر الكتالوج 005-000-121 ؛ مختبرات Jackson ImmunoResearch ، West Grove ، PA) و 0.4٪ Triton X -100 (عنصر الكتالوج BP151-500 ؛ Sigma-Aldrich) لـ 1 h. ثم تم تحضين الأقسام طوال الليل عند 4 ° C في جسم مضاد للأرانب متعدد الأضداد (FOSB pan-FosB) (1: 5K؛ sc-48 Santa Cruz Biotechnology، Santa Cruz، CA، USA). تم رفع الجسم المضاد FosB pan-FosB ضد منطقة داخلية مشتركة بين FosB و ΔFosB. كانت خلايا ΔFosB-IR على وجه التحديد ΔFosB-positive لأنه في فترة ما بعد التحفيز (24 hours) يتم تدهور كل FosB المستحث بواسطة التحفيز القابل للكشف (Perrotti وآخرون. 2004; Perrotti وآخرون. 2008). بالإضافة إلى ذلك ، في هذه التجربة ، تمت التضحية بالحيوانات في اليوم الأخير (NS ، ES) 1 h بعد التزاوج ، وبالتالي قبل تعبير FosB. أكّد تحليل Western blot على اكتشاف ΔFosB عند تقريبًا 37 kD. بعد حضانة الأجسام المضادة الأولية ، تم تحضين الأقسام من أجل 1 h في أضداد IgG المضاجعة للبيوتين (1: 500 في PBS + ؛ Vector Laboratories ، Burlingame ، CA ، الولايات المتحدة الأمريكية) ثم 1 h في بيروكسيداز أفيدين-بيوتين-هاسيرديش (ABC النخبة) ؛ 1: 1K in PBS ؛ Vector Laboratories، Burlingame، CA، USA). بعد معالجة أقسام الحضانة هذه بإحدى الطرق التالية:

1. وضع العلامات البيروكسيدازية المفردة

تم استخدام أقسام NNS وحيوانات ENS لتحليل الدماغ للتجربة الناشئة عن التجربة الجنسية Δ FosB. بعد حضانة ABC ، ​​تم تصور مركب البيروكسيديز بعد علاج دقائق 10 لمحلول كروموجين يحتوي على 0.02٪ 3,3'-diaminobenzidine tetrahydrochloride (DAB؛ Sigma-Aldrich، St. Louis، MO) معزز بـ 0.02٪ nickel sulfate في 0.1 M PB مع بيروكسيد الهيدروجين (0.015٪). تم غسل المقاطع بدقة في 0.1 M PB لإنهاء التفاعل وتم تركيبها على شرائح Superfrost plus الزجاجية (فيشر ، بيتسبيرغ ، PA ، الولايات المتحدة الأمريكية) مع 0.3٪ جيلاتين في ddH20. بعد التجفيف ، كانت جميع الشرائح مائلة للانزلاق مع DPX (dibutyl phthalate xylene).

2. المناعي المزدوج

واستخدمت أقسام من جميع المجموعات التجريبية الأربعة التي تحتوي على NAc و mPFC لتحليل ΔFosB و c-Fos. بعد حضانة ABC ، ​​تم تحضين الأقسام لـ 10 min مع tyramide biotinylated (BT ، 1: 250 في PBS + 0.003٪ H2O2 Tyramid Signal Amplification Kit، NEN Life Sciences، Boston، MA) and for 30 min with Alexa 488-conjugated strepavidin (1: 100؛ Jackson Immunoresearch Laboratories، West Grove، PA). ثم تم تحضين الأقسام بين عشية وضحاها مع أحد الأجسام المضادة polyclonal أرنب التعرف على C-Fos (1: 150؛ sc-52؛ Santa Cruz Biotechnology، Santa Cruz، CA) ، تليها 30 min incubation مع أضداد الماعز الثانوية Cy3-conjugated antibody (1: 200؛ Jackson Immunoresearch Laboratories، West Grove، PA، USA). بعد التلوين ، تم غسل المقاطع بشكل كامل في 0.1 M PB ، مثبتة على شرائح زجاجية مشفرة مع 0.3٪ جيلاتين في ddH20 وتغطيتها مغطاة بوسط تصاعد مائي (Gelvatol) يحتوي على العامل المضاد للتلاشي 1,4-diazabicyclo (2,2) octane (DABCO ؛ 50 mg / ml ، Sigma-Aldrich ، St. Louis، MO). وشملت الضوابط المناعية الكيميائية إغفال أي من الأجسام المضادة الأولية أو كليهما ، مما أدى إلى عدم وضع العلامات في الطول الموجي المناسب.

تحليل البيانات

تحليل الدماغ من ΔFosB

قام اثنان من الباحثين المكفوفين عن العلاج بإجراء فحص واسع للعقل على الشرائح المشفرة. تم تحليل خلايا immFosB-immunoreactive (-IR) في جميع أنحاء الدماغ بشكل شبه كمي باستخدام مقياس لتمثيل عدد الخلايا الإيجابية ΔFosB كما هو موضح في الجدول 1. بالإضافة إلى ذلك ، استنادا إلى النتائج شبه الكمية ، تم عد أعداد خلايا ΔFosB-IR باستخدام مناطق التحليل القياسية في مناطق الدماغ المتورطة في المكافأة والسلوك الجنسي باستخدام أنبوب رسم الكاميرا lucida المرفق مع مجهر Leica DMRD (Leica Microsystems GmbH، Wetzlar ، ألمانيا): تحليل NAc (الأساسية (C) وقذيفة (S) ؛ 400 × 600µm) في ثلاثة مستويات rostral-caudal (بلفور وآخرون. 2004)؛ المنطقة tegmental بطني (VTA ، 1000 × 800µm) تحليلها في ثلاثة مستويات rostral- الذيلية (بلفور وآخرون. 2004) و VTA tail (Perrotti وآخرون. 2005)؛ القشرة الأمامية الجبهية (منطقة cinglulate الأمامية (ACA) ؛ القشرة prelimbic (PL) ؛ القشرة اللعابية (IL) ؛ 600 × 800µm لكل منهما) ؛ المذنبة بوتامين (CP ؛ 800 × 800µm) ؛ ونواة preoptic وسطي (MPN ؛ 400 × 600 µm) (الأرقام التكميلية 1 - 3). تم إحصاء قسمين لكل منطقة فرعية ، وتم حساب متوسط ​​لكل حيوان لحساب متوسط ​​المجموعة. وتمت مقارنة متوسطات المجموعة الساذجة والخبيثة من خلايا ΔFosB-IR في كل منطقة دون إقليمية باستخدام اختبارات t غير مأخوذة.

الجدول 1    

ملخص تعبير ΔFosB في الحيوانات الجنسية الساذجة وذات الخبرة
تحليل ΔFosB و c-Fos

تم التقاط الصور باستخدام كاميرا CCD مبردة (Microfire ، Optronics) ملحقة بمجهر Leica (DM5000B ، Leica Microsystems ، Wetzlar ، ألمانيا) وبرنامج Neurolucida (MicroBrightfield Inc) مع إعدادات الكاميرا الثابتة لجميع المواد (باستخدام أهداف 10x). عدد الخلايا التي تعبر عن c-Fos-IR أو ΔFosB-IR في المناطق القياسية للتحليل في NAc core و shell (400 × 600µm each؛ الشكل التكميلي 1) و ACA من mPFC (600 × 800µm؛ الشكل التكميلي 3) تم عدها يدوياً بواسطة مراقب أعمى للمجموعات التجريبية ، في أقسام 2 لكل حيوان باستخدام برنامج Neurolucida (MBF Bioscience ، Williston ، VT) ومتوسط ​​لكل حيوان. وتمت مقارنة متوسطات المجموعات من c-Fos أو ΔFosBB باستخدام طريقة ANOVA ثنائية الاتجاه (العوامل: التجربة الجنسية والنشاط الجنسي) وفيشر LSD لإجراء مقارنات ما بعد المستوى بمستوى أهمية من 0.05.

تجربة 2: expressionFosB التلاعب في التعبير

ناقل الجين ناقلات الفيروسية

تم تقسيم عشوائيا السذاجة الذكور سبراغ داولي الفئران إلى مجموعات قبل الجراحة التجسيمي. حصلت جميع الحيوانات على جرعات صغيرة ثنائية من المتجهات المؤتلفة المرتبطة بالفيروس (rAAV) المتلازمة مع adeno (GAF) (عنصر تحكم ؛ n = 12) ، نوع ΔFosB (n = 11) البرية أو شريك ملزم سالب مبدئي لـ ΔFosB يطلق عليه ΔJunD (n = 9) في NAc. ΔJunD يقلل من نسخ medFOSB بوساطة التناسخ المتغاير تنافسيا مع ΔFosB قبل ربط منطقة AP-1 داخل المروجين الجينات (ينستانلي وآخرون. 2007). تم تحديد عيار الفيروس من قبل qPCR وتقييمها في الجسم الحي قبل بدء الدراسة. Titer كان 1 – 2 × 1011 الجسيمات المعدية لكل مل. تم حقن متجهات rAAV في حجم 1.5 µL / side خلال دقائق 7 (إحداثيات: AP + 1.5 ، ML +/− 1.2 من Bregma ؛ DV −7.6 من سطح الجمجمة وفقًا لـ Paxinos و Watson ، 1998) باستخدام محقن هاميلتون (5µL ؛ هارفارد جهاز ، هوليستون ، ماجستير ، الولايات المتحدة الأمريكية). لا تنتج المتجهات أي سمية أكبر من ضخ السيطرة وحدها (Winstanley et al، 2007. لمزيد من التفاصيل عن إعداد AAV ، انظر هوميل وآخرون ، 2003). بدأت التجارب السلوكية 3 أسابيع بعد حقن المتجهات مما يسمح بالعدوى الفيروسية المثلى والمستقرة (والاس وآخرون. 2008). يصل معدل التحوّل إلى الجينات في أنواع الفئران في أيام 10 ولا يزال مرتفعًا خلال الأشهر 6 على الأقل (ينستانلي وآخرون. 2007). في نهاية التجربة ، كانت الحيوانات من perfused عن طريق transcardially وكانت أقسام NAc معالجة مناعية ل GFP (1: 20K ، أرنب الأجسام المضادة GFP ، تحقيقات الجزيئية) باستخدام تفاعل ABC-peroxidase-DAB (كما هو موضح أعلاه) إلى histological التحقق من مواقع الحقن باستخدام GFP كعلامة (الشكل التكميلي 4). veFosB و ΔJDD نواقل تحتوي أيضا على جزء معربا عن GFP مفصولة عن طريق موقع دخول الريبوسوم الداخلية ، مما يسمح للتحقق من موقع الحقن بواسطة GFP التصور في جميع الحيوانات. فقط الحيوانات مع مواقع الحقن وانتشار الفيروس يقتصر على NAc أدرجت في التحليلات الإحصائية. كان انتشار الفيروس مقتصرا بشكل عام على جزء من NAc ولم ينتشر منقاري - caudally في جميع أنحاء النواة. علاوة على ذلك ، ظهر انتشار الفيروس في الغالب مقيدًا إما بقشرة أو لب. ومع ذلك ، فإن تباين مواقع الحقن والانتشار داخل NAc لم يؤثر على التأثيرات على السلوك. وأخيرًا ، لم تؤثر حقن GFP على السلوك الجنسي أو التيسير الناجم عن الخبرة في السلوك الجنسي مقارنة بالحيوانات غير الجراحية من الدراسات السابقة (بلفور وآخرون. 2004).

السلوك الجنسي

بعد ثلاثة أسابيع من ولادة ناقلات الفيروس ، يتم تقطيع الحيوانات إلى قذف واحد (أو لساعة 1) لجلسة 4 على التوالي ، وجلسات التزاوج اليومية لاكتساب الخبرة الجنسية (تجربة الجلسات) وتم اختبارها لاحقًا للتعبير على المدى الطويل عن التجربة المستحثة لتسهيل السلوك الجنسي 1 و 2 من الأسابيع (جلسات الاختبار 1 و 2) بعد جلسة التجربة النهائية. تم تسجيل معايير السلوك الجنسي خلال جميع جلسات التزاوج كما هو موضح أعلاه. تمت مقارنة الاختلافات الإحصائية لجميع المعلمات خلال كل جلسة تزاوج داخل وبين المجموعات باستخدام التدابير المتكررة في اتجاهين ANOVAs (العوامل: جلسة العلاج والتزاوج) أو ANOVAs في اتجاه واحد (الكمون القذف ، عدد الجبال والتدخلات ؛ عامل: العلاج أو التزاوج جلسة) تليها فيشر LSD أو اختبارات نيومان-كيرس للمقارنات بعد المشاركة على مستوى دلالة 0.05. على وجه التحديد ، تمت مقارنة التأثيرات الميسرة للتجربة الجنسية على معلمات التزاوج بين جلسة التجربة 1 (السذاجة) وجلسات الخبرة 2 ، 3 ، أو 4 لكل منهما ، وكذلك بين المجموعات التجريبية في كل جلسة تجربة. علاوة على ذلك ، لتحليل تأثيرات العلاج (المتجه) على التيسير طويل الأجل للسلوك الجنسي ، تمت مقارنة معلمات التزاوج بين جلسة التجربة 4 وجلسة الاختبار 1 و 2 داخل كل مجموعة معالجة ، ومقارنة بين المجموعات التجريبية في كل جلسة اختبار.

انتقل إلى:

النتائج

تجربة جنسية تسبب ΔFosB تراكم

في البداية ، أجريت دراسة شبه كمية من تراكم ΔFosB في جميع أنحاء الدماغ في الذكور ذوي الخبرة الجنسية مقارنة مع الضوابط الساذجة جنسيا. ويرد ملخص للنتائج العامة في الجدول 1. was تم تحسين تحليل ΔFosB-IR من خلال تحديد عدد خلايا ΔFosB-IR في عدة مناطق دماغية مرتبطة بالحوض باستخدام مناطق تحليل قياسية. الشكل 1 يوضح الصور تمثيلية من DAB-Ni تلطيخ NAc من الحيوانات الساذجة والجنس من ذوي الخبرة. تم العثور على تنظيم ΔFosB هام في المناطق دون الإقليمية التابعة لـ mPFC (الشكل شنومكسا)، NAc core and shell (2B)، putuden caudate (2B) and VTA (2C). في NAc ، توجد فروق ذات دلالة إحصائية عند جميع المستويات rostral- الذيلية في جوهر NAc و shell ، والبيانات المبينة في الشكل 2 هو المتوسط ​​فوق جميع مستويات rostro-caudal. في المقابل ، لم يكن هناك زيادة معنوية في ΔFosB-IR في النواة preoptic medial infottic (NNS: Avg 1.8 +/− 0.26 ؛ ENS: Avg 6.0 +/− 1.86).

الشكل 1    

 

صور تمثيلية تظهر خلايا ΔFosB-IR (أسود) في NAc من ساذج لا جنس (A) وتجربة أي جنس (B) مجموعات. aco: front commissure Scale bar يشير إلى 100 µm.
الشكل 2     

عدد خلايا ΔFosB-IR في: A. infralimbic (IL) ، و prelimbic (PL) والقشرة الحزامية الأمامية (ACA) في القشرة الفص الجبهي الإنسي ؛ B. Nucleus accumbens core and shell، and caudate putamen (CP)؛ C. منقاري ، الوسط ، الذيلية والذيل ...

تجربة جنسية تضعف التوعية الناجم عن التزاوج c-Fos

تم تأكيد تأثير التجربة الجنسية على مستويات ΔFOSB في NAc باستخدام تقنيات تلطيخ الفلورة. بالإضافة إلى ذلك ، تم تحليل آثار التجربة الجنسية على التعبير عن c-Fos. الشكل 3 يوضح الصور التمثيلية لخلايا ΔFosB- (الخضراء) و c-Fos (الحمراء) -IR في جميع المجموعات التجريبية (A ، NNS ؛ B ، NS ؛ C ، ENS ؛ D ، ES). التجربة الجنسية زادت بشكل ملحوظ تعبير ΔFosB في نواة NAc (الشكل شنومكسا: F1,15 = 12.0 p = 0.003) و shell (الشكل شنومك: F1,15 = 9.3 ع = 0.008). على النقيض من ذلك ، لم يكن التزاوج ساعة 1 قبل التروية ، له تأثير على تعبير ΔFosB (الشكل 4A ، C) ولم يتم اكتشاف أي تفاعل بين التجربة الجنسية والتزاوج مباشرة قبل التروية. كان هناك تأثير شامل للتزاوج قبل التروية على تعبير c-Fos في كل من نواة NAc (الشكل شنومكسب: F1,15 = 27.4 ؛ ع <0.001) وقذيفة (الشكل 4D: F1,15 = 39.4 ؛ ع <0.001). علاوة على ذلك ، تم اكتشاف تأثير شامل للتجربة الجنسية في جوهر NAc (الشكل شنومكسب: F1,15 = 6.1 p = 0.026) و shell (الشكل 4D: F1,15 = 1.7 p = 0.211) وتم اكتشاف تفاعل بين التجربة الجنسية والتزاوج قبل التروية في نواة NAc (F1,15 = 6.5 p = 0.022) ، مع وجود اتجاه في الغلاف (F1,15 = 1.7 p = 0.211 F1,15 = 3.4 ع = 0.084). أظهرت التحليلات اللاحقة تحليل التعبير الناجم عن التزاوج c-Fos في النواة والقشرة من الذكور الساذجين جنسياً (الشكل 4B ، D). ومع ذلك ، في الذكور ذوي الخبرة الجنسية ، لم يزد c-Fos بشكل ملحوظ في نواة NAc (الشكل شنومكسب) وتوهين كبير في وعاء (الشكل 4D). وهكذا ، تسببت التجربة الجنسية في الحد من تعبير c-Fos الناجم عن التزاوج. تكون قيم P لمقارنات زوجية محددة في أساطير الرقم.

الشكل 3     

صور تمثيلية تظهر ΔFosB (أخضر) و c-Fos (أحمر) في NAc لكل مجموعة تجريبية. يشير شريط مقياس إلى 100 µm.
الشكل 4     

تجربة الجنس التي يسببها Δ FosB والتفاعل الناجم عن التزاوج c-Fos. عدد FosB (Core، A؛ Shell، C؛ ACA، E) أو c-Fos (Core، B؛ Shell، D؛ ACA، F) immunoreactive cells for each group: NNS (n = 5)، NS (n = 5) ، ENS (n = 5) أو ES (n = 4). يتم التعبير عن البيانات ...

لم يكن تأثير التجربة الجنسية على مستويات C-Fos التي يسببها التزاوج محصوراً في NAc. لوحظ وجود توهين مماثل لتعبير c-Fos في ACA في الحيوانات ذات الخبرة الجنسية مقارنة بالضوابط الساذجة جنسياً. كان للتجربة الجنسية تأثير كبير على تعبير ΔFosB في ACA (الشكل 4E: F1,15 = 154.2 ؛ ع <0.001). لم يكن للتزاوج قبل التروية تأثير على تعبير ΔFosB (الشكل شنومك) ولكن زيادة كبيرة في c-Fos (الشكل 4F: F1,15 = 203.4 ؛ ع <0.001) في ACA. علاوة على ذلك ، انخفض تعبير c-Fos الناجم عن التزاوج في ACA بشكل كبير عن طريق التجربة الجنسية (الشكل 4F: F1,15 = 15.8 ع = 0.001). تم اكتشاف تفاعل ثنائي الاتجاه بين التجربة الجنسية والتزاوج قبل التروية للتعبير c-Fos (الشكل 4F: F1,15 = 15.1 ؛ ع <0.001). توجد قيم P لمقارنات زوجية محددة في أساطير الشكل. أخيرًا ، لم يكن هناك انخفاض كبير في تعبير c-Fos الناجم عن التزاوج في نواة ما قبل الجراحة الإنسي (NS: Avg 63.5 + /؛ 4.0 ؛ ES: Avg 41.4 +/− 10.09) ، وهي منطقة لم تسبب فيها تجربة التزاوج أي تأثير كبير. زيادة في تعبير ΔFosB ، مما يشير إلى أن تعبير c-Fos الناجم عن التزاوج لم يتأثر في جميع مناطق الدماغ.

ΔFosB في NAC يتوسط تعزيز السلوك الجنسي

لاستكشاف آلية جزيئية محتملة لتعزيز السلوك الجنسي كما يتبين من التيسير الناجم عن الخبرة في السلوك الجنسي ، تم تحديد تأثيرات التلاعب المحلي لمستويات ΔFOSB ونشاطه النسخي. كان للتجربة الجنسية خلال جلسات التجربة الأربع المتتالية تأثيرًا كبيرًا على وقت الاستجابة (الشكل شنومكسا: F1,23 = 13.8 p = 0.001) ، وقت استجابة intromission (الشكل شنومكسب: F1,23 = 18.1 ؛ p <0.001) ، ووقت استجابة القذف (الشكل شنومك: GFP، F11,45 = 3.8 ع = 0.006). عرضت حيوانات مراقبة GFP التسهيلات المتوقع حدوثها من السلوك الجنسي وعرضت أقل بكثير من latencies إلى جبل أولا ، الأول intromission والقذف خلال تجربة 4 جلسة تجربة مقارنة 1 (الشكل 5A – C. انظر أسطورة الرقم لقيم ف). وقد لوحظ أيضا هذا التيسير الذي يسببه التغير في السلوك الجنسي في مجموعة ΔFosB للتأخير في الحمل والفتحة ، ولكن لم يكن هناك اختلاف كبير تم اكتشافه في زمن استجابة القذف (الشكل 5A – C). في المقابل ، أظهرت ΔJunD الحيوانات تباطؤ توقف ؛ على الرغم من أن حالات التأخير في الصعود والتفتح والقذف قد انخفضت مع جلسات التزاوج المتكررة ، لم تصل أي من هذه المعلمات إلى دلالة إحصائية عند مقارنتها بين جلسات التجربة 1 و 4 (الشكل 5A – C). بين مقارنات المجموعة لكل جلسة تجربة تبين أن ΔJDD كان لديه تأخر أطول بشكل ملحوظ للتركيب والتهوية والقذف أثناء جلسات التجربة مقارنة بـ ΔFosB و GFP (الشكل 5A – C). بالإضافة إلى ذلك ، كان لكل من التجربة الجنسية والعلاج آثار كبيرة على كفاءة الجمع (الشكل 5F: الخبرة الجنسية ، F1,12 = 22.5 ؛ ع <0.001 ؛ العلاج ، F1,12 = 3.3 ع = 0.049). Δ زاد فاعلية ΔFosB من كفاءة الاستنساخ خلال جلسة الخبرة 4 مقارنة بجلسة الخبرة 1 (الشكل 5F). بالإضافة إلى ذلك ، كان للحيوانات ΔFosB عدد أقل بكثير من القذف السابق أثناء جلسة تجربة 4 ، مقارنة بجلسة الخبرة 1 (الشكل 5D: F10,43 = 4.1 p = 0.004) ، وأن ΔJunds الذكور كان أكثر بكثير يتصاعد القذف ، وبالتالي انخفاض كبير في كفاءة الجمع ، من أي من المجموعتين الأخريين (الشكل 5D و F). وهكذا ، عرضت GFP و ΔFosB الحيوانات التسهيل الناجم عن التجربة لبدء السلوك الجنسي والأداء الجنسي ، في حين أن Δ JDD الحيوانات لم يفعل ذلك.

الشكل 5     

السلوك الجنسي للـ GFP (n = 12) ، ΔFosB (n = 11) و ΔJunD (n = 9) الحيوانات: زمن الانتقال (A) ، زمن الانتقال (B) ، زمن انتقال القذف (C) ، عدد الحوامل (D) ، عدد التدخلات (E) وكفاءة الجمع (F). يتم التعبير عن البيانات ...

لاختبار الفرضية القائلة بأن تعبير ΔFosB مهم للغاية للتعبير طويل الأمد عن التيسير الناجم عن الخبرة في السلوك الجنسي ، تم اختبار الحيوانات في الأسبوع 1 (جلسة اختبار 1) و 2 أسابيع (جلسة اختبار 2) بعد جلسة التجربة النهائية. في الواقع ، تم الحفاظ على السلوك الجنسي الميسر في كل من GFP ومجموعات ΔFosB حيث لم تختلف أي من المعلمات السلوكية بين جلسات الاختبار 1 أو 2 وجلسة التجربة النهائية 4 ، ضمن مجموعات GFP و ΔFosB (الشكل 5A – C. باستثناء وقت استجابة القذف وكفاءة الجمع في جلسة الاختبار 1 لحيوانات ΔFosB). تم الكشف عن فروق ذات دلالة إحصائية بين الحيوانات ΔJunD ومجموعات GFP أو ΔFosB في كل من جلسات الاختبار لجميع معايير السلوك الجنسي (الشكل 5A – F). لم تكن هناك فروق تم اكتشافها بين أو داخل المجموعات عند مقارنة أعداد التدخلات ، أو PEI ، أو النسب المئوية للحيوانات المنزوعة (100٪ من الذكور في جميع المجموعات المنزوعة خلال جلسات التزاوج الأربعة الأخيرة).

انتقل إلى:

مناقشة

أظهرت الدراسة الحالية أن التجربة الجنسية تتسبب في تراكم ΔFosB في العديد من مناطق الدماغ المرتبطة بالحوض ، بما في ذلك NAc core و shell ، و mPFC ، و VTA ، و putuden المذنبات. بالإضافة إلى ذلك ، فإن التجربة الجنسية توهن التعبير الناجم عن التزاوج لـ c-Fos في NAc و ACA. وأخيرًا ، ثبت أن ΔFosB في NAc كان حاسماً في التوسط لتسهيل التزاوج أثناء اكتساب التجربة الجنسية والتعبير على المدى الطويل عن التيسير الناجم عن الخبرة في السلوك الجنسي.. على وجه التحديد ، الحد من التخفيف الناجم عن الوساطة المخففة بوساطة الدواسة (VΔB) بوساطة الدوافع الجنسية والأداء ، في حين أن الإفراط في التعبير عن ΔFosB in تسبب NAc في تعزيز السلوك الجنسي ، من حيث زيادة الأداء الجنسي مع خبرة أقل. معًا ، تدعم النتائج الحالية فرضية أن ΔFosB هو وسيط جزيء حيوي بالنسبة لللدونة العصبية والسلوكية طويلة الأمد الناجمة عن التجربة الجنسية.

وتوسّع النتائج الحالية الدراسات السابقة التي تظهر تجربة الجنس بفعل Δ FosB في NAc في ذكور الجرذان (والاس وآخرون. 2008) والهامستر الإناث (تحوطات وآخرون. 2009). والاس وآخرون. (2008) أظهر أن rAAV-overFosB الإفراط في التعبير في NAc تعزيز السلوك الجنسي في الحيوانات الساذجة جنسيا خلال جلسة التزاوج الأولى ، كما يتضح من عدد أقل من القذف إلى القذف وفترات ما بعد القذف قصيرة ، ولكن لم يكن لها تأثير في الذكور ذوي الخبرة الجنسية (والاس وآخرون. 2008).

في المقابل ، أظهرت الدراسة الحالية أي آثار من الإفراط في التعبير ΔFOSB في الذكور السذاجة جنسيا خلال الاختبار الأول ، ولكن أثناء وبعد اكتساب التجربة الجنسية. demonstrated أظهرت F overB-over-expressors زيادة الأداء الجنسي (زيادة كفاءة الجمع) مقارنة بحيوانات GFP.

بالإضافة إلى ذلك ، اختبرت الدراسة الحالية دور ΔFosB عن طريق منع النسخ بوساطة ΔFOSB باستخدام متجه vJDD معبر الفيروسية. الوقاية من الزيادة المحرضة على الخبرة في التعبير ΔFosB تثبط التيسير الناجم عن الخبرة للدوافع الجنسية (زيادة التأخر في التحميل والتطويل) بالإضافة إلى الأداء الجنسي (زيادة قذف القذف وعدد التجمعات) والتعبير اللاحق على المدى الطويل للسلوك الجنسي الميسر.

ومن ثم ، فإن هذه البيانات هي الأولى التي تشير إلى وجود دور إلزامي لـ ΔFOSB في اكتساب التيسير الناجم عن الخبرة في السلوك الجنسي. علاوة على ذلك ، تُظهر هذه البيانات أن ΔFosB تشارك بشكل حاسم في التعبير الطويل الأمد للسلوك المُسْتَسْتَكِّن من التجربة. نقترح أن هذا التعبير الطويل الأمد للسلوك الميسر يمثل شكلاً من أشكال الذاكرة من أجل المكافأة الطبيعية ، وبالتالي فإن ΔFosB في NAc هو وسيط للذاكرة المكافئة. كما زادت التجربة الجنسية مستويات ΔFOSB في VTA و mPFC ، وهي المناطق المتورطة في المكافأة والذاكرة (بلفور وآخرون. 2004; فيليبس وآخرون. 2008). هناك حاجة لدراسات مستقبلية لتوضيح أهمية محتملة من ΔFosB لأعلى التنظيم في هذه المناطق للذاكرة مكافأة.

Δ تعبير ΔFosB مستقر للغاية ، وبالتالي فإن لديه إمكانات كبيرة كوسيط جزيئي للتكيف المستمر للدماغ بعد الاضطرابات المزمنة (NESTLER وآخرون. 2001). لقد تبين أن ΔFosB يزداد تدريجياً في NAc على عدة حقن كوكايين ويستمر لمدة تصل إلى عدة أسابيع. (هوب وآخرون. 1992; هوب وآخرون. 1994). ترتبط هذه التغييرات في تعبير NAc ΔFosB بتحسس المكافأة والإدمان (تشاو ونستلر 2004; مكلونج ونستلر 2003; McClung وآخرون. 2004; Nestler 2004, 2005, 2008; NESTLER وآخرون. 2001; Zachariou وآخرون. 2006). في المقابل ، فإن دور ΔFosB في التوسط في المكافأة الطبيعية قد تم تفهمه. ظهرت أدلة حديثة تشير إلى أن التحريض ΔFosB في NAc يشارك في المكافأة الطبيعية. كما يتم زيادة مستويات ΔFosB في NAc بعد تناول السكروز وتشغيل عجلة. يؤدي الإفراط في التعبير عن ΔFosB في المخطط المخطط باستخدام الفئران ذات النبضات أو النواقل الفيروسية في الفئران إلى زيادة في تناول السكروز ، تعزيز الدافع للطعام وزيادة عجلة العفوية قيد التشغيل (Olausson وآخرون. 2006; والاس وآخرون. 2008; Werme وآخرون. 2002). تضيف البيانات الحالية بشكل كبير إلى هذه التقارير وتدعم بشكل أكبر فكرة أن ΔFosB هو وسيط حاسم لتدعيم المكافأة وذاكرة المكافأة الطبيعية.

قد ΔFosB وساطة تعزيز التي يسببها تعزيز السلوك الجنسي عن طريق تحريض اللدونة في نظام mesolimbic. في الواقع ، تجربة جنسية تسبب عددا من التغييرات طويلة الأمد للنظام mesolimbic (برادلي وميزل ​​2001; Frohmader وآخرون. 2009; أباريق وآخرون. 2010). الالمستوى السلوكي ، وقد تم إظهار استجابة الحركية الحساسة للأمفيتامين ومكافأة الأمفيتامين المحسنة في الجرذان ذكور ذوي الخبرة الجنسية (أباريق وآخرون. 2010)؛ وقد لوحظ أيضا استجابة الحركية المعدلة للأمفيتامين مع الهامستر الإناث (برادلي وميزل ​​2001). وعلاوة على ذلك ، تم العثور على زيادة في عدد من العمود الفقري شجيري وتعقيد شجيري شجيري بعد فترة الامتناع عن ممارسة الجنس من التجارب في ذكور الفئران (أباريق وآخرون. 2010). وتشير الدراسة الحالية إلى أن ΔFosB قد يكون وسيطًا جزيئيًا محددًا للنتائج طويلة المدى للتجربة الجنسية. في الاتفاق ، وقد ثبت مؤخرا ΔFosB أن تكون مهمة لإحداث تغييرات العمود الفقري شجيري ردا على إدارة الكوكايين المزمن (ديتز وآخرون. 2009; المتاهة وآخرون. 2010).

ليس من الواضح ما هو الناقل العصبي (المنبع) المسؤول عن تحريض ΔFosB في NAc ، ولكن DA تم اقتراحه كمرشح (ناي وآخرون. 1995). تقريبا جميع أدوية الإدمان ، بما في ذلك الكوكايين ، الأمفيتامين ، المواد الأفيونية ، القنب ، والإيثانول ، فضلا عن المكافآت الطبيعية ، زيادة ΔFosB في NAc (Perrotti وآخرون. 2005; والاس وآخرون. 2008; Werme وآخرون. 2002). كل من تعاطي المخدرات والمكافآت الطبيعية تزيد من تركيز DA متشابك في NAc (Damsma وآخرون. 1992; هيرنانديز وهويبل 1988 أ, b; جينكينز وبيكر 2003). تم إظهار تحريض FOSB من قبل المخدرات من تعاطي في مستقبلات DA التي تحتوي على الخلايا والناجم عن الكوكايين يتم حظر ΔFosB بواسطة مستقبلات D1 DA المستضدر (ناي وآخرون. 1995). ومن ثم ، يُفترض إطلاق DA لتحفيز تعبير ΔFosB وبالتالي تتوسط المرونة العصبية المرتبطة بالمكافأة.. مزيد من الدعم لفكرة أن مستويات ΔFOSB تعتمد على DA هي اكتشاف أن مناطق الدماغ حيث تغيرت التجربة الجنسية Δ مستويات FOSB لا تتلقى مدخلات قوية من الدوبامين من VTA ، بما في ذلك القشرة الأمامية الفصامية الوسطى واللوزة الباطنية الجانبية.

ومع ذلك ، في المقابل ، لا يتم زيادة ΔFosB في منطقة ما قبل التقبل الإنسي على الرغم من أن هذه المنطقة تستقبل مدخلات الدوبامين ، وإن كان من مصادر المهاد (ميلر ولونشتاين 2009). هناك حاجة لدراسات مستقبلية لاختبار ما إذا كان التعبير بفعل التزاوج ΔFosB وتأثير التجربة الجنسية على الدافع الجنسي والأداء يتوقف على إجراء DA. دور DA في المكافأة الجنسية في ذكور الفئران ليس واضحًا تمامًا في الوقت الحالي (أغمو وبيرينفيلد 1990; Pfaus 2009). هناك أدلة وافرة على أن DA يتم إطلاقه في NAc أثناء التعرض للإناث أو التزاوج (Damsma وآخرون. 1992) ويتم تنشيط الخلايا العصبية DA أثناء السلوك الجنسي (بلفور وآخرون. 2004). ومع ذلك ، فإن الحقن النظامي لمضاد مستقبلات DA لا تمنع تفضيل المكان المشروط بفعل المكافأة الجنسية (أغمو وبيرينفيلد 1990) والفرضية القائلة بأن DA أمر بالغ الأهمية لتعزز التزاوج من التزاوج غير مجربة.

ومن غير الواضح أيضا ما هو وسطاء المصب من آثار ΔFosB على السلوك الجنسي. وقد تبين أن ΔFosB تعمل كمنشط وعامل انتساخي من خلال آلية تعتمد على AP-1 (مكلونج ونستلر 2003; به Peakman وآخرون. 2003). تم تحديد العديد من الجينات المستهدفة ، بما في ذلك الجين الفوري الفوري للجين فوس (هوب وآخرون. 1992; هوب وآخرون. 1994; مورغان وكوران 1989; RENTHAL وآخرون. 2008; تشانغ وآخرون. 2006), cdk5 (بيب وآخرون. 2001), dynorphin (Zachariou وآخرون. 2006)، sirtuin-1 (RENTHAL وآخرون. 2009), وحدات فرعية NFκB (آنج وآخرون. 2001)، وهوالثانية والوحيد glbasamate مستقبلات GluR2 الوحيدات (Kelz وآخرون. 1999). النتائج الحالية تثبت أن مستويات C-Fos التي يسببها التزاوج انخفضت بواسطة التجربة الجنسية في مناطق الدماغ مع زيادة ΔFosB (NAc و ACA). يظهر تثبيط c-Fos على الفترة منذ التزاوج الأخير وجلسات التزاوج المتكررة ، كما في الدراسات السابقة ، لم يتم الكشف عن هذا الانخفاض في c-Fos في ذكور الفئران التي تم اختبارها بعد أسبوع 1 النهائي للتزاوج (بلفور وآخرون. 2004) أو بعد تجربة جنسية تتكون من جلسة تزاوج واحدة فقط (لوبيز وإيتنبرغ 2002). علاوة على ذلك ، فإن النتيجة الحالية تتفق مع الأدلة التي تثبت أن ΔFOSB يقمع الجين c-fos بعد التعرض للأمفيتامين المزمن (RENTHAL وآخرون. 2008). تماشياً مع هذه النتائج ، تم خفض استحثاث عدة جزيئات mRNAs مبكرة فورية (c-fos و fosB و c-jun و junB و zif268) بعد حقن الكوكايين المتكررة بالمقارنة مع حقن الدواء الحاد (هوب وآخرون. 1992; هوب وآخرون. 1994) ، وتم كبت c-fos التي يسببها الأمفيتامين بعد الانسحاب من تعاطي الأمفيتامين المزمن (فرع وآخرون. 1995; RENTHAL وآخرون. 2008). لا تزال العلاقة الوظيفية للتنظيم السفلي لتعبير c-Fos بعد المعالجة الدوائية المزمنة أو التجربة الجنسية غير واضحة ، وقد اقترح أن تكون آلية استتباب مهمة لتنظيم حساسية الحيوان للتعرض المتكرر للمكافأة (RENTHAL وآخرون. 2008).

في الختام ، تُظهر الدراسة الحالية أن ΔFosB في NAc يلعب دورًا أساسيًا في ذاكرة المكافأة الجنسية ، مما يدعم إمكانية أن يكون ΔFosB مهمًا لتعزيز الذاكرة والذاكرة بشكل عام.. وتوضح نتائج الدراسة الحالية مزيدًا من فهمنا للآليات الخلوية والجزيئية التي تتوسط المكافأة والتحفيز الجنسيين ، وتضيف إلى مجموعة من المؤلفات التي تظهر أن ΔFosB لاعب مهم في تطوير الإدمان ، من خلال إظهار دور لـ ΔFosB في المكافأة الطبيعية تعزيز.

انتقل إلى:

المواد التكميلية

ملحق الشكل S1-S4 والجدول S1-S2

انتقل إلى:

شكر وتقدير

تم دعم هذا البحث من خلال منح من معاهد البحوث الصحية الكندية إلى LMC والمعهد الوطني للصحة العقلية إلى EJN ومجلس بحوث العلوم الطبيعية والهندسة في كندا إلى KKP و LMC.

انتقل إلى:

المراجع

  • Agmo A. Male rat السلوك الجنسي. دماغ دماغ الدقة. 1997.1: 203-209. [مجلات]
  • Agmo A ، Berenfeld R. تعزيز خصائص القذف في الفئران الذكور: دور المواد الأفيونية والدوبامين. Behav Neurosci. 1990.104: 177-182. [مجلات]
  • Ang E، Chen J، Zagouras P، Magna H، Holland J، Schaeffer E، Nestler EJ. تحريض عامل الكاباب النووي في النواة المتكئة بالإدارة المزمنة للكوكايين. ي Neurochem. 2001.79: 221-224. [مجلات]
  • Balfour ME، Yu L، Coolen LM. يعمل السلوك الجنسي والعناوين البيئية المرتبطة بالجنس على تنشيط نظام الميزولببيك في ذكور الجرذان. Neuropsychopharmacology. 2004.29: 718-730. [مجلات]
  • Bibb JA، Chen J، Taylor JR، Svenningsson P، Nishi A، Snyder GL، Yan Z، Sagawa ZK، Ouimet CC، Nairn AC، Nestler EJ، Greengard P. يتم تنظيم تأثيرات التعرض المزمن للكوكايين من قبل البروتين العصبي Cdk5. طبيعة. 2001.410: 376-380. [مجلات]
  • Bradley KC، Haas AR، Meisel RL. آفات 6-Hydroxydopamine في الهامستر الأنثوي (Mesocricetus auratus) تلغي الآثار الحساسة للتجارب الجنسية على التفاعلات التكوينية مع الذكور. Behav Neurosci. 2005.119: 224-232. [مجلات]
  • Bradley KC، Meisel RL. يتم تحفيز السلوك الجنسي لتحفيز c-Fos في النواة المتكئة والنشاط الحركي المحفّز بالأمفيتامين عن طريق التجربة الجنسية السابقة في الهامستر السوري الأنثوي. ي Neurosci. 2001.21: 2123-2130. [مجلات]
  • Carle TL، Ohnishi YN، Ohnishi YH، Alibhai IN، Wilkinson MB، Kumar A، Nestler EJ. الآليات المعتمدة على Proteasome والمستقلة لزعزعة FosB: تحديد مجالات FosB degron والتأثيرات على استقرار DeltaFosB. Eur J Neurosci. 2007.25: 3009-3019. [مجلات]
  • Chao J، Nestler EJ. علم الأعصاب الجزيئي للإدمان على المخدرات. آنو ريف ميد. 2004.55: 113-132. [مجلات]
  • Chen J، Nye HE، Kelz MB، Hiroi N، Nakabeppu Y، Hope BT، Nestler EJ. تنظيم الدلتا FosB والبروتينات FosB مثل الصرع electroconvulsive والعلاجات الكوكايين. علم الصيدلة الجزيئية. 1995.48: 880-889. [مجلات]
  • Colby CR، Whisler K، Steffen C، Nestler EJ، Self DW. يعزز overexpression من نوع DeltaRosB الخاص بالخلية القابلة للإستزاف من الحافز للكوكايين. ي Neurosci. 2003.23: 2488-2493. [مجلات]
  • Coolen LM، Allard J، Truitt WA، Mckenna KE. التنظيم المركزي للقذف. فيسيول بيهاف. 2004.83: 203-215. [مجلات]
  • Damsma G، Pfaus JG، Wenkstern D، Phillips AG، Fibiger HC. يزيد السلوك الجنسي من انتقال الدوبامين في النواة المتكئة ونمط ذكور الجرذان: مقارنة مع الجدة والحركة. Behav Neurosci. 1992.106: 181-191. [مجلات]
  • Dietz DM، Maze I، Mechanic M، Vialou V، Dietz KC، Iniguez SD، Laplant Q، Russo SJ، Ferguson D، Nestler EJ. الدور الأساسي ل ΔFosB في تنظيم الكوكايين من العمود الفقري شجيري من الخلايا العصبية المتكئة نواة. جمعية علم الأعصاب 2009
  • Frohmader KS، Pitchers KK، Balfour ME، Coolen LM. خلط الملذات: استعراض آثار المخدرات على السلوك الجنسي في البشر والنماذج الحيوانية. هورم بيهاف. 2009 في الصحافة.
  • Hedges VL، Chakravarty S، Nestler EJ، Meisel RL. دلتا FosB overexpression في النواة المتكئة يعزز مكافأة الجنسي في الهامستر السوري الأنثوي. الجينات الدماغ Behav. 2009.8: 442-449. [بك المادة الحرة] [مجلات]
  • Hernandez L، Hoebel BG. التغذية والتحفيز الوطائي يزيدان من دوران الدوبامين في المتكئين. فيسيول بيهاف. 1988a.44: 599-606. [مجلات]
  • Hernandez L، Hoebel BG. المكافأة الغذائية والكوكايين يزيدان الدوبامين خارج الخلية في النواة المتكئة كما يقاس بواسطة التحليل الصغري. علوم الحياة. 1988b.42: 1705-1712. [مجلات]
  • Hiroi N، Marek GJ، Brown JR، Ye H، Saudou F، Vaidya VA، Duman RS، Greenberg ME، Nestler EJ. الدور الأساسي للجين fosB في الإجراءات الجزيئية والخلوية والسلوكية للنوبات الصرع الكهربي المزمن. ي Neurosci. 1998.18: 6952-6962. [مجلات]
  • Hommel JD، Sears RM، Georgescu D، Simmons DL، DiLeone RJ. ضربة قاضية الجينات المحلية في الدماغ باستخدام تدخل الحمض النووي الريبي الفيروسي بوساطة. نات ميد. 2003.9: 1539-1544. [مجلات]
  • Hope B، Kosofsky B، Hyman SE، Nestler EJ. تنظيم التعبير الجيني الفوري المبكر وربط AP-1 في نواة الفئران المتكئة بالكوكايين المزمن. Proc Natl Acad Sci US A. 1992.89: 5764-5768. [بك المادة الحرة] [مجلات]
  • Hope BT، Nye HE، Kelz MB، Self DW، Iadarola MJ، Nakabeppu Y، Duman RS، Nestler EJ. تحريض مركب AP-1 طويل الأمد يتألف من بروتينات شبيهة بفيروس Fos في الدماغ عن طريق الكوكايين المزمن وغيرها من العلاجات المزمنة. الخلايا العصبية. 1994.13: 1235-1244. [مجلات]
  • Hull EM، Meisel RL، Sachs BD. السلوك الجنسي الذكري. هورم بيهاف. 2002.1: 1-139.
  • جابر M ، Cador M ، Dumartin B ، Normand E ، Stinus L ، Bloch B. العلاجات الأمفيتامينية الحادة والمزمنة تنظم بشكل مختلف مستويات الحمض النووي الريبي المرسل neuropeptide وفيروس immunoreactivity في الخلايا العصبية المخطط الفئران. علم الأعصاب. 1995.65: 1041-1050. [مجلات]
  • Jenkins WJ، Becker JB. الزيادات الديناميكية في الدوبامين خلال الجماع المتسارع في الجرذ الأنثوي. Eur J Neurosci. 2003.18: 1997-2001. [مجلات]
  • Kelz MB، Chen J، Carlezon WA، Jr، Whisler K، Gilden L، Beckmann AM، Steffen C، Zhang YJ، Marotti L، Self DW، Tkatch T، Baranauskas G، Surmeier DJ، Neve RL، Duman RS، Picciotto MR، Nestler EJ. التعبير عن عامل النسخ deltaFosB في الدماغ يتحكم في الحساسية للكوكايين. طبيعة. 1999.401: 272-276. [مجلات]
  • Lopez HH، Ettenberg A. يؤدي التعرض إلى الجرذان الإناث إلى حدوث اختلافات في تحريض c-fos بين فئران ذكورية ساذجة وذات خبرة. الدماغ الدقة. 2002.947: 57-66. [مجلات]
  • Maze I، Covington HE، 3rd، Dietz DM، LaPlant Q، Renthal W، Russo SJ، Mechanic M، Mouzon E، Neve RL، Haggarty SJ، Ren Y، Sampath SC، Hurd YL، Greengard P، Tarakhovsky A، Schafer A، Nestler EJ. الدور الأساسي للميثايلترانسفيراز هيستون في G9a في اللدونة الناجم عن الكوكايين. العلم. 2010.327: 213-216. [بك المادة الحرة] [مجلات]
  • McClung CA، Nestler EJ. تنظيم التعبير الجيني ومكافأة الكوكايين من قبل CREB و DeltaFosB. نات نيوروسكي. 2003.6: 1208-1215. [مجلات]
  • McClung CA، Ulery PG، Perrotti LI، Zachariou V، Berton O، Nestler EJ. DeltaFosB: مفتاح جزيئي للتكيف على المدى الطويل في الدماغ. دماغ الدقة مول 2004.132: 146-154. [مجلات]
  • ميلر SM ، لونشتاين شبيبة. الإسقاطات الدوبامينية إلى منطقة ما قبل التقبل الإنسي للفئران التالية للوضع. علم الأعصاب. 2009.159: 1384-1396. [بك المادة الحرة] [مجلات]
  • Morgan JI، Curran T. Stimulus-transcription coupling in neurons: role of cellular instant-early genes. اتجاهات neurosci. 1989.12: 459-462. [مجلات]
  • Nestler EJ. الآليات الجزيئية لإدمان المخدرات. الفارماكولوجيا العصبية. 2004.47 Suppl 1: 24 – 32. [مجلات]
  • Nestler EJ. علم الأعصاب من إدمان الكوكايين. وجهة نظر العلم العلمي. 2005.3: 4-10. [بك المادة الحرة] [مجلات]
  • Nestler EJ. إعادة النظر. آليات النسخ من الإدمان: دور DeltaFosB. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2008.363: 3245-3255. [بك المادة الحرة] [مجلات]
  • Nestler EJ، Barrot M، Self DW. DeltaFosB: مفتاح جزيئي مستدام للإدمان. Proc Natl Acad Sci US A. 2001.98: 11042-11046. [بك المادة الحرة] [مجلات]
  • Nye HE، Hope BT، Kelz MB، Iadarola M، Nestler EJ. الدراسات الدوائية لتنظيم التحريض المستضد ذات الصلة FOS المزمنة من الكوكايين في المخطط والنواة المتكئة. J Pharmacol إكسب ذر. 1995.275: 1671-1680. [مجلات]
  • Olausson P، Jentsch JD، Tronson N، Neve RL، Nestler EJ، Taylor JR. ينظم DeltaFosB في النواة المتكئة السلوك المعزز بالغذاء والدافع. ي Neurosci. 2006.26: 9196-9204. [مجلات]
  • Peakman MC، Colby C، Perrotti LI، Tekumalla P، Carle T، Ulery P، Chao J، Duman C، Steffen C، Monteggia L، Allen MR، Stock JL، Duman RS، McNeish JD، Barrot M، Self DW، Nestler EJ ، شيفر E. محرض ، تعبير منطقة معينة من الدماغ من متحولة سلبية المسيطرة من ج-يونيو في الفئران المعدلة وراثيا يقلل من الحساسية تجاه الكوكايين. الدماغ الدقة. 2003.970: 73-86. [مجلات]
  • Perrotti LI، Bolanos CA، Choi KH، Russo SJ، Edwards S، Ulery PG، Wallace DL، Self DW، Nestler EJ، Barrot M. DeltaFosB تتراكم في مجموعة الخلايا GABAergic في الذيل الخلفي للمنطقة tegmental البطنية بعد العلاج النفسي. Eur J Neurosci. 2005.21: 2817-2824. [مجلات]
  • Perrotti LI، Hadeishi Y، Ulery PG، Barrot M، Monteggia L، Duman RS، Nestler EJ. تحريض الدايتفوس في هياكل الدماغ ذات الصلة بالمكافأة بعد الإجهاد المزمن. ي Neurosci. 2004.24: 10594-10602. [مجلات]
  • Perrotti LI، Weaver RR، Robison B، Renthal W، Maze I، Yazdani S، Elmore RG، Knapp DJ، Selley DE، Martin BR، Sim-Selley L، Bachtell RK، Self DW، Nestler EJ. أنماط متميزة من الحث DeltaFosB في الدماغ من تعاطي المخدرات. تشابك عصبى. 2008.62: 358-369. [بك المادة الحرة] [مجلات]
  • بفاوس جى جى. مسارات الرغبة الجنسية. ي الجنس ميد. 2009.6: 1506-1533. [مجلات]
  • Pfaus JG، Kippin TE، Centeno S. التكييف والسلوك الجنسي: مراجعة. هورم بيهاف. 2001.40: 291-321. [مجلات]
  • Phillips AG، Vacca G، Ahn S. A top-down perspective on dopamine، motivation and memory. Pharmacol Biochem Behav. 2008.90: 236-249. [مجلات]
  • Pitchers KK، Balfour ME، Lehman MN، Richtand NM، Yu L، Coolen LM. المرونة العصبية في النظام الميزمبامي الناجم عن المكافأة الطبيعية والامتناع عن المكافأة لاحقا. بيول الطب النفسي. 2010.67: 872-879. [بك المادة الحرة] [مجلات]
  • Renthal W، Carle TL، Maze I، Covington HE، 3rd، Truong HT، Alibhai I، Kumar A، Montgomery RL، Olson EN، Nestler EJ. يتوسط دلتا FosB إزالة التحور اللاجيني للجين c-fos بعد التعرض للأمفيتامين المزمن. ي Neurosci. 2008.28: 7344-7349. [بك المادة الحرة] [مجلات]
  • Renthal W، Kumar A، Xiao G، Wilkinson M، Covington HE، 3rd، Maze I، Sikder D، Robison AJ، LaPlant Q، Dietz DM، Russo SJ، Vialou V، Chakravarty S، Kodadek TJ، Stack A، Kabbaj M، Nestler EJ. تحليل الجينوم على نطاق واسع للتنظيم الكروماتين عن طريق الكوكايين يكشف عن دور ل sirtuins. الخلايا العصبية. 2009.62: 335-348. [بك المادة الحرة] [مجلات]
  • Tenk CM، Wilson H، Zhang Q، Pitchers KK، Coolen LM. المكافأة الجنسية في ذكور الجرذان: آثار التجربة الجنسية على تفضيلات المكان المشروط المرتبطة بالقذف والانفصال. هورم بيهاف. 2009.55: 93-97. [بك المادة الحرة] [مجلات]
  • Ulery-Reynolds PG، Castillo MA، Vialou V، Russo SJ، Nestler EJ. الفسفرة من DeltaFosB يتوسط استقراره في الجسم الحي. علم الأعصاب. 2008
  • Ulery PG، Rudenko G، Nestler EJ. تنظيم استقرار دلتا فوسب بواسطة الفسفرة. ي Neurosci. 2006.26: 5131-5142. [مجلات]
  • Wallace DL، Vialou V، Rios L، Carle-Florence TL، Chakravarty S، Kumar A، Graham DL، Green TA، Kirk A، Iniguez SD، Perrotti LI، Barrot M، DiLeone RJ، Nestler EJ، Bolanos-Guzman CA. تأثير DeltaFosB في النواة المتكئة على السلوك الطبيعي المرتبط بالثوابت. ي Neurosci. 2008.28: 10272-10277. [بك المادة الحرة] [مجلات]
  • Werme M، Messer C، Olson L، Gilden L، Thoren P، Nestler EJ، Brene S. Delta FosB ينظم تشغيل العجلات. ي Neurosci. 2002.22: 8133-8138. [مجلات]
  • Winstanley CA، LaPlant Q، Theobald DE، Green TA، Bachtell RK، Perrotti LI، DiLeone RJ، Russo SJ، Garth WJ، Self DW، Nestler EJ. تحريض DeltaFosB في القشرة الأمامية المدارية يتوسط التسامح مع الخلل المعرفي الناجم عن الكوكايين. ي Neurosci. 2007.27: 10497-10507. [مجلات]
  • Zachariou V، Bolanos CA، Selley DE، Theobald D، Cassidy MP، Kelz MB، Shaw-Lutchman T، Berton O، Sim-Selley LJ، Dileone RJ، Kumar A، Nestler EJ. دور أساسي للدلتا فوسب في النواة المتكئة في عمل المورفين. نات نيوروسكي. 2006.9: 205-211. [مجلات]
  • تشانغ جيه ، تشانغ ل ، جياو إتش ، تشانغ كيو ، تشانغ دى ، لو د ، كاتز جي أل ، شو إم سي-فوس تسهل اكتساب وانقراض التغيرات المستمرة من الكوكايين. ي Neurosci. 2006.26: 13287-13296. [مجلات]