تعليقات: دراسة تبين أن سبب الحلوى DelatFosB على حد سواء التوعية وإزالة التحسس (التسامح).
مصدر
قسم الطب النفسي ، جامعة تكساس ، المركز الطبي الجنوبي الغربي ، 5323 Harry Hines Boulevard ، دالاس ، تكساس 75390-9070 ، الولايات المتحدة. [البريد الإلكتروني محمي]
ملخص
آثار ال الادمان تتغير الأدوية مع الاستخدام المتكرر: العديد من الأفراد يصبحون متسامحين من آثارهم الممتعة ولكنهم أكثر حساسية للعواقب السلبية (على سبيل المثال ، القلق ، جنون العظمة ، وشغف المخدرات). إن فهم الآليات الكامنة وراء هذا التسامح والتوعية قد يوفر نظرة قيمة على أساس الاعتماد على المخدرات و إدمان. لقد أظهرنا مؤخرًا أن إدارة الكوكايين المزمن تقلل من قدرة حقن الكوكايين الحاد للتأثير على الاندفاع في الجرذان. ومع ذلك ، تصبح الحيوانات أكثر اندفاعًا أثناء الانسحاب من تعاطي الكوكايين ذاتيًا. لقد أظهرنا أيضا أن تعاطي الكوكايين المزمن يزيد من التعبير عن عامل النسخ DeltaFosB في القشرة الأمامية المدارية (OFC). محاكاة هذا الارتفاع الناجم عن المخدرات في OFC DeltaFosB من خلال يقلد الفيروسية بوساطة نقل الجينات هذه التغيرات السلوكية: DeltaFosB الإفراط في التعبير في OFC يدفع التسامح لآثار تحديا الكوكايين الحاد ولكن محسس الفئران إلى عقابيل المعرفي للانسحاب. هنا نحن تقرير بيانات جديدة تدل على أن زيادة DeltaFosB في OFC كما يحسس الحيوانات إلى خصائص المنبه الحركي للكوكايين. اتحليل النواة المتكئة المأخوذة من الفئران التي تفرط في التعبير عن DeltaFosB في OFC ومعالجتها بشكل مزمن بالمحلول الملحي أو الكوكايين لا تقدم دعمًا للفرضية القائلة بأن زيادة OFC DeltaFosB تزيد من التحسس عبر النواة المتكئة. تشير هذه البيانات إلى أن كلاً من التسامح والتوعية بتأثيرات الكوكايين العديدة ، على الرغم من أن العمليات تبدو متعارضة ، يمكن أن تحدث بالتوازي عبر نفس الآلية البيولوجية داخل نفس منطقة الدماغ ، وأن التغيرات التي يسببها الدواء في التعبير الجيني داخل OFC تلعب دورًا مهمًا في جوانب متعددة من إدمان.
1.المقدمة
Tتكمن ظواهر التسامح والتوعية في قلب النظريات الحالية حول إدمان المخدرات. عند النظر في المعايير التشخيصية والإحصائية (رابطة الأطباء النفسيين الأمريكيين DSM IV) (1994) لاضطراب تعاطي المواد المخدرة ، فإن أحد الأعراض الرئيسية هو أن متعاطي المخدرات يصبح متسامحًا مع التأثيرات الممتعة للدواء ويتطلب المزيد من الأدوية لتحقيق نفس النتائج. "متوسط". ومع ذلك ، لا يتطور التسامح بسرعة متساوية لجميع تأثيرات الدواء ، مما يؤدي إلى تعاطي جرعات زائدة قاتلة مع قيام المستخدمين بتصعيد تناولهم للمخدرات. كما أصبح متعاطو المخدرات المزمنون أكثر حساسية ، وليس متسامح ، لجوانب أخرى من تجربة المخدرات. على الرغم من دواعي سروري الحصول عليها من تناول الأدوية بشكل مطرد يقلل، والرغبة في أن تأخذ الزيادات المخدرات، والمدمنين على المخدرات في كثير من الأحيان توعية بالآثار السلبية للمخدرات (على سبيل المثال، والقلق، وجنون العظمة)، وكذلك إلى قوة العظة-يقترن المخدرات لتحريك المخدرات -النقش والسلوك (روبنسون وبيريدج ، 1993). من خلال فهم الآليات البيولوجية التي تقوم على أساس التحسيس والتسامح تجاه الدواء ، من المؤمل أن يتم العثور على طرق لعكس أو منع عملية الإدمان.
ونتيجة لذلك ، تم بحث ظاهرة التحسس الحركي بشكل مكثف، لا سيما في القوارض المختبرية (انظر (Pierce و Kalivas ، 1997) للمراجعة). العقاقير مثل مضادات الاكتئاب والكوكايين والأمفيتامين تزيد النشاط الحركي. بعد الإعطاء المتكرر ، تصبح هذه الاستجابة حساسة ويصبح الحيوان أكثر نشاطًا بشكل كبير بعد تحدي المخدرات الحاد. ومن الآن راسخة أن كر تحفيز الحركيةيعتمد بشكل طبيعي على التغيرات في إشارات الدوبامين و glutamatergic داخل النواة المتكئة (NAc) (انظر (كاليفاس وستيوارت ، 1991; Karler et al.، 1994; الذئب ، 1998). كما تم تحديد مجموعة كبيرة من بروتينات الإشارة الجزيئية التي قد تسهم في التعبير عن الاستجابة الحركية الحساسة هذه. واحد من هذه البروتينات هو عامل النسخ ΔFosB الذي يزداد في NAc والمخطط الظهري بعد إدارة مزمنة ، ولكن ليس حادة ، للعديد من الأدوية المسببة للإدمان (Nestler ، 2008). أنازيادة مستويات NAc من ΔFosB يزيد من الحركية الحركية للكوكايين ، ويزيد من تفضيل المكان المشروط على الدواء ، ويسهل أيضا إدارة الكوكائين الذاتية (كولبي وآخرون ، 2003; كيلز وآخرون ، 1999). ولذلك يبدو أن استحثاث ΔFOSB في NAc يسهل تطوير الدولة المدمنة.
من المعترف به على نحو متزايد أن التعرض المتكرر للعقاقير المسببة للإدمان يؤثر على الوظائف المعرفية العليا مثل اتخاذ القرار والتحكم في الانفعالات ، وأن هذا له تأثير حاسم على الانتكاس إلى البحث عن المخدرات (بشارة ، 2005; Garavan and Hester، 2007; Jentsch and Taylor، 1999). وقد لوحظت حالات العجز في التحكم في الاندفاع في مدمني الكوكايين الممتنعين حديثاً ، وكذلك مستخدمي عقاقير أخرى (مثل (هانسون وآخرون ، 2008; Lejuez et al.، 2005; Moeller et al.، 2005; Verdejo-Garcia et al.، 2007). لقد تم الافتراض أن هذا الاندفاع ينبع من نقص النشاط في القشرة الأمامية المدارية (OFC) التي لوحظت في مثل هذه المجموعات السكانية (Kalivas و Volkow ، 2005; Rogers وآخرون ، 1999; Schoenbaum et al.، 2006; Volkow و Fowler ، 2000). لاحظنا مؤخرًا أن تعاطي الكوكايين المتكرر يزيد من مستويات ΔFosB داخل الـ OFC ، وأن محاكاة هذا الحث عن طريق غرس الفيروس المرتبط بالغدة (AAV) المصمم للإفراط في التعبير عن ΔFosB إلى OFC (نقل الجينات الفيروسي) يبدو أنه يعمل على تنشيط المثبط المحلي الدوائر (وينستانلي وآخرون ، 2007). ولذلك فإن المستويات العالية من OFC ΔFosB قد تسهم نظريا في التغيرات التي يسببها الدواء في التحكم في الاندفاعات.
أكملنا مؤخرًا سلسلة من الدراسات لاختبار هذه الفرضية ، ولتحديد تأثيرات تناول الكوكايين الحاد والمزمن على اثنين من مقاييس الاندفاع في الجرذان: مستوى سابق لأوانه (الاندفاعي) للاستجابة لمهمة وقت التفاعل التسلسلي للاختيار من خمسة اختيارات ( 5CSRT) واختيار مجموعة صغيرة فورية على مكافأة أكبر مؤجلة في مهمة تأخير التخفيض (وينستانلي وآخرون ، 2007). ولاحظنا أن الكوكايين الحاد يزداد اندفاعًا استجابةً لـ 5CSRT ، ومع ذلك فقد اختفى اختيارًا مندفعًا لمكافأة فورية صغيرة في نموذج التخفيض المتأخر ، محاكًا تأثيرات الأمفيتامين. تم تفسير هذا النمط من السلوك - وهو زيادة في العمل الاندفاعي مع انخفاض في خيار الاندفاع - على أنه زيادة في دافع الحوافز للمكافأة (أوسلانر وروبنسون ، 2006). ومع ذلك ، بعد تعاطي الكوكايين المتكرر ، لم تعد الجرذان تظهر تغيرات واضحة في الاندفاع ، كما لو أنها أصبحت متسامحة مع هذه الآثار المعرفية للدواء. هذا في تناقض صارخ مع الاستجابة الحركية الحساسة تجاه الكوكايين الذي تمت ملاحظته بعد المعالجة المزمنة التي نوقشت أعلاه. وعلاوة على ذلك ، فإن الإفراط في التعبير عن ΔFOSB في الـ OFC يحاكي آثار المعالجة المزمنة للكوكايين: فقد تضاءلت آثار الكوكايين الحاد على أداء كل من 5CSRT ومهام التخفيض في هذه الحيوانات ، كما لو كانت قد طورت بالفعل التسامح مع الأدوية. ' تأثيرات.
ومع ذلك ، في حين أن زيادة FOSB في OFC منعت الكوكايين الحاد من الاندفاع المتزايد ، هذا التلاعب نفسه زاد في الواقع الاندفاع أثناء الانسحاب من نظام الكوكايين للإدارة الذاتية للوصول الطويل (وينستانلي وآخرون ، 2008). وبالتالي كان الأداء المعرفي لهذه الحيوانات أقل تأثرا عندما كان الكوكايين على متن السفينة ، ومع ذلك كانوا أكثر عرضة لعجز التحكم في الاندفاعات أثناء الانسحاب. ومن الممكن أن يزيد نفس التلاعب ـ أي زيادة ΔFOSB في الـ OFC ـ من التسامح أو الحساسية تجاه جوانب تأثيرات الكوكايين. هنا نبلغ عن بيانات إضافية جديدة تظهر أن الحيوانات التي أظهرت استجابة شديدة الاستجابة لتحدي الكوكايين الحاد في اختبارات الاندفاع بعد الإفراط في التعبير عن ΔFosB في OFC كانت أيضا حساسة تجاه الحركات المنشطة للكوكايين. وهكذا ، لوحظ أن التسامح والتوعية بالجوانب المختلفة لتأثيرات الكوكايين لوحظت في نفس المواضيع. وبالنظر إلى الدور الواضح لـ NAc في التوسط في الحركية الحركية ، وغياب البيانات التي تشير إلى OFC في تنظيم المحركات ، فقد افترضنا أن زيادة ΔFOSB في OFC قد عززت الاستجابة الحركية للكوكايين من خلال تغيير الوظيفة في هذه المنطقة المخططة. ولذلك أجرينا تجربة منفصلة باستخدام PCR في الوقت الحقيقي للتحقيق في ما إذا كانت زيادة ΔFOSB في OFC يغير التعبير الجيني في NAc بطريقة تشير إلى تعزيز التحسس الحركي.
2. أساليب
أجريت جميع التجارب في إطار صارم مع دليل المعاهد الوطنية للصحة للرعاية واستخدام الحيوانات المختبرية وتمت الموافقة عليها من قبل لجنة رعاية واستخدام الحيوان المؤسسي في UT Southwestern.
2.1. المواضيع
ذكور الجرذان إيفانز إيفانز (الوزن الأولي: 275 - 300 g ؛ نهر تشارلز ، كينغستون ، RI) كانت مقيدة في أزواج تحت دورة الضوء العكسي (أضواء من 21.00 - 09.00) في غرفة مستعمرة مسيطر عليها بالمناخ. الحيوانات في التجربة السلوكية (n= 84) كان الطعام مقيدًا بـ 85٪ من وزن التغذية الحرة وتم الاحتفاظ به على 14 g من جرذان الفئران يوميًا. المياه كانت متاحة libitum الإعلانية. تم إجراء اختبار سلوكي بين 09.00 و 19.00 خمسة أيام في الأسبوع. الحيوانات المستخدمة لتوليد أنسجة المخ لتجربة qPCR كان لديها حرية الوصول إلى كل من الطعام والماء (n= 16). كانت هذه الحيوانات تتمتع بحرية الوصول إلى الطعام والماء.
2.2. العملية الجراحية
تلقت الفئران حقنات داخل-OFC إما AAV-GFP ، AAV-ΔFosB ، أو AAV-ΔJunD باستخدام تقنيات التجسيمي القياسية كما هو موضح (وينستانلي وآخرون ، 2007). تم تخدير الجرذان بالكيتامين (Ketaset ، 100 mg / kg intramuscular (im) injection) و xylazine (10 mg / kg im ، كلاهما من هنري شاين ، ميلفيل ، نيويورك). تم دمج AAVs في OFC باستخدام حاقن الفولاذ المقاوم للصدأ قياس 31 (أجزاء صغيرة ، فلوريدا ، الولايات المتحدة الأمريكية) تعلق على مضخة هاملتون microinfusion بواسطة أنابيب البولي ايثيلين (Instech Solomon ، بنسلفانيا ، الولايات المتحدة الأمريكية). تم غرس ناقلات الفيروسية بمعدل 0.1 ميكرولتر / دقيقة وفقا للإحداثيات التالية مأخوذة من أطلس التجسيمي (Paxinos و Watson ، 1998): موقع 1 AP + 4.0 و L ± 0.8 و DV −3.4 و 0.4 μl: موقع 2 AP + 3.7 و L ± 2.0 و DV −3.6 و 0.6 :l: موقع 3 AP ± 3.2 و L X X X X و X 2.6 μl (انظر (هوميل وآخرون ، 2003) للحصول على تفاصيل عن إعداد AAV). تم أخذ تنسيق AP (الأمامي الخلفي) من bregma ، التنسيق L (الجانبي) من خط الوسط و DV (dorsoventral) المنسق من الجافية. تم السماح للحيوانات بالتعافي من الجراحة لمدة أسبوع واحد قبل بدء أي اختبار سلوكي (تجربة 1) أو إدارة الدواء (تجربة 2).
2.3. تصميم تجريبي
تم الحصول على بيانات التحسس الحركي من الحيوانات التي خضعت لسلسلة من الاختبارات السلوكية لقياس الآثار الإدراكية للتعرض المزمن للأدوية ، وقد تم نشر هذه البيانات من قبل (وينستانلي وآخرون ، 2007). باختصار ، تم تدريب الفئران على أداء 5CSRT أو مهمة خصم تأخير. ثم تم تقسيمهم إلى ثلاث مجموعات متطابقة لأداء خط الأساس. فيروس adeno-associated (AAV2) over-expressing ΔFosB (Zachariou وآخرون ، 2006) تم اختيارها بشكل انتقائي في OFC من مجموعة واحدة باستخدام تقنيات جراحية قياسية التجسيمي (انظر أدناه) وبالتالي محاكاة تحريض هذا البروتين عن طريق إدارة الكوكايين المزمن. تلقت مجموعة ثانية حقنة داخل OFC OF AAV-ΔJunD. تم استخدام AAV-GFP (البروتين الفلوري الأخضر) للمجموعة الضابطة. وبمجرد إنشاء خط أساس مستقر بعد الجراحة ، تم تحديد تأثيرات الكوكايين الحاد (0 و 5 و 10 و 20 mg / kg ip) على المهمة. لتقييم ما إذا كان تعاطي الكوكايين المزمنة يغير من التأثير المعرفي للتعرض الحاد للكوكايين ، تتم مطابقة الحيوانات داخل وبين مجموعات الجراحة إلى مجموعتين متساويتين. تم علاج مجموعة واحدة بشكل مزمن بالمحلول الملحي ، والأخرى مع الكوكايين (2 × 15 mg / kg) في أيام 21. بعد أسبوعين من توقف العلاج من تعاطي المخدرات ، تكررت التحديات الحادة للكوكايين. بعد أسبوع واحد ، تم تقييم الاستجابة الحركية للكوكايين.
2.4. استجابة حركية للكوكايين
تم تقييم النشاط الحركي في الأقفاص الفردية (25 سم × 45 سم × 21 سم) باستخدام نظام النشاط photobeam (PAS: سان دييغو إنسترومنتس ، سان دييغو ، كاليفورنيا). تم قياس النشاط في كل قفص بواسطة فوانيس 7 التي تعبر عرض القفص ، 6 cm apart و 3 cm من أرضية القفص. تم تجميع البيانات عبر صناديق 5 باستخدام برنامج PAS (الإصدار 2 و San Diego Instruments و San Diego و CA). بعد 30 دقيقة ، تم حقن الحيوانات مع الكوكايين (15 ملغ / كغ IP) والنشاط الحركي رصدها لمدة دقيقة أخرى 60.
2.5. الكمي من مرنا
استقبلت الجرذان حقنات داخل الفم OFC من AAV-GFP أو AAV-ΔFosB ، يليها 21 حقنة مرتين يومياً من محلول ملحي أو كوكايين ، تماماً كما هو موصوف في التجارب السلوكية. تم استخدام الحيوانات 24 h بعد الحقن الملحي أو الكوكايين الأخير. قتل الفئران عن طريق قطع الرأس. تم استخراج العقول بسرعة وتم الحصول على اللكمات الثنائية 1 mm 12 من NAc وتجميدها وتخزينها على الفور في −80 ° C حتى عزل RNA. كما تم إزالة اللكمات من OFC لتحليلها بواسطة microarray الحمض النووي التي أكدت نجاح نقل الجينات الفيروسي في هذه المنطقة (انظر (وينستانلي وآخرون ، 2007) لمزيد من النتائج التفصيلية). تم استخراج الحمض النووي الريبي من عينات NAc باستخدام كاشف RNA Stat-60 (Teltest ، هيوستن ، تكساس) وفقا لتعليمات الشركة الصانعة. تم إزالة الحمض النووي الملوث مع علاج الدناز (DNA خالية ، كتالوج # 1906 ، Ambion ، أوستن TX). تم نسخ RNA المنقى إلى cDNA (Superscript First Strand Synthesis، Catalog # 12371-019؛ Invitrogen). تم تحديد نصوص الجينات ذات الأهمية باستخدام qPCR في الوقت الحقيقي (SYBR الخضراء ، النظم البيولوجية التطبيقية ، فوستر سيتي ، كاليفورنيا) على Stratagene (لا جولا ، CA) Mx5000p 96-well thermocycler. تم تصنيع جميع البادئات حسب الطلب بواسطة أوبراون (هانتسفيل ، ألاباما ؛ انظر الجدول 1 للتسلسلات) والتحقق من صحتها بالنسبة للخطية والنوعية قبل إجراء التجارب. تم تطبيع جميع بيانات PCR إلى مستويات من glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase (GAPDH) ، والتي لم يتم تعديلها من خلال معالجة الكوكايين ، وفقا للصيغة التالية: ΔCt =Ct(الجينات ذات الاهتمام) - Ct (GAPDH). تم حساب مستويات التعبير المعدل لكل من الفئران AAV-ΔFosB و AAV-GFP التي تلقت الكوكايين ، والفئران AAV-ΔFosB التي تلقت محلول ملحي مزمن ، بالنسبة إلى عناصر التحكم (مجموعة AAV-GFP المعطاة للمحلول الملحي المزمن) على النحو التالي: ΔΔCt = ΔCt - ΔCt (مجموعة التحكم). تمشيا مع الممارسة الموصى بها في هذا المجال (Livak و Schmittgen ، 2001) ، تم حساب مستويات التعبير بالنسبة إلى عناصر التحكم باستخدام التعبير التالي: 2-ΔΔCt.
الجدول 1
2.6. المخدرات
تمت إذابة حمض الكوكايين (Sigma، St. Louis، MO) في 0.9٪ محلول ملحي في حجم 1 مل / كجم وتم إعطائه عبر حقن IP. تم حساب الجرعات كالملح.
2.7. تحليل البيانات
تم تحليل جميع البيانات باستخدام برنامج SPSS (SPSS ، شيكاغو ، IL). خضعت البيانات الحركية ل ANOVA متعددة العوامل مع الجراحة (مستويين: GFP مقابل ΔFosB أو ΔJunD) والعلاج المزمن (مستويين ، والمحلول الملحي المزمن والكوكايين) كما بين العوامل الموضوعية ، وبن الوقت كعامل ضمن العناصر. تم تحليل البيانات من تجارب PCR في الوقت الحقيقي من قبل ANOVA أحادي المتغير مع الجراحة (مستويين: GFP مقابل ΔFosB) والعلاج المزمنة (مستويين ، والمحلول الملحي المزمن والكوكايين) كعوامل ثابتة. وتبعت الآثار المستقلة عينات مستقلة tالاختبارات عند الاقتضاء.
3. النتائج
التجربة 1
ينتج عن تعاطي الكوكايين المزمن توعية بتأثيرات الكوكايين الحاد التي تؤدي إلى فرط الحركة العضلية والتي تحاكيها ΔFosB
كما كان متوقعاً ، لوحظ تحسس حركي قوي في حيوانات المكافحة بعد التعرض المزمن للكوكايين ، مع الحيوانات التي عولجت بشكل مزمن مع الكوكايين تظهر زيادة مفرطة في الاستجابة لتحدي الكوكايين الحاد (الشكل. 1A، العلاج المزمن: F1,34 = 4.325، p<0.045). الحيوانات الإفراط في التعبير عن ΔJunD ، متحولة سلبية سائدة من JunD والتي تعمل كمضاد ΔFosB (Zachariou وآخرون ، 2006) ، في OFC كانت لا يمكن تمييزها عن الحيوانات السيطرة (الشكل. 1C، GFP مقابل ΔJunD ، المجموعة: Fيناير ٢٠٢٤ = 1.509 ، NS). ومع ذلك ، ظهرت الحيوانات الإفراط في التعبير عن ΔFosB في OFC والتي كانت قد حصلت على حقن متكررة للمحلول الملحي "مسبقة الحساسية": فقد أظهرت استجابة حركية محسنة للكوكايين الحاد الذي لا يمكن تمييزه عن الاستجابة الحساسة من نظرائهم المعالجين بالكوكايين المزمن (الشكل. 1B، GFP مقابل جراحة FOSB × العلاج المزمن: Fيناير ٢٠٢٤ = 3.926، p<0.052 ؛ ΔFosB فقط: العلاج المزمن: F1,22 = 0.664 ، NS). كانت حيوانات ΔFosB مفرطة النشاط إلى حد ما ضمن أول 15 دقيقة من وضعها في الصناديق الحركية (GFP vs ΔFosB ، الجراحة: F1,56 = 4.229، p <0.04) ، لكن مستويات النشاط الحركي كانت قابلة للمقارنة مع عناصر التحكم في 15 دقيقة قبل تناول الكوكايين (الجراحة: Fيناير ٢٠٢٤ = 0.138 ، NS).
وبالنظر إلى ذلك ، عندما أعطيت نفس الكوكايين أثناء 5CSRT ، أظهرت نفس الحيوانات قدرة معززة نسبياً للحجب عن إجراء استجابات حركية سابقة لأوانها ، وهذا النشاط المفرط يبدو محددًا للحركة المتنقلة ، أي نوع الحركة التي يتم تسجيلها عادة في دراسات التوعية الحركية. على الرغم من أن النشاط المعزز استجابةً للعقاقير المنشطة يمكن أن يعكس صورة جانبية للتسمم ، فإن الإفراط في التعبير OFC OF-OFC لـ ΔFosB لا يزيد من القلق كما يتم قياسه باستخدام متاهة زائد مرتفعة أو اختبار المجال المفتوح (لا تظهر البيانات). كانت الحيوانات أيضًا معتادة على حقن IP ، ولم تغير الحقن المالحة من أدائها المعرفي (وينستانلي وآخرون ، 2007) ، لذلك لا يمكن أن يعزى هذا التأثير الحركي إلى استجابة عامة لحقن IP. باختصار ، تشير هذه النتائج إلى أن تحريض ΔFOSB في OFC كافٍ (لكن ليس ضروريًا) بالنسبة للحاسبات المحسّسة التي تستجيب للكوكايين ، على الرغم من أن ΔFOSB في نفس المنطقة يسبب التسامح مع تأثيرات الكوكايين على الدافع والاندفاع (وينستانلي وآخرون ، 2007).
التجربة 2
إدارة الكوكايين المزمن تعدل التعبير الجيني في NAc
إذا كان جزيء معين في NAc يساهم في الاستجابة السابقة للحساسية في المجموعة المعالجة بـ AAV-ΔFosB ، فإننا نتوقع رؤية استجابة كيميائية حيوية مماثلة في هذه الحيوانات عند مقارنتها بالحيوانات في كل من AAV-GFP و تعامل مجموعات AAV-ΔFosB مزمنة مع الكوكايين. وعلاوة على ذلك ، لا ينبغي أن تظهر الحيوانات في مجموعة AAV-GFP المعالجة بالمحلول الملحي هذه الاستجابة لأن هذه الحيوانات لا تحسس بالكوكايين. سينعكس هذا النمط من النتائج في تفاعل دوائي كبير للجراحة الدوائية ، تدعمه عينات مستقلة كبيرة tاختبار مقارنة بين مجموعات AAV-GFP ومجموعات AAV-ΔFosB المعالجة بالمال ، بالإضافة إلى مجموعات معالجة الكوكايين AAV-ΔFosB و AAV-GFP. التأثيرات الرئيسية للمعالجة الدوائية أو الجراحة ستؤكد أن الكوكايين المزمن أو الإفراط في التعبير عن ΔFOSB في OFC يمكن أن يعدل الجزيء المستهدف في NAc ، لكن هذه الملاحظة غير كافية لشرح الاستجابة الحركية الحساسة التي لوحظت في المجموعة المعالجة بالمحلول الملحي AAV-ΔFosB . لم يتم تحليل الأنسجة من أحد الحيوانات التي تلقت حقنة من الـ AAC-GFP وحقن الكوكايين المتكرر ، بسبب العائد المنخفض بشكل غير عادي للـ RNA. في هذه التجربة ، ركزنا على العديد من الجينات التي تورطت في التحسس الحركي للكوكايين (انظر المناقشة).
3.1. ΔFosB / FosB
لم يتم تغيير مستويات الحمض النووي الريبوزي المربى (FosB mRNA) في NAc بواسطة المعالجة الدوائية المزمنة (الشكل. 2A، المخدرات: F1,14 = 1.179، ns) أو التعبير عن ΔFosB في OFC (الجراحة: Fيناير ٢٠٢٤ = 0.235، ns). ومع ذلك ، كانت مستويات ΔFOSB أعلى بشكل ملحوظ في الحيوانات المعالجة بشكل مزمن مع الكوكايين وفقًا للتقارير السابقة (تشن وآخرون ، 1997); الشكل. 2B، المخدرات: F1,14 = 7.140، p<0.022). ومن المثير للاهتمام ، أن كمية ΔFosB mRNA في NAc للحيوانات المعالجة بمحلول ملحي كانت أقل في تلك التي تم فيها التعبير عن عامل النسخ هذا بشكل مفرط في OFC (الدواء: F1,14 = 9.362، p<0.011). ومع ذلك ، يشير عدم وجود تفاعل بين الأدوية والجراحة إلى أن علاج الكوكايين المزمن كان له نفس التأثير في كل من المجموعات المعالجة AAV-GFP و AAV-ΔFosB ، مما أدى إلى رفع مستويات ΔFosB بشكل متناسب إلى حد مماثل (جراحة المخدرات ×: Fيناير ٢٠٢٤ = 0.302، ns).
3.2. قوس / CREB / PSD95
لم يكن هناك أي دليل على زيادة تركيز Arc (النشاط المرتبط بالهيكل الخلوي المرتبط بالنظام الخلوي) 24 h بعد التعرض الأخير للعقار ، ولم يزداد ΔFosB في مستويات تغير OFC لمرنا ARR في NAc (الشكل. 2C، المخدرات: F1.14 = 1.416 ، ns؛ العملية الجراحية: F1,14 = 1.304، ns). وبالمثل ، لم يلاحظ أي تغير في تعبير CREB (بروتين ربط عنصر استجابة CAMB) (الشكل. 2D، المخدرات: F1,14 = 0.004 ، ns؛ العملية الجراحية: F1,14 = 0.053، ns). ومع ذلك ، فإن تعاطي الكوكايين بشكل مزمن زاد بشكل كبير من مستويات الحمض الريبي النووي النقال (mRNA) لـ PSD95 (بروتين الكثافة بعد المشابك لـ 95 kD) (الشكل. 2E، المخدرات: F1,14 = 11.275، p <0.006) ، ولكن هذه الزيادة كانت متشابهة في كل من مجموعتي AAV-GFP و AAV-ΔFosB (الجراحة: Fيناير ٢٠٢٤ = 0.680 ، ns؛ دواء × جراحة: F1,14 = 0.094، ns).
3.3. D2/ GABAB/ GluR1 / GluR2
مستويات مرنا للدوبامين د2 زادت المستقبلات بعد تناول الكوكايين المزمن (شكل 2F، المخدرات: F1,14 = 7.994، p<0.016) ، لكن هذه الزيادة لم تتأثر بالإفراط في التعبير عن ΔFosB في OFC (الجراحة: Fيناير ٢٠٢٤ = 0.524 ، ns؛ دواء × جراحة: F1,14 = 0.291، ns). مستويات مرنا من GABAB عرض مستقبلات مماثلة ، مع زيادة مستويات من كمية صغيرة ولكنها مهمة بعد التعرض المتكرر للكوكايين بغض النظر عن التلاعب الفيروسي (الشكل. 2G، المخدرات: F1,14 = 5.644، p <0.037 ؛ جراحة: Fيناير ٢٠٢٤ = 0.000 ، ns؛ دواء × جراحة: F1,14 = 0.463، ns). ومع ذلك ، لم تتأثر مستويات مستقبلات الغلوتامات AMPA في GluR1 و GluR2 بأي تلاعب ، على الرغم من وجود اتجاه طفيف لحدوث زيادة في GluR2 بعد المعالجة المزمنة للكوكايين (الشكل. 2H، GluR1: المخدرات: F1,14 = 0.285 ، ns؛ العملية الجراحية: Fيناير ٢٠٢٤ = 0.323 ، ns؛ دواء × جراحة: F1,14 = 0.224 ، ns؛ الشكل. 2I، GluR2: المخدرات: F1,14 = 3.399، p <0.092 ؛ جراحة: Fيناير ٢٠٢٤ = 0.981 ، ns؛ دواء × جراحة: F1,14 = 0.449، ns).
باختصار ، على الرغم من أن المعالجة المزمنة للكوكايين غيرت مستويات مرنا لعدد من الجينات التي تم اختبارها في NAc ، فإننا لم نشهد زيادة مقابلة في هذه الجينات في الفئران المعالجة بالملوحة الإفراط في التعبير عن ΔFosB في OFC. تشير هذه النتائج إلى أن هذه الجينات الخاصة لا تشارك في الاستجابة الحركية المتزايدة الملاحظة في هذه المجموعة.
4. نقاش
هنا نظهر أن الإفراط في التعبير عن ΔFOSB في الـ OFC حسَّن الفئران إلى الحركات المنشطة للكوكايين ، محاكياً تصرفات إدارة الكوكائين المزمن. لقد أظهرنا في السابق أن أداء هذه الحيوانات نفسها على 5CSRT ونماذج تخفيض التأخير أقل تأثراً بالكوكايين الحاد ، وأنه لوحظ تأثير مماثل مماثل للتأثر بعد التعرض المتكرر للكوكايين. وهكذا ، يمكن ملاحظة التحسس والتسامح تجاه تصرفات مختلفة للكوكايين في نفس الحيوانات ، مع توسط كلتا التكييفات عبر نفس الجزيء ، ΔFosB ، الذي يعمل في نفس المنطقة الدماغية. حقيقة أن كلتا الظاهرتين يمكن أن تحدث بشكل متزامن من خلال محاكاة أحد أفعال الكوكايين في موضع قاطع أمامي وحيد واحد تسلط الضوء على أهمية المناطق القشرية في عقابيل تناول الأدوية المزمنة. وعلاوة على ذلك ، تشير هذه البيانات إلى أن التسامح والتوعية يعكسان جانبين متناقضين على ما يبدو ، ولكنهما مترابطان بشكل وثيق ، من الاستجابة للعقاقير المسببة للإدمان.
وبالنظر إلى أن زيادة التعبير ΔFosB في NAc متورطة بشكل حاسم في تطوير التوعية الحركية ، فإن فرضية واحدة معقولة هي أن الإفراط في التعبير عن ΔFOSB في الـ OFC يؤدي إلى تحفيز الحيوانات إلى الكوكايين بزيادة مستويات ΔFosB في NAc. ومع ذلك ، تم العثور على النتيجة العكسية: كانت مستويات ΔFosB في NAc أقل بشكل ملحوظ في الحيوانات الإفراط في التعبير عن ΔFosB في OFC. من الصعب تفسير العواقب السلوكية لهذا الانخفاض في NAc ΔFosB ، لأن تثبيط ΔFOSB من خلال الإفراط في التعبير عن ΔJunD في هذه المنطقة يقلل الكثير من آثار الكوكايين في الفئران (Peakman وآخرون ، 2003). توجد بعض أوجه التشابه بين هذه الملاحظات وتلك التي تتم في إشارة إلى نظام الدوبامين. على سبيل المثال ، يمكن أن يؤدي استنفاد الدوبامين الجزئي في NAc إلى فرط النشاط كما يمكن أن يوجه تطبيق منبهات الدوبامين في هذه المنطقة (Bachtell et al.، 2005; Costall et al.، 1984; باركنسون وآخرون ، 2002; Winstanley et al.، 2005b). وبالمثل ، فإن حقيقة زيادة المستويات القشرية لـ ΔFOSB قد تقلل من التعبير تحت القشرة يشبه النتيجة الراسخة التي تشير إلى أن الزيادة في انتقال الدوبامين قبل الجبهي غالباً ما تكون مصحوبة بانخفاض متبادل في مستويات الدوبامين المقذوفة (Deutch et al.، 1990; ميتشل وغراتون ، 1992). الطريقة التي قد تعمل بها آلية التغذية المرتدة هذه لجزيئات الإشارات داخل الخلوية غير واضحة في الوقت الحالي ، ولكنها قد تعكس تغيرات في النشاط العام لبعض شبكات الخلايا العصبية الناجمة عن تغيير في النسخ الجيني. على سبيل المثال ، يؤدي زيادة FOSB في OFC إلى زيادة النشاط المثبط المحلي ، كما يتضح من زيادة في مستويات GABAA مستقبلات ، ومستقبلات mGluR5 ومحتوى P ، كما تم اكتشافه بواسطة تحليل ميكروأري (وينستانلي وآخرون ، 2007). يمكن أن يؤثر هذا التغيير في نشاط OFC على النشاط في مناطق الدماغ الأخرى ، مما قد يؤدي بدوره إلى تغير محلي في التعبير عن ΔFosB. ما إذا كانت مستويات ΔFosB تعكس التغيرات النسبية في نشاط الدوبامين هي مسألة تتطلب المزيد من البحث.
أظهرت جميع الحيوانات زيادة ملحوظة في مستويات ΔFOSB in في الـ NAc بعد المعالجة المزمنة للكوكايين ، تمشيا مع التقارير السابقة عن زيادة مستويات البروتين (تشن وآخرون ، 1997; نأمل وآخرون ، 1992; ناي وآخرون ، 1995). ومع ذلك ، فقد وجد تقرير حديث أن مستويات mFosB mRNA لم تعد مرتفعة بشكل ملحوظ عن 24 h بعد المعالجة بالأمفيتامين المزمن ، على الرغم من أن الزيادات الكبيرة قد لوحظت 3 h بعد الحقن النهائي (Alibhai وآخرون ، 2007). قد يرجع هذا التباين إلى الاختلاف في العقار المدمر على النفس والمستخدم (الكوكايين مقابل الأمفيتامين) ، ولكن بالنظر إلى عمر النصف القصير للكوكايين ، سيكون من المعقول توقع أن آثاره على التعبير الجيني يمكن أن تطبع بسرعة أكبر من تلك الموجودة في الأمفيتامين ، بدلا من العكس. والسبب الأكثر منطقية لهذه النتائج المختلفة هو أن الحيوانات الواردة في الدراسة الحالية تم حقنها بجرعة متوسطة من الدواء مرتين يوميًا أيام 21 مقارنة بحقن جرعة واحدة عالية لمدة أيام 7 (Alibhai وآخرون ، 2007). كان من الممكن أن يؤدي نظام المعالجة الأكثر توسعة إلى المزيد من التغييرات الملحوظة هنا.
على الرغم من أن التغيرات في التعبير الجيني التي تمت ملاحظتها داخل NAc بعد الكوكايين المزمن تتفق بشكل عام مع النتائج التي تم الإبلاغ عنها سابقًا ، إلا أن حجم التأثيرات أصغر في الدراسة الحالية. أحد الأسباب المحتملة لذلك هو أن الحيوانات ضحت فقط 24 h بعد الحقن الأخير للكوكايين ، في حين أن معظم الدراسات استخدمت الأنسجة التي تم الحصول عليها بعد أسبوعين من آخر تعرض للعقار. تشير الدراسات التي تستكشف الدورة الزمنية للتحسس الحركي إلى حدوث تغيرات أكثر وضوحاً في كل من السلوك والتعبير الجيني / البروتيني في هذه النقطة الزمنية اللاحقة. على الرغم من أننا الإبلاغ عن زيادة طفيفة في مرنا للدوبامين D2 مستقبل في NAc ، والإجماع العام هو أن مستويات التعبير من D2 أو د1 لا تتغير مستقبلات بشكل دائم بعد تطوير التحسس الحركي ، على الرغم من كل من الزيادات والنقصان في D2 تم الإبلاغ عن رقم المستقبل بعد فترة وجيزة من نهاية نظام التوعية (انظر (Pierce و Kalivas ، 1997) للمناقشة). ملاحظتنا أن GluR1 و GluR2 mRNA لم يتغيران بعد المعالجة المزمنة للكوكايين في هذه النقطة الزمنية المبكرة بالمثل وفقًا لتقرير سابق (فيتزجيرالد وآخرون ، 1996) ، على الرغم من أن زيادة في GluR1 مرنا وقد تم الكشف عنها في نقاط زمنية لاحقة بعد وقف العلاج النفسي المزمنة (تشرشل وآخرون ، 1999).
ومع ذلك ، لاحظنا زيادة طفيفة في الحمض الريبوزي في PSD95 في NAc من الحيوانات المعالجة بشكل مزمن مع الكوكايين. PSD95 هو أحد جزيئات السقالات ، وهو واحد من البروتينات الرئيسية في كثافة ما بعد المشبكية للمشابك الاستثارية. تثبِّت العديد من مستقبلات الغلوتامات وبروتينات الإشارة المرتبطة بها في المشبك ، ويُعتقد أن زيادة في تعبير PSD95 تعكس نشاطًا متشابكًا متزايدًا وإدخالًا متزايدًا ومستقرًا لمستقبلات الغلوتامات في المشابك (van Zundert et al.، 2004). لقد تم اقتراح دور لـ PSD95 في تطوير التحسس الحركي سابقًا (ياو وآخرون ، 2004).
كما تم ربط الزيادات في تعبير القوس بزيادة في النشاط المتشابك. ومع ذلك ، في حين لوحظ زيادة في تعبير قوس في NAc 50 دقيقة بعد الحقن مع الأمفيتامين (Klebaur et al.، 2002) ، تشير بياناتنا إلى أن تعاطي الكوكايين المزمنة لا يؤدي إلى زيادة تنظيم القوس في NAc بشكل دائم ، على الرغم من أن الزيادات في القوس قد لوحظت 24 h بعد الجرعات المزمنة باستخدام العقاقير المضادة للاكتئاب (لارسن وآخرون ، 2007) والأمفيتامين (Ujike وآخرون ، 2002). كما لوحظ زيادة في الفسفرة CREB في NAc بعد تعاطي الكوكايين الحاد والأمفيتامين (كانو وآخرون ، 1995; Konradi وآخرون ، 1994; Self et al.، 1998) ، ولكن ربما ليس من المستغرب أن لا لوحظ أي زيادة في مرنا CREB بعد إدارة الكوكايين المزمن. من المعتقد أن التشوير عبر مسار CREB يكون أكثر أهمية في المراحل الأولية من تناول المخدرات ، مع ظهور عوامل النسخ مثل ΔFosB مع تقدم الإدمان (McClung و Nestler ، 2003). على الرغم من أن CREB متورط في الآثار المكافئة للكوكايين (Carlezon et al.، 1998) ، لم ترد تقارير تفيد بأن زيادة تعبير CREB يؤثر على التحسس الحركي ، على الرغم من أن الزيادات الفيروسية في المضاد السلبي الداخلي السائد لـ CREB ، وهو بروتين مقلع مبكر CAMP أو ICER ، يزيد من فرط النشاط الناجم عن الحقن الحاد للأمفيتامين (Green et al.، 2006).
باختصار ، على الرغم من أن معظم التغيرات التي يسببها الدواء والتي لاحظناها تتوافق مع تنبؤات الأدبيات ، لم نجد أي تغييرات في تعبير الجين داخل NAc يمكن أن تفسر الاستجابة الحركية الحساسة للكوكايين الملاحظ في الحيوانات السذاجة المعالجة مع intra-OFC AAV-ΔFosB. وهذا يثير احتمال أن زيادة FOSB في OFC قد لا تؤثر على التوعية الحركية عبر NAc ، على الرغم من أن العديد من الجينات الأخرى ، غير المدروسة هنا ، يمكن أن تكون متورطة. تشير أدلة كبيرة إلى أن تعديل القشرة المخية قبل الجبهية الإنسية (mPFC) يمكن أن يغير النشاط الجهازي ويساهم بالتالي في التوعية السلوكية لمثيرات نفسية (Steketee ، 2003; Steketee و Walsh ، 2005) ، على الرغم من أن أقل معروف عن دور مناطق فص الجبهي أكثر بطني مثل OFC. يتلقى NAc بعض التوقعات من OFC (Berendse وآخرون ، 1992). ومع ذلك ، حددت دراسة أحدث وأكثر تفصيلاً عدداً قليلاً جداً من إسقاطات OFC-NAc المباشرة: لوحظ وضع علامات متفرقة على الجزء الأكثر جانباً من غلاف NAc بعد حقن متتبع تقدمي في المناطق الجانبية والناحية الجانبية لـ OFC ، ومعظم OFC البطني المنطقة ترسل التوقعات إلى الحد الأدنى NAc الأساسية (Schilman وآخرون ، 2008). يتلقى مركز "بوتيتين بوتاميد" المركزي الكثير من التعصيب الأكثر كثافة. في ضوء هذا الدليل التشريحي ، فإن غالبية أنسجة NAc التي تم تحليلها في تفاعلات PCR لن تكون معصومة مباشرة من قبل OFC ، مما يقلل من فرص اكتشاف أي تغييرات في التعبير الجيني بنجاح.
لا يعمل مشروع OFC بشكل كبير على المناطق التي ترتبط بقوة مع NAc ، مثل mPFC ، و amygdala basolateral (BLA) ، و putuden المذنبات و subthalamic نواة (STN). ما إذا كانت التغييرات في OFC يمكن أن تعدل بطريقة غير مباشرة وظائف NAc من خلال تأثيرها في هذه المناطق هو سؤال مفتوح. وقد تبين أن النشاط في BLA يتغير بعد الآفات OFC ، وأن هذا يساهم بشكل كبير في العجز في تعلم الانعكاس بسبب تلف OFC (Stalnaker وآخرون ، 2007) ، ولكن أي تأثيرات داخل مناطق مثل NAc لم يتم الإبلاغ عنها بعد. قد يكون أكثر إنتاجية لتركيز الانتباه على مناطق أخرى مرتبطة بشكل أكبر مع OFC والتي تكون أيضًا متورطة بشكل كبير في التحكم في المحركات. STN هو هدف واعد بشكل خاص ، حيث لا تقوم آفات STN و OFC فقط بإحداث تأثيرات مشابهة على الاندفاع والتعلم في Pavlovian (باونيز وروبنز ، 1997; Chudasama et al.، 2003; أوسلانر وروبنسون ، 2006; وينستانلي وآخرون ، 2005a) ، ولكن يرتبط التحسس الحركي الناجم عن نفسية مع زيادة في التعبير c-Fos في هذه المنطقة (أوسلانير وآخرون ، 2003). التجارب المستقبلية المصممة للتحقيق في كيفية تأثير التغييرات التي يسببها الدواء في التعبير الجيني داخل OFC على أداء مناطق مجرى النهر مثل STN لها ما يبررها. يرسل OFC أيضًا إسقاطًا طفيفًا للمنطقة tegmental البطنية (Geisler et al.، 2007) ، وهي منطقة معروفة بانخراطها بشكل حاسم في تطوير التوعية الحركية. من الممكن أن يؤدي الإفراط في التعبير عن ΔFosB في OFC إلى التأثير على التحسس الحركي من خلال هذا المسار.
والطبيعة الدقيقة للعلاقة بين التغيرات الناجمة عن المخدرات في الوظيفة الإدراكية والتوعية الحركية غير واضحة في الوقت الراهن ، وقد ركزنا حتى الآن على OFC. بالنظر إلى هذه النتائج ، من الممكن أن يكون للتغييرات في التعبير الجيني المرتبط بتطور التوعية الحركية في مناطق الدماغ الأخرى بعض التأثير على الاستجابة المعرفية للكوكايين. إن التجارب التي تستكشف التفاعل بين المناطق القشرية وتحت القشرية بعد تعاطي العقاقير المسببة للإدمان قد تلقي ضوءًا جديدًا على كيفية توليد حالة المدمن والمحافظة عليها ، والأدوار التفاعلية التي تلعبها التوعية والتسامح في هذه العملية.
مراجع حسابات
- Alibhai IN، Green TA، Potashkin JA، Nestler EJ. تنظيم fosB وتعبير DeltafosB مرنا: في الجسم الحي والدراسات في المختبر. الدماغ الدقة. 2007.1143: 22-33. [بك المادة الحرة] [مجلات]
- الرابطة الأمريكية للطب النفسي. دليل التشخيص والإحصاء IV ″. واشنطن العاصمة: الجمعية الأمريكية للطب النفسي. 1994.
- Bachtell RK، Whisler K، Karanian D، Self DW. آثار داخل النواة المتكئة إدارة قذيفة من ناهضات الدوبامين والمناهضات على تناول الكوكايين والسلوك تسعى الكوكايين في الفئران. علم الادوية النفسية (بيرل) 2005.183: 41-53. [مجلات]
- Baunez C، Robbins TW. الآفات الثنائية للنواة الثانوية تحرض عجوزات متعددة في مهمة مقصودة في الجرذان. Eur J Neurosci. 1997.9: 2086-99. [مجلات]
- Bechara A. صنع القرار ، السيطرة على الاندفاعات وفقدان الإرادة لمقاومة المخدرات: منظور عصبي. نات نيوروسكي. 2005.8: 1458-63. [مجلات]
- Berendse HW، Galis-de Graaf Y، Groenewegen HJ. التنظيم الطبوغرافي والعلاقة مع المقصورات الداخلية البطنية من الإسقاطات القشرية قبل الجبهية في الفئران. J Comp Neurol. 1992.316: 314-47. [مجلات]
- Carlezon WA، Jr، et al. تنظيم مكافأة الكوكايين من قبل CREB. العلم. 1998.282: 2272-5. [مجلات]
- Chen J، Kelz MB، Hope BT، Nakabeppu Y، Nestler EJ. المستضدات ذات الصلة Fos المزمنة: المتغيرات المستقرة من deltaFosB المستحثة في الدماغ عن طريق العلاجات المزمنة. ي Neurosci. 1997.17: 4933-41. [مجلات]
- Chudasama Y، et al. جوانب قابلة للفصل من الأداء في مهمة الاختيار التسلسلي الاختيار 5 الاختيار التالية للآفات من القشرة الحزامية الأمامية الظهرية ، القشرة الأمامية والقشرة الأمامية في الفئران: الآثار التفاضلية على الانتقائية والاندفاع والاقتباس. Behav Brain Res. 2003.146: 105-19. [مجلات]
- Churchill L، Swanson CJ، Urbina M، Kalivas PW. الكوكايين المتكرر يغير مستويات الوحيدات مستقبلات الغلوتامات في النواة المتكئة ومنطقة tegmental البطنية من الفئران التي تطور التحسس السلوكي. ي Neurochem. 1999.72: 2397-403. [مجلات]
- Colby CR، Whisler K، Steffen C، Nestler EJ، Self DW. يعزز overexpression من نوع DeltaRosB الخاص بالخلية القابلة للإستزاف من الحافز للكوكايين. ي Neurosci. 2003.23: 2488-93. [مجلات]
- Costall B، Domeney AM، Naylor RJ. فرط النشاط الحركي الناجم عن ضخ الدوبامين في النواة المتكئة لدماغ الفئران: خصوصية العمل. علم الادوية النفسية (بيرل) 1984.82: 174-180. [مجلات]
- Deutch AY، Clark WA، Roth RH. يستنزف نضوب الدوبامين قبل الجبهي استجابة الخلايا العصبية الدوبامين المتوسطة للضغط. الدماغ الدقة. 1990.521: 311-5. [مجلات]
- Fitzgerald LW، Ortiz J، Hamedani AG، Nestler EJ. تزيد أدوية تعاطي الإجهاد والإجهاد من تعبير مستقبلات GluR1 و NMDAR1 لمستقبلات الغلوتامات في المنطقة القطبية البطنية للفئران: وهي تكيفات مشتركة بين العوامل المتداخلة. ي Neurosci. 1996.16: 274-82. [مجلات]
- Garavan H، Hester R. The role of cognitive control in cocaine dependence. Neuropsychol Rev. 2007.17: 337-45. [مجلات]
- Geisler S، Derst C، Veh RW، Zahm DS. العاهات glutamatergic من المنطقة tegmental بطني في الفئران. ي Neurosci. 2007.27: 5730-43. [بك المادة الحرة] [مجلات]
- الأخضر TA ، وآخرون. تحريض التعبير ICER في النواة المتكئة من الإجهاد أو الأمفيتامين يزيد الاستجابات السلوكية للمؤثرات العاطفية. ي Neurosci. 2006.26: 8235-42. [مجلات]
- Hanson KL، Luciana M، Sullwold K. Reward-related making making deficits and elevated impulsivity between MDMA and other drug users. المخدرات المخدرات تعتمد. 2008
- Hommel JD، Sears RM، Georgescu D، Simmons DL، DiLeone RJ. ضربة قاضية الجينات المحلية في الدماغ باستخدام تدخل الحمض النووي الريبي الفيروسي بوساطة. نات ميد. 2003.9: 1539-44. [مجلات]
- Hope B، Kosofsky B، Hyman SE، Nestler EJ. تنظيم التعبير الجيني الفوري المبكر وربط AP-1 في نواة الفئران المتكئة بالكوكايين المزمن. Proc Natl Acad Sci US A. 1992.89: 5764-8. [بك المادة الحرة] [مجلات]
- Jentsch JD، Taylor JR. الاندفاع الناجم عن خلل الوظيفة الأمامية في تعاطي المخدرات: الآثار المترتبة على التحكم في السلوك من خلال المحفزات المرتبطة بالمكافأة. علم الأدوية النفسية. 1999.146: 373-90. [مجلات]
- Kalivas PW، Stewart J. Dopamine transmission in the initiiation and expression of drug-stress stress-drivenduced of motor motor activity. دماغ الدماغ داء الدقة القس. 1991.16: 223-44. [مجلات]
- Kalivas PW، Volkow ND. الأساس العصبي للإدمان: علم الأمراض من التحفيز والاختيار. صباحا J الطب النفسي. 2005.162: 1403-13. [مجلات]
- Kano T، Suzuki Y، Shibuya M، Kiuchi K، Hagiwara M. يتم استبعاد الفسفرة CREB CREB والتعبير c-Fous في نماذج باركينسونس الفئران. NeuroReport. 1995.6: 2197-200. [مجلات]
- Karler R، Calder LD، Bedingfield JB. التوعية السلوكية للكوكايين والأحماض الأمينية المثيرة. علم الادوية النفسية (بيرل) 1994.115: 305-10. [مجلات]
- كيلز MB ، وآخرون. التعبير عن عامل النسخ deltaFosB في الدماغ يتحكم في الحساسية للكوكايين. طبيعة. 1999.401: 272-6. [مجلات]
- Klebaur JE، et al. إن قدرة الأمفيتامين على استحضار arc (Arg 3.1) mRNA للتعبير في المذنبات والنواة المتكئة والقشرة المخية الحديثة يتم تشكيلها في السياق البيئي. الدماغ الدقة. 2002.930: 30-6. [مجلات]
- Konradi C، Cole RL، Heckers S، Hyman SE. الأمفيتامين ينظم التعبير الجيني في الفئران المخطط عن طريق عامل النسخ CREB. ي Neurosci. 1994.14: 5623-34. [مجلات]
- Larsen MH، Rosenbrock H، Sams-Dodd F، Mikkelsen JD. التعبير عن العامل العصبي المشتق من الدماغ ، بروتين خلوي الهيكل الخلوي المنظم للأنشطة ، وتعزيز تكوين الخلايا العصبية الحصين للكبار في الجرذان بعد المعالجة شبه المزمنة والمزمنة مع ثلاثي المانع لإعادة امتصاص المونوأمين tesofensine. ياء J Pharmacol. 2007.555: 115-21. [مجلات]
- Lejuez CW، Bornovalova MA، Daughters SB، Curtin JJ. الاختلافات في الاندفاع والسلوك الخطر الجنسي بين مستخدمي الكراك / الكوكايين داخل المدن ومستخدمي الهيروين. المخدرات المخدرات تعتمد. 2005.77: 169-75. [مجلات]
- Livak KJ، Schmittgen TD. الأساليب. المجلد. 25. سان دييجو ، كاليفورنيا: 2001. تحليل بيانات التعبير الجيني النسبية باستخدام تفاعل البلمرة التسلسلي الكمي في الوقت الحقيقي و 2 (طريقة دلتا دلتا C (T)) ؛ pp. 402 – 8.
- McClung CA، Nestler EJ. تنظيم التعبير الجيني ومكافأة الكوكايين من قبل CREB و DELTAFosB. نات نيوروسكي. 2003.6: 1208-15. [مجلات]
- Mitchell JB، Gratton A. يؤدي استنفاد الدوبامين الجزئي لقشرة الفص الجبهي إلى زيادة إطلاق الدوبامين في الوسط البقري نتيجة التعرض المتكرر لمحفزات تعزز بشكل طبيعي. ي Neurosci. 1992.12: 3609-18. [مجلات]
- Moeller FG، et al. ترتبط نزوح المادة البيضاء المكافئة من الجسم الأبيض إلى زيادة الاندفاع وتقليل إمكانية التمييز في المواد التي تعتمد على الكوكايين: تصوير تينور الانتشار. Neuropsychopharmacology. 2005.30: 610-7. [مجلات]
- Nestler EJ. آليات النسخ من الإدمان: دور deltaFosB. Philos Trans R Soc London، B Biol Sci. 2008.363: 3245-55. [بك المادة الحرة] [مجلات]
- Nye HE، Hope BT، Kelz MB، Iadarola M، Nestler EJ. الدراسات الدوائية لتنظيم التحريض المستضد ذات الصلة FOS المزمنة من الكوكايين في المخطط والنواة المتكئة. J Pharmacol إكسب ذر. 1995.275: 1671-80. [مجلات]
- Parkinson JA، et al. النواة المتكئة dopamine depletion يضعف على حد سواء اكتساب وأداء سلوك نهج بافلوفان appetitive: الآثار المترتبة على mesoaccumbens وظيفة الدوبامين. Behav Brain Res. 2002.137: 149-63. [مجلات]
- Paxinos G، Watson C. الدماغ الفئران في الإحداثيات التجسيمي. سيدني: أكاديمية الصحافة. 1998.
- Peakman MC ، وآخرون. ويؤدي التعبير النوعي للدماغ ، المتحول إلى دماغ سلبي سائد في c-Jun في الفئران المحورة جينيا ، إلى انخفاض حساسية الكوكايين. الدماغ الدقة. 2003.970: 73-86. [مجلات]
- Pierce RC، Kalivas PW. نموذج دائرى للتعبير عن التوعية السلوكية لمثيرات نفسية تشبه الأمفيتامين. دماغ الدماغ داء الدقة القس. 1997.25: 192-216. [مجلات]
- Robinson TE، Berridge KC. أساس العصبية من شغف المخدرات: نظرية التحفيز-الحافز من الإدمان. دماغ الدماغ داء الدقة القس. 1993.18: 247-91. [مجلات]
- Rogers RD، et al. العجز العجزية في الإدراك اتخاذ القرار من المتعاطين الأمفيتامين المزمن ، المنتهكين الأفيونيين ، المرضى الذين يعانون من ضرر التنسيق لقشرة الفص الجبهي ، والمتطوعين العاديين المستعصي على التربتوفان: دليل على آليات monoaminergic. Neuropsychopharmacology. 1999.20: 322-39. [مجلات]
- Schilman EA، Uylings HB، Galis-de Graaf Y، Joel D، Groenewegen HJ. تتشكل القشرة المدارية في الجرذان من الناحية الطوبوغرافية إلى أجزاء مركزية من مركب بوتافيد المذنبات. Neurosci بادئة رسالة. 2008.432: 40-5. [مجلات]
- Schoenbaum G، Roesch MR، Stalnaker TA. القشرة الأمامية المدارية ، صنع القرار والإدمان على المخدرات. اتجاهات neurosci. 2006.29: 116-24. [بك المادة الحرة] [مجلات]
- Self DW، et al. تورط كيناز البروتين المعتمد على cAMP في النواة المتكئة في تعاطي الكوكايين الذاتي وانتكاس سلوك البحث عن الكوكايين. ي Neurosci. 1998.18: 1848-59. [مجلات]
- Stalnaker TA، Franz TM، Singh T، Schoenbaum G. Basolateral amygdala lesions abroish reversalrontal reversal reversments. الخلايا العصبية. 2007.54: 51-8. [مجلات]
- Steketee JD. نظم الناقل العصبي من الفص الجبهي الإنسي c006Frtex: دور محتمل في التوعية لمثيرات نفسية. دماغ الدماغ داء الدقة القس. 2003.41: 203-28. [مجلات]
- Steketee JD، Walsh TJ. حقن متكررة من sulpiride في قشرة الفص الجبهي الإنسي يحفز توعية الكوكايين في الفئران. علم الادوية النفسية (بيرل) 2005.179: 753-60. [مجلات]
- Ujike H، Takaki M، Kodama M، Kuroda S. Gene expression related to synaptogenesis، neuritogenesis، and MAP kinase in behavioral sensitization to psychostimulants. آن NY أكاد العلوم. 2002.965: 55-67. [مجلات]
- أوسلانر JM ، Crombag HS ، فيرغسون SM ، روبنسون TE. ويرتبط النشاط الحركي الناجم عن الكوكايين بقدرته على تحفيز تعبير c-fos mRNA في النواة تحت المهادية: آثار الجرعة والعلاج المتكرر. Eur J Neurosci. 2003.17: 2180-6. [مجلات]
- أوسلانر جي إم ، روبنسون تي. آفات النواة الثانوية تزيد من النشاط المتهور وتقلل من خيار الاندفاع - الوساطة من خلال الحافز التحفيزي المعزز؟ Eur J Neurosci. 2006.24: 2345-54. [مجلات]
- van Zundert B، Yoshii A، Constantine-Paton M. Receptor compartmentalization and trading at glutamate synapses: a developmental proposal. اتجاهات neurosci. 2004.27: 428-37. [مجلات]
- Verdejo-Garcia AJ، Perales JC، Perez-Garcia M. Impognitive Cognitive impulsivity in cocaine and heroin polysubstance abusers. المدمن Behav. 2007.32: 950-66. [مجلات]
- Volkow ND، Fowler JS. الإدمان ، وهو مرض من الإكراه والقيادة: مشاركة القشرة الأمامية المدارية. Cereb اللحاء. 2000.10: 318-25. [مجلات]
- وينستانلي كاليفورنيا ، وآخرون. زيادة الاندفاع أثناء الانسحاب من الكوكايين الإدارة الذاتية: دور DeltaFosB في القشرة الأمامية المدارية. Cereb اللحاء. شنومكس يونيو شنومكس. النشر الإلكتروني قبل الطباعة.
- Winstanley CA، Baunez C، Theobald DE، Robbins TW. الآفات إلى النواة الثانوية تقلل من خيار الاندفاع لكنها تقلل من الإصابة بالفيروس في الجرذان: أهمية العقد القاعدية في تكييف بافلوفان والتحكم في الاندفاع. Eur J Neurosci. 2005a.21: 3107-16. [مجلات]
- Winstanley CA، Theobald DE، Dalley JW، Robbins TW. التفاعلات بين السيروتونين والدوبامين في السيطرة على الاختيار الاندفاعي في الجرذان: الآثار العلاجية لاضطرابات السيطرة على الانفعالات. Neuropsychopharmacology. 2005b.30: 669-82. [مجلات]
- وينستانلي كاليفورنيا ، وآخرون. تحريض DeltaFosB في القشرة الأمامية المدارية يتوسط التسامح مع الخلل المعرفي الناجم عن الكوكايين. ي Neurosci. 2007.27: 10497-507. [مجلات]
- ذئب ME. دور الأحماض الأمينية المثيرة في التحسيس السلوكي للمنبهات الحركية. بروغ Neurobiol. 1998.54: 679-720. [مجلات]
- ياو WD ، وآخرون. تحديد PSD-95 كمنظم لللدونة المشبكية والمتصلة بوساطة الدوبامين. الخلايا العصبية. 2004.41: 625-38. [مجلات]
- Zachariou V، et al. دور أساسي للدلتا فوسب في النواة المتكئة في عمل المورفين. نات نيوروسكي. 2006.9: 205-11. [مجلات]
;