إدمان المخدرات كعلم أمراض المرونة العصبية على مراحل (2007)

1. ¹أقسام العلوم العصبية ، جامعة كارولينا الجنوبية الطبية ، تشارلستون ، ساوث كارولينا ، الولايات المتحدة الأمريكية
2. ²قسم الطب النفسي ، مركز فيلادلفيا الطبي VA ، جامعة بنسلفانيا ، فيلادلفيا ، بنسلفانيا ، الولايات المتحدة الأمريكية

المراسلات: الدكتور P Kalivas ، أقسام العلوم العصبية ، جامعة كارولينا الجنوبية الطبية ، 173 Ashley Ave ، BSB 410 ، تشارلستون ، SC 29425 ، الولايات المتحدة الأمريكية. Tel: + 1 843 792 4400؛ الفاكس: + 1 843 792 4423 ؛ البريد الإلكتروني: [البريد الإلكتروني محمي]

ملخص

أعلى الصفحة

الحساسية العصبية و مراحل الإدمان

بالنسبة لهذا الاستعراض ، سيتم تحليل المرونة العصبية من الناحية التشغيلية إلى فئتين: الأولى ، التغيرات العابرة نسبيا في الوظيفة العصبية التي تستمر لساعات إلى أسابيع من الامتناع عن المخدرات ، والثانية ، التغيرات المستقرة نسبيا التي تستمر من أسابيع إلى تغييرات دائمة نسبيا. يقابل المرونة العصبية العابرة التغييرات الضرورية التي هي سابقة لتطوير سلوك جديد ، في حين أن المرونة العصبية المستقرة تقابل المعلومات المستقرة التي يتم استرجاعها لتوجيه تنفيذ السلوك المعرف. للإدمان ، توصف هذه المراحل عموماً بأنها تطور الإدمان (أي تعلم أن تصبح مدمناً) ، وحالة مستقرة نسبياً عالية التعرض للانتكاس بعد التوقف عن تعاطي المخدرات. ويتحقق نمو الإدمان عادة من خلال الاستخدام الاجتماعي المتكرر للدواء ، وينطوي على العديد من التغيرات القصيرة العمر نسبيا في كيمياء المخ والفيزيولوجيا القائمة إلى حد كبير على علم الأدوية الجزيئية للدواء نفسه (Nestler ، 2005). في الشكل 1aهذه المرحلة يشار إليها بالاستخدام الاجتماعي. المرحلة الثانية ناجمة عن إهانات المخدرات المتكررة وتستند إلى تغيرات دائمة في فسيولوجيا متشابك لدوائر الدماغ التي تنظم الاستجابة المعرفية والعاطفية للمنبهات البيئية الهامة. هذا هو موضح في الشكل 1a كمراحل اثنين من الانتكاس. يتم تعريف المرحلة الأولى من الانتكاس كما الانتكاس ينظم ، والثاني كما الانتكاس القهري. يشير الانتكاس المنظم إلى عملية صنع القرار التصريحي نسبيا حيث يقرر المدمن بوعي الانتكاس. على سبيل المثال ، يمكن للفرد أن يختار بين مساعدة طفلهما في الواجب المنزلي أو شرب كأس من النبيذ. في هذه المرحلة ، غالباً ما يجعل المدمن الخيار المناسب اجتماعياً. في الانتكاس القهري ، لا يقوم المدمن باختيار واعي. على سبيل المثال ، على الرغم من أن مساعدة طفلهم في أداء واجباتهم المدرسية ربما كان بندًا في جدول الأعمال في المساء ، فإن التعرض للعديد من الإشارات أو الضغوطات البيئية التي يربطها الفرد بتعاطي المخدرات المتكرر ينشط البحث عن المخدرات ، ولا يتم اتخاذ قرار واعٍ ، ينتكف تلقائيا.

 

من الواضح أن الانتكاس القهري هو طور أكثر شدة ، كما سنرى ، يحتوي على أهداف عصبية محتملة لتطوير التدخلات العلاجية الدوائية. كما هو موضح في الشكل 1، سنقترح في نهاية هذه المراجعة أنه استنادا إلى علم الأمراض العصبي للانتكاس القهري كونه شكل من أشكال المرونة العصبية المستقرة ، فإن الدور الرئيسي لعلم النفس النفسي في علاج الإدمان هو تطوير عقاقير تعزز من الانقباض القسري. وبعبارة أخرى ، من بين أكثر العلاجات الدوائية قيمة هي تلك التي تسهل صنع القرار النشط ، مما يسمح للمدمن باختيار عدم تناول الدواء. في المقابل ، يتم التعامل مع الانتقال من الانتكاس المنظم إلى الاستخدام الاجتماعي أو الامتناع عن ممارسة الجنس عن طريق الجمع بين علم الصيدلة والتدخلات السلوكية التي تعزز وتدعم القرارات الصحيحة (Centonze وآخرون، 2005). على سبيل المثال ، يمكن أن تتراوح التدخلات السلوكية من الأساليب التقليدية مثل التدريب على الانقراض والعلاج السلوكي المعرفي ، إلى إيجاد وظيفة ثابتة أو لم الشمل مع الأحباء.

مراحل الإدمان ومراحل التعلم العادي

الشكل 1b يحاول رسم خريطة لفهمنا الحالي لذاكرات المكافآت البيولوجية وعمليات التعلم على مراحل الإدمان (كيلي ، 2004; LaLumiere و Kalivas ، 2006). وهكذا ، يشار إلى اكتساب الذكريات ووضع استجابات سلوكية تكيفية للمنبهات المهمة على أنها اكتساب ويتوافق مع الاستخدام الاجتماعي للمخدرات. النظير المنظم للانتكاس هو استرجاع الذكريات التقريرية ، أي الذكريات التي يتم التعبير عنها باللفظ وتستخدم في صنع القرار الواعي. وأخيرا ، يمكن اعتبار الانتكاس القهري معادلا للعادة أو ذكريات الإجرائية. لا يتم التعبير عن استرجاع الذكريات الإجرائية ، وتوجيه التنفيذ غير الواعي للسلوكيات الحركية التكيفية. هذه السلوكيات جيدة التعلم وتتقدم بأكبر قدر من الكفاءة دون اتخاذ القرار المستمر (مثل ركوب الدراجة ، أو فتح باب الثلاجة عند الجوع).

كان هناك تقدم كبير على مدى العقد الماضي في فهمنا لدوائر الدماغ الأساسية والناقلات العصبية التي تلعب أدوارًا رئيسية في كيفية اكتساب الذكريات التحفيزية ، وتنفيذ السلوكات المكتسبة. ومن المثير للاهتمام أن الكثير من هذه المعرفة قد جاءت من خلال عملية اكتشاف متكررة بين الباحثين الذين يدرسون آليات التعلم بدوافع طبيعية والذين يدرسون إدمان المخدرات كعلم أمراض في التعلم العادي. الشكل 1b يوضح كيف تسير دارات الدماغ الرئيسية والنواقل العصبية المناظرة على مراحل الإدمان. وبالتالي ، فإن تعلم أن يصبح مدمنا من خلال الاستخدام الاجتماعي للمخدرات ينطوي بشكل أساسي على خلايا الدوبامين في المنطقة القطبية البطنية (VTA) التي تطلق الدوبامين إلى القشرة الأمامية (PFC) ، اللوزة ، والنواة المتكئة (NA) (Berridge and Robinson، 1998; كيلي ، 2004; شولتز ، 2004; الحكمة ، 2004; Jones and Bonci، 2005). تسلسل معقول واحد مدعوم من قبل نماذج حيوانية هو أنه عندما يصبح البحث عن المخدرات متعلما بشكل جيد ، يظهر الاعتماد على السلوك على إسقاطات الجلوتاماتيك من PFC إلى NA (Pierce و Kalivas ، 1997; Cardinal و Everitt و 2004; الذئب وآخرون، 2004). وبالتالي ، فإن الانتكاس المنظم يعتمد بشدة على استرجاع الذكريات المرتبطة بالمخدرات وتكامل هذه الذكريات التقريرية من خلال الإسقاطات الجلوتاماتيكية من الـ PFC إلى NA. في حين أن الغلوتامات تستمر في لعب دور مهيمن في الانتكاس القهري في هذا النموذج ، فإن تحولات الداء الجلوتاماتيغي من دارات قبلية تنفيذية أكثر تفصيلاً إلى دارات عادة تضم مولدات نمطية تقليدية من نمط الكورتيكو-ستاتيو-مالات ، والذكريات الإجرائية التي تدفع بالمشاركة اللاشعورية. السلوكيات المدروسة جيدا (بارنز وآخرون، 2005; Everitt and Robbins، 2005).

ما تبقى من هذا الاستعراض ينطوي على تشريح أعمق من المرونة العصبية الكامنة وراء مراحل الإدمان ، وتكامل هذه المرونة العصبية إلى آفاق لتطوير الأدوية الجديدة لنقل المدمنين من الانتكاس القهري إلى الانضباط.

أعلى الصفحة 

اكتساب الإدمان من خلال تكرار التعرض للمخدرات

كما هو موضح في الشكل 1تناول الدواء المتكرر (تعاطي المخدرات الاجتماعي) ينطوي على الإفراج المتكرر للدوبامين من الخلايا في الـ VTA إلى الـ PFC ، المركب المخطط (بما في ذلك NA) ، و اللوزة. هذه الدائرة هي موضحة في الشكل 2a. أكين مع المحفزات البيولوجية ذات الصلة تحفيزي ، جميع الأدوية تسبب زيادة الادمان الدوبامين داخل هذه الدائرة ، وإن كان من خلال آليات الجزيئية المختلفة للعمل (جاي ، 2003; كيلي ، 2004; Nestler ، 2005). وقد أدى هذا الارتباط بين زيادة انتقال الدوبامين وسلوكيات التعلم للحصول على المكافأة إلى فهم أن إطلاق الدوبامين هو حدث رئيسي لتسهيل التعلم. وهكذا ، تظهر العديد من الدراسات أن تثبيط انتقال الدوبامين يقلل من الدوافع والتعلم ، في حين أن الدوبامين المحفّز يشجع عادة على اكتساب السلوكيات المتعلمة. وقد تم الإعلان عن إطلاق الدوبامين لإضفاء فعالية على الحدث ، مما يخلق إحساسًا داخليًا بأن هذا حدث مهم نسبيًا يتطلب تطوير استجابة سلوكية (Berridge and Robinson، 1998). توجد فروق مهمة بين الدوبامين المنطلق من الأدوية المسببة للإدمان vs المحفزات البيئية ذات الصلة تحفيزي ، ويعتقد أن هذه التمييزات حاسمة لتطوير البحث عن المخدرات منظمة والقهري.

 

الشكل 2b يوضح فرقتين رئيسيتين بين إطلاق الدوبامين بعد المحفزات البيولوجية التحفيزية vs بعد التعرض لدواء إدماني. أولاً ، إن إطلاق الدوبامين عن طريق الأدوية الإدمانية يكون أكثر اتساعًا ومدّة مما يمكن تحقيقه من خلال الآليات الفسيولوجية. وببساطة ، فإن علم الأدوية يحرر الدوبامين إلى ما هو أبعد من الحدود الفسيولوجية عن طريق التغلب على آليات التوحيد القياسي الطبيعية للتحكم في إطلاق الدوبامين. على سبيل المثال ، تمنع مضادات الاكتئاب الشبيهة بالأمفيتامين إزالة الدوبامين من المشابك ، وفي بعض الحالات تعزز إطلاق الدوبامين قبل المشبكي (سيدن وآخرون، 1993) ، في حين أن أدوية أخرى مثل النيكوتين أو المواد الأفيونية تعمل على تغيير تنظيم ردود الفعل من الخلايا الدوبامين ، مما تسبب في زيادة نشاط خلية الدوبامين. وهكذا ، يعزز النيكوتين انتقال ال glلوتامات في مثير في VTA ، في حين أن المواد الأفيونية تقلل من إطلاق GABA المثبط على الخلايا العصبية الدوبامين (Nader and van der Kooy، 1997; Laviolette و van der Kooy، 2004; Pierce و Kumaresan ، 2006). الاختلاف الرئيسي الثاني هو موضح في الشكل 2b بين إطلاق الدوبامين الناجم عن المخدرات والذي ينتج عن طريق المحفزات البيولوجية ، هو أن التسامح يتطور إلى إطلاق الدوبامين عن طريق المحفزات البيولوجية ، في حين أن الأدوية المسببة للإدمان تطلق الدوبامين في كل مرة يتم فيها أخذ الدواء. في المستخدمين المزمنين ، يلزم زيادة الجرعات بسبب التسامح ، ولكن مع جرعة كافية ، يحدث زيادة الدوبامين بشكل موثوق. استثناء من هذا يشمل الانغماس مع المنشطات النفسية مثل الأمفيتامين ، والتي يمكن أن تسبب استنزاف قصير المدى من الدوبامين والمستخدمين المنشطة المزمنة الذين أبلغوا عن عدم حساسية شديدة أو التحمل للآثار التنشيط للدواء من خلال آليات غير معروفة حتى الآن (مارتينيز وآخرون، 2007). وبالتالي ، بالنسبة للمكافآت البيولوجية ، بمجرد أن يتعلم الشخص السلوك الأكثر كفاءة للحصول على مكافأة ، فإن إطلاق الدوبامين لتسهيل التعلم الإضافي ليس ضروريًا ولا يحدث (دويتش وروث ، 1990; شولتز ، 2004). ومع ذلك ، فمن المهم أن نلاحظ أن الدوبامين لا يزال يشير إلى وصول مكافأة بمحفزات مشروطة (شولتز ، 1998). على سبيل المثال ، في حين أن تسليم المكافأة الغذائية استجابة لملاحظة مشروطة قد لا يعمل بعد الآن على تنشيط انتقال الدوبامين في حيوان مدرّب ، فإن ظهور جديلة مرتبطًا سابقًا بتسليم الطعام سيزيد من إطلاق الدوبامين في الخلية ، ويفترض أنه يُعد الحيوان لبدء الطعام التكيفي استجابة سريعة. وهكذا ، في إطار المعلمات الفسيولوجية ، يخدم الدوبامين وظيفتين ، (1) لتسهيل التعلم الأولي للاستجابة التكيفية للمحفزات الهامة ، و (2) لاستدراك استرجاع المعلومات اللازمة لتنفيذ الاستجابة السلوكية التكيفية عندما تتنبأ الظروف البيئية بأن الطعام شيك. وعلى النقيض من ذلك ، فإن كل إدارة من مكافآت الدواء الإدمانية ترتبط بالإفراز الكبير للدوبامين الذي يمكن توقعه لتعزيز التعلم الجديد (أي الارتباطات الجديدة بين العقار والبيئة) أو تعزيز التعلم السابق ، وكذلك لإدانة المدمن إلى تنفيذ سلوك البحث عن المخدرات (أي الانتكاس). في النماذج الحيوانية ، قد تزيد الإشارات من الاستجابة للمنشطات ، مما ينتج عنه استجابة حساسة لجرعة معينة من المنبهات. بهذه الطريقة ، يؤدي الاستخدام المتكرر للأدوية إلى زيادة الارتباط بين الدواء وأحداث الحياة ، بينما لا تحفز المحفزات المهمة بيولوجيًا. قد يفسر هذا السبب في أن الاستخدام المتكرر للمخدرات يسبب السلوكيات التي تبحث عن المخدرات لتتعدى على جميع جوانب الحياة اليومية عندما يصبح الشخص أكثر اعتمادا.

كما هو مبين أعلاه ، فإن أدوية تعاطي مختلفة تطلق الدوبامين عبر آليات جزيئية مختلفة. أحد أفعال الإيثانول هو تنشيط النظام الأفيوني الداخلي ، بحيث إذا تم حجب المستقبلات الأفيونية بواسطة مضادات مثل النالتريكسون ، فإن زيادة الدوبامين التي يسببها الكحول لا تحدث ويتم حجب المكافأة (غونزاليس وويس ، 1998). وبالتالي ، قد تختلف المظاهر السلوكية لللدونة في المدمنين على البشر وفقا للدواء. في مدمني الهيروين ، على سبيل المثال ، ينتج عن تعاطي المخدرات المتكرر تسامحًا ملحوظًا مع إشارات مشروطة تنتج ردودًا عكسية أو عكسية على المخدرات (O'Brien ، 1975; اوبراين وآخرون، 1977). مؤشرات المخدرات في مدمني الكوكايين تنتج حمية للكوكايين وتنشيط للحاب (تشايلدرس وآخرون، 1999) مع إطلاق الدوبامين المشروط المصاحب (Volkow وآخرون، 2006). عموما ، في حالة المدمنين على البشر ، التسامح هو التكيف العصبي الأكثر ملاحظة حتى في مدمني الكوكايين (اوبراين وآخرون، 2006). هذا يؤدي إلى زيادة جرعات من الأدوية التي تديرها ذاتيا لتحقيق آثار الدواء التي تم الحصول عليها في الأصل.

الدوبامين الناجم عن المرونة العصبية: تطور ضمني للاضطرابات المنتظمة والقهرية

تتالي D1 و delta-FosB

 

ينتج عن إفراز الدوبامين بمحفزات مهمة أو عقاقير إدمانية تغييرات في كيفية تكامل العصبونات مع انتقال عصبي مثير ومثبط. آثار تفعيل مستقبلات الدوبامين معقدة وتوجد فروقات بين تنشيط D1-like vs مستقبلات تشبه D2 تعتمد على وجود التوطين قبل وبعد التشبع داخل الدائرة المحلية لنواة معينة. هناك عدد من المراجعات الممتازة التي تصف الحالة الراهنة للمعرفة فيما يتعلق بإشارات الدوبامين لأنها تتعلق بالإدمان والتعلم المدفوع (بيرك وهيمان ، 2000; نقولا وآخرون، 2000; الغندي ، 2007). لأغراضنا، الشكل 3 يوضح بعض الأحداث الرئيسية التي عجلت مباشرة بتنشيط مستقبلات D1 التي يُعتقد أنها سلالات مهمة لتطوير التغيرات الدائمة في فسيولوجيا الخلايا العصبية التي ترتكز على تأسيس سلوكات تكيفية للأحداث ذات الصلة بالمحفزات ، بالإضافة إلى سلوكيات لا تسعى إلى البحث عن المخدرات. الأهم من ذلك ، يتضمن هذا التعاقب الإشارات تغييرات في النسخ الجيني وإعادة عرض الكروماتين التي يعتقد أنها تكمن وراء الانتقال من الاستخدام الاجتماعي إلى الانتكاس المنظم والقهري. وبالتالي ، فإن تحفيز مستقبلات D1 في المخطط والقشرة يؤدي إلى زيادة cAMP ، بروتين kinase المعتمد على cAMP (PKA) ، وبروتين ربط عنصر استجابة cAMP (CREB) الذي يشجع على نسخ العديد من الجينات المتورطة في الإدمان ، مثل cfos ، deltaFosB ، هومر ، و preprodynorphin (هيرد وهيركنهام ، 1993; NESTLER وآخرون، 2001; McClung و Nestler ، 2003; بينافيدس وبيب ، 2004). الأهم من ذلك ، ارتفاع CREB في NA ، وبدرجة أقل ، تم ربط VTA بتخفيض التعزيز المستحث بالمخدرات (Carlezon وآخرون، 1998; Nestler ، 2005). على الرغم من عدم ظهور جميع الأدوية التي تسبب الإدمان زيادة CREB في المتكئين (باندي وآخرون، 2004) ، الإفراط في التعبير عن CREB في المتكئفين يثبط الآثار المجزية لمضادات الذهان ، المواد الأفيونية ، والمكافآت البيولوجية ، في حين أن الإفراط في التعبير عن السلالة المسيطرة المسيطرة CREB يعزز مكافأة الدواء (بارو وآخرون، 2002; Lu وآخرون، 2003; McClung و Nestler ، 2003). ومن المثير للاهتمام أن بعض الدراسات تظهر أن CREB ضروري للتأثيرات المجزية للأدوية والتعزيز البيولوجي (جين وآخرون، 2005; والترز وآخرون، 2005; تشوي وآخرون، 2006) ، مما يفرض إمكانية أنه في حين أن التنظيم الحاد لـ CREB مطلوب للسلوكيات المحركة ، فإن التكرار المتكرر لـ CREB يحفز التسامح مع التأثيرات المعززة لمحفزات مجزية. بعض الجينات الخاضعة للتنظيم CREB ، مثل preprodynorphin ، NAC-1 ، و Homer ، تساهم بلا شك في التأثير التعويضي زيادة CREB لتقليل قيمة مكافأة الدواء. على سبيل المثال ، يثبط الدينورفين المتزايد نشاط خلايا الدوبامين وإطلاق الدوبامين قبل المشبكي (Carlezon وآخرون، 1998; مديرو وآخرون، 2000; هيمان وآخرون، 2006) ، و overexpression الفيروسية من NAC-1 أو Homer1c في المتكئفين يثبط تطور السلوكيات الحركية الحساسة من الكوكايين المتكرر (ماكلير وآخرون، 2000; Szumlinski وآخرون، 2006). والأهم من ذلك ، أن اثنتين من هذه البروتينات ، preprodynorphin و NAC-1 تظهران زيادة منتظمة في الامتناع عن ممارسة الجنس ، مما يشير إلى تثبيط تعويضي طويل الأمد لمكافأة العقاقير (هيرد وهيركنهام ، 1993; تشا وآخرون، 1997). لسوء الحظ ، كما نوقش بالتفصيل أدناه ، قد يمتد انخفاض قيمة مكافئة الدواء أيضًا إلى المكافآت البيولوجية.

 

من بين الجينات الخاضعة للوائح CREB ، أثبتت الزيادة في منظم النسخ ، دلتا ، أنه مثير للاهتمام بشكل خاص (NESTLER وآخرون، 2001). الزيادة في العديد من المنظمين النسخية والجينات في وقت مبكر فوري من المخدرات الادمان أو المحفزات المحفزة البيولوجية ، مثل cfos ، قوس ، Homer1a ، و narp ، يقلل بعد التعرض المتكرر. في المقابل ، يتراكم الدلتا في حقول الدوبامين الطرفية في القشرة و المخطط (NESTLER وآخرون، 2001; McClung و Nestler ، 2003). يحدث هذا التراكم استجابة للإدارة المزمنة لجميع أدوية سوء الاستخدام التي تم اختبارها حتى الآن ، وكذلك استجابة للمحفزات المتكررة المحفزة بيولوجياً. وبالتالي ، فإن تراكم deltaFosB من المرجح أن يكون حاسما لتعلم وتطوير السلوكيات الدافعة بشكل عام. في حالة العقاقير المسببة للإدمان ، تمنع الاختراق الدوائي أو الوراثي لهذه السلسلة من تطوير أشكال معينة من اللدونة السلوكية المرتبطة بالإدمان ، مثل السلوكيات الحركية المتحسسة (NESTLER وآخرون، 2001; McClung و Nestler ، 2003). أكين إلى الجينات التي ينظمها CREB ، قد تكون بعض الجينات التي ينظمها المباشر daltaFosB تعويضية وتعمل على الحد من تعزيز الأدوية ، وربما البحث عن المخدرات (Nestler ، 2005). وبالتالي ، فإن تحريض Cdk5 phsophorylates الفوسفاتيز ينظم الدوبامين DARPP-32 ، وبالتالي منع الفسفرة وتفعيل بواسطة PKA (بينافيدس وبيب ، 2004). ومع ذلك ، فإن تحريض الجينات الأخرى من قبل deltaFosB يحفز على الأرجح مكافأة الدواء ، وتشير معظم الدراسات إلى أن الإفراط في التعبير عن deltaFosB يزيد من مكافأته (Kelz وآخرون، 1999; كولبي وآخرون، 2003; Zachariou وآخرون، 2006). أمثلة على تنظيم الجينات deltaFosB التي من شأنها تعزيز مكافأة الدواء تشمل تحريض GluR2 في غلاف المتكئ (Todtenkopf وآخرون، 2006) ، وقمع التعبير dynorphin (Zachariou وآخرون، 2006). الأهم من ذلك ، يبدو أن تحفيز الدلتا وفيروس جينات ومنتجاته التي ينظمها عابرة نسبياً وطبيعية أثناء الامتناع. لذلك ، على الرغم من أهميته في اكتساب سلوكيات البحث عن الأدوية ، إلا أن deltaFosB في حد ذاته ليس مثالاً على الاستبدالات العصبية المستقلبة للأدوية التي تتوسط مباشرة لتنفيذ الانتكاس المنظم أو القهري. في الواقع ، إنها الطبيعة العابرة لتعبير deltaFosB الذي يجعلها المرشح المثالي للبروتين الذي يتوسط الانتقال من الاستخدام الاجتماعي إلى تعاطي المخدرات مرة أخرى.NESTLER وآخرون، 2001). تبعاً لذلك ، في حين أن daltaFosB ينظم تعبير الجين نفسه هو عابر ، قد تكون المرونة العصبية التي تنظمها هذه الجينات مستقرة للغاية أثناء الامتناع. على سبيل المثال ، تم الإبلاغ عن زيادة دائمة في كثافة العمود الفقري شجيري في المتشابكة الخلايا الشوكية خلال الامتناع عن ممارسة الجنس الممتد من إدارة المزمنة التهديد المزمنة (روبنسون و Kolb ، 2004) ، ويتم توسط هذه الزيادة جزئيًا من خلال تحفيز deltaFosB لـ Cdk5 (Norrholm وآخرون، 2003).

باختصار ، من الواضح أن تنشيط D1 ، CREB ، وتسلسل إشارة deltaFosB ضروري لقيادة المرونة العصبية الكامنة وراء كل من التعلم بدافع بيولوجي وتطوير سلوكيات البحث عن المخدرات (Nestler ، 2001; هيمان وآخرون، 2006). ومع ذلك ، فإن أدوار التكيفات المستحثة بالمخدرات في هذا التعاقب في تنفيذ البحث عن المخدرات أو في التعرض للانتكاس أمر معقد. على سبيل المثال ، غالباً ما يظهر أن المرونة العصبية قصيرة الأمد والدائمة التي يسببها تنشيط CREB تخدم وظيفة تعويضية لتقليل انتقال الدوبامين أو الغلوتامات في المتكثلات ، في حين أن زيادة دلتا FOS ينظم تعبير الجينات بطريقة تعويضية (زيادة Cdk5 ) وداعمة للمكافأة الدوائية (زيادة GluR2 ؛ نقص دينورفين). ومن شأن هذه التعديلات عموماً أن تقلل من القيمة النسبية للمحفزات البيولوجية التحفيزية ، وهذا يمكن أن يساهم بشكل غير مباشر في التعرض الدائم للانتكاس إلى البحث عن المخدرات. وهكذا ، من خلال العمل بطريقة تعويضية لتخفيض قيمة كل المكافآت ، فإن النتائج الجزيئية الدائمة للتكثيف العابر لسلسلة الإشارات D1-CREB (على سبيل المثال ، زيادة dynorphin و NAC1 و Homer1c) تعمل على تشجيع البحث عن الأدوية لصالح الحصول على المكافآت البيولوجية.

العامل المشتق من الدماغ للعوامل العصبية المشتقة من اللدونة المتشابكة في الإدمان

هناك تغيير آخر يعتمد على الدوبامين في تخليق البروتين والذي يظهر أهمية خاصة في إنشاء المرونة العصبية الفسيولوجية بالإضافة إلى الأدوية العصبية التي يسببها الدواء وهي زيادة في عامل التغذية العصبي المشتق من الدماغ (BDNF). BDNF هو في فئة الجينات المبكرة المنظِّمة ذاتياً ، بما في ذلك Arc و c-fos و zif / 268 (Dunais و McGinty ، 1994; موراتايا وآخرون، 1996). ومع ذلك ، يبدو BDNF وقوس فريد من نوعه لأن mRNA المستحث بها بقوة ونقلها إلى dendrites عن طريق النشاط الخلوي (ستيوارد وورلي ، 2001). وله أهمية خاصة ، وعلى ما يبدو متميزة عن الجينات التي ينظمها الدايتافوس ، وكذلك الجينات الأخرى التي تعتمد على النشاط والتي يتم تنظيمها من قبل المثيرين النفسيين ، تتراكم التغيرات الدائمة في الـ BDNF مع زيادة فترات الامتناع (جريم وآخرون، 2003; Lu وآخرون، 2004a; فيليب وآخرون، 2006). أيضا ، تحفيز مستقبلات BDNF في اللوزة ، NA ، أو VTA يعزز (Horger وآخرون، 1999; Lu وآخرون، 2004b; غراهام وآخرون، 2007; Pu وآخرون، 2006) ، في حين أن microinjection من BDNF في PFC يمنع البحث عن المخدرات (Berglind وآخرون، 2007) ، مشيرا إلى أن أقرب إلى تفعيل daltaFosB ، BDNF يخدم دورا فسيولوجيا عامة في دعم المرونة العصبية التي تم اغتصابها من قبل الأدوية الإدمانية في نهاية المطاف إلى إنشاء الانتكاس المنظم والاضطهاد.

ومن المعروف جيدا BDNF لتشجيع أشكال اللدونة متشابك الاستثارة ، مثل التنشيط على المدى الطويل في وقت مبكر ومتأخر المرحلة (LTP) ، وأيضا تعزيز تشكيل العمود الفقري شجيري (Bramham و Messaoudi ، 2005). وتتنوع الآليات الكامنة وراء ما هو بشكل عام تعزيز في انتقال مثير ، وتشمل زيادة لرسو السفن حويصلة متشابك ، وزيادة الإفراج الغلوتامات ، وتشجيع الإشارات NMDA بعد المشبكي. بالنظر إلى هذه الآليات الخلوية ، ليس من المستغرب أن يكون BDNF متورطًا في المرونة العصبية التي تقوم عليها عمليات التعلم والذاكرة الطبيعية. فيما يتعلق بإدمان المخدرات ، يتوسط BDNF التقوية المستمرة للانتقال مثير للإشعاع على خلايا الدوبامين في VTA تم الحصول عليها عن طريق تعاطي الكوكايين المتكرر (Pu وآخرون، 2006) ، جنبا إلى جنب مع الإفراج orexin (Borgland وآخرون، 2006) ، يمكن أن تساهم في سلسلة مثيرة من الملاحظات من LTP في potented في VTA الخلايا الدوبامين بعد إدارة واحدة من المخدرات الإدمان (لمراجعة هذه النتائج وكيف أنها قد تسهم في استقراء أشكال دائمة من المرونة العصبية التي تكمن وراء الانتكاس ، انظر Jones and Bonci، 2005). والأهم من ذلك ، أن مستوى BDNF في VTA ، وكذلك NA و amygdala ، يزداد بشكل تدريجي خلال الامتناع عن ممارسة الجنس (جريم وآخرون، 2003). تم افتراض هذه الزيادة التدريجية لتأكيد الزيادة التدريجية في البحث عن الأدوية التي تحدث أثناء انسحاب الكوكايين ، والتي قد تحدث ، جزئيا ، عن طريق زيادة تعبير مستقبلات الدوبامين D3 (Guillin وآخرون، 2001; لو فول وآخرون، 2005). حقيقة أن BDNF ترتفع عن طريق إدارة المخدرات الحادة وأيضا لا تزال مرتفعة في مناطق معينة من الدماغ بعد الامتناع عن ممارسة الجنس الموسعة يدل على هذا البروتين باعتباره مرشح المرونة العصبية مستقرة التي قد تسهم في كل من الحصول على المخدرات ، وتنفيذ البحث عن المخدرات بعد تمديد فترات الامتناع.

المرونة العصبية العابرة المرتبطة بالموقع الجزيئي للعمل الدوائي

كما تم وصف أشكال انتقالية أخرى من المرونة العصبية الناجمة عن المخدرات الإدمانية. ومع ذلك ، على النقيض من مسار إشارات D1-CREB-deltaFosB ، فإن أحداث التشوير هذه تكون أكثر تحديدًا للعقاقير الفردية. على سبيل المثال ، ترتبط التغييرات في ناقلات الدوبامين بمثيرات psychostimulants شبيهة بالأمفيتامين (دوس وآخرون، 2002) ، لوحظ تغيرات مستقبلات GABA-A بعد تناول الكحول المزمن (تشارلتون وآخرون، 1997) ، و nicotine desensitizes مستقبلات النيكوتين (Mansvelder و McGehee ، 2000). تساهم هذه التغيرات الخاصة بالعقاقير بفروق دقيقة مهمة في الإدمان على كل دواء ، خاصة أن متلازمات الانسحاب تحتوي على خصائص فريدة لكل فئة من فئات الأدوية. كذلك ، تؤثر التغييرات الخاصة بالعقاقير على الدوائر الحرجة للمكافأة والتعلم الطبيعي للمخدرات. بشكل عام ، تكون التأثيرات الخاصة بالمخدرات خارج نطاق المراجعة الحالية والتي تركز على ما يبدو أنه سمات مشتركة لدماغية الدماغ مشتركة مع معظم أو كل تعاطي المخدرات والمبدأ العام ، كما يتم تقاسمها مع المحفزات الحيوية التحفيزية.

ملخص المرونة العصبية المتضمنة اكتساب استخدام المخدرات والانتقال من استخدام المخدرات الاجتماعية إلى الانتكاس المنظم والقهري

الشكل 4 يوضح فئات زمنية مختلفة من المرونة العصبية المرتبطة بالاستخدام المتكرر للعقاقير المسببة للإدمان والامتناع عن ممارسة الجنس لاحقا. من المهم أن نلاحظ أن التجارب التي أجريت مع الإدارة المتكررة لتهريب العقاقير ، وإلى أفيونيات أقل بدرجة أقل ، توفر غالبية المعلومات التي تستند إليها الأنماط المبينة في الشكل 4a. ثلاث فئات عامة مقترحة. تشمل الفئة الأولى استقراء الجينات المعتمدة على النشاط عن طريق الإدارة الحادة ، وتطوير القدرة على تحمل هذا التحريض بعد تكرار الإدارة. تتضمن البروتينات في هذه الفئة c-fos و Arc و Homer1a و narp و zif / 268. الأهم من ذلك ، بعد فترة من الامتناع عن ممارسة الجنس ، ينحسر التسامح ويمكن أن تحرض هذه البروتينات مرة أخرى عن طريق العلاج النفسي الحاد ، في كثير من الأحيان على مستويات أو مع أنماط التعبير المختلفة عن تلك التي يسببها أول تعرض للعقار. يعتقد أن هذه البروتينات حاسمة في بدء المرونة العصبية اللازمة لاكتساب سلوكيات جديدة ، وكذلك إعادة تجميع السلوكيات المتعلمة ، بما في ذلك البحث عن المخدرات.

 

الفئة الثانية تتميز بالبروتينات التي يزداد أو ينخفض ​​تدريجياً مع التعرض المتكرر للعقاقير ، ويتحمل فترات مختلفة من الامتناع. يتم إظهار فئتين فرعيتين في الشكل 4b. يتضمن الأول تغييرات البروتين التي تستمر لساعات إلى أيام في حالة الامتناع عن ممارسة الجنس وتتوافق عادةً مع التغييرات المرتبطة ارتباطًا وثيقًا بالموقع الجزيئي للعمل. يتم تمييز الفئة الفرعية الأخرى من خلال تراكم deltaFosB ، حيث يمكن أن تستمر المستويات المرتفعة لأيام أو أسابيع. يُعتقد أن هذه الفئة الفرعية الأخيرة تساهم في اكتساب التعلم المحفز ، ولكن الأهم من ذلك ، استجابة لتكرار تعاطي المخدرات ، تم افتراض أن deltaFosB يتوسط في الانتقال من استخدام الأدوية الاجتماعية إلى الاستخدام الانتكاس (Nestler ، 2005).

تحتوي الفئة الثالثة على بروتينات مرتفعة أو منخفضة بعد الامتناع عن الاستمرار لفترة طويلة. يتم اعتبار فئتين فرعيتين في الشكل 4c. النوع الأول يتجسد من قبل BDNF الذي يتراكم في مناطق معينة من الدماغ بعد إعطاء نفسية متكررة ويتطور هذا التراكم مع زيادة مدة الامتناع عن ممارسة الجنس (جريم وآخرون، 2003; Lu وآخرون، 2004a). سيتم النظر في الفئة الفرعية الثانية بمزيد من التفصيل أدناه ، وتحتوي على البروتينات التي لا تتغير بشكل ملحوظ أثناء تعاطي المخدرات ، ولكنها مرتفعة أو منخفضة أثناء الامتناع عن ممارسة الجنس. من المفترض أن هذه الفئة تحتوي على أحداث عصبية من المحتمل أن تكون مسؤولة عن حالة الضعف إلى الانتكاس. لم يتم إثبات أن معظم هذه التغيرات المستمرة تحدث استجابة للتعرض المتكرر للمحفزات البيولوجية التحفيزية وقد تكون مؤشرات حيوية لعلم الأعصاب من الإدمان.

أعلى الصفحة 

حماية البيئة العصبية التي قد تروّج لمخاطر التعرض للضرر

كما هو موضح أعلاه ، بمجرد أن يتم تعلم السلوك المصمم للحصول على مكافأة أو تجنب نتيجة سلبية ، يتغير دور الدوبامين من واحد من تعزيز التعلم الجديد إلى واحد من تمكين استخدام المعلومات المتعلمة لتنفيذ الاستجابة السلوكية التكيفية بفعالية (شولتز ، 2004). على النقيض من ذلك ، يظهر انتقال الغلوتامات من القشرة الدماغية و ديسكورتيكس (على سبيل المثال ، اللوزة و الحصين) في الدائرة الحركية المخطط (بما في ذلك NA) كأمر بالغ الأهمية لتنفيذ السلوك المكتسب (Kalivas و Volkow ، 2005). علاوة على ذلك ، يُعتقد أنه مع تنفيذ السلوك بشكل متكرر ، فإن دور إسهال الغلوتامات القشرية من PFC و amygdala في NA ، يصبح أقل أهمية لصالح إسقاط الغلوتامات من المناطق القشرية الحسية الحركية إلى المخطط الظهري (Everitt and Robbins، 2005). بهذه الطريقة ، يتطور السلوك من كونه عملية إعلانية تتضمن وظائف تنفيذية قبل الجبهية إلى سلوك معتاد يستفيد من دائرة الذاكرة العاملة (بارنز وآخرون، 2005). من الناحية الفيزيولوجية ، يمكن أن يكون هذا الانتقال من السلوك التصريح إلى السلوكيات التلقائية متكيفًا عن طريق السماح للسلوكيات المتعلمة بالاستمرار بكفاءة دون تدخل واعي ، وإذا تغيرت المحفزات أو المحفزات المهمة تحفيزيًا ، تتدخل الوظائف التنفيذية لعرقلة هذه العادة كجزء من تطوير سلوك تكيفي جديد مناسبة للتغير البيئي. في حالة البحث عن المخدرات ، فإن هذا الانتقال من دارة الفص الجبهي إلى دارة المحرك عادة ما يدل على فقدان السيطرة والانتكاس القهري. مهم لعلم الإدمان ، قدرة الدارة الأمامية الجبهية ، التقريرية للتدخل والتشويش على عادات البحث عن المخدرات تضعف ، مما يزيد من صعوبة اتخاذ القرار التنفيذي بالتدخل في البحث عن المخدرات (Everitt and Robbins، 2005; Kalivas و Volkow ، 2005). إن فهم الفسيولوجيا العصبية التي تعزز هذا التحول غير المؤكد من الانتقال إلى البحث عن الأدوية القهرية ، والضعف في إعادة تنشيط السيطرة قبل الجبهية على البحث عن المخدرات يتطلب فهم المرونة العصبية الخلوية الدائمة الناجمة عن تعاطي المخدرات المتكرر. على وجه الخصوص ، ينطوي هذا على تحديد التغيرات في انتقال الجلوتامات وظهور hypofrontality التي تسمح لاستئناف المخدرات للمضي قدما دون تدخلات واعية (Jentsch and Taylor، 1999; Goldstein و Volkow ، 2002).

دائم Neuroplasticity في الدارات الغلوتامات القشرية: تصوير عصبي الإنسان

وقد تم تصور الكثير من المرونة العصبية في الدوائر القشرية مباشرة في المدمنين باستخدام أساليب التصوير العصبي المختلفة. وبالتالي ، هناك انخفاض عام في القياسات الجبهية الأمامية الجبهية من الأيض الخلوي وتدفق الدم لدى الأفراد المدمنين على مجموعة متنوعة من الأدوية المختلفة ، تتراوح من الكوكايين إلى المواد الأفيونية إلى الكحول (Goldstein و Volkow ، 2002). وهذا يشمل مناطق مثل القشرة الحزامية الأمامية والقلوية المدارية. نظرا للعلاقة بين تفعيل الحافز الأمامي والتفاعل مع السلوكيات الدوافع ذات الصلة بيولوجياً (Rilling وآخرون، 2002) ، وبين تفعيل القشرة المدارية البطنية والقدرة على تبديل السلوك المدروس جيداً إلى سلوك تكيفي جديد (كولب وآخرون، 2004) ، وقد وصفت هذه hypofrontality كمؤشر قوي على انخفاض القدرة على تنظيم البحث عن المخدرات. كما تم الإبلاغ عن انخفاض في الخلايا العصبية القشرية الجبهية في مدمني كوكائين خالين من المخدرات (فرانكلين وآخرون، 2002) ، ولكن من غير المعروف ما إذا كانت هذه المؤشرات الوظيفية والتشريحية لضعف المرض هي عوامل الضعف الموجودة قبل استخدام الكوكايين أو آثار استخدام المنشطات المزمنة. من المثير للاهتمام ، عندما تتعرض إلى جديلة مرتبطة سابقاً بتعاطي المخدرات التي تثير الرغبة في المخدرات ، هناك تنشيط ملحوظ في PFC ، بما في ذلك القشرة الحزامية الأمامية والبطنية المدارية (Goldstein و Volkow ، 2002; ويلسون وآخرون، 2004; Kalivas و Volkow ، 2005). في العديد من الدراسات ، ارتبطت زيادة النشاط في PFC إيجابيا مع كثافة الرغبة الناجم عن جديلة للدواء. وهكذا ، فإن التفاضل في النشاط قبل الجبهي بين خط الأساس والمستويات التي تحفزها مؤشرات العقاقير أكبر مما يحدث في موضوع الضبط استجابةً إلى الإشارات المرتبطة بالمكافأة البيولوجية ، مثل المحفزات البصرية المثيرة للذكاء. علاوة على ذلك ، تماشياً مع الإدمان الذي يتميز جزئياً بتخفيض الاستجابة للمكافآت البيولوجية ، عندما تعرض مُدمنو الكوكايين بحافز جنسي ، كان التنشيط المسبق للفص الجبهي ضعيفًا بشكل ملحوظ مقارنةً بالضوابط (Garavan وآخرون، 2000). كما تم الإبلاغ عن جهود لمقاومة الشغف استجابة لمنبهات الكوكايين لزيادة نشاط الفص الجبهي (تشايلدرس وآخرون، 2007) ، مما يشير إلى أن وظيفة الجبهي ضعف يمكن أن تكون متورطة في عدم القدرة على مقاومة الانتكاس.

هناك نتيجة مدهشة أخرى من دراسات التصوير العصبي تشير إلى انخفاض الاستجابة إلى المكافأة البيولوجية لدى المدمنين ، وهو انخفاض في تنشيط مستقبلات الدوبامين استجابة للجرعات المنخفضة من المثيرات النفسية (Volkow وآخرون، 2004, 2005). وبالتالي ، فإن إطلاق الدوبامين المستحث بالميثيلفينيديت في المخطط هو ضعف في مدمني الكوكايين بالنسبة إلى موضوعات التحكم. أيضا ، بغض النظر عن تعاطي المخدرات المسيطرة ، يظهر المدمنون مستويات منخفضة لمستقبلات D2 في المخطط (Volkow وآخرون، 2004). وبقدر ما تشير إلى أن مستقبلات D2 المنخفضة تشير إلى إعاقة انتقال الدوبامين ، فليس من المستغرب أن يبلغ المدمنون عن انخفاضات في مستويات عالية أو متعة استجابة للميثيلفينيديت بالنسبة إلى أفراد التحكم. في المقابل ، في حين أن الميثيلفينيديت يحفز الرغبة الشديدة القوية في المدمنين ، ليس هناك شغف في موضوعات المقارنة. ومع ذلك ، تختلف غير المخدرات باستخدام موضوعات التحكم وفقا لكثافة مستقبلات D2 مخطط لها. أولئك ذوو كثافة D2 المنخفضة يفيدون عن تأثيرات إيجابية وممتعة من methylphenidate ، في حين أن أولئك الذين لديهم كثافة D2 أعلى لا يحبون تأثيرات المنبهات (Volkow وآخرون، 2002). يوازي هذا الاستنتاج في المواد البشرية الطبيعية اكتشاف مماثل في الرئيسيات غير البشرية (Nader and Czoty، 2005).

مجتمعة ، تشير هذه الدراسات تصوير الأعصاب إلى تغييرات دائمة في الدوائر mesocorticolimbic. وهكذا ، في حالة خط الأساس ، فإن المدمن هو النفع النسبي نسبيا للمثيرات المحفزة البيولوجية ، كما يتضح من اثنين من عمليات التكيف العصبي ، (1) انخفاض النشاط في PFC ، و (2) خفض مستويات مخطط لمستقبلات الدوبامين D2. ربما حتى أكثر أهمية لعلم الإدمان ، هو ضعف القدرة على المحفزات ذات الصلة بيولوجيا لتفعيل PFC. وبالمثل ، فإن الإطلاقات المستحثة دوائيا من الدوبامين في الجسم المخطط والإحساس الذاتي المرتبط بالارتفاع أو اللذة يضعف. ومع ذلك ، المنشطات المرتبطة بالمخدرات تفعيل PFC بشكل ملحوظ في المدمنين بطريقة ترتبط رغبة المخدرات. إذا أخذنا معا ، فإن بيانات تصوير الأعصاب هذه توفر قالبًا من الدوائر العصبية للميزات الأساسية للإدمان ؛ استجابة مفرطة وغير مضبوطة للعقاقير ، ورد فعل ضعيف أو غير مناسب للمحفزات الهامة بيولوجيًا.

دائم Neuroplasticity في الدوائر الدرقية الغلوتامات: نماذج حيوانية

لفهم الأساس الخلوي لكيفية حدوث هذه التغييرات في دارات الكوركولاميك ، ونأمل أن نحدد آليات لعكس أو مواجهة التغييرات ، من الضروري استخدام النماذج الحيوانية ، التي تسمح بتحليل ميكانيكي أكثر. والأهم من ذلك ، أن الحيوانات التي تدار ذاتيًا والتي تسبب الإدمان على البشر ، والانتقال القائم على أساس الدارات من اكتساب الأدوية التي تعتمد على الدوبامين إلى إدمان المخدرات التي تعتمد على الغلوتامات واضح في دراسات الحيوانات.

النموذج الأكثر استخدامًا من الانتكاس ينطوي على تدريب الفئران على إعطاء الدواء بشكل ذاتي ، ووضع الحيوان في الامتناع القسري إما مع أو بدون تدريب على الانقراض ، ثم إعادة تعريض الحيوانات لسياق العقاقير ، أو الإشارات المرتبطة على وجه التحديد بتوصيل الدواء ، أو الإجهاد أو الدواء نفسه (ابشتاين وآخرون، 2006). واستجابة لهذه المحفزات ، سيشارك الحيوان المدرَّب في المخدرات في البحث عن المخدرات حتى في حالة عدم الحصول على المخدرات.

وقد اشتملت الدراسات المبكرة على الانتكاس في الحيوانات على استخدام الجرذان التي تعتمد على الأفيون والمعالجة بالنالوكسون أو النالتريكسون. تم حجب مكافأة الأوبيات وبعد الاستجابة الأولية المتزايدة ، حدثت تنازلات سريعة (ديفيس وسميث ، 1974). في الآونة الأخيرة ، تم العثور على إدارة الكحول الذاتي لتنشيط نظام الأفيون الذاتية المنشأ إنتاج إفراز الدوبامين في NA والكحول تسعى في الحيوان (غونزاليس وويس ، 1998). سوف تظهر الفئران المدربة على تناول الكحول ذاتيًا ومن ثم إعطاء النالتريكسون توقفًا عن زيادة الدوبامين في NA وتوقف الكحول عن تناول الطعام بنفسها. ينعكس هذا النموذج الانقراض المباشر في مدمني الكحول من البشر الذين أبلغوا عن نقص أو نقص مكافئ الكحول عند معالجتهم بالنالتريكسون (Volpicelli وآخرون، 1995).

في الآونة الأخيرة ، تعطل العديد من نوى الدماغ مع ناهضات GABA أو مركبات تثبط إمكانات العمل ، تم تخطيط نوى الدماغ اللازمة لتنفيذ البحث عن المخدرات (McFarland و Kalivas ، 2001; انظر ، 2002; مكفارلاند وآخرون، 2004). نتائج هذه الدراسات التي أجريت على مدى العقد الماضي هي موازية بشكل ملحوظ مع دراسات التصوير البشري المذكورة آنفا. المخطوطة الجانبية الظهارية هي منطقة الدماغ التي ثبت أنها إلزامية بغض النظر عن طريقة تحريض الدواء ، أو وجود أو غياب التدريب على الانقراض. هذا يحدد مشاركة دارة السيارات التقليدية في سلوك مدرب جيدًا مثل البحث عن المخدرات. والمثير للدهشة ، أنه ما لم تخضع الحيوانات للتدريب على الانقراض ، فإن البحث عن الدواء الذي يسببه وضع الحيوانات مرة أخرى في سياق العقار لا يتأثر بتثبيط أي بنية دماغية أخرى مرتبطة بالتعلم المتحرك أو الرغبة الشديدة في دراسات التصوير العصبي للمدمنين (على سبيل المثال ، المناطق PFC أو اللوزة أو NA) (فوكس وآخرون، 2006). ومع ذلك ، إذا كان الحيوان يخضع لتدريبات الانقراض ، فإن البحث عن المخدرات الذي يسببه الإشارات ، أو الإجهاد ، أو الدواء نفسه يشغل دائرة أكثر إثراء بكثير ، تحتوي على الدوائر المحددة في التصوير البشري للمدمنين. على سبيل المثال ، إذا قام مُجرب محليًا بمنع أي من النوى في الدائرة المتسلسلة التي تحتوي على إسقاط الدوبامين من VTA إلى PFC الظهري ، فإن إسقاط glutamate من PFC إلى NA أو إسقاط GABA / peptide من المتكثف إلى الشاحب البطني (نائب الرئيس) ، يتم حظر البحث عن المخدرات في حيوان مطفأ. وهكذا ، فإن التدريب على الانقراض ينطوي على مناطق دماغية تشارك في معالجة تفصيلية وعاطفية أكثر في سلوك البحث عن المخدرات (McFarland و Kalivas ، 2001; انظر ، 2002; مكفارلاند وآخرون، 2004) ، مما يدل على تأكيد التشكيل السلوكي التنفيذي. في مقابل التدريب على الانقراض الذي يحقق السيطرة السلوكية ، فإن مقدار البحث عن المخدرات (على سبيل المثال ، الضغط بالضغط) المستحث بسياق الدواء في الحيوانات الممتنعفة يكون أعلى من طلب الدواء المستحث في الحيوانات المبطنة (فوكس وآخرون، 2006). معا ، تشير بيانات الدوائر والبيانات السلوكية إلى أن الدائرة الأكثر إثراء المرتبطة ببحث المخدرات في المواد المطفأة تعمل على تنظيم البحث عن المخدرات. يدعم هذا الاحتمال ، التدريب على الانقراض يحفز GluR1 و GluR2 مستقبلات الجلوتامات في NA من الجرذان المدربة على الكوكايين (ساتون وآخرون، 2003). وبالمثل ، ينطوي التدريب على الانقراض في الحيوانات المخيفة على تنشيط القشرة اللعابية التي تصل إلى NA (سييرا-ميركادو وآخرون، 2006). وهكذا ، تماماً كما تسعى التدخلات النفسية الاجتماعية في المدمنين على البشر إلى استعادة السيطرة التنفيذية على عادات البحث عن المخدرات ، فإن التدريب على الانقراض في الحيوانات ينطوي على داء قبل الجبهي أكثر إثراءًا يُعدّل البحث عن الدواء استجابةً للإشارات أو الإجهاد أو الدواء نفسه.

تتجلى أوجه التشابه في دارات الفص الجبهي بين الحيوانات المدربة على المخدرات والمدمنين على الإنسان من خلال الارتفاع المثير في انتقال الغلوتامات أثناء البحث عن المخدرات. وهكذا ، أظهرت الفئران التي تم تدريبها على التدبير الذاتي للكوكايين أو الهيروين زيادة ملحوظة في إطلاق الغلوتامات المشبكية في NA استجابةً لدوافع المخدرات التي يسببها الإجهاد أو المخدرات (مكفارلاند وآخرون، 2003, 2004). علاوة على ذلك ، يتم إلغاء هذا الارتفاع عن طريق تثبيط PFC الظهري ، ولا يحدث في أي من الأملاح المالحة أو مجموعات الكوكايين المهددة أو الهيروين. وبعبارة أخرى ، بغض النظر عن تعاطي المخدرات المتكرر ، إذا لم تشترك الحيوانات في سلوك البحث عن المخدرات ، فلا يوجد إفراز خاطئ للغلوتامات المشبكية. وبناءً عليه ، فإن تناول الدواء الحاد وحده لا يكفي لتفعيل مسار الجلوتاميت قبل الجبهي ، بل يتم توظيف هذا المسار بواسطة الحيوانات التي تتعلم مهمة البحث عن عقار. والأهم من ذلك ، لم يلاحظ أي زيادة في الغلوتامات أثناء البحث عن الغذاء في الحيوانات المدربة على الطعام الذي يدير نفسه بنفسه ، مما يشير إلى أن هذه المرونة العصبية لا يتم تحفيزها من خلال تعلم السعي للحصول على مكافآت بيولوجية (مكفارلاند وآخرون، 2003). دعمًا لأهمية خلل التنظيم في إفراز الغلوتامات في قيادة سلوك البحث عن المخدرات ، فإن الإدارة المتناغمة لمضادات الغلوتامات تمنع البحث عن الدواء ، كما يفعل تعطيل PFC (كورنيش وكاليفاس ، 2000; Di Ciano and Everitt، 2001). في الآونة الأخيرة ، تم دراسة بعض المرونة العصبية الجزيئية التي تتوسط خلل تنظيم إسقاطات الغلوتامات قبل الجبهية إلى NA. بالإضافة إلى ذلك ، تم التحقيق في بعض النتائج المستمرة للإفراز المتكرر للجلوتامات أثناء البحث عن المخدرات.

المرونة العصبية المساهمة في نقل الغلوتامات غير المنظم

مع استمرار إطلاق الغلوتامات المعززة ، فإن اللدونة الجزيئية المناظرة تستمر أيضًا. المفتاح بين هذه التعديلات الجزيئية هو تقليل تنظيم التبادل بين السيستامين والغلوتامات (xc−) (خباز وآخرون، 2003). xc− هي خطوة تحديد المعدل التي تحصل فيها الخلايا على السيستين لتكوين الجلوتاثيون المضاد للأكسدة داخل الخلايا ، ويحدث ذلك عن طريق تبادل امتصاص أحد السيستين مقابل إطلاق جزيء واحد من الغلوتامات داخل الخلايا إلى الفضاء خارج الخلوي (ماكبين ، 2002). عادة ، يؤدي هذا الإفراز الغلوتاماتي nonsynaptic في مستويات في الفضاء خارج الخلية كافية لتحفيز مستقبلات المثبوتة presulaptic metabotropic aputceptic (mGluR) ، وبالتالي تثبيط إطلاق glutamate متشابك (موران وآخرون، 2005). ومع ذلك ، خفضت xc− في NA بعد الكوكايين المزمن يزيل هذا تثبيط منشط ، وزيادة احتمال الافراج عن glutamate متشابك. ويقترن هذا الانخفاض في النغمة بتخفيض الإشارات من خلال mGluRs قبل المشبكي ، التي يعتقد أنها تنجم عن زيادة فسفرة المستقبلات (Xi وآخرون، 2002) ، وتحريض البروتين يسمى المنشط من G- البروتين الإشارات 3 (AGS3) ، والذي يعمل على الحد من إشارات مستقبلات من خلال جيα صنف من البروتينات G (Blumer و Lanier ، 2003; باورز وآخرون، 2004; ياو وآخرون، 2005). هذه العلاقة موضحة في الشكل 5.

 

ويعتقد أن الإفراز المتكرر غير المنظم للجلتامامات المشبكية خلال الحلقات المتكررة في البحث عن الدواء يسهم في عدد من التغيرات المستمرة بعد المشبكي. الأساسي من بين هذه هي التغييرات الراسخة في كثافة العمود الفقري الشجيري ينظر إليها في NA والمناطق القشرية قبل الجبهية بعد تكرار تعاطي المخدرات الإدمانية (روبنسون و Kolb ، 2004). من المعروف أن تطبيق الغلوتامات على الخلايا العصبية في الثقافة يغير من كثافة العمود الفقري ، إما زيادة أو نقصان اعتماداً على كمية تحفيز مستقبلات الغلوتامات وربما الأنواع الفرعية المحفزة (Lippman and Dunaevsky، 2005; ريتشاردز وآخرون، 2005). وبالتالي ، قد لا يكون من المستغرب أنه اعتمادًا على الدواء الذي يتم تناوله بشكل مزمن ، هناك زيادة (مضادات نفسية) أو نقصان (opioids) في كثافة العمود الفقري (روبنسون و Kolb ، 1999, 2004; Jedynak وآخرون، 2007). إن الآليات الخلوية الكامنة وراء المرونة العصبية التي تنظم مورفولوجيا العمود الفقري هي منطقة ناشئة من النشاط البحثي المكثف للغاية. ومع ذلك ، فإن تنظيم الهيكل الخلوي الأكتيني الذي يمكن أن يستقر أو يغيّر مورفولوجيا العمود الفقري هو مرشح رئيسي لعملية قد تكمن وراء التغيرات في كثافة العمود الفقري (راو وكريغ ، 2000; Lisman ، 2003; Blanpied و Ehlers ، 2004; ماتوس ، 2005). وفقا لذلك ، هناك زيادة دائمة في ركوب الأكتين بعد الانسحاب من إدارة المداواة النفسية المزمنة (جميع وآخرون، 2006). تحدث الزيادة في دورة الأكتين ، على الأقل جزئياً ، من انخفاض في كيناز الليم ، الذي ينظم بشكل حاسم إزالة البكتريا من نوع F-actin ، وكذلك نضوج العمود الفقري (منغ وآخرون، 2002; Soosairajah وآخرون، 2005). بالإضافة إلى التعديلات في مورفولوجيا العمود الفقري ، فإن نتيجة أخرى لزيادة ركوب الأكتين هي التغييرات في تهريب البروتينات إلى الغشاء بعد المشبكي (كاساي وآخرون، 2003). على الرغم من أنه ليس بالضرورة نتيجة لزيادة نشاط الأكتين ، فإن التغير الحرج المحتمل في اتجار مستقبلات ما بعد التشظي هو زيادة دائمة في غشاء مستقبلات الغلوتامات AMPA (Mangiavacchi و Wolf ، 2004; تعرض جيد للشمس وآخرون، 2005; بودرو وولف ، 2005). من المدهش أن الزيادة في مستقبلات AMPA ترتبط بعدم القدرة على إحداث اكتئاب طويل الأمد (والذي يرتبط عمومًا بمستقبلات AMPA مخفضة) (مارتن وآخرون، 2006). على الرغم من أن هذه النتيجة قد تم التنافس عليها مؤخرًا في دراسة تظهر أنه بعد الانسحاب من الكوكايين ، هناك زيادة ملحوظة في تيار AMPA الحالي في الخلايا الشوكية المتكئة (Kourrich وآخرون، 2007). بشكل عام ، يرتبط الارتباط الإلكتروفيزيولوجي للإدمان في الخلايا الشوكية المتكافلة حاليًا بمساحة من الارتباك في الأدبيات (كاليفاس و هو ، 2006).

ومن المثير للاهتمام أن تنشيط مستقبلات BDNF يعزز ركوب الأكتين ويعدل كثافة العمود الفقري (Bramham و Messaoudi ، 2005) ، مشيرا إلى أن الارتفاع التدريجي المذكور سابقا من BDNF أثناء الانسحاب قد يسهم مباشرة في التكيف الدائم في انتقال مثير. في تناقض ظاهر مع هذه الفرضية ، فإن تحفيز مستقبلات BDNF في المتكثفات يشجع على البحث عن الكوكايين (غراهام وآخرون، 2007) ، كما تم استنباط تأثير من خلال منع ركوب الأكتين في NA (جميع وآخرون، 2006). ومع ذلك ، كشفت دراسة حديثة أن إطلاق سراح BDNF في المتكئفين بعد تناوله في PFC منع كل من المخدرات التي يسببها الكوكايين والإفراج عن الغلوتامات المرتبطة بالكوكايين - تسعى (Berglind وآخرون، 2007). تم التكهن بأن BDNF المدارة في PFC تم نقله بشكل متناظر وإطلاقه في NA لإنتاج هذا التأثير السلوكي (مذبح وآخرون، 1997). وبالتالي ، فإن الإفراج الداخلي من BDNF من afferents prefrontal في NA قد تنتج تأثير مختلف عن microinjecting الكميات الدوائية.

على الرغم من أن المرونة العصبية الدائمة في NA و striatum قد تعكس انعدام التحسس الملاحظة في مدمني التصوير العصبي ، فمن المفترض أن المرونة العصبية الدائمة تحدث أيضًا بشكل مباشر في الـ PFC. وبالفعل ، فإن الإدارة المتكررة لمرض السكتة الدماغية تزيد من كثافة العمود الفقري الشجيري في الخلايا الهرمية قبل الجبهية (روبنسون و Kolb ، 2004). على النقيض من الخلايا الشوكية في المتكئة حيث ترتبط زيادة كثافة العمود الفقري بإثارة غشاء أقل جوهرية (تشانغ وآخرون، 1998) ، يبدو أن الخلايا الهرمية قبل الجبهية أكثر تحفيزًا بسهولة (دونغ وآخرون، 2005). وهذا يتناسب مع الزيادة الكبيرة في الغلوتامات المُسْتَخْدَعَة في الـ NA التي يتم إنتاجها أثناء البحث عن الأدوية ، وقد يرتبط جزئياً بالتعاملات العصبية الخلوية ، مثل تقليل التشوير عبر المستقبلات المترافقة مع Gi بسبب ارتفاع AGS3 (Kalivas وآخرون، 2005). تبعاً لذلك ، في حين أن تغيرات مستقبلات D2 بوساطة مستقبلات الخلايا قبل الجبهية تبدو ضعيفة بعد الانسحاب من الكوكايين المزمن ، فإن تأثيرات تنشيط مستقبلات D1 Gs-coupled يتم زيادتها (نوغيرا وآخرون، 2006). هذا قد يساهم في زيادة الإثارة وفقدان الغشاء البينيفيلي في الخلايا العصبية قبل الجبهية بعد الكوكايين المزمن (Trantham وآخرون، 2002) ، كما يعزز تحفيز مستقبلات D1 إدخال مستقبل AMPA في الغشاء (تعرض جيد للشمس وآخرون، 2005). حقيقة أن تحفيز مستقبلات D1 في الـ PFC مطلوب من أجل استعادة البحث عن عقار يتناسب مع هذه الإمكانية (Capriles وآخرون، 2003; صن وريبك ، 2005).

ملخص المرونة العصبية التي ينطوي عليها تنفيذ الانتكاس المنظم والقهري

كما هو مبين في الشكل 4c، أشكال من المرونة العصبية التي تدوم خلال الامتناع عن ممارسة الجنس توفر ركائز neopoplastic الكامنة وراء الضعف الدائم للانتكاس في الإدمان. مجموعة متنوعة من الدراسات تدعم زيادة إطلاق الغلوتامات قبل الجبهية في NA كوسيط حاسمة من البحث عن المخدرات. وبالمثل ، من المرجح أن تساهم التغيرات التي طرأت على تشوير الغلوتامات بعد المشبكي ، بما في ذلك التغيرات المورفولوجية في الخلايا العصبية المخطط لها في هذه التغييرات. إن اللدونة الخلوية التي ترتكز على كل من نقص الضغط خلال خط الأساس والاستجابة القوية من PFC والمخرجات إلى NA أثناء البحث عن المخدرات أو الرغبة في المخدرات بدأت في التوضيح ، وكما هو موضح أدناه ، تشكل مواقع عمل محتملة جديدة لتطوير العلاجات الدوائية لعلاجها. إدمان.

أعلى الصفحة 

اتجاهات المستقبل وتداعيات سريرية

مع زيادة فهمنا للدارات الآلية والخلوية التي يزيد فيها التعرض المتكرر للمخدرات من قابلية الانتكاس ، تصبح الأهداف الجديدة المحتملة للأدوية واضحة. كيف تنقل هذه الضعف بين الانتكاس المنظم والاضطهاد المنطقي لتطوير أدوية جديدة ، فضلا عن زيادة فهم الطرق التي قد تحسن الأدوية نتائج العلاجات النفسية والاجتماعية.

تحويل القهري لتنظيم الانتكاس

باستخدام العلاجات الدوائية لتسهيل قدرة المدمنين على إشراك أكثر ، عمليات صنع القرار في الانتكاس أمر بالغ الأهمية للحد من الانتكاس القهري. كما هو موضح أعلاه ، فإن الانتقال إلى الانتكاس الذي أصبح عادة يعتمد على دائرة الذاكرة العاملة غير الواعية ينطوي على فقدان تنظيم الجبهي. مع بعض تعاطي المخدرات يتجلى هذا من خلال العجز المعرفي في الوظائف المتعلقة بالاهتمام ، والاندفاع والقدرة على تغيير السلوك على أساس المعلومات الجديدة. واستناداً إلى هذه النتائج ، يبدو أن المعالجة الهرمونية الدوائية أو مكافحة المرونة العصبية المنتجة في الـ PFC لتنظيم دارات العادة القاتلة هي نهج قيم. وكما هو مبين أعلاه ، فإن التغييرات الجزيئية تنطوي على تخفيض واضح للمكافأة البيولوجية من خلال تقليل انتقال الدوبامين ، وزيادة قبل الجبهية لتترافق انتقال الغلوتامات لدفع السعي إلى المخدرات إلى الأمام. وبالتالي ، فإن العقاقير التي تغير انتقال الدوبامين ، أو انتقال الغلوتامات أو انتقال GABA هي مرشحة محتملة. علاوة على ذلك ، يتم تلوين إسقاط GABA من NA مع مجموعة متنوعة من نيوروببتيد (McGinty ، 2007) ، وهذه الببتيدات ، فضلا عن الآخرين في corticolimibic هي أيضا مرشحة لتطوير المخدرات.

Dopaminergics

 

يخضع انتقال الدوبامين للتغييرات التفاضلية اعتمادًا على النوع الفرعي للمستقبل. وبالتالي ، هناك انخفاض في تشوير مستقبلات D2 (Volkow وآخرون، 2004) ، زيادة محتملة في تشوير D1 (Kalivas وآخرون، 2005) ، وارتفاع ملحوظ في مستقبلات D3 نتيجة لزيادة دائمة في BDNF (Neisewander وآخرون، 2004). هذا يجعل من الصعب التنبؤ بطريقة أفضل لاستهداف انتقال الدوبامين. ومع ذلك ، هناك بيانات ممتازة قبل السريرية تدعم استخدام مضادات D3 لتثبيط البحث عن المخدرات (Xi وآخرون، 2006).

Glutamatergics

 

استنادا إلى المرونة العصبية المبينة أعلاه ، يبدو أن حظر إطلاق الغلوتامات المشبكية المرتبطة ببحث الأدوية هو نهج ممتاز لتقليل الحافز للانتكاس. ومع ذلك ، لا يمكن استخدام مضادات كاملة لمستقبلات الغلوتامات الأيونية الخافضة للتوتر بسبب الآثار الجانبية غير المقبولة. تبعا لذلك ، هناك مجموعة متنوعة من الآليات الدوائية الناشئة عن تعديل بدلا من منع انتقال الغلوتامات. وقد دخلت بعض هذه المركبات التجارب السريرية بالفعل وتظهر فعالية متواضعة. على سبيل المثال ، الأكوامبروسيت والتوبيراميت لديهم إجراءات ضعيفة مثل مضادات مستقبل AMPA (Myrick and Anton، 2004; Cubells ، 2006). تم الإبلاغ عن توبيراميت لتقليل الانتكاس في مدمني الكوكايين (Kampman وآخرون، 2004). أيضا ، modafinil و N- الأسيتيل سيستئين الذي يعمل على زيادة الغلوتامات خارج الخلية ، وبالتالي تحفيز تثبيط mGluR المستحث بإطلاق الغلوتامات المشبكية أظهرت فعالية في تعاطي الكوكايين أو الرغبة الحثية على التوالي ، على التوالي (Dackis وآخرون، 2005; LaRowe وآخرون، 2007). ذكرت ثلاثة مختبرات مستقلة (Dackis ، 2004; مالكولم وآخرون، 2006; ذكر الأيل وآخرون، 2007) أن modafinil يقلل من ارتفاع الكوكايين ربما عن طريق زيادة الغلوتامات خارج الخلية وتنشيط mGluR المثبطة كما هو موضح أعلاه. علاوة على ذلك ، في النماذج قبل السريرية ، تم إثبات أن mGluR2 / 3 من المحفّزات تمنع البحث عن المخدرات (بابتيستا وآخرون، 2004; بيترز وكاليفاس ، 2006).

GABAergics

 

تظهر النماذج قبل السريرية للكوكايين والهيروين أن تناقص إطلاق GABA إلى VP بواسطة affaents NA مرتبط بالبحث عن المخدرات (Caille and Parsons، 2004; مشيك وآخرون، 2005). دعمًا لأهمية هذا التكيف ، أظهرت العقاقير التي تعزز انتقال GABA وعودًا بالدراسات الإكلينيكية والسريرية ، vigabatrin (مثبط GABA transferase) ، gabapentin (الآلية غير واضحة) ، و baclofen (منبهات GABAb). يشار إلى القارئ لمحات عامة حديثة عن استخدام GABAergics في علاج إدمان المخدرات (O'Brien ، 2005; Vocci و Ling ، 2005).

Peptidergics

 

يتم colocalized العديد من neuropeptides مع GABA في الإسقاط من NA ، بما في ذلك neurotensin ، مادة P ، dynorphin ، و CART (McGinty ، 2007). على الرغم من أن معرفتنا بكيفية مساهمة هذه الببتيدات أو عدم تنظيمها في تنظيم البحث عن المخدرات بوساطة المتكئين إلى الإسقاط الشقاء ضعيفة نسبيًا ، فقد ثبت أن منع مستقبلات إنكفالالين في نائب الرئيس يمنع البحث عن الكوكايين في النماذج الحيوانية (مشيك وآخرون، 2005) ، وهو تأثير ربما يساهم في فائدة النالتريكسون في إدمان الإيثانول (Vocci و Ling ، 2005).

استنتاجات

على الرغم من التقدم المهم في فهمنا للمرونة العصبية الكامنة وراء تطور الإدمان والتعرض الدائم للانتكاس ، إلا أننا في مرحلة مبكرة جدا في القدرة على تطبيق هذه المعرفة الجديدة لعلاج المدمنين. على الرغم من أن لدينا بعض المرشدين الدوائية المثبتة لتنظيم النقل العصبي بين الخلايا العصبية في الدوائر التي تبين أنها مهمة ، فمن الصعب التلاعب في المرونة العصبية المنتجة في الإشارات داخل الخلايا التي هي حرجة للغاية للإدمان. وينتظر استخدام هذه المعلومات الجديدة تطوير مركبات انتقائية للبروتينات المستهدفة في مسارات الإشارة ، والأهم من ذلك ، يعني توصيل المركبات. ومع ذلك ، فإن أشكال المرونة العصبية التي تم تحديدها حتى الآن تشير إلى الطريق نحو العلاجات المستقبلية التي ستتوفر مع تطور تقنية التوصيل.

أعلى الصفحة 

ملاحظة

الإفصاح

عمل الدكتور أوبراين كمستشار في السنوات الثلاث الماضية لمختبرات Alkermes و Cephalon و Forest و McNeil. ليس لدى الدكتور كاليفاس ما يفصح عنه.

أعلى الصفحة 

مراجع حسابات

1. Altar CA، Cai N، Bliven T، Juhasz M، Conner JM، Acheson AL وآخرون (1997). النقل المتقدم لعامل التغذية العصبية المشتق من الدماغ ودوره في الدماغ. Nature 389: 856-860. | مقالة | مجلات | ISI | ChemPort |
2. APA (1987). الدليل التشخيصي والإحصائي للاضطرابات النفسية. الطبعة الثالثة ، منقحة (DSM III-R). In: American Psychiatric Association: Washington، DC.
3. Baker DA، McFarland K، Lake RW، Shen H، Tang XC، Toda S وآخرون (2003). تكمن عمليات التكيف العصبي في تبادل السيستين والغلوتامات وراء انتكاس الكوكايين. نات نيوروسسي 6: 743-749. | مقالة | مجلات | ISI | ChemPort |
4. Baptista MA، Martin-Fardon R، Weiss F (2004). التأثيرات التفضيلية لمستشعر مستقبلات الغلوتامات 2 / 3 LY379268 metabotate على الترميم المشروط vs التعزيز الأولي: مقارنة بين الكوكايين ومعزز تقليدي قوي. J Neurosci 24: 4723-4727. | مقالة | مجلات | ISI | ChemPort |
5. بارنز تي دي ، كوبوتا واي ، هو دي ، جين دي زد ، جرايبيل إيه إم (2005). يعكس نشاط الخلايا العصبية المخططية الترميز الديناميكي وإعادة ترميز الذكريات الإجرائية. Nature 437: 1158-1161. | مقالة | مجلات | ISI | ChemPort |
6. Barrot M، Olivier JD، Perrotti LI، DiLeone RJ، Berton O، Eisch AJ وآخرون (2002). يتحكم نشاط CREB في النواة المتكئة في بوابات الاستجابات السلوكية للمنبهات العاطفية. Proc Natl Acad Sci USA 99: 11435-11440. | مقالة | مجلات | ChemPort |
7. بينافيدس DR ، بيب جا (2004). دور Cdk5 في تعاطي المخدرات واللدونة. Ann NY Acad Sci 1025: 335–344. | مقالة | مجلات | ISI | ChemPort |
8. Berglind W، See R، Fuchs R، Branham R، Whitfield T، Miller S وآخرون (2007). يؤدي تسريب الـ BDNF إلى قشرة الفص الجبهي الإنسي إلى إبطال سلوك البحث عن الكوكايين. Eur J Neurosci 26: 757 – 766. مظاهرة أن الإفراج عن المشبكي من BDNF يمكن تحسين البحث عن المخدرات. | مقالة | مجلات |
9. Berke JD ، Hyman SE (2000). الإدمان والدوبامين والآليات الجزيئية للذاكرة. الخلايا العصبية 25: 515-532. | مقالة | مجلات | ISI | ChemPort |
10. Berridge K ، Robinson T (1998). ما هو دور الدوبامين في المكافأة: تأثير المتعة ، أم مكافأة التعلم ، أو بروز الحافز؟ مراجعة الدماغ الدقة 28: 309-369. | مقالة | مجلات | ISI | ChemPort |
11. Blanpied TA ، Ehlers MD (2004). التشريح المجهري للعمود الفقري الشجيري: المبادئ الناشئة لعلم الأمراض المشبكي في الأمراض النفسية والعصبية. بيول للطب النفسي 55: 1121-1127. | مقالة | مجلات | ISI |
12. بلومر جي ، لانير إس إم (2003). البروتينات الملحقة لأنظمة إشارات البروتين G: منشطات إشارات البروتين G وغيرها من البروتينات غير المستقبلة التي تؤثر على حالة تنشيط البروتينات G. قنوات المستقبلات 9: 195 - 204. | مقالة | مجلات | ISI | ChemPort |
13. Borgland SL، Taha SA، Sarti F، Fields HL، Bonci A (2006). يعتبر Orexin A الموجود في VTA أمرًا بالغ الأهمية لتحريض اللدونة المتشابكة والتوعية السلوكية للكوكايين. الخلايا العصبية 49: 589-601. | مقالة | مجلات | ISI | ChemPort |
14. بودرو إيه سي ، وولف مي (2005). يرتبط التحسس السلوكي للكوكايين بزيادة تعبير سطح مستقبل AMPA في النواة المتكئة. J Neurosci 25: 9144-9151. | مقالة | مجلات | ISI | ChemPort |
15. باورز MS ، McFarland K ، بحيرة RW ، بيترسون YK ، Lapish CC ، غريغوري ML وآخرون (2004). منشط للإشارات G-protein 3: حارس البوابة لتوعية الكوكايين والبحث عن المخدرات. الخلايا العصبية 42: 269-281. | مقالة | مجلات | ISI | ChemPort |
16. برامهام سي آر ، المسعودي إي (2005). وظيفة BDNF في اللدونة المتشابكة للبالغين: فرضية التوحيد المشبكي. بروغ نيوروبيول 76: 99-125. | مقالة | مجلات | ISI | ChemPort |
17. Caille S، Parsons LH (2004). الهيروين عن طريق الحقن في النفس يقلل من تدفق GABA في الشعاب البطنية: أ في الجسم الحي دراسة غسيل الكلى في الفئران. Eur J Neurosci 20: 593-596. | مقالة | مجلات | ISI |
18. Capriles N ، Rodaros D ، Sorge RE ، Stewart J (2003). دور لقشرة الفص الجبهي في إعادة البحث عن الكوكايين في الجرذان بسبب الإجهاد والكوكايين. علم الأدوية النفسية (بيرل) 168: 66-74. | مقالة | مجلات | ChemPort |
19. الكاردينال RN ، Everitt BJ (2004). الآليات العصبية والنفسية الكامنة وراء التعلم الشهية: روابط لإدمان المخدرات. نيوروبيول بالعملة 14: 156–162. | مقالة | مجلات | ISI | ChemPort |
20. Carlezon WA، Thome J، Olson VG، Lane-Ladd SB، Brodkin ES، Hiroi N وآخرون (1998). تنظيم مكافأة الكوكايين بواسطة CREB. العلوم 282: 2272-2274. | مقالة | مجلات | ISI | ChemPort |
21. Centonze D ، Siracusano A ، Calabresi P ، Bernardi G (2005). إزالة الذكريات المسببة للأمراض: علم الأعصاب من العلاج النفسي. مول نيوروبيول 32: 123-132. | مقالة | مجلات | ISI | ChemPort |
22. تشا إكس واي ، بيرس آر سي ، كاليفاس بي دبليو ، ماكلير سا (1997). يتم زيادة NAC-1 ، وهو مرنا لدماغ الفئران ، في النواة المتكئة بعد ثلاثة أسابيع من تناول الكوكايين الذاتي المزمن. J Neurosci 17: 6864–6871. | مجلات | ISI | ChemPort |
23. Charlton ME، Sweetnam PM، Fitzgerald LW، Terwilliger RZ، Nestler EJ، Duman RS (1997). تنظم إدارة الإيثانول المزمن التعبير عن GABA_A المتلقي ₁ و ₅ الوحدات الفرعية في المنطقة القطنية البطنية والحصين. نيوروتشيم ياء 68: 121-127. | مجلات | ISI | ChemPort |
24. شيفر السادس ، مورون جا ، هوب ب ، ريا دبليو ، شيبنبرغ تي إس (2000). يمنع تنشيط مستقبلات Kappa-opioid حدوث تغييرات في النقل العصبي للدوبامين القشري المتوسط ​​الذي يحدث أثناء الامتناع عن تعاطي الكوكايين. علم الأعصاب 101: 619-627. | مقالة | مجلات | ISI | ChemPort |
25. Childress AR ، Mozley PD ، McElgin W ، Fitzgeral J ، Reivich M ، O'Brien CP (1999). التنشيط الحوفي أثناء اشتهاء الكوكايين الناجم عن التلميح. Am J Psychiatry 156: 11-18. | مجلات | ISI | ChemPort |
26. Childress AR، Wang Z، Li Z، Erman R، Hole A، MacDouball M وآخرون (2007). ركائز الدماغ للتذوق الكوكايين الناجم عن التلويث (GO!) و sinhibition (STOP) كما يتضح من التعلم المصنف آلة. كلية على مشاكل الاعتماد على المخدرات الاجتماع السنوي ، مدينة كيبيك (مجردة).
27. Choi KH ، Whisler K ، Graham DL ، Self DW (2006). يقلل التخفيض الناجم عن مضادات المعنى في النواة المتكئة لعنصر استجابة AMP الدوري المرتبط بالبروتين من تعزيز الكوكايين. علم الأعصاب 137: 373-383. | مقالة | مجلات | ISI | ChemPort |
28. كولبي كر ، ويسلر ك ، ستيفن سي ، نستلر إي جيه ، سيلف دي دبليو (2003). يعزز الإفراط في التعبير عن نوع الخلية من نوع DeltaFosB الحافز للكوكايين. علم الأعصاب ي 23: 2488 - 2493. | ISI | ChemPort |
29. كورنيش ج ، كاليفاس ب (2000). يؤدي انتقال الجلوتامات في النواة المتكئة إلى حدوث انتكاس في إدمان الكوكايين. J Neurosci 20 (RC89): 81-85. | مجلات | ISI | ChemPort |
30. كوبيلز جي إف (2006). توبيراميت لإدمان الكوكايين. مندوب الطب النفسي بالعملة 8: 130-131. | مقالة | مجلات |
31. داكيس كاليفورنيا (2004). التطورات الحديثة في العلاج الدوائي لاعتماد الكوكايين. مندوب الطب النفسي بالعملة 6: 323 - 331. | مقالة | مجلات |
32. داكيس كاليفورنيا ، كامبمان كم ، لينش كغ ، بيتيناتي إتش إم ، أوبراين سي بي (2005). تجربة مزدوجة التعمية مضبوطة بالغفل من مودافينيل للاعتماد على الكوكايين. علم الأدوية النفسية والعصبية 30: 205-211. | مقالة | مجلات | ISI | ChemPort |
33. ديفيس دبليو إم ، سميث إس جي (1974). استخدام النالوكسون للقضاء على سلوك البحث عن الأفيون: الحاجة إلى انقراض التعزيز المشروط. بيول للطب النفسي 9: 181-189. | مجلات | ISI | ChemPort |
34. Daws LC، Callaghan PD، Moron JA، Kahlig KM، Shippenberg TS، Javitch JA وآخرون (2002). يزيد الكوكايين من امتصاص الدوبامين وتعبير سطح الخلية لناقلات الدوبامين. Biochem Biophys Res Commun 290: 1545-1550. | مقالة | مجلات | ISI | ChemPort |
35. دوتش أيه واي ، روث آر إتش (1990). محددات التنشيط الناجم عن الإجهاد لنظام الدوبامين القشري الجبهي. Prog Brain Res 85: 357–393. | مجلات |
36. دي سيانو بي ، إيفريت بج (2001). التأثيرات المنفصلة للعداء لمستقبلات NMDA و AMPA / KA في النواة المتكئة والقذيفة على سلوك البحث عن الكوكايين. علم الأدوية النفسية والعصبية 25: 341-360. | مقالة | مجلات | ISI | ChemPort |
37. Dong Y، Nasif FJ، Tsui JJ، Ju WY، Cooper DC، Hu XT وآخرون (2005). اللدونة التي يسببها الكوكايين لخصائص الغشاء الجوهري في الخلايا العصبية الهرمية لقشرة الفص الجبهي: التكيفات في تيارات البوتاسيوم. J Neurosci 25: 936-940. | مقالة | مجلات | ISI | ChemPort |
38. دونيس جي بي ، ماكجينتي جي إف (1994). يؤدي تناول الكوكايين الحاد والمزمن إلى تغيير تفاضلي في عامل النسخ الأفيوني والنووي mRNAs. المشبك 18: 35-45. | مقالة | مجلات | ChemPort |
39. El-Ghundi M، O'Dowd BF، George SR (2007). نظرة ثاقبة على دور الدوبامين في التعلم والذاكرة. Rev Neurosci (تحت الطبع).
40. إبستين د إتش ، بريستون كوالالمبور ، ستيوارت جيه ، شاهام واي (2006). نحو نموذج الانتكاس الدوائي: تقييم صلاحية إجراء الاستعادة. علم الأدوية النفسية (بيرل) 189: 1-16. | مقالة | مجلات | ChemPort |
41. Everitt BJ، Robbins TW (2005). الأنظمة العصبية من التعزيز لإدمان المخدرات: من الإجراءات إلى العادات للإكراه. Nat Neurosci 8: 1481 – 1489. أول توضيح واضح للانتقال من الغلوتامات قبل الجبهية إلى الغلوتامات القشرية المخدومة كدواء المدمن التحولات من ينظم إلى إلحاق القهري. | مقالة | مجلات | ISI | ChemPort |
42. Filip M ، Faron-Gorecka A ، Kusmider M ، Golda A ، Frankowska M ، Dziedzicka-Wasylewska M (2006). التعديلات في BDNF و trkB mRNAs بعد علاجات الكوكايين الحادة أو المحسسة والانسحاب. دقة الدماغ 1071: 218-225. | مقالة | مجلات | ISI | ChemPort |
43. Franklin TR، Acton PD، Maldjian JA، Grey JD، Croft JR، Dackis CA وآخرون (2002). انخفاض تركيز المادة الرمادية في القشرة المعزولة ، المدارية الأمامية ، الحزامية والمؤقتة لمرضى الكوكايين. بيول للطب النفسي 51: 134 - 142. | مقالة | مجلات | ISI | ChemPort |
44. Fuchs RA، Branham RK، See RE (2006). مختلف الطبقات العصبية تتوسط كوكايين تسعى بعد الامتناع عن ممارسة الجنس vs التدريب الانقراض: دور حاسم ل putamen الظهري الظهري. J Neurosci 26: 3584 – 3588. مظاهرة حاسمة أن التدريب على انقراض يفرض دائرة أكثر إثراء في الانتكاس إلى البحث عن المخدرات. | مقالة | مجلات | ISI | ChemPort |
45. Garavan H، Pankiewicz J، Bloom A، Cho JK، Sperry L، Ross TJ وآخرون (2000). شغف الكوكايين الناجم عن جديلة: الخصوصية التشريحية العصبية لمتعاطي المخدرات ومحفزات المخدرات. Am J الطب النفسي 157: 1789 - 1798. | مقالة | مجلات | ISI | ChemPort |
46. Goldstein RA ، Volkow ND (2002). إدمان المخدرات وأساسه البيولوجي العصبي الأساسي: دليل التصوير العصبي لتورط القشرة الأمامية. Am J Psychiatry 159: 1642–1652. | مقالة | مجلات | ISI |
47. Gonzales RA ، Weiss F (1998). قمع السلوك المعزز بالإيثانول بواسطة النالتريكسون مع تخفيف الزيادة التي يسببها الإيثانول في مستويات الدوبامين في الديالة في النواة المتكئة. ياء علم الأعصاب 18: 10663-10671. | ISI | ChemPort |
48. جراهام دي ، إدواردز إس ، باشتيل آر كيه ، ديليون آر جي ، ريوس إم ، سيلف دي دبليو (2007). نشاط BDNF الديناميكي في النواة المتكئة مع تعاطي الكوكايين يزيد من الإدارة الذاتية والانتكاس. Nat Neuroscience 10: 1029-1037. | مقالة | ChemPort |
49. Grimm JW، Lu L، Hayashi T، Hope BT، Su TP، Shaham Y (2003). الزيادات المعتمدة على الوقت في مستويات بروتين عامل التغذية العصبية المشتق من الدماغ داخل نظام الدوبامين الميزوليفي بعد الانسحاب من الكوكايين: الآثار المترتبة على حضانة شغف الكوكايين. نيوروسسي ي 23: 742-747. | مجلات | ISI | ChemPort |
50. Guillin O ، Diaz J ، Carroll P ، Griffon N ، Schwartz JC ، Sokoloff P (2001). يتحكم BDNF في تعبير مستقبلات الدوبامين D3 ويؤدي إلى التحسس السلوكي. طبيعة 411: 86-89. | مقالة | مجلات | ISI | ChemPort |
51. Hart CL، Haney M، Vosburg SK، Rubin E، Foltin RW (2007). يتم تخفيض الإدارة الذاتية للكوكايين المدخن بواسطة Modafinil. Neuropsychopharmacology (منشور عبر الإنترنت ، 13 June 2007).
52. هورجر با ، إياسير كاليفورنيا ، بيرهاو إم تي ، ميسر سي جيه ، نستلر إي جيه ، تايلور جي آر (1999). تعزيز النشاط الحركي والمكافأة المشروطة للكوكايين بواسطة عامل التغذية العصبية المشتق من الدماغ. J Neurosci 19: 4110-4122. | مجلات | ISI | ChemPort |
53. هيرد يل ، هيركينهام إم (1993). التغيرات الجزيئية في نيوسترياتوم مدمني الكوكايين البشريين. المشبك 13: 357-369. | مقالة | مجلات | ISI | ChemPort |
54. هايمان سي ، مالينكا آر سي ، نستلر إي جيه (2006). الآليات العصبية للإدمان: دور التعلم والذاكرة المرتبطين بالمكافأة. Annu Rev Neurosci 29: 565-598. | مقالة | مجلات | ISI | ChemPort |
55. جاي TM (2003). الدوبامين: ركيزة محتملة لدونة التشابك وآليات الذاكرة. Prog Neurobiol 69: 375-390. | مقالة | مجلات | ISI | ChemPort |
56. Jedynak JP ، Uslaner JM ، Esteban JA ، Robinson TE (2007). اللدونة الهيكلية التي يسببها الميتامفيتامين في المخطط الظهري. Eur J Neurosci 25: 847-853. | مقالة | مجلات | ISI |
57. جينش ك ، تايلور جيه (1999). الاندفاع الناتج عن الخلل الوظيفي الجبهي في تعاطي المخدرات: الآثار المترتبة على التحكم في السلوك من خلال المنبهات المتعلقة بالمكافأة. يسيكوفارماكول 146: 373-390. | مقالة | ISI |
58. جين ش ، بلندي جا ، توماس سا (2005). مطلوب بروتين رابط لعنصر استجابة AMP الدوري لسلوك رعاية الأم الطبيعي. علم الأعصاب 133: 647-655. | مقالة | مجلات | ISI | ChemPort |
59. Jones S، Bonci A (2005). اللدونة متشابك والإدمان على المخدرات. Curr Opin Pharmacol 5: 20 – 25. تلخص هذه المراجعة بشكل جيد دور VTA في الانتقال بين المرونة العصبية القصيرة والطويلة الأجل. | مقالة | مجلات | ISI | ChemPort |
60. Kalivas PW ، Hu XT (2006). تثبيط مثير في إدمان المنبهات النفسية. الاتجاهات العصبية 29: 610 - 616. | مقالة | مجلات | ISI | ChemPort |
61. Kalivas PW ، Volkow N ، Seamans J (2005). دافع لا يمكن السيطرة عليه في الإدمان: علم الأمراض في انتقال الغلوتامات قبل الجبهية المتكئة. الخلايا العصبية 45: 647-650. | مقالة | مجلات | ISI | ChemPort |
62. Kalivas PW ، Volkow ND (2005). الأساس العصبي للإدمان: علم أمراض الدافع والاختيار. Am J الطب النفسي 162: 1403-1413. | مقالة | مجلات | ISI |
63. Kampman KM، Pettinati H، Lynch KG، Dakis C، Sparkman T، Weigley C وآخرون (2004). تجربة تجريبية لتوبيراميت لعلاج إدمان الكوكايين. إدمان المخدرات 75: 233-240. | مقالة | مجلات | ISI | ChemPort |
64. كاساي هـ ، ماتسوزاكي م ، نوجوتشي ج ، ياسوماتسو إن ، ناكاهارا إتش (2003). العلاقات الهيكلية والاستقرار والوظيفة من العمود الفقري شجيري. الاتجاهات العصبية 26: 360–368. | مقالة | مجلات | ISI | ChemPort |
65. كيلي AE (2004). الذاكرة والإدمان: الدوائر العصبية المشتركة والآليات الجزيئية. Neuron 44: 161 – 179. بيان واضح جدا للتداخل بين التعلم بدوافع طبيعية وتطوير الإدمان. | مقالة | مجلات | ISI | ChemPort |
66. Kelz MB، Chen J، Carlezon Jr WA، Whisler K، Gilden L، Beckmann AM وآخرون (1999). يتحكم التعبير عن عامل النسخ deltaFosB في الدماغ في الحساسية للكوكايين. طبيعة 401: 272-276. | مقالة | مجلات | ISI | ChemPort |
67. كولب ب ، بيليس إس ، روبنسون تي إي (2004). اللدونة ووظائف القشرة الأمامية المدارية. برين كوجن 55: 104-115. | مقالة | مجلات | ISI |
68. Kourrich S ، Rothwell PE ، Klug JR ، Thomas MJ (2007). تتحكم تجربة الكوكايين في اللدونة المشبكية ثنائية الاتجاه في النواة المتكئة. J Neurosci 27: 7921-7928. | مقالة | مجلات | ISI | ChemPort |
69. LaLumiere R، Kalivas P (2006). مكافأة والمخدرات من سوء المعاملة. In: Kesner R، Martinez J (eds). علم الأعصاب من الذاكرة والتعلم ، 2nd edn. الصحافة الأكاديمية: نيويورك. pp 459 – 483.
70. LaRowe S، Myrick H، Hedden S، Stroud Z، Mardikian P، Saladin M وآخرون (2007). يتم تقليل رغبة الكوكايين من قبل N- أسيتيل سيستئين. Am J Psychiatry 164: 1115-1117. | مقالة | مجلات |
71. Laviolette SR ، van der Kooy D (2004). البيولوجيا العصبية لإدمان النيكوتين: سد الفجوة من الجزيئات إلى السلوك. نات ريف نيوروسسي 5: 55-65. | مقالة | مجلات | ISI | ChemPort |
72. لو فول ب ، دياز جيه ، سوكولوف ب (2005). يزيد التعرض الفردي للكوكايين من تعبير مستقبلات BDNF و D3: الآثار المترتبة على تكييف الدواء. نيوروريبورت 16: 175 - 178. | مقالة | مجلات | ISI | ChemPort |
73. ليبمان ج ، دونافسكي أ (2005). تشكل العمود الفقري الشجيري واللدونة. J نيوروبيول 64: 47-57. | مقالة | مجلات | ISI | ChemPort |
74. ليسمان ج (2003). إجراءات أكتين في نمو المشبك الناتج عن LTP. العصبون 38: 361-362. | مقالة | مجلات | ISI | ChemPort |
75. لو ل ، ديمبسي ج ، ليو سي ، بوسرت جم ، شاهام واي (2004 ب). يؤدي تسريب واحد من عامل التغذية العصبية المشتق من الدماغ إلى المنطقة السقيفية البطنية إلى تقوية طويلة الأمد للكوكايين بعد الانسحاب. J Neurosci 24: 1604–1611. | مقالة | مجلات | ISI | ChemPort |
76. لو L ، جريم JW ، هوب BT ، Shaham Y (2004a). حضانة حنين الكوكايين بعد الانسحاب: مراجعة للبيانات قبل السريرية. Neuropharmacology 47 (Suppl 1): 214 – 226. نظرة عامة لطيفة على أهمية المرونة العصبية التي تتطور خلال الامتناع عن ممارسة الجنس والعواقب السلوكية لللدونة التقدمية. | مقالة | مجلات | ISI | ChemPort |
77. لو L ، Grimm JW ، Shaham Y ، Hope BT (2003). التكيفات العصبية الجزيئية في المنطقة المتكئة والبطنية السقيفية خلال الأيام التسعين الأولى من الامتناع القسري عن تعاطي الكوكايين الذاتي في الفئران. J Neurochem 90: 85–1604. | مقالة | مجلات | ISI | ChemPort |
78. Mackler SA، Korutla L، Cha XY، Koebbe MJ، Fournier KM، Bowers MS وآخرون (2000). NAC-1 هو بروتين في الدماغ POZ / BTB يمكن أن يمنع التحسس الناجم عن الكوكايين في الفئران. J Neurosci 20: 6210-6217. | مجلات | ISI | ChemPort |
79. Malcolm R، Swayngim K، Donovan JL، DeVane CL، Elkashef A، Chiang N وآخرون (2006). تفاعلات مودافينيل والكوكايين. Am J تعاطي المخدرات والكحول 32: 577-587. | مقالة | مجلات | ISI |
80. Mangiavacchi S ، Wolf ME (2004). يزيد تحفيز مستقبل الدوبامين D1 من معدل إدخال مستقبلات AMPA على سطح النواة المستنبتة التي تتكئ الخلايا العصبية من خلال مسار يعتمد على بروتين كيناز أ. J Neurochem 88: 1261–1271. | مقالة | مجلات | ISI | ChemPort |
81. Mansvelder HD ، McGehee DS (2000). تقوية طويلة المدى للمدخلات المثيرة لمناطق المكافأة في الدماغ بالنيكوتين. العصبون 27: 349-357. | مقالة | مجلات | ISI | ChemPort |
82. Martin M ، Chen BT ، Hopf FW ، Bowers MS ، Bonci A (2006). تلغي الإدارة الذاتية للكوكايين بشكل انتقائي LTD في صميم النواة المتكئة. Nat Neurosci 9: 868–869. | مقالة | مجلات | ISI | ChemPort |
83. Martinez D، Narendran R، Foltin RW، Slifstein M، Hwang DR، Broft A وآخرون (2007). يتم إضعاف إفراز الدوبامين الناجم عن الأمفيتامين بشكل ملحوظ في الاعتماد على الكوكايين والتنبؤ باختيار تعاطي الكوكايين ذاتيًا. Am J الطب النفسي 164: 622-629. | مقالة | مجلات | ISI |
84. ماتوس أ (2005). نمو العمود الفقري الشجيري: قصة مستمرة. نيوروبيول بالعملة 15: 67-72. | مقالة | مجلات | ISI | ChemPort |
85. ماكبين جي جي (2002). امتصاص السيستين الدماغي: قصة ناقلتين. اتجاهات علم فارماكول 23: 299-302. | مقالة | مجلات | ISI | ChemPort |
86. McClung CA ، Nestler EJ (2003). تنظيم التعبير الجيني ومكافأة الكوكايين بواسطة CREB و DeltaFosB. Nat Neurosci 6: 1208-1215. | مقالة | مجلات | ISI | ChemPort |
87. مكفارلاند K ، Davidge SB ، Lapish CC ، Kalivas PW (2004). الدوائر الحوفية والحركية الكامنة وراء إعادة سلوك البحث عن الكوكايين الناجم عن صدمة القدم. J Neurosci 24: 1551-1560. | مقالة | مجلات | ISI | ChemPort |
88. McFarland K ، Kalivas PW (2001). تتوسط الدوائر التي يسببها الكوكايين في إعادة سلوك البحث عن المخدرات. J Neurosci 21: 8655-8663. | مجلات | ISI | ChemPort |
89. مكفارلاند K ، Lapish CC ، Kalivas PW (2003). يؤدي إطلاق الغلوتامات قبل الجبهية إلى قلب النواة المتكئة إلى إعادة السلوك الناجم عن تعاطي الكوكايين إلى وضعه السابق. J Neurosci 23: 3531–3537. | مجلات | ISI | ChemPort |
90. McGinty JF (2007). توطين GABA مع مواد أخرى نشطة عصبيًا في العقد القاعدية. Prog Brain Res 160: 273-284. | مجلات | ChemPort |
91. منغ Y ، Zhang Y ، Tregoubov V ، Janus C ، Cruz L ، Jackson M وآخرون (2002). التشكل غير الطبيعي للعمود الفقري وتحسين LTP في LIMK-1 الفئران بالضربة القاضية. الخلايا العصبية 35: 121-133. | مقالة | مجلات | ISI | ChemPort |
92. موران مم ، مكفارلاند K ، ميلينديز ري ، كاليفاس بي دبليو ، سيمانز جي كي (2005). ينظم تبادل السيستين / الغلوتامات تثبيط مستقبلات الغلوتامات الموجهة للأيض قبل المشبك للانتقال الاستثاري والتعرض للسعي وراء الكوكايين. ياء نيوروسسي 25: 6389-6393. | مقالة | مجلات | ISI | ChemPort |
93. موراتالا آر ، إليبول ب ، فاليجو إم ، جرايبيل إيه إم (1996). التغييرات على مستوى الشبكة في التعبير عن بروتينات fos-jun المحرضة في المخطط أثناء علاج الكوكايين المزمن والانسحاب. العصبون 17: 147-156. | مقالة | مجلات | ISI | ChemPort |
94. ميريك إتش ، أنطون آر (2004). التطورات الحديثة في العلاج الدوائي لإدمان الكحول. مندوب الطب النفسي بالعملة 6: 332–338. | مقالة | مجلات |
95. نادر ك ، فان دير كوي د (1997). تقوم حالة الحرمان بتبديل الركائز البيولوجية العصبية التي تتوسط المكافأة الأفيونية في المنطقة القطعية البطنية. J Neurosci 17: 383-390. | مجلات | ISI | ChemPort |
96. Nader MA، Czoty PW (2005). التصوير PET للمستقبلات الدوبامين D2 في نماذج القرود من تعاطي الكوكايين: الاستعداد الوراثي vs التعديل البيئي. Am J Psychiatry 162: 1473–1482. | مقالة | مجلات | ISI |
97. Neisewander JL، Fuchs RA، Tran-Nguyen LT، Weber SM، Coffey GP، Joyce JN (2004). الزيادات في ارتباط مستقبلات الدوبامين D3 في الفئران التي تتلقى تحديًا للكوكايين في نقاط زمنية مختلفة بعد تناول الكوكايين الذاتي: الآثار المترتبة على سلوك البحث عن الكوكايين. علم الأدوية النفسية والعصبية 29: 1479-1487. | مقالة | مجلات | ISI | ChemPort |
98. نستلر إي (2001). الأساس الجزيئي للإدمان الكامن وراء اللدونة طويلة الأمد. رؤيا الطبيعة ٢: ١١٩- ١٢٨. | مقالة | ISI | ChemPort |
99. Nestler EJ (2005). هل هناك مسار جزيئي مشترك للإدمان؟ Nat Neurosci 8: 1445 – 1449. نظرة عامة ممتازة على اللدونة الجزيئية الناتجة عن الأدوية المسببة للإدمان ، مع التركيز على تحديد اللدونة التي تعمم بين الأدوية. | مقالة | مجلات | ISI | ChemPort |
100. Nestler EJ ، Barrot M ، Self DW (2001). DeltaFosB: مفتاح جزيئي مستدام للإدمان. Proc Natl Acad Sci USA 98: 11042-11046. | مقالة | مجلات | ChemPort |
101. Nicola SM ، Surmeier J ، Malenka RC (2000). تعديل الدوبامين من استثارة الخلايا العصبية في المخطط والنواة المتكئة. Annu Rev Neurosci 23: 185-215. | مقالة | مجلات | ISI | ChemPort |
102. نوغيرا ​​إل ، كاليفاس بي دبليو ، لافين أ (2006). التكيفات العصبية طويلة المدى الناتجة عن الانسحاب من علاج الكوكايين المتكرر: دور مستقبلات الدوبامين في تعديل استثارة القشرة. ياء نيوروسسي 26: 12308-12313. | مقالة | مجلات | ISI | ChemPort |
103. نورهولم إس دي ، بيب جا ، نستلر إي جيه ، أويميت سي سي ، تايلور جي آر ، جرينجارد بي (2003). يعتمد الانتشار الناجم عن الكوكايين للأشواك المتغصنة في النواة المتكئة على نشاط كيناز -5 المعتمد على السيكلين. علم الأعصاب 116: 19-22. | مقالة | مجلات | ISI | ChemPort |
104. أوبراين سي بي (1975). التحليل التجريبي لعوامل التكييف في إدمان المخدرات البشرية. فارماكول القس 27: 533-543. | مجلات | ChemPort |
105. أوبراين سي بي (2003). تطورات البحث في فهم وعلاج الإدمان. Am J Addict 12 (ملحق 2): S36 – S47. | مجلات | ISI |
106. أوبراين سي بي (2005). الأدوية المضادة للشهوة لمنع الانتكاس: فئة جديدة محتملة من الأدوية ذات التأثير النفساني. Am J الطب النفسي 162: 1423-1431. | مقالة | مجلات | ISI |
107. O'Brien CP ، Brady JP ، Wells B (1977). الانسحاب المحكوم بالمخدرات في الجمان. العلوم 195: 1000-1002. | مقالة | مجلات | ChemPort |
108. O'Brien CP ، Volkow N ، Li TK (2006). ماذا يوجد في الكلمة؟ إدمان vs الاعتماد في DSM-V. Am J الطب النفسي 163: 764-765. | مقالة | مجلات | ISI |
109. باندي إس سي ، روي أ ، تشانغ إتش ، شو تي (2004). يعزز الحذف الجزئي لجين البروتين المرتبط بعنصر استجابة cAMP سلوكيات شرب الكحول. J Neurosci 24: 5022-5030. | مقالة | مجلات | ISI | ChemPort |
110. بيترز جيه ، كاليفاس بي دبليو (2006). ناهض مستقبلات الجلوتامات من المجموعة الثانية ، LY379268 ، يثبط سلوك الكوكايين والبحث عن الطعام في الفئران. علم الأدوية النفسية (بيرل) 186: 143-149. | مقالة | مجلات | ChemPort |
111. بيرس آر سي ، كاليفاس بي دبليو (1997). نموذج دائري للتعبير عن التحسس السلوكي للمنشطات النفسية الشبيهة بالأمفيتامين. ResRev 25: 192-216. | مقالة | ChemPort |
112. بيرس آر سي ، كوماريسان الخامس (2006). نظام الدوبامين الميزوليمبيك: المسار المشترك النهائي لتعزيز تأثير تعاطي المخدرات؟ نيوروسسي بيوبيهاف القس 30: 215-238. | مقالة | مجلات | ISI | ChemPort |
113. بو L ، Liu QS ، Poo MM (2006). التحسس المشبكي المعتمد على BDNF في الخلايا العصبية الدوبامين في الدماغ المتوسط ​​بعد انسحاب الكوكايين. Nat Neurosci 9: 605-607. | مقالة | مجلات | ISI | ChemPort |
114. راو أ ، كريج آم (2000). التشوير بين الهيكل الخلوي الأكتين وكثافة ما بعد المشبكي من العمود الفقري الشجيري. الحصين 10: 527-541. | مقالة | مجلات | ISI | ChemPort |
115. Richards DA، Mateos JM، Hugel S، de Paola V، Caroni P، Gahwiler BH وآخرون (2005). يحث الغلوتامات على تكوين سريع لنتوءات رأس العمود الفقري في مزارع شرائح الحصين. Proc Natl Acad Sci USA 102: 6166–6171. | مقالة | مجلات | ChemPort |
116. ريلينج ي ، جوتمان د ، زيه تي ، باجنوني جي ، بيرنز جي ، كيلتس سي (2002). أساس عصبي للتعاون الاجتماعي. الخلايا العصبية 35: 395-405. | مقالة | مجلات | ISI | ChemPort |
117. روبنسون تي إي ، كولب ب (1999). يغير المورفين بنية الخلايا العصبية في النواة المتكئة والقشرة المخية الحديثة للجرذان. المشبك 33: 160 - 162. | مقالة | مجلات | ISI | ChemPort |
118. روبنسون تي ، كولب بي (2004). اللدونة الهيكلية المرتبطة التعرض لأدوية سوء المعاملة. Neuropharmacology 47 (Suppl 1): 33 – 46. نظرة عامة رائعة على التغيرات في كثافة العمود الفقري المرتبطة بالاستخدام المزمن للأدوية. | مقالة | مجلات | ISI | ChemPort |
119. شولتز دبليو (1998). إشارة مكافأة التنبؤية من الخلايا العصبية الدوبامين. Am J Physiol 80: 1–27. | ChemPort |
120. شولتز دبليو (2004). الترميز العصبي لشروط المكافأة الأساسية لنظرية تعلم الحيوان ، ونظرية اللعبة ، والاقتصاد الجزئي ، والبيئة السلوكية. العملة المفتوحة Neurobiol 14: 139-147. | مقالة | مجلات | ISI | ChemPort |
121. انظر RE (2002). ركائز عصبية من الانتكاس المشروط لسلوك البحث عن المخدرات. Pharmacol Biochem Behav 71: 517-529. | مقالة | مجلات | ISI | ChemPort |
122. Seiden LS ، Sabol KE ، Ricuarte GA (1993). الأمفيتامين: التأثيرات على أنظمة وسلوك الكاتيكولامين. Annu Rev Pharmacol Toxicol 33: 639-677. | مقالة | مجلات | ISI | ChemPort |
123. سييرا ميركادو جونيور د ، كوركوران كا ، ليبرون ميلاد ك ، كويرك جي جي (2006). يقلل تعطيل قشرة الفص الجبهي البطني من التعبير عن الخوف المشروط ويضعف استدعاء الانقراض اللاحق. Eur J Neurosci 24: 1751-1758. | مقالة | مجلات | ISI |
124. Soosairajah J، Maiti S، Wiggan O، Sarmiere P، Moussi N، Sarcevic B وآخرون (2005). التفاعل بين مكونات معقد الفوسفاتيز LIM كيناز-مقلاع رواية ينظم الكوفيلين. EMBO J 24: 473–486. | مقالة | مجلات | ISI | ChemPort |
125. ستيوارد O ، Worley PF (2001). آلية خلوية لاستهداف mRNAs المركبة حديثًا إلى مواقع متشابكة على التشعبات. Proc Natl Acad Sci USA 98: 7062-7068. | مقالة | مجلات | ChemPort |
126. صن دبليو ، ريبيك جي في (2005). دور مستقبلات قشرة الفص الجبهي D1 و D2 في سلوك البحث عن الكوكايين في الفئران. علم الأدوية النفسية (بيرل) 177: 315-323. | مقالة | مجلات | ChemPort |
127. صن إكس ، تشاو واي ، وولف مي (2005). ينظم تحفيز مستقبلات الدوبامين إدخال متشابك لمستقبلات AMPA في الخلايا العصبية لقشرة الفص الجبهي. ياء نيوروسسي 25: 7342-7351. | مقالة | مجلات | ISI | ChemPort |
128. Sutton MA، Schmidt EF، Choi KH، Schad CA، Whisler K، Simmons D وآخرون (2003). الاختزال الناجم عن الانقراض في مستقبلات AMPA يقلل من سلوك البحث عن الكوكايين. Nature 421: 70 – 75. دراسة تفصيلية تبين أن الانقراض هو عملية تعلم نشطة وتنتج تغيرات في الفص الجبهي لتترافق انتقال الجلوتامين. | مقالة | مجلات | ISI | ChemPort |
129. Szumlinski KK، Abernathy KE، Oleson EB، Klugmann M، Lominac KD، He DY وآخرون (2006). تنظم الأشكال الإسوية لهوميروس اللدونة العصبية التي يسببها الكوكايين بشكل مختلف. علم الأدوية النفسية والعصبية 31: 768-777. | مقالة | مجلات | ISI | ChemPort |
130. Tang XC ، McFarland K ، Cagle S ، Kalivas PW (2005). تتطلب الاستعادة التي يسببها الكوكايين تحفيزًا داخليًا لمستقبلات ميو أفيونية المفعول في الشاحبة البطنية. J Neurosci 25: 4512-4520. | مقالة | مجلات | ISI | ChemPort |
131. Toda S، Shen HW، Peters J، Cagle S، Kalivas PW (2006). يزيد الكوكايين من ركوب الأكتين: التأثيرات في نموذج الإعادة من البحث عن المخدرات. J Neurosci 26: 1579 – 1587. ورقة تصف دور زيادة دورة الأكتين في تنظيم انتقال مثير للإدمان. | مقالة | مجلات | ISI | ChemPort |
132. Todtenkopf MS ، Parsegian A ، Naydenov A ، Neve RL ، Konradi C ، Carlezon Jr WA (2006). يتم تنظيم مكافأة الدماغ بواسطة وحدات فرعية لمستقبلات AMPA في غلاف النواة المتكئة. J Neurosci 26: 11665-11669. | مقالة | مجلات | ISI | ChemPort |
133. ترانثام H ، Szumlinski K ، McFarland K ، Kalivas P ، Lavin A (2002). يؤدي تناول الكوكايين المتكرر إلى تغيير الخصائص الفيزيولوجية الكهربية للخلايا العصبية القشرية قبل الجبهية. علم الأعصاب 113: 749. | مقالة | مجلات | ISI | ChemPort |
134. Vocci F، Ling W (2005). تطوير الأدوية: النجاحات والتحديات. Pharmacol Ther 108: 94 – 108. نظرة عامة على الوضع الحالي للعديد من العلاجات المحتملة للإدمان. | مقالة | مجلات | ISI | ChemPort |
135. Volkow ND، Fowler JS، Wang GJ، Swanson JM (2004). الدوبامين في تعاطي المخدرات والإدمان: نتائج من الدراسات التصويرية وتداعيات العلاج. Mol Psychiatry 9: 557 – 569. تصف هذه المقالة الانخفاض الملحوظ في انتقال الدوبامين في المخطط الذي يصاحب الإدمان على مجموعة متنوعة من أدوية الإساءة. | مقالة | مجلات | ISI | ChemPort |
136. Volkow ND، Wang GJ، Fowler JS، Thanos PP، Logan J، Gatley SJ وآخرون (2002). تتنبأ مستقبلات الدماغ DA D2 بالتأثيرات المعززة للمنشطات لدى البشر: دراسة النسخ المتماثل. المشبك 46: 79-82. | مقالة | مجلات | ISI | ChemPort |
137. Volkow ND، Wang GJ، Ma Y، Fowler JS، Wong C، Ding YS وآخرون (2005). تنشيط قشرة الفص الجبهي المداري والوسطى بواسطة ميثيلفينيديت في الأشخاص المدمنين على الكوكايين ولكن ليس في الضوابط: الصلة بالإدمان. J Neurosci 25: 3932–3939. | مقالة | مجلات | ISI | ChemPort |
138. Volkow ND، Wang GJ، Telang F، Fowler JS، Logan J، Childress AR وآخرون (2006). إشارات الكوكايين والدوبامين في المخطط الظهري: آلية الرغبة في إدمان الكوكايين. ياء علم الأعصاب 26: 6583 - 6588. | مقالة | ISI | ChemPort |
139. Volpicelli JR ، Watson NT ، King AC ، Sherman CE ، O'Brien CP (1995). تأثير النالتريكسون على الكحول "مرتفع" في مدمني الكحول. Am J الطب النفسي 152: 613-615. | مجلات | ISI | ChemPort |
140. والترز سي إل ، كليك جين ، كو واي سي ، بلندي جا (2005). مستقبلات Mu-opioid و تنشيط CREB مطلوبان لمكافأة النيكوتين. الخلايا العصبية 46: 933-943. | مقالة | مجلات | ISI | ChemPort |
141. ويلسون إس جيه ، سايت إم إيه ، فايز جا (2004). استجابات الجبهية لإشارات الأدوية: تحليل معرفي عصبي. Nat Neurosci 7: 211-214. | مقالة | مجلات | ISI |
142. وايز را (2004). الدوبامين والتعلم والتحفيز. نات نيورو القس 5: 483-494. | مقالة | ChemPort |
143. Wolf ME ، Sun X ، Mangiavacchi S ، Chao SZ (2004). المنشطات الحركية واللدونة العصبية. علم الأدوية العصبية 47 (ملحق 1): 61-79. | مقالة | مجلات | ISI | ChemPort |
144. Xi ZX، Newman AH، Gilbert JG، Pak AC، Peng XQ، Ashby Jr CR وآخرون (2006). يمنع مضاد مستقبلات الدوبامين D3 الجديد NGB 2904 التأثيرات المجزية للكوكايين واستعادة سلوك البحث عن المخدرات في الجرذان. علم الأدوية النفسية والعصبية 31: 1393-1405. | مقالة | مجلات | ISI | ChemPort |
145. Xi ZX ، Ramamoorthy S ، Baker DA ، Shen H ، Samuvel DJ ، Kalivas PW (2002). تعديل مستقبلات الجلوتامات الأيضية من المجموعة الثانية التي تشير إلى الكوكايين المزمن. J Pharmacol Exp Ther 303: 608-615. | مقالة | مجلات | ISI | ChemPort |
146. Yao L، McFarland K، Fan P، Jiang Z، Inoue Y، Diamond I (2005). ينظم منشط إشارات البروتين G 3 التنشيط الأفيوني لبروتين كيناز A الذي يشير وانتكاس سلوك البحث عن الهيروين. Proc Natl Acad Sci USA 102: 8746-8751. | مقالة | مجلات | ChemPort |
147. Zachariou V، Bolanos CA، Selley DE، Theobald D، Cassidy MP، Kelz MB وآخرون (2006). دور أساسي لـ DeltaFosB في النواة المتكئة في عمل المورفين. نات نيوروساينس 9: 205-211. | مقالة | ISI | ChemPort |
148. تشانغ إكس إف ، هو إكس تي ، وايت إف جي (1998). لدونة الخلية الكاملة في انسحاب الكوكايين: انخفاض تيارات الصوديوم في الخلايا العصبية المتكئة النواة. J Neurosci 18: 488-498. | مجلات | ISI | ChemPort |