يشجع التعرض للحياة المبكرة على نظام غذائي غني بالدهون على إحداث تغييرات طويلة الأجل في التفضيلات الغذائية وإشارات المكافأة المركزية (يقلل Deltafosb من إشارات الدوبامين) (2009)

علم الأعصاب. مخطوطة المؤلف المتاحة في PMC سبتمبر 15 ، 2010.
نشر في الصيغة النهائية المعدلة على النحو التالي:
PMCID: PMC2723193
NIHMSID: NIHMS119686
تتوفر النسخة النهائية المعدلة للناشر من هذه المقالة على علم الأعصاب
انظر المواد الأخرى في PMC ذلك استشهد المادة المنشورة.

ملخص

تستمر الزيادة في الوزن والسمنة في الولايات المتحدة في النمو بمعدلات وبائية ، ويرجع ذلك إلى حد كبير إلى الاستهلاك المفرط للأطعمة السائدة من السعرات الحرارية. تحديد العوامل التي تؤثر على تفضيلات المغذيات الكبيرة على المدى الطويل قد توضح نقاط الوقاية والتعديل السلوكي. في دراستنا الحالية ، درسنا تفضيلات المغذيات الكبيرة للبالغين من الفئران تتعرض بشدة لحمية عالية الدهون خلال الأسبوع الثالث بعد الولادة. افترضنا أن استهلاك نظام غذائي غني بالدهون خلال الحياة المبكرة من شأنه أن يغير برمجة المسارات المركزية المهمة في تفضيلات النظام الغذائي للبالغين. عند البالغين ، أظهرت الفئران المكشوفة المبكرة تفضيلًا كبيرًا لنظام غذائي يحتوي على نسبة عالية من الدهون مقارنة بالضوابط. لم يكن هذا التأثير بسبب الإلمام الغذائي حيث فشلت الفئران المعرضة لنظام غذائي جديد عالي الكربوهيدرات خلال هذه الفترة المبكرة نفسها في إظهار الاختلافات في تفضيلات المغذيات الكبيرة مثل البالغين. كانت الزيادة في تناول الحمية الغنية بالدهون في الفئران المعرضة في وقت مبكر خاصة بالتفضيلات الغذائية حيث لم يتم اكتشاف أي تغيرات في كمية السعرات الحرارية الكلية أو الكفاءة الحرارية. من الناحية الميكانيكية ، أظهرت الفئران التي تعرضت لنظام غذائي غني بالدهون أثناء الحياة المبكرة تغيرات هامة في العلامات البيوكيميائية لإشارات الدوبامين في النواة المتكئة ، بما في ذلك التغيرات في مستويات phospho-DARPP-32 Thr-75 و ΔFosB و Cdk5. تدعم هذه النتائج فرضيتنا التي تقول إن التعرض المبكر للحياة المبكرة حتى للحمية المستساغة من السعرات الحرارية يغير البرمجة طويلة الأمد للآليات المركزية المهمة في التفضيلات الغذائية والمكافأة. هذه التغيرات قد تكمن في الاستهلاك المفرط السلبي للأطعمة الغنية بالدهون مما يساهم في زيادة كتلة الجسم في العالم الغربي.

: الكلمات المفتاحية الدوبامين ، المخطط ، المغذيات الكبيرة ، التنمية

يستمر وباء السمنة في الولايات المتحدة في النمو ، حيث تشير الإحصائيات الأخيرة إلى أن أكثر من 10٪ من البالغين الأمريكيين يعانون من زيادة الوزن أو السمنة.أوجدن وآخرون. 2006). وهناك اتجاه آخر لا يقل أهمية عن ذلك هو زيادة معدل السمنة لدى الأطفال (أوجدن وآخرون. 2002). يتعرض الأطفال في المجتمعات الغربية ، بالإضافة إلى أسلوب حياة أكثر نشاطًا ، إلى مجموعة كبيرة من الأطعمة الغنية بالدهون والسعرات الحرارية التي تسهم في نمو السمنة. من المرجح أن يصبح الأطفال البدينون من البالغين البدينين ، وربما يعود ذلك جزئيا إلى استمرار العادات وبرمجة التفضيلات الغذائية التي تطورت أثناء الطفولة (سيردليا وآخرون. 1993).

أظهرت الدراسات أن التعرض لمحفزات معينة للذوق خلال فترة الرضاعة والطفولة المبكرة يمكن أن يغير التفضيلات الغذائية في الأطفال بعد سنوات (جونسون وآخرون. 1991; كيرن وآخرون. 1993; Liem و Mennella 2002; Mennella و Beauchamp 2002). ومع ذلك ، لم يتم توضيح الآليات التي تحدث بها مثل هذه التأثيرات طويلة الأجل. لذلك ، درسنا آثار التعرض المبكر للحياة على اتباع نظام غذائي عالي الدهون على تفضيلات المغذيات الكبيرة للبالغين في الفئران. تعرضت الفئران لنظام غذائي عالي الدهون لمدة أسبوع واحد ، من أيام ما بعد الولادة 21-28 (P21-28) ، وهو الوقت الذي يبدأون فيه استهلاك الأطعمة الصلبة ولم تعد تعتمد على السد للتغذية. في الفطام ، تم إرجاع الفئران إلى تشاو منزل القياسية وفحص لتفضيل خيار المغذيات الزائدة ومقدار السعرات الحرارية على اتباع نظام غذائي مزمن عالي الدهون مثل البالغين. استنادًا إلى دراسات سابقة تظهر تأثيرًا للحمية المستساغة على مراكز مكافأة الدماغ والتغيرات في إشارات الدوبامين (Teegarden و Bale 2007; Teegarden et al. 2008) ، فحصنا أيضا علامات البيوكيميائية في المخطط البطني لهذه الفئران. افترضنا أن التعرض والانسحاب من حمية غنية بالدهون خلال الحياة المبكرة من شأنه أن يؤدي إلى تفضيل متزايد للأنظمة الغذائية التي تحتوي على نسبة عالية من الدهون في مرحلة البلوغ من خلال التغييرات في دائرة المكافأة التي تشجع تناول كمية كبيرة من الطعام المستساغ للطاقة.

إجراءات تجريبية

الحيوانات والتعرض المبكر للحمية

تم إنشاء الفئران على خلفية مختلطة C57Bl / 6: 129 كجزء من مستعمرة التكاثر في المنزل. كانت هذه الفئران على خلفية مختلطة مختلطة لأكثر من عشر سنوات (Bale et al. 2000) ، مع إدخال مجموعة جينات جديدة كل عامين عن طريق التزاوج باستخدام تقاطع F1 C57Bl / 6: 129. في كسكسكس 3 من العمر ، تعرض الفضلات إلى اتباع نظام غذائي عالي الدهون (أبحاث الحمية ، نيو برونزويك ، نيو جيرسي) لمدة أسبوع واحد. يحتوي النظام الغذائي عالي الدهون على 4.73 kcal / g ويتألف من 44.9٪ fat و 35.1٪ carbohydrate و 20٪ protein. بقيت الفضلات السيطرة على تشاو منزل القياسية (بورينا مختبر الحمية ، وسانت لويس ، MO). احتوى تشاو هاوس على 4.00 kcal / g ويتألف من 12٪ fat و 60٪ carbohydrate و 28٪ protein. تم اختيار هذه الفترة الزمنية لتعرض النظام الغذائي كما هو الحال في أسابيع سن 3 ، فالنسل يستهلك الغذاء الصلب ولا يعتمد على الأم للتغذية. بعد الفطام ، تم الحفاظ على جميع الفئران (ن = 16 السيطرة ، 14 في وقت مبكر من الدهون عالية مكشوفة) في منزل تشاو حتى سن 3 من العمر. أجريت جميع الدراسات وفقًا للبروتوكولات المعتمدة من لجنة رعاية واستخدام الحيوان المؤسسي بجامعة بنسلفانيا ، وتم تنفيذ جميع الإجراءات وفقًا للمبادئ التوجيهية المؤسسية.

تفضيل خيار المغذيات الكبيرة

من أجل دراسة مدى تأثير التعرض المبكر لنظام غذائي غني بالمغذيات الزائدة على تفضيلات الطعام لدى البالغين ، تم فحص فئران 3 التي مضى عليها شهر لتفضيل خيار المغذيات الكبيرة خلال أيام 10. سمح للفئران تعويد على السكن الفردي ل 1 WK قبل تفضيل الاختيار. تم وضع كريات سابقة التوزان من الدهون عالية ، والكربوهيدرات العالية ، والوجبات الغذائية عالية البروتين (حمية البحوث) على أرضية القفص. تم وزن الفئران والكريات الغذائية يوميا. احتوى نظام غذائي غني بالكربوهيدرات على 3.85 kcal / g يتكون من 10٪ fat و 70٪ carbohydrate و 20٪ protein. يحتوي النظام الغذائي عالي البروتين على 4.29 kcal / g ويتألف من 29.5٪ fat و 30.5٪ carbohydrate و 40٪ protein. كان الحمية عالية الدهون المستخدمة مماثلة لتلك المستخدمة للتعرض في وقت مبكر.

من أجل السيطرة على آثار الإلمام الغذائي على تفضيلات المغذيات الكبيرة ، درسنا أيضا الفضلات منفصلة تتعرض لنظام غذائي عالي الكربوهيدرات (حمية البحث ، كما هو موضح أعلاه) ، مرة أخرى من سن الرشد 3-4 من العمر واختبارها لتفضيل خيار المغذيات الكبيرة مثل البالغين (ن = 6).

الكبار من الحمية الغذائية الدهنية عالية التعرض

بعد تفضيل اختيار المغذيات الكبيرة ، تعرضت مجموعة فرعية من الفئران (n = 7 control و 9 في وقت مبكر من التعرض للدهون العالية) لنظام غذائي غني بالدهون وحده من أجل WNSX 15 من أجل دراسة استهلاك وتأثير النظام الغذائي المزمن عالي الدهون والتطور الممكن السمنة في الفئران التي تعرضت لهذا النظام الغذائي في وقت مبكر من الحياة. تم وزن الفئران أسبوعيا خلال هذه الفترة ، وتم قياس تناول الغذاء 24-hr خلال فترة أسبوع واحد بعد أسابيع 6 التعرض المزمن. في نهاية فترة النظام الغذائي المزمنة عالية الدهون ، تمت التضحية بالفئران عن طريق قطع الرأس بعد التخدير القصير isoflurane ، وتم جمع الأنسجة الدهنية والبلازما ، والأدمغة للتحليل.

الدهون والبلازما اللبتين

في التضحية ، تم وزن الفئران والأنسجة الدهنية البنية والمستودعات الأنسجة الدهنية والكلية البيضاء الكلوية وأزيلت أيضا وزنها. تم جمع الدم الجذع في أنابيب تحتوي على 50 mM EDTA وطردها مركزيًا لـ 10 min عند 5000 rpm و 4 ° C لفصل البلازما. تم تخزين البلازما في -80 درجة مئوية حتى يعاير. تم تحديد مستويات اللبتين بواسطة مقايسة مناعية (لينكو ريسيرتش ، سانت تشارلز ، MO). تم استخدام 50 ميكرولتر من البلازما لكل عينة ، وتم تشغيل جميع العينات في نسختين. كانت حساسية الاختبار 0.2 نانوغرام / مل ، وكانت معاملات التباين داخل البينية و interassay هي 7.2٪ و 7.9٪ على التوالي.

التحاليل البيوكيميائية

عند التضحية ، تمت إزالة الدماغ بسرعة ، وتم تشريح المخطط البطني (حوالي 0.5 - 1.75 ملم من برجما ، على عمق 3.5 - 5.5 ملم) (Teegarden و Bale 2007) ، والأنسجة المجمدة على الفور في النيتروجين السائل. تم تنفيذ البقع الغربية (n = 4 control ، n = 5 التعرض المبكر للدهون العالية) كما تم وصفه مسبقًا باستخدام الكوكب المانع للفوسفاتيز (P2850 Sigma ، St. Louis، MO) للحفاظ على حالة الفسفرة (Bale et al. 2003; Teegarden و Bale 2007). كانت الأجسام المضادة المستخدمة هي FosB (1: 200 ؛ سانتا كروز التكنولوجيا الحيوية ، سانتا كروز ، كاليفورنيا) ، Cdk5 (1: 500 ؛ سانتا كروز التكنولوجيا الحيوية) ، phospho-DARPP-32 Thr 75 (1: 200 ؛ تقنية تشوير الخلايا ، Danvers ، MA) ، phospho-DARPP-32 Thr 34 (1: 500 ؛ PhosphoSolutions ، Aurora ، CO) ، إجمالي DARPP-32 (1: 500 ؛ R&D Systems ، Minneapolis ، MN) ، ومستقبلات mu الأفيونية (1: 500 ؛ Abcam ، كامبريدج ، ماجستير). تميز FosB عن FosB كامل الطول بالوزن (Nestler et al. 2001). تم تجريد كل البقع وصدها من أجل β-actin للتطبيع (1: 1000؛ Sigma، St. Louis، MO). تم تحليل البقع باستخدام برنامج IPLab (Teegarden و Bale 2007). تم تقسيم قيم الكثافة البصرية لل proteروتينات المستهدفة على قيم β-actin داخل كل عينة لتصحيح خطأ التحميل.

إحصائيات

تم تحليل جميع البيانات باستخدام اختبار t للطالب مع العلاج الغذائي المبكر كمتغير مستقل. يتم تقديم جميع البيانات على أنها متوسط ​​± SEM.

النتائج

تفضيل خيار المغذيات الكبيرة

من أجل تحديد كيف أثر التعرض المبكر للنظام الغذائي على التفضيلات الغذائية للبالغين ، تم فحص الفئران المعرضة لنظام غذائي عالي الدهون من 3-4 wks من العمر لتفضيل خيار المغذيات الكبيرة للأيام 10 التي تبدأ في سن 3 من العمر. تفضيل النظام الغذائي عالي الدهون (يُشار إليه كنسبة مئوية من إجمالي السعرات الحرارية المستهلكة كغذاء عالي الدهون ؛ الشكل. 1A) كان أكبر بشكل ملحوظ في الفئران التي تعرضت لنظام غذائي عالي الدهون خلال الحياة المبكرة (P <0.05). لم يتغير تفضيل النظام الغذائي الغني بالبروتين بشكل كبير عن طريق التعرض المبكر للنظام الغذائي (P = 0.17). استهلكت الفئران التي تعرضت سابقًا لنظام غذائي عالي الدهون كمية أقل بكثير من النظام الغذائي عالي الكربوهيدرات مقارنة بالضوابط (P <0.05). لم يكن متوسط ​​المدخول اليومي من السعرات الحرارية بين مجموعة التحكم والفئران التي تعرضت لارتفاع نسبة الدهون في وقت مبكر مختلفًا (الشكل. 1B). عندما تم الإعراب عن الاستهلاك اليومي كجرام من الطعام المستهلك ، لم يكن هناك مرة أخرى فروق ذات دلالة إحصائية بين المجموعات (control = 3.29 ± 0.13 g / day ، التعرض للدهون المرتفعة في وقت مبكر = 3.15 ± 0.14 g / day).

الشكل 1 

يؤدي التعرض المبكر للحياة المبكرة إلى اتباع نظام غذائي غني بالدهون إلى زيادة تفضيل الدهون أثناء مرحلة البلوغ. (ألف) الفئران التي تتعرض لنظام غذائي غني بالدهون مباشرة قبل الفطام (HF في وقت مبكر) تستهلك نسبة أكبر بكثير من السعرات الحرارية في ...

لم يكن متوسط ​​وزن الجسم مختلفًا بشكل كبير بين مجموعات العلاج قبل تفضيل اختيار المغذيات الكبيرة أو بعده (الشكل. 1C). تم حساب كفاءة السعرات الحرارية على أساس الوزن المكتسب (g) / السعرات الحرارية المستهلكة (kcal) على مدار التجربة. لم يكن هناك اختلاف في كفاءة السعرات الحرارية بين المجموعات بينما كان على تفضيل اختيار المغذيات الكبيرة (الشكل. 1D). هذا يشير إلى أنه في حين أن التعرض المبكر لنظام غذائي غني بالدهون يزيد من تفضيل الكبار لنظام غذائي عالي الدهون ، فإنه لا يؤدي إلى تغيرات في السعرات الحرارية الكلية أو الكفاءة.

من أجل السيطرة على آثار الإلمام الغذائي على تفضيل النظام الغذائي على المدى الطويل ، تلقت مجموعة منفصلة من الفئران النظام الغذائي الكربوهيدرات عالية من كسول 3-4 من العمر. أظهرت هذه الفئران عدم وجود أي تغييرات في تفضيلات المغذيات الكبيرة بالنسبة للكربوهيدرات العالية أو الوجبات الغذائية الغنية بالدهون مقارنة بالضوابط (الشكل. 1E) ، ودعم التأثير القوي الخاص بنظام غذائي عالي الدهون على أنظمة الدماغ التي تحكم تفضيلات الطعام.

النظام الغذائي المزمن عالي الدهون

كانت الفئران معرضة لنظام غذائي مزمن عالي الدهون وتم قياس مدخول الطعام ووزن الجسم والدهون ومستويات الليبتين في البلازما. لم تكن هناك فروق ذات دلالة إحصائية في متوسط ​​تناول الطعام اليومي ، أو وزن الجسم النهائي ، أو كفاءة السعرات الحرارية أثناء التعرض الغذائي عالي الدهون (الشكل. 2A-C). لم تكن هناك اختلافات في الكميات النسبية من الدهون في الجسم بين المجموعات بعد أشهر 3 على اتباع نظام غذائي عالي الدهون (الشكل. 2D). وعلاوة على ذلك ، لم تكن هناك فروق بين المجموعات في مستويات الليبتين في البلازما بعد اتباع نظام غذائي غني بالدهون المزمن (الشكل. 2E).

الشكل 2 

لم يلاحظ أي فروق بين المجموعات لتناول الطعام و وزن الجسم خلال التعرض 3- شهرية عالية من الدهون. (أ) لم يكن السعرات الحرارية اليومية مختلفة بين السيطرة (Ctrl) والفئران في وقت مبكر عالية الدهون (أوائل HF) المكشوفة عندما كانت الفئران ...

الكيمياء الحيوية في الفقاعة البطنية

بعد التعرض المزمن لنظام غذائي عالي الدهون ، تم تحليل العلامات البيوكيميائية لإشارات المكافأة في هذه الفئران. أظهرت الفئران التي تعرضت لنظام غذائي عالي الدهون خلال الحياة المبكرة مستويات مرتفعة بشكل ملحوظ من عامل النسخ ΔFosB (P <0.05 ؛ الشكل. 3A). وقد أظهر ΔFosB للحث على التعبير عن كيناز تعتمد على السيكلين 5 (Cdk5) (Bibb et al. 2001). تمشيا مع هذا النموذج ، أظهرت الفئران المبكرة التي تعرضت لنظام غذائي عالي الدهون مستويات مرتفعة من Cdk5 في المخطط (P <0.05 ؛ الشكل. 3B). Cdk5 phosphorylates بروتين الدوبامين والبروتين الفوسفاتي الخاضع للتنظيم ، الوزن الجزيئي 32 kDa (DARPP-32) في threonine 75 (Bibb et al. 1999). كما أظهرت الفئران التي تعرضت لنظام غذائي غني بالدهون خلال الحياة المبكرة مستويات أعلى بكثير من الفوسفو- DARPP 32 Thr 75 (P <0.05 ؛ الشكل. 3C). أظهرت هذه الفئران أيضًا اتجاهًا غير مهم للانخفاض المقابل في فسفرة DARPP-32 عند Thr 34 (P <0.10 ؛ الشكل. 3D). لم تتغير مستويات البروتين DARPP-32 الكلي في المخطط من خلال العلاج المبكر (P = 0.78؛ الشكل. 3E). ويرتبط أيضا تفعيل نظام المواد الأفيونية في المخطط مع زيادة استهلاك الأطعمة مستساغ. وعلى وجه الخصوص ، يرتبط مستقبل الأفيون الموصول ارتباطًا وثيقًا بزيادة استهلاك الوجبات الغذائية المفضلة. لذلك ، قمنا بالتحقق من مستويات مستقبلات مو في هذه المنطقة (زانج وآخرون. 1998). لم تكن المستويات مختلفة بين السيطرة والفئران الغذائية في وقت مبكر عالية الدهون (P = 0.90. شكل 3F).

الشكل 3 

تم تغيير علامات إشارات الدوبامين في المخطط البطني في الفئران التي تعرضت لفترة وجيزة لنظام غذائي عالي الدهون في وقت مبكر من الحياة (HF المبكر). (A) مستويات عامل النسخ ΔFosB كانت مرتفعة بشكل ملحوظ في المخطط البطني من الفئران البالغة ...

مناقشة

أظهرت الدراسات حول التفضيلات الغذائية عند الرضع والأطفال أن التعرض المبكر للنكهات المختلفة يمكن أن يؤدي إلى زيادة قبول وتفضيل هذه النكهات في وقت لاحق من الحياة (Liem و Mennella 2002; Mennella و Beauchamp 2002). مع تزايد تعرض الأطفال للأطعمة التي تحتوي على نسبة عالية من الدهون أثناء الحياة المبكرة ، من المهم تحديد كيف يمكن أن يؤثر التعرض لبعض الوجبات الغذائية خلال هذه الفترة على تفضيلات الطعام أثناء مرحلة البلوغ ، وأن يكون عاملاً مساهماً محتملاً في زيادة تناول الأطعمة التي تستهلك كميات كبيرة من الطاقة. في الدراسة الحالية ، فحصنا كيف أن التعرض لنظام غذائي غني بالدهون خلال فترة النفاس (3-4 wks of age) ، عندما تستهلك الفئران المواد الغذائية الصلبة ولم تعد تعتمد على السد للتغذية ، سيؤثر على تفضيلات المغذيات الكبيرة للبالغين ، تناول الطعام ، وزيادة الوزن.

في اختبار تفضيل اختيار المغذيات الكبيرة في يوم 10-day ، أظهرت الفئران التي تعرضت للاكتئاب ذات الدسم المرتفع تفضيلاً أعلى بشكل ملحوظ لنظام غذائي عالي الدهون مثل البالغين ، تم قياسه كنسبة من إجمالي السعرات الحرارية اليومية. كسيطرة على الألفة الغذائية ، أظهرت الفئران التي تعرضت لنظام غذائي عالي الكربوهيدرات خلال الحياة المبكرة عدم وجود اختلافات في تفضيلات المغذيات الكبيرة للبالغين ، مما يشير إلى أن التغييرات في تفضيل الكبار ليست مجرد نتيجة للخبرة السابقة مع النظام الغذائي. ارتبطت التغييرات في النظام الغذائي للأم بتفضيلات متغيرة للمغذيات الكبيرة ، مع زيادة كل من البروتينات منخفضة واتباع نظام غذائي عالي الدهون زيادة تفضيلا على اتباع نظام غذائي عالي الدهون في سن مبكرة ، على الرغم من أن هذه الاختلافات تنخفض مع التقدم في السن (بلينغر وآخرون. 2004; كوزاك وآخرون. 2005). ومع ذلك ، فإن هذه التلاعبات تحدث أثناء الحمل والرضاعة عندما يكون الدماغ لا يزال في طور النمو ومن ثم فمن غير المحتمل أن يكون مسؤولاً عن التأثيرات الملاحظة هنا. ومن المثير للاهتمام ، وقد تبين أن التعرض لعلاج الحلو رواية (الحبوب الحلقات Froot) من P22-27 لزيادة استهلاك هذا البند في مرحلة البلوغ (سيلفيرا وآخرون. 2008). ومع ذلك ، أشارت النتائج المستخلصة من هذا العمل أيضًا إلى أن التغييرات في الاستهلاك ترجع بشكل أكبر إلى الوصول المحدود المقدم والبيئة الجديدة التي تم تقديم الطعام فيها أكثر من أي تغيير في التفضيل المتأصل للفئران. باستخدام نظام غذائي متكامل من الناحية التغذوية وغني بالمغذيات الكبيرة ، تم عرضه في بيئة القفص المنزلي ، تمكنا من تقييم التغييرات في التفضيلات الغذائية العالمية. نظرًا لأن توقيت عرض النظام الغذائي حدث في وقت متأخر من التطور ، فمن غير المرجح أن تكون التغييرات في الأسلاك العصبية في دوائر التغذية والمكافأة مسؤولة عن التغييرات الملحوظة في السلوك ، وقد تكون هناك آليات أخرى ، مثل التغيرات اللاجينية.

على الرغم من زيادة الاستهلاك النسبي للحمية عالية الدهون لوحظ في الفئران المعرضة في وقت مبكر ، لم تكن هناك فروق في إجمالي السعرات الحرارية اليومية أو زيادة الوزن خلال فترة تفضيل خيار المغذيات الكبيرة. الفئران تستهلك أكثر من نظام غذائي غني بالدهون تعويضت عن السعرات الحرارية الزائدة عن طريق الحد من تناولها من غيرها من الوجبات الغذائية الغنية بالمغذيات الغنية ، وخاصة النظام الغذائي الكربوهيدرات عالية. عموما ، تشير هذه النتائج إلى أن تأثير التعرض المبكر هو على تفضيل فقط ، وليس تناول الطعام الكلي أو الأيض. ومن الممكن أن يكون طول اختبار تفضيل اختيار المغذيات الكبيرة قد ازداد ، وأن الاختلافات في وزن الجسم وكفاءة السعرات الحرارية قد نشأت بسبب الزيادة المطولة في تناول الدهون الغذائية. ومع ذلك ، أثناء التعرض لأعراض النظام الغذائي المزمن عالي الدهون ، لم نلاحظ الاختلافات بين المجموعات في المدخول ، أو زيادة الوزن ، أو السمنة ، مما يدعم بشكل أكبر تأثير التعرض المبكر للحياة المحدد لتفضيل النظام الغذائي.

ميكانيكيا ، قمنا بالتحقيق في العوامل المساهمة المحتملة لزيادة تفضيل الدهون الغذائية. جعل توقيت التعرض للحمية في الدراسة الحالية من غير المحتمل أن تكون التأثيرات المباشرة على الوطاء مسؤولة عن النمط الظاهري. تتشكل دارة النواة المقوسة ، وهي المركز الأساسي الذي يتحكم في كمية الطعام ، بشكل كبير خلال الأسبوع الثاني من الحياة ، حيث تشبه التوصيلات التي تشبه حيوانات البالغين بواسطة P18 (بوريت وآخرون. 2004). كما يتغير التعبير عن الببتيدات الرئيسية المستقلبة والمفكّرة للنمو ، ونيورببتيد Y (NPY) و pro-opiomelanocortin (POMC) ، على مدار التطور المبكر لما بعد الولادة ، ليصل إلى مستويات البالغين في الأسبوع الثالث من الحياة (Ahima و Hileman 2000; غروف وآخرون. 2003; ليبوفيتش وآخرون. 2005). تصبح الخلايا العصبية المقوسة مستجيبة لليبتين وغريلين بين أسبوعين وأربعة أسابيع بعد الولادة (Mistry وآخرون. 1999; برولكس وآخرون. 2002). تتضمن معظم الدراسات حول تأثيرات التغذية المبكرة في القوارض على التلاعب بالنظام الغذائي أثناء الحمل و / أو الإرضاع ، وذلك للاستفادة من هذه المرحلة من اللدونة في منطقة ما تحت المهاد القوارض. بحلول الأسبوع الرابع من الحياة ، عندما بدأ تعرضنا لنظام غذائي غني بالدهون ، كان التطوير الوهمي قد اكتمل إلى حد كبير. ومع ذلك ، هناك بعض الأدلة على محدودية اللدونة في ما تحت المهاد الكبار (Horvath 2005; كوكويفا وآخرون. 2005). لا يمكننا استبعاد المساهمة المحتملة لهذه التغييرات في نمطنا الظاهري.

لقد ارتبطت التفضيلات الخاصة بالنظم الغذائية المستساغة بشكل وثيق مع أنظمة المكافأة ، مع تناول الأطعمة المفضلة لها تأثيرات عميقة على إطلاق الدوبامين (DA) في النواة المتكئة ، والتغييرات في وظيفة DA مما يؤدي إلى تغييرات في سلوك التغذية (بلوم وآخرون. 2000; Colantuoni وآخرون. 2001; Colantuoni وآخرون. 2002; كانيارد وآخرون. 2006). وبالإضافة إلى ذلك ، فقد ثبت أن التلاعب بالتغذية في وقت مبكر أو التعرض لمحفزات مجزية في القوارض تؤثر على الأداء الطويل الأجل لنظام DA (ساتو وآخرون. 1991; Zippel وآخرون. 2003; كيلي وروان 2004). لقد ذكرنا سابقاً أن الانسحاب من حمية عالية الدهون يمكن أن يكون له تأثيرات عميقة وطويلة الأمد على نظام DA (Teegarden و Bale 2007; Teegarden et al. 2008). وهكذا ، في الدراسة الحالية افترضنا أن إشارة المكافأة يمكن أن تتغير في الفئران المعرضة لنظام غذائي غني بالدهون خلال الحياة المبكرة. لاختبار هذه الفرضية ، تمت التضحية بالفئران بعد التعرض الغذائي المزمن عالي الدهون وتم فحص علامات إشارات المكافأة في المخطط البطني. وجدنا أن الفئران التي تتعرض لنظام غذائي غني بالدهون أثناء الحياة المبكرة كان لها مستويات أعلى من عامل الانتساخ ΔFosB في المخطط الفقري بعد تعرض النظام الغذائي المزمن عالي الدهون في مرحلة البلوغ. يتم إحداث Δ FosB في النواة المتكئة بعد التعرض المزمن لعقاقير الإساءة والمكافآت الطبيعية (Nestler et al. 2001; Teegarden و Bale 2007; والاس وآخرون. 2008). الفئران تعبير مفرط في ΔFOSB في الخلايا العصبية الشوكية المتوسطة المتراكمة إيجابية دينوphinين تظهر زيادة الدافع للحصول على المكافأة الغذائية بسبب dysregulation القاعدي من الإشارات DA (Olausson وآخرون. 2006; Teegarden et al. 2008). وقد أظهرت أعمالنا أن هذه الفئران أكثر عرضة لاتباع انسحاب النظام الغذائي عالية الدهون وتظهر تغييرات جذرية في علامات إشارات DA بعد التعرض للحمية الدهون عالية (Teegarden et al. 2008). لاحظنا أيضا زيادة معنوية في كيناز 5 المعتمد على Cyclin (Cdk5) و phosphoprotein الدوبامين و cAMP المنظم ، الوزن الجزيئي 32 kDa (DARPP-32) phosphorylated عند threonine 75 ، بالإضافة إلى اتجاه للحد المقابل من pDARPP-32 Thr 34. في تطور الإشارة بعد تجربة المكافأة وارتفاع مستوى ΔFosB ، تبدأ مستويات Cdk5 في الارتفاع (Bibb et al. 2001). كمنظم سلبي من DA neurotransmission والاستثارية العصبية (Chergui وآخرون. 2004; بينافيدس وآخرون. 2007) ، Cdk5 phosphorylates DARPP-32 at threonine 75 (Bibb et al. 1999). ومن المثير للاهتمام ، أن فسفرة DARPP-32 في هذا الموقع تخفف من نشاط مستقبل D1 DA عبر تثبيط مباشر للبروتين كيناز A وتثبط الفسفرة في Thr 34 (بينافيدس وبيب 2004). وعموما ، فإن هذه التدابير البيوكيميائية توحي إلى حد كبير بتخفيض تحوُّل إشارة DA في المخطط خلال التعرض الغذائي عالي الدهون في الفئران التي سبق تعرضها لها ثم سحبها من نظام غذائي غني بالدهون خلال الحياة المبكرة. نحن نفترض أن انخفاض تشويش DA الذي لوحظ خلال التعرض لارتفاع نسبة الدهون في الغذاء من المرجح أن يساهم في زيادة تفضيل النظام الغذائي عالي الدهون أثناء تفضيل اختيار المغذيات الكبيرة. خلال التعرض لأعراض غذائية مزمنة عالية الدسم ، من المرجح أن يقتصر الاستهلاك على إجمالي استهلاك السعرات الحرارية ، وبالتالي لم يلاحظ أي اختلافات سلوكية. تتماشى بياناتنا مع التقارير الإكلينيكية التي تقترح تقليل انخراط DA في المرضى البدناء (وانج وآخرون. 2001). الزيادة في تفضيل النظام الغذائي عالي الدهون في مرحلة البلوغ قد يكون استجابة تعويضية من قبل الكائن الحي لتطبيع لهجة الدوبامين (بلوم وآخرون. 2000; وانج وآخرون. 2004; Teegarden et al. 2008).

وما زالت الآلية الكامنة وراء هذه التغييرات في إشارات الدوبامين بحاجة إلى توضيح. من المهم ملاحظة أن التغييرات في إشارات الأفيونيات في المخطط البطني قد ارتبطت ارتباطًا وثيقًا بالتغيرات في التغذية المستساغة وإشارات الدوبامين. على وجه الخصوص ، يؤدي تحفيز مستقبل الأفيون إلى زيادة قوية في تناول حمية غنية بالدهون (زانج وآخرون. 1998) ، ويمكن أن يؤدي التعرض لنظام غذائي عالي الدهون إلى تغيير إشارات الأفيون (Blendy وآخرون. 2005; جاين وآخرون. 2004). ومع ذلك ، لاحظنا عدم وجود اختلافات في مستويات مستقبلات الأفيون مو في المخطط بين السيطرة والحمية الفئران في وقت مبكر عالية الدهون عرضة. على الرغم من أن هذا لا يستثني دورًا في تشوير مستقبلات المو أو عوامل opiodergic أخرى ، فإن بياناتنا تشير إلى أن التغير في تفضيل النظام الغذائي يرجع إلى تغيرات في إشارات الدوبامين غير المرتبطة بالتغيرات في مستويات مستقبلات الأفيون.

في الفئران ، ولدت الخلايا العصبية الدوبامين حول يوم الجنينية 12 (E12) والبدء في تمديد العمليات في E13. تمتد تمدد المخطوطة إلى أول أسبوع ما بعد الولادة ، وتستمر عملية إعادة التنظيم على الأقل حتى الأسبوع الثالث من الحمل (Van den Heuvel و Pasterkamp 2008). وبالتالي ، فإن نموذج التلاعب بالنظام الغذائي في الدراسة الحالية ليس من المرجح أن يغير التكوين الأولي لنظام دوبامين mesolimbic. يمكن للتغيرات في مستويات الأحماض الدهنية خلال التطور والحياة المتأخرة أن تؤثر أيضًا على مستويات مستقبلات DA و DA في القشرة الأمامية للفئران البالغة (ديليون وآخرون. 1994; ديليون وآخرون. 1996; زيمر وآخرون. 1998) ، واستهلاك الأمهات من النظام الغذائي عالي الدهون يمكن أن يغير من أداء نظام DA في النسل الكبار ، وربما يؤدي إلى إزالة حساسية مستقبلات الدوبامين (نايف وآخرون. 2008). على الرغم من أن الوجبات الغذائية المستخدمة في دراستنا الحالية تحتوي على مجموعة متوازنة من الأحماض الدهنية ، إلا أن الاحتمال يبقى أن الاختلافات الطفيفة في محتوى الدهن الغذائي قد تغير من تشوير DA طويل المدى. بالإضافة إلى ذلك ، من غير المرجح أن تكون الآثار التنموية المباشرة التي يمكن ملاحظتها في نماذج التلاعب بالنظام الأمومي مسؤولة عن النتائج الحالية بسبب التأخر في توقيت التعرض للحمية ، مما يشير إلى أن آليات التخلّق قد تلعب دوراً. ويلاحظ أيضا اللدونة في النواة المتكئة بعد العلاج مع تعاطي المخدرات. يزيد الكوكايين والنيكوتين والأمفيتامين كثافة العمود الفقري في هذه المنطقة (روبنسون وكولب 2004). هذه التغييرات تستمر لأشهر بعد التعرض الأخير للمخدر ، ويمكن أن يسببها تجربة واحدة فقط (كولب وآخرون. 2003). لقد أظهرنا في السابق أن الانسحاب من حمية غنية بالدهون عند البالغين ينتج تغيرات في الإجهاد ومكافأة في الفئران (Teegarden و Bale 2007). لذلك ، من الممكن أن يؤدي التعرض القصير لهذا النظام الغذائي وسحبه خلال الحياة المبكرة إلى تأثيرات مشابهة تعيد برمجة هذه الدوائر. وأخيرًا ، هناك مرشح آخر للتوسط في تغييرات طويلة الأجل في التعبير الجيني هو التنظيم اللاجيني. يمكن أن يؤدي التلاعب في النظام الغذائي أيضًا إلى برمجة طويلة الأجل للتعبير الجيني عن طريق التغييرات في مثيلة الحمض النووي أو أستيل أسيتون. تم ربط التغييرات في المثيلة للجينات في نظام DA بالاضطرابات النفسية والمزاجية وكذلك الإدمان (Abdolmaleky وآخرون. 2008; هيليماشير وآخرون. 2008). في حين أن هذه الدراسات لا تتناول بشكل مباشر آثار النظام الغذائي عالي الدهون على نظام DA اللدونة ، فإنها تثير الاحتمال المثير للاهتمام أن أداء هذا النظام قد يتغير على المدى الطويل من خلال مكافأة طبيعية خلال الحياة المبكرة. ويمكن إجراء مزيد من التحقيق في هذه الآليات في الدراسات المستقبلية.

في الختام ، تظهر الدراسة الحالية أن التعرض لفترة وجيزة لنظام غذائي مستساغ ، وارتفاع الدهون خلال برامج الحياة المبكرة تفضيل متزايد لهذا النظام الغذائي خلال مرحلة البلوغ التي لا تعتمد على الإلمام الغذائي. ميكانيكياً ، قد يؤدي انخفاض إرسال إشارة DA في المخطط الفقري الباطن في هذه الفئران إلى تفضيل متزايد للنظام الغذائي عالي الدهون في محاولة لتطبيع مستويات DA. وتشير البيانات بعد ذلك إلى أن التعرض لنظام غذائي مستساغ وعالي الدهون أثناء الحياة المبكرة قد يؤدي إلى إعادة برمجة نظام المكافأة على المدى الطويل ، مما يجعل الكائن الحي معرضًا للخطر ليس فقط للعادات الغذائية غير المؤكدة ولكن ربما أيضًا إلى اضطرابات أخرى في نظام المكافآت.

شكر وتقدير

نشكر K. كارلين للمساعدة في تربية الحيوانات وتربية. تم دعم هذا العمل من قبل معهد جامعة بنسلفانيا للسكري والسمنة والأيض ، DK019525.

قائمة الاختصارات

  • P
  • يوم ما بعد الولادة
  • Cdk5
  • يعتمد على cyclin كيناز 5
  • DARPP-32
  • الدوبامين والدوبامين الأدينوزين أحادي الفوسفات ينظم الفوسفور ، الوزن الجزيئي 32 kDa
  • عبتي
  • ثريونين
  • NPY
  • نيوروبيبتيدي Y
  • POMC
  • الموالية للopiomelanocortin
  • DA
  • الدوبامين
  • E
  • يوم جنيني

الحواشي

إخلاء مسؤولية الناشر: هذا ملف PDF لمخطوطة غير محررة تم قبولها للنشر. كخدمة لعملائنا نحن نقدم هذه النسخة المبكرة من المخطوطة. ستخضع المخطوطة لنسخ وتنضيد ومراجعة الدليل الناتج قبل نشره في شكله النهائي القابل للامتثال. يرجى ملاحظة أنه أثناء اكتشاف أخطاء عملية الإنتاج قد يتم اكتشافها والتي قد تؤثر على المحتوى ، وتتنافي جميع بيانات إخلاء المسؤولية القانونية التي تنطبق على المجلة.

مراجع حسابات

  1. Abdolmaleky HM، Smith CL، Zhou JR، Thiagalingam S. transgenetic alterations of the dopaminergic system in major psychiatric disorders. طرق مول بيول. 2008، 448: 187-212. [مجلات]
  2. Ahima RS، Hileman SM. تنظيم ما بعد الولادة لتعبير نيوروبيببتيد الوطاء بواسطة الليبتين: الآثار المترتبة على توازن الطاقة وتنظيم وزن الجسم. Regul Pept. 2000، 92 (13): 1-7. [مجلات]
  3. Bale TL، Contarino A، Smith GW، Chan R، Gold LH، Sawchenko PE، Koob GF، Vale WW، Lee KF. الفئران التي تعاني من نقص في مستقبلات هرمون الكورتيوتروبين - 2 تظهر سلوكًا شبيهًا بالقلق وهي شديدة التحمل للتوتر. نات جينيه 2000، 24 (4): 410-4. [مجلات]
  4. Bale TL، Anderson KR، Roberts AJ، Lee KF، Nagy TR، Vale WW. عرض الفئران عامل الافراج عن الكورتيكوتروبين - الفئران ناقصة 2 عرض الاستجابات غير متجانسة غير عادية لتحديات زيادة الدهون والبرد الغذائي. الغدد الصماء. 2003، 144 (6): 2580-7. [مجلات]
  5. Bellinger L، Lilley C، Langley-Evans SC. التعرض قبل الولادة لبرامج النظام الغذائي منخفض البروتين الأمهات تفضيل الأطعمة الغنية بالدهون في الفئران البالغين الشباب. Br J Nutr. 2004، 92 (3): 513-20. [مجلات]
  6. Benavides DR، Bibb JA. دور Cdk5 في تعاطي المخدرات واللدونة. Ann NY Acad Sci. 2004، 1025: 335-44. [مجلات]
  7. Blendy JA، Strasser A، Walters CL، Perkins KA، Patterson F، Berkowitz R، Lerman C. Reduced nicotine reward in obesity: cross-comparison in human and mouse. علم الأدوية النفسية. 2005، 180 (2): 306-15. [مجلات]
  8. Benavides DR، Quinn JJ، Zhong P، Hawasli AH، Dileone RJ، Kansy JW، Olausson P، Yan Z، Taylor JR، Bibb JA. Cdk5 ينظم المكافأة الكوكايين ، التحفيز ، وإثارة العصبية المستعصية. ي Neurosci. 2007، 27 (47): 12967-12976. [مجلات]
  9. Bibb JA، Chen J، Taylor JR، Svenningsson P، Nishi A، Snyder GL، Yan Z، Sagawa ZK، Ouimet CC، Nairn AC، Nestler EJ، Greengard P. يتم تنظيم تأثيرات التعرض المزمن للكوكايين من قبل البروتين العصبي Cdk5. طبيعة. 2001، 410 (6826): 376-80. [مجلات]
  10. Bibb JA، Snyder GL، Nishi A، Yan Z، Meijer L، Fienberg AA، Tsai LH، Kwon YT، Girault JA، Czernik AJ، Huganir RL، Hemmings HC، Jr.، Nairn AC، Greengard P. Phosphorylation of DARPP-32 من قبل Cdk5 ينظم إشارات الدوبامين في الخلايا العصبية. طبيعة. 1999، 402 (6762): 669-71. [مجلات]
  11. Blum K، Braverman ER، Holder JM، Lubar JF، Monastra VJ، Miller D، Lubar JO، Chen TJ، Comings DE. متلازمة نقص المكافأة: نموذج حيوي لتشخيص وعلاج السلوكيات المندرة والادمانية والقهرية. J المؤثرات العقلية المخدرات. 2000 ؛ 32 (Suppl iiv): 1 – 112. [مجلات]
  12. بوريت إس جي ، درابر إس جي ، سيميرلي آر بي. تشكيل مسارات الإسقاط من النواة المقوسة للوطين إلى مناطق الوطاء المتورطة في التحكم العصبي لسلوك التغذية في الفئران. ي Neurosci. 2004، 24 (11): 2797-805. [مجلات]
  13. Cagniard B، Balsam PD، Brunner D، Zhuang X. الفئران مع الدوبامين المرتفع المزمن يحمل دافعًا معززًا ، ولكن لا يتعلم ، للحصول على مكافأة غذائية. Neuropsychopharmacology. 2006، 31 (7): 1362-70. [مجلات]
  14. Chergui K، Svenningsson P، Greengard P. Cyclin-based kinase 5 ينظم انتقال الدوبامينات و glutamatergic في المخطط. Proc Natl Acad Sci US A. 2004؛ 101 (7): 2191 – 6. [بك المادة الحرة] [مجلات]
  15. Colantuoni C، Rada P، McCarthy J، Patten C، Avena NM، Chadeayne A، Hoebel BG. دليل على أن تناول السكر المفرط والمتقطع يسبب الاعتماد على المواد الأفيونية الذاتية. البدائل الدقة. 2002، 10 (6): 478-88. [مجلات]
  16. Colantuoni C، Schwenker J، McCarthy J، Rada P، Ladenheim B، Cadet JL، Schwartz GJ، Moran TH، Hoebel BG. مدخول السكر المفرط يغير الارتباط بمستقبلات الدوبامين ومو-أفيويد في الدماغ. Neuroreport. 2001، 12 (16): 3549-52. [مجلات]
  17. ديليون S، شالون S، Guilloteau D، BESNARD JC، دوراند G. ألفا اللينولينيك نقص غذائي حمض يغير التغيرات المرتبطة بالعمر من الدوبامين والعصبي سيروتونيني المفعول في القشرة الأمامية الفئران. ي Neurochem. 1996، 66 (4): 1582-91. [مجلات]
  18. Delion S، Chalon S، Herault J، Guilloteau D، Besnard JC، Durand G. Chronic diet alpha-linolenic acid deficiency، dopaminergic and serotoninergic neurotransmissionmission in pats. جيه نوتر. 1994، 124 (12): 2466-76. [مجلات]
  19. Grove KL، Allen S، Grayson BE، Smith MS. تطور ما بعد الولادة من نظام الوريد العصبي تحت الوترية. علم الأعصاب. 2003، 116 (2): 393-406. [مجلات]
  20. Hillemacher T، Frieling H، Hartl T، Wilhelm J، Kornhuber J، Bleich S. يتم تغيير المثيلة النوعية الخاصة بجين نقل الدوبامين في الاعتماد على الكحول وترتبط بالشغف. J Psychiatr Res. 2008 [مجلات]
  21. Horvath TL. مشقة السمنة: هي الوطاء المرن. نات نيوروسكي. 2005، 8 (5): 561-5. [مجلات]
  22. Jain R، Mukherjee K، Singh R. Effellence of sweet tasting solutions on opioid withdrawal. الدماغ ريس الثور. 2004، 64 (4): 319-22. [مجلات]
  23. Johnson SL، McPhee L، Birch LL. التفضيلات المشروطة: يفضل الأطفال الصغار النكهات المرتبطة بالدهن الغذائي العالي. فيسيول بيهاف. 1991، 50 (6): 1245-51. [مجلات]
  24. كيلي BM ، روان دينار. يؤدي التعرض طويل الأجل وذو المستوى المنخفض من النيكوتين للمراهقين إلى حدوث تغيرات تعتمد على الجرعة في حساسية الكوكايين ومكافأته في الفئران البالغة. Int J Dev Neurosci. 2004، 22 (56): 339-48. [مجلات]
  25. Kern DL، McPhee L، Fisher J، Johnson S، Birch LL. الآثار ما بعد الترجيحية لتفضيلات حالة الدهون للنكهات المرتبطة بالدهن الغذائي العالي. فيسيول بيهاف. 1993، 54 (1): 71-6. [مجلات]
  26. Kokoeva MV، Yin H، Flier JS. تكوين الخلايا العصبية في منطقة ما تحت المهاد للفئران البالغة: الدور المحتمل في توازن الطاقة. علم. 2005، 310 (5748): 679-83. [مجلات]
  27. Kolb B، Gorny G، Li Y، Samaha AN، Robinson TE. الأمفيتامين أو الكوكايين يحد من قدرة التجربة في وقت لاحق لتعزيز اللدونة الهيكلية في القشرة المخية الحديثة والنواة المتكئة. Proc Natl Acad Sci US A. 2003؛ 100 (18): 10523 – 8. [بك المادة الحرة] [مجلات]
  28. Kozak R، Richy S، Beck B. التغيرات المستمرة في إفراز نيوروببتيد Y في نواة بارافينتريكولار من الفئران معرضة للتلاعب بالنظام الغذائي خلال الحياة المبكرة. Eur J Neurosci. 2005، 21 (10): 2887-92. [مجلات]
  29. Leibowitz SF، Sepiashvili K، Akabayashi A، Karatayev O، Davydova Z، Alexander JT، Wang J، Chang GQ. وظيفة neuropeptide Y والبروتين agouti المرتبطة في الفطام: العلاقة مع الكورتيكوستيرون ، الكربوهيدرات الغذائية ووزن الجسم. الدماغ الدقة. 2005، 1036 (12): 180-91. [مجلات]
  30. Liem DG، Mennella JA. التفضيلات الحلوة والحامضة خلال مرحلة الطفولة: دور التجارب المبكرة. ديف Psychobiol. 2002، 41 (4): 388-95. [بك المادة الحرة] [مجلات]
  31. Mennella JA، Beauchamp GK. ترتبط تجارب النكهة أثناء تغذية الصيغة بالتفضيلات أثناء الطفولة. أوائل هم ديف. 2002، 68 (2): 71-82. [بك المادة الحرة] [مجلات]
  32. Mistry AM، Swick A، Romsos DR. يبتلئ اللبتين معدلات الأيض قبل اكتساب تأثيره القاسي في تطوير فئران حديثي الولادة. انا J Physiol. 1999 و 277 (3 Pt 2): R742 – 7. [مجلات]
  33. Naef L، Srivastava L، Gratton A، Hendrickson H، Owens SM، Walker CD. نظام غذائي عالي الدهون في الأمهات أثناء الفترة المحيطة بالولادة يغير الدوبامين الميزوكورتيمبيمبي في ذرية الفئران البالغة: تخفيض الاستجابات السلوكية للإعطاء المتكرر للأمفيتامين. علم الادوية النفسية (Berl) 2008 ؛ 197 (1): 83 – 94. [مجلات]
  34. Nestler EJ، Barrot M، Self DW. DeltaFosB: مفتاح جزيئي مستدام للإدمان. Proc Natl Acad Sci US A. 2001؛ 98 (20): 11042 – 6. [بك المادة الحرة] [مجلات]
  35. Ogden CL، Carroll MD، Curtin LR، McDowell MA، Tabak CJ، Flegal KM. انتشار فرط الوزن والسمنة في الولايات المتحدة ، 1999-2004. جامع. 2006، 295 (13): 1549-55. [مجلات]
  36. Ogden CL، Flegal KM، Carroll MD، Johnson CL. انتشار واتجاهات زيادة الوزن بين الأطفال والمراهقين الأمريكيين ، 1999-2000. جامع. 2002، 288 (14): 1728-32. [مجلات]
  37. Olausson P، Jentsch JD، Tronson N، Nestler EJ، Taylor JR. dFosB في Nucleus Accumbens ينظم السلوك الآلي المعزز بالغذاء والدافع. مجلة علم الأعصاب. 2006، 26 (36): 9196-9204. [مجلات]
  38. Proulx K، Richard D، Walker CD. ينظم الليبتين neuropeptides المرتبط بالشهية في منطقة ما تحت المهاد لتطوير الفئران دون التأثير على تناول الطعام. الغدد الصماء. 2002، 143 (12): 4683-92. [مجلات]
  39. روبنسون TE ، Kolb B. اللدونة الهيكلية المرتبطة التعرض لأدوية سوء المعاملة. الفارماكولوجيا العصبية. 2004 و 47 (Suppl 1): 33 – 46. [مجلات]
  40. Sato N، Shimizu H، Shimomura Y، Uehara Y، Takahashi M، Negishi M. Sucrose feed at weaning يغير تفضيل السكروز في مرحلة المراهقة. إكسب كلين Endocrinol. 1991، 98 (3): 201-6. [مجلات]
  41. Serdula MK، Ivery D، Coates RJ، Freedman DS، Williamson DF، Byers T. Do obese children become obnes adults؟ استعراض للأدب. السابق ميد. 1993، 22 (2): 167-77. [مجلات]
  42. Silveira PP، Portella AK، Crema L، Correa M، Nieto FB، Diehl L، Lucion AB، Dalmaz C. يؤدي كل من التحفيز الطفلي والتعرض للغذاء الحلو إلى زيادة تناول الطعام الحلو في حياة البالغين. فيسيول بيهاف. 2008، 93 (45): 877-82. [مجلات]
  43. Teegarden SL، Bale TL. ينتج نقص في التفضيل الغذائي زيادة العاطفة وخطر الانتكاس الغذائي. بيول الطب النفسي. 2007، 61 (9): 1021-9. [مجلات]
  44. Teegarden SL، Nestler EJ، Bale TL. يتم تطبيع التغييرات دلتا FosB بوساطة في إشارة الدوبامين عن طريق اتباع نظام غذائي عالي الدهون مستساغ. بيول الطب النفسي. 2008، 64 (11): 941-50. [بك المادة الحرة] [مجلات]
  45. Van den Heuvel DM، Pasterkamp RJ. الحصول على اتصال في نظام الدوبامين. بروغ Neurobiol. 2008، 85 (1): 75-93. [مجلات]
  46. والاس DL، Vialou V، ريوس L، كارل-فلورنسا TL، تشاكرافارتي S، كومار A، غراهام DL، أخضر TA، كيرك A، Iniguez SD، Perrotti LI، بارو M، DiLeone RJ، نيسلير EJ، بولانوس-جوزمان كاليفورنيا. تأثير DeltaFosB في النواة المتكئة على السلوك الطبيعي المرتبط بالثوابت. ي Neurosci. 2008، 28 (41): 10272-7. [بك المادة الحرة] [مجلات]
  47. Wang GJ، Volkow ND، Logan J، Pappas NR، Wong CT، Zhu W، Netusil N، Fowler JS. دماغين دماغ و السمنة. انسيت. 2001، 357 (9253): 354-7. [مجلات]
  48. Wang GJ، Volkow ND، Thanos PK، Fowler JS. التشابه بين السمنة وإدمان المخدرات حسب تقييم التصوير العصبي: مراجعة المفهوم. J Addict Dis. 2004، 23 (3): 39-53. [مجلات]
  49. Zhang M، Gosnell BA، Kelley AE. يتم تحسين تناول الأطعمة الغنية بالدهون بشكل انتقائي عن طريق تحفيز مستقبلات الأفيون في داخل النواة المتكئة. J Pharmacol Exp Ther. 1998، 285 (2): 908-14. [مجلات]
  50. زيمر L، Hembert S، G دوراند، بريتون P، Guilloteau D، BESNARD JC، شالون S. المزمنة ن 3 الأحماض الدهنية المتعددة غير المشبعة أعمال نظام غذائي نقص في التمثيل الغذائي الدوبامين في القشرة الأمامية الفئران: دراسة microdialysis. Neurosci Lett. 1998، 240 (3): 177-81. [مجلات]
  51. Zippel U، Plagemann A، Davidowa H. Altered action of dopamine and cholecystokinin on lateral hypothalamic neurons in rats raised under different feeding conditions. Behav Brain Res. 2003، 147 (12): 89-94. [مجلات]