Behav Brain Res. مخطوطة المؤلف المتاحة في PMC 2015 يونيو 5.
نشر في الصيغة النهائية المعدلة على النحو التالي:
Behav Brain Res. 2014 Apr 1؛ 262: 101 – 108.
نشرت على الانترنت 2014 يان 7. دوى: 10.1016 / j.bbr.2013.12.014
PMCID: PMC4457313
NIHMSID: NIHMS554276
ملخص
حددت هذه الدراسة آثار إدارة النيكوتين لدى المراهقين على تفضيل الكحول لدى البالغين في الفئران التي تظهر تفاعل سلوكي مرتفع أو منخفض إلى بيئة جديدة ، وتأكدت من أن النيكوتين قد تغير في ΔFOSB في المخطط البطني (vStr) والقشرة الأمامية (PFC) مباشرة بعد إعطاء الدواء أو بعد الفئران نضجت إلى مرحلة البلوغ.
تم تمييز الحيوانات على أنها نشاط حركي مرتفع (HLA) أو منخفض (LLA) في حقل الرواية المفتوح في يوم ما بعد الولادة (PND) 31 وحقن من المحلول الملحي (0.9٪) أو النيكوتين (0.56 mg free base / kg) من PND 35 -42. تم تقييم تفضيل المكان المشروط بالإيثانول (CPP) على PND 68 بعد 8 أيام تكييف في نموذج متحيز ؛ تم قياس ΔFosB على PND 43 أو PND 68. بعد تعرض المراهقين للنيكوتين ، أظهرت حيوانات HLA CPP عندما تكون مشروطة بالإيثانول. لم تتأثر حيوانات LLA. علاوة على ذلك ، زاد تعرض المراهقين للنيكوتين في أيام 8 مستويات ΔFOSB في المناطق الحوفية في كل من الفئران HLA و LLA ، ولكن هذه الزيادة استمرت في مرحلة البلوغ فقط في حيوانات LLA.
تشير النتائج إلى أن تعرض النيكوتين للمراهقين يسهل إنشاء CPP للإيثانول في الجرذان HLA ، وأن الارتفاعات المستمرة في ΔFOSB ليست ضرورية أو كافية لإنشاء CPP للإيثانول في مرحلة البلوغ. هذه الدراسات تؤكد على أهمية تقييم النمط الظاهري السلوكية عند تحديد الآثار السلوكية والخلوية من التعرض النيكوتين المراهقين.
1.المقدمة
أشارت العديد من الدراسات إلى أن ارتفاع البحث عن الجدة والاستكشاف يرتبط بزيادة الحساسية لمكافأة الدواء [1-8]. أظهر المراهقون أنهم يبحثون عن المزيد من البحث عن الجدة واستكشافها أكثر من البالغين [9-11] ، وتوضح عدة تقارير أن المراهقين أكثر عرضة من البالغين للتقدم إلى الإدمان عند الشروع في تعاطي المخدرات [12-18]. وهكذا ، قد يكون المراهقون أكثر عرضة للتأثيرات المدمرة والمجزية للأدوية التي يساء استخدامها ، والمراهقون ذوو المظهر المرتفع الذي يسعى إلى البحث عنه قد يمثلون السكان الأكثر ضعفاً.
والعقاران الأكثر شيوعًا بين المراهقين هما النيكوتين والكحول.19, 20] ، وتشير الأدلة إلى أن استخدام النيكوتين يؤثر على استهلاك الكحول. غالباً ما تحدث السلوكيات المتعلقة بالتدخين والشراب مع تواتر أي من السلوك المرتبط بتواتر السلوك الآخر [21]. منحة [22] أفاد أن ما يقرب من 29٪ من الأفراد الذين يبدؤون التدخين قبل سن 14 أصبحوا يعتمدون على الكحول وأن تقدم 8٪ لإدمان الكحول خلال حياتهم. علاوة على ذلك ، يصبح 19٪ من أولئك الذين يبدؤون التدخين بين 14 و 16 معتمدين على الكحول ، مع تقدم 7٪ من هؤلاء الأفراد إلى تعاطي الكحول. ومن المثير للاهتمام ، أن الأفراد الذين لا يبدؤون التدخين حتى عمر 17 هم أقل عرضة للإدمان على الكحول أو تقدم الإدمان. وبالتالي ، فإن التدخين المبكر هو مؤشر قوي على الشرب مدى الحياة ، واعتماد الكحول وإساءة الاستخدام [22].
تبين أن تعرض النيكوتين للمراهقين يزيد من الآثار المجزية للعديد من الأدوية في حيوانات المختبر البالغة ، بما في ذلك النيكوتين والكوكايين والديازيبام [23-26]. علاوة على ذلك ، Riley وآخرون. [27أثبتت أن إعطاء النيكوتين للفئران خلال فترة المراهقة ، ولكن ليس مرحلة البلوغ ، يزيد من الحساسية للانسحاب من الإيثانول عند قياسه في مرحلة البلوغ ، واقترح أن فترة المراهقة تمثل فترة حرجة من الحساسية للنيكوتين الذي ينتج عنه تغيرات في الدماغ تستمر حتى مرحلة البلوغ. ويدعم هذه الفكرة من خلال العديد من الدراسات التي تبين أن تعرض المراهقين للنيكوتين يؤدي إلى حالة anxiogenic في مرحلة البلوغ [28-30]. من الممكن أن تتضمن التعديلات المستمرة بعد تعرض المراهقين للنيكوتين عامل الانتساخ ΔFosB ، الذي ثبت أنه ينتج تحسسًا مستمرًا للمسار الميسوليمبي ولزيادة الحساسية للخصائص التحفيزية للعديد من أدوية الإدمان ، بما في ذلك الكحول [31-34] ، والتي يزيد إفراطها في النظام الحوفي من تحسين تفضيلات الدواء [31, 35]. من المثير للاهتمام ، أن الحيوانات المراهقة تظهر زيادات أكبر من البالغين في ΔFosB في النواة المتكئة (NAcc) استجابة لإدارة الكوكايين أو الأمفيتامين [36]. لم يتم فحص تأثير إدارة النيكوتين خلال فترة المراهقة على ΔFosB. ولأن حيوانات المراهقين تظهر تنظيمًا معززًا لـ ΔFosB نسبةً إلى البالغين استجابةً للعقاقير التي أسيء استعمالها ، فقد تكون أكثر حساسية للمثيرات المكافئة بعد التعرض المتكرر أكثر من البالغين المكشوفين. ويدعم هذه الفكرة من خلال دراسات تشير إلى أن الفئران المراهقين التي تحدد تفضيل المكان المشروط الناجم عن النيكوتين (CPP) بعد حقن 4 تظهر زيادة في القدرة على المناعة في FosB (لم يتم قياس متغير لصق FOSB بشكل محدد) في المنطقة القطبية البطنية (VTA) ، NAcc والقشرة قبل الجبهية (PFC) على الفور بعد الاختبار السلوكي [37].
على الرغم من الأدلة التي تشير إلى أن فترة المراهقة هي فترة زيادة في استخدام المخدرات ، إلا أن استخدام النيكوتين مرتبط بزيادة استخدام الإيثانول ، وأن زيادة الحساسية لعقاقير الإساءة مرتبطة بتراكم ΔFosB31] ، فإن تأثير تعرض النيكوتين للمراهقين على مستويات ΔFOSB وعواقبه على المدى الطويل على مكافأة الإيثانول غير واضحة. ولذلك ، حددت هذه الدراسة: 1) تأثيرات إدارة النيكوتين لدى المراهقين على تفضيل الكحول لدى البالغين في الجرذان التي تميزت خلال فترة المراهقة من خلال تفاعلهم السلوكي مع بيئة جديدة ، أي إظهار نشاط حركي مرتفع أو منخفض ؛ و 2) التحقق ما إذا كان النيكوتين يغير ΔFosB في المخطط البطني (vStr) و PFC لهذه الحيوانات مباشرة بعد الإعطاء في مرحلة المراهقة أو بعد أن تنضج الفئران إلى مرحلة البلوغ.
2. أساليب
المواد 2.1
تم الحصول على الإيثانول من شركة AAPER Alcohol and Chemical Company (Shelbyville، KY). تم شراء جميع الكواشف الأخرى من Sigma-Aldrich Life Sciences (سانت لويس ، MO) ما لم يذكر خلاف ذلك.
2.2 الموضوعات
تم استخدام ذرية الذكر والأنثى (n = 89) من الفئران الحوامل الموقوتة (n = 10) كمواضيع ؛ تم تعريف يوم الولادة على أنه يوم ما بعد الولادة 0 (PND 0). لضمان تطوير مماثل عبر الفضلات ، تم التخلص من جميع الفضلات إلى 10 - 12 pups (5 - 6 ذكور / 5 - 6 إناث) على PND 1 ، وبقيت مسكنًا مع السدود الخاصة بها حتى PND 21 ، وفي ذلك الوقت تم فطام الحيوانات وإقامتها في مجموعات الجنس نفسها من 3 في أقفاص البولي بروبيلين القياسية مع الفراش corncob. تم إيواء جميع الحيوانات في جامعة جنوب فلوريدا في حظيرة يتم التحكم فيها بدرجة الحرارة والرطوبة على 12: دورة 12-hr light-dark (7 am / 7 pm). أجريت التجارب خلال مرحلة الضوء ، وكانت رعاية الحيوانات واستخدامها وفقا للمبادئ التوجيهية التي وضعتها لجنة رعاية واستخدام الحيوان المؤسسي ودليل المعاهد الوطنية للصحة لرعاية واستخدام الحيوانات المختبرية. وفقًا لهذه الإرشادات ، استخدمت التجارب أقل عدد من الحيوانات لكل مجموعة ضرورية للحصول على بيانات ذات معنى.
2.3 Characterization of Behavioral Reactivity to a Novel Environment
تم استخدام النشاط الحركي لتحديد خصائص التفاعل السلوكي للفئران إلى بيئة جديدة. لإنجاز ذلك ، على PND 31 ، تم إزالة الحيوانات من قفصهم المنزلي ووضعها في ساحة دائرية (قطر 100 سم) تحت إضاءة معتدلة (20 لوكس) لـ 5 min. تم تسجيل المسافة الإجمالية التي تم نقلها (TDM) تلقائيًا مع كاميرا فيديو وتم تحليلها باستخدام برنامج EthoVision (Noldus Information Technology، Leesburg، VA) كما هو موضح [38]. صُنِّفت الحيوانات على أنها تُظهر نشاطًا حركيًا مرتفعًا (HLA) أو منخفضًا (LLA) في الحقل المفتوح الجديد باستخدام إستراتيجية انقسام المتوسط ، مع نشاط العرض السابق في الجزء العلوي من 50٪ ، والأخير في الجزء السفلي من 50٪ بالنسبة إلى littermates [4].
2.4 Nicotine Injections
تلقت الحيوانات الحقن (SC) إما من محلول ملحي مخفف للفوسفات (PBS ، 0.9٪) ، أو bitartrate النيكوتين في PBS (0.56 mg nicotine base / kg) مرة واحدة يومياً لأيام 4 أو 8 التي تبدأ في PND 35. وقد أثبتت هذه جرعة من النيكوتين لزيادة الاستجابة للمثيرات مشروطة [39, 40] وزيادة نقاط التوقف عن الاستجابة المقوية41مشيرا إلى أنها مجزية ويعززها ، واستخدمت في دراسة سابقة للمراهقين [38]. لكل حقن ، تم نقل الحيوانات في قفصهم المنزلي إلى غرفة إجراءات مضاءة بشكل خافت ، وضعت في قفص جديد مبطنة بفرش طازج ، حقنت ، وعادت إلى قفصها المنزلي.
تفضيل المكان المشروط لـ 2.5 (CPP)
بالنسبة إلى تدابير CPP ، تلقت الفئران حقنات من النيكوتين من PND 35-42 و 18 أيام بعد الحقنة الأخيرة للنيكوتين ، على PND 60 ، تم السماح للحيوانات (n = 40 ؛ 4-5 لكل مجموعة) بالدخول المجاني إلى غرفتين زجاجيتين متصلتين (كل غرفة: 21 سم بعرض × 18 سم × 21 سم عالية) تحتوي على أشرطة بصرية (عمودي أو أسود وأبيض أفقي) متميزة وعلامات عن طريق اللمس (أرضيات مطاطية أو صنفرة) لثلاث فترات دقيقة من 5. تم استخدام متوسط الوقت الذي يقضيه كل جانب من الجهاز لتحديد تفضيل غرفة الخط الأساسي لكل حيوان. على الرغم من أن كل حيوان أبدى تفضيلًا جانبيًا في الأساس ، لم يكن هناك أي ميل داخل السكان إلى تفضيل غرفة معينة. خلال الأيام 8 التالية ، من PND 61 إلى 68 ، تم استخدام نموذج تكييف متحيز حيث تم تدريب الحيوانات لربط الغرفة غير المفضلة مع الآثار الذاتية للإيثانول. للتكييف ، تلقى كل حيوان حقنة من الإيثانول (17٪ ؛ 1.0 g / kg ، ip) وتم حصره فيما بعد في الغرفة غير المفضلة في البداية لـ 15 min. وقد تبين أن هذه الجرعة وتركيز الإيثانول ينشئان CPP خلال أواخر مرحلة المراهقة [42] ولرفع مستوى الدوبامين بشكل ملحوظ في NAcc من المراهقين والحيوانات البالغة الصغر [43, 44]. تم حجز الحيوانات السيطرة ل 15 دقيقة إلى غرفة غير مفضلة في البداية بعد حقن محلول ملحي (0.9 ٪ ، الملكية الفكرية). تلقى كل من الحيوانات التي تتحكم بالإيثانول والسيطرة الحقن المالحة قبل أن تقتصر على غرفة مفضلة في البداية لمدة دقيقة 15 كل يوم. وهكذا ، تلقى كل حيوان دورات تدريبية 2 في اليوم الواحد ، واحدة لغير مفضلة في البداية وواحدة للغرفة المفضلة. تم تبديل ترتيب هذه الجلسات في كل يوم وحدث في الصباح وبعد الظهر ، مفصولة على الأقل بساعات 5. على PND 69 ، ما يقرب من 16 - 18 بعد ساعات من آخر دورة تدريبية ، تم السماح للحيوانات بالوصول المجاني إلى كل من الحجرات لـ 5 دقيقة وتم قياس الوقت الذي يقضيه في كل غرفة لتقييم CPP. تم احتساب درجة تفضيل عن طريق طرح الوقت الذي يقضيه في الغرفة المفضلة مبدئيا من الوقت الذي يقضيه في غرفة غير مفضلة في البداية.
2.6 الغربي لطخة تحليل
بالنسبة للتحاليل المناعية ، تم قطع رأس الفئران بسرعة ، وعزلت vStr و PFC 24 بعد حقن 4th أو 8th النيكوتين على PND 39 أو 43 ، على التوالي ، (n = 32 ؛ 4 لكل مجموعة) أو 26 أيام بعد حقن 8th على PND 69 (n = 16؛ 4 لكل مجموعة) ، وهو ما يقابل اليوم الذي تم فيه تقييم CPP في مجموعة منفصلة من الحيوانات. تم تجميد الأنسجة بسرعة على الثلج الجاف وتخزينها في −80 ° C حتى يتم تجانسها كما هو موضح [38]. تم فصل البروتينات بواسطة الصوديوم dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis (10٪ polyacrylamide) وتم نقلها بشكل الكتروني لأغشية فلوريد البولي فينيل. أغلقت الأغشية لساعة 1 في محلول ملحي مخزّن من تريس يحتوي على 0.1٪ Tween 20 و 5٪ من الحليب الجاف. لاحقاً ، الأجسام المضادة الأولية [FosB (5G4) #2251 ، 1: 4000 ؛ إشارة الخلية ، Danvers ، MA] ، والتي تنتج علامات قوية من ΔFosB [45] ، تمت إضافته في المحلول المحلول وتم تحضين الأغشية طوال الليل عند 4 ° C. بعد مرور ستة عشر ساعة ، تم غسل الأغشية واحتضانها بأجسام مضادة ثانوية [الماعز المضاد للأرانب IgG-HRP ، 1: 2000 ، Santa Cruz Biotechnology، Inc.، Santa Cruz، CA] في حظر المحلول لساعة 1 عند درجة حرارة الغرفة ، والإشارات تصور باستخدام chemiluminescence المحسنة. بعد فحص المناعة ، تم تجريد البقع وإغلاقها وتحضينها بجسم مضاد أولي موجه ضد β-tubulin [H-235 ، Santa Cruz Biotechnology، Inc. ، 1: 16,000] للتحكم في التحميل. تم تحديد النطاق 35 / 37 kDa الذي يمثل ΔFosB و 50 kDa band المقابل لـ β-tubulin على كل صورة باستخدام مقياس الكثافة و برنامج Un-Scan-It gel الرقمي (Silk Scientific Inc.، Orem، Utah). تم تطبيع الكثافة البصرية للأول إلى الثانية لكل عينة ، ويتم التعبير عن النتائج كنسبة مئوية من ضوابط المالحة المقابلة على كل بقعة للقضاء على التباين عبر البقع.
تحليلات 2.7 الإحصائية
تم استخدام تحليل التباين المكون من 4 عوامل (ANOVA) لتحديد التأثيرات على CPP [(ذكر أو أنثى) × (HLA أو LLA) × (التعرض لمحلول ملحي أو النيكوتين) × (محلول ملحي أو تكييف الإيثانول)] وتم استخدام اختبار Tukey بعد ذلك. للتأكد من الاختلافات الهامة بين المجموعات. تم استخدام عامل ANOVA 3 لتحديد الاختلافات في ΔFosB بين ذكور وإناث حيوانات HLA و LLA [(ذكر أو أنثى) × (HLA أو LLA) × (محلول ملحي أو نيكوتين)] مع اختبار الطالب الذي تم إجراؤه بعد ذلك للتأكد من الأهمية. الاختلافات بين المجموعات. تم قبول مستوى p <0.05 كدليل على وجود تأثير كبير. لأن حجم العينة في هذه الدراسات كان صغيرًا ، مما أدى إلى انخفاض القوة الإحصائية وحجم التأثير
3. النتائج
3.1 Behavioral Reactivity to a Novel Environment
يظهر النشاط الحركي الذي أبداه الفئران المراهقون في حقل مفتوح جديد لـ 5 min الشكل 1. تم توزيع TDM بشكل طبيعي (Kolmogorov-Smirnov D = 0.083 ، p> 0.05) ، حيث أظهرت الحيوانات نطاقًا من الحركة بين 4339 و 7739 سم / 5 دقائق. كان متوسط TDM 5936 سم / 5 دقائق مع حيوان واحد في المتوسط (كما هو موضح في الدائرة الرمادية) ، والذي تمت إزالته من مزيد من الدراسة. كان TDM لمجموعات HLA و LLA مختلفًا بشكل كبير [t (86) = 12.15 ، p <0.05 ؛ Cohen's D = 2.56] مع TDM من 6621 TDM ± 71 سم / 5 دقيقة لحيوانات HLA و 5499 ± 59 سم / 5 دقيقة لحيوانات LLA. تم تصنيف الحيوانات بشكل منهجي إلى مجموعات تجريبية وفقًا للتفاعل السلوكي مع البيئة الجديدة لضمان أن جميع المجموعات أظهرت التكافؤ في نشاط حقل مفتوح جديد ، واحتوت على أعداد متساوية من HLA و LLA الحيوانات (الجدول 1). علاوة على ذلك ، لم يتم تخصيص أكثر من 1 من الذكور و 1 من كل مجموعة.
3.2 الايثانول CPP في مرحلة البلوغ بعد تعرض النيكوتين خلال فترة المراهقة
حددت المجموعة الأولى من التجارب ما إذا كان تعرض النيكوتين أثناء المراهقة يزيد من قابلية التأثر للآثار المجزية للكحول في مرحلة البلوغ ، ويتحقق مما إذا كانت الاستجابات تعتمد على التفاعل السلوكي للفئران إلى بيئة جديدة. بعد تصنيف الفئران على أنها HLA أو LLA ، تم تحديد الحيوانات التي حصلت على الحقن من المالحة أو النيكوتين من PND 35 – 42 ، و CPP إلى الإيثانول عندما كانت الجرذان صغارًا بالغين في PND 69. وتظهر النتائج في الشكل 2. أشارت ANOVA إلى تفاعل كبير ثلاثي الاتجاهات بين نشاط الحقل المفتوح الجديد (HLA أو LLA) ، والتعرض للنيكوتين ، وتكييف الإيثانول [F (3،1,19) = 5.165 ، p <0.05] ، بقوة ملحوظة قدرها 0.578 وتأثير تقديري بحجم
3.3 ΔFosB في مرحلة المراهقة خلال تكرار التعرض النيكوتين
لأن الزيادة في ΔFosB في الهياكل الحوفية تعزز تفضيل الدواء15,16] ، حددت التجارب ما إذا كان تعرض النيكوتين لدى المراهقين له تأثير تفاضلي على مستويات عامل النسخ هذا في vStr و PFC من الفئران HLA و LLA. بعد التصنيف السلوكي ، تلقى ذكور وإناث الجرذان حقن إما المالحة أو النيكوتين لمدة 4 أو 8 أيام تبدأ على PND 35. تم عزل عينات المخ 24 بعد ساعات من الحقن النهائي على PND 39 أو 43 ، على التوالي ، وتعرض لتحاليل immunoblot غربية. نتائج قياسات ΔFosB في vStr (الشكل 3) أشار إلى تأثير رئيسي مهم لكل من عدد أيام الحقن [F (1 ، 16) = 4.542 ، p <0.05 ؛
3.4 ΔFosB في Adulthood بعد تعرض النيكوتين خلال فترة المراهقة
لتحديد ما إذا كانت الارتفاعات المستحثة بالنيكوتين في ΔFOSB التي لوحظت في مرحلة المراهقة استمرت خلال فترة الشباب ، بعد التصنيف السلوكي للفئران ، تلقت الحيوانات حقنات من المالحة أو النيكوتين في أيام 8 من PND 35 – 42 ، و 27 أيام لاحقة ، على PND 69 ، تم عزل vStr و PFC و ΔFosB كميا. نتائج قياسات ΔFosB في vStr (الشكل 4) أشارت إلى تأثير رئيسي معنوي لكلا النمط الظاهري [F (1، 16) = 14.349، p <0.05؛
4. نقاش
وتوضح الدراسة الحالية أن التعرض للنيكوتين خلال فترة المراهقة له آثار مختلفة على الإيثانول CPP والتغييرات في ΔFosB في المناطق الحوفية من الفئران ذات التفاعلات السلوكية المختلفة إلى بيئة جديدة. وقد سهل تعرض النيكوتين للمراهقين عملية إنشاء CPP للإيثانول في مرحلة البلوغ فقط في الحيوانات التي أظهرت نشاطًا حركيًا مرتفعًا في البيئة الجديدة في مرحلة المراهقة. علاوة على ذلك ، على الرغم من زيادة تعرض النيكوتين للمراهق لمستويات ΔFosB في VStr و PFC بعد أيام 8 للإعطاء ، استمرت هذه الزيادة في مرحلة البلوغ فقط في الحيوانات التي أظهرت نشاطًا محدودًا للحركية في بيئة جديدة.
وهكذا ، تشير النتائج إلى أن آثار تعرض النيكوتين للمراهقين على الإيثانول CPP في مرحلة البلوغ تعتمد على النمط الظاهري للسلوكية ، وتشير إلى أن الارتفاعات المستمرة في ΔFosB في المناطق الحوفية ليست ضرورية أو كافية لتسهيل CPP للإيثانول في مرحلة البلوغ.
إن اكتشاف أن تعرض النيكوتين لدى المراهقين لتسهيل وجود CPP للإيثانول في مرحلة البلوغ في حيوانات HLA يتفق مع النتائج التي توصل إليها الأفراد الذين لديهم تفاعل سلوكي متزايد مع محفزات جديدة تظهر حساسية أكبر للآثار المجزية للمركبات التي أسيء استخدامها مقارنة بالأفراد ذوي التفاعل الأقل.1-8]. ومع ذلك ، تجدر الإشارة إلى أنه يمكن إنتاج CPP عن طريق تعزيز سلوكيات محددة أثناء التكييف أو نتيجة لتأثيرات الدواء المشروطة [47] ، وبالتالي ، ينبغي توخي الحذر عند تفسير نتائج CPP كمؤشر على مكافأة الدواء المتزايدة. في الواقع ، سميث وآخرون. [48] لم يلاحظ زيادة تناول الإيثانول في فئران سبراغ-داولي البالغة بعد تعرض النيكوتين للمراهقين ، مما يشير إلى أن الخصائص المكافئة للإيثانول لم تتغير من خلال التجربة السابقة مع النيكوتين. ومع ذلك ، استخدم هؤلاء المؤلفون نموذجًا للتعرض المستمر خلال أيام 21 ولم يميزوا الحيوانات استنادًا إلى النشاط الحركي في بيئة جديدة. تشير نتائج الدراسة الحالية إلى أن نتائج الحقن اليومي للنيكوتين قد تختلف عن تلك الناتجة عن التعرض المستمر للنيكوتين وتظهر أهمية التمييز بين الجرذان HLA و LLA ، وهو تمييز قد يكون ذو أهمية خاصة عند دراسة المراهقين. على الرغم من أن العديد من المحققين قد أفادوا أن المراهقين قد يكونون أكثر حساسية لآثار الأدوية المجزية والمُعززة [49-51هذه الملاحظة تعكس على الأرجح الاتجاه التنموي للمراهقين لامتلاك خصائص حيوانات HLA [10]. في الواقع ، أثبتت الدراسات التي أجريت على البشر أن ذروة البحث عن الإحساس بالأحاسيس خلال فترة المراهقة والانحدار بعد ذلك ، مع أولئك الذين يحافظون على البحث عن الإحساس الشبيه بالمراهقين من المرجح أن يزيدوا من تعاطي الكحول [52].
تشير النتائج التي تشير إلى وجود تأثير تفاضلي لتعرض النيكوتين للمراهقين على ΔFOSB في الدماغ من الفئران HLA و LLA إلى اختلافات متأصلة بين هذه المجموعات من الحيوانات. تظهر النتائج زيادة واضحة في مستويات ΔFOSB في vStr و PFC من كلا المجموعتين من الفئران بعد أيام 8 من تعرض النيكوتين للمراهقين ، لكن هذا التأثير استمر حتى مرحلة البلوغ فقط في الدماغ من جرذان LLA. Soderstrom وآخرون. [53أكدت أن أيام 10 من التعرض للنيكوتين (0.4 mg / kg ، ip) من PND 34 – 43 زادت منية FosB في NAcc في أيام 37 التالية حقن النيكوتين الأخير ، لكن هؤلاء المؤلفين لم يقيسوا على وجه التحديد ΔFosB أو وصف النمط الظاهري للسلوك الحيوانات. تشير النتائج التي تشير إلى أن الارتفاعات الطويلة في ΔFosB بعد تعرض المراهقين للنيكوتين فقط في المراهقين LLA توحي بأن المراهقين LLA أكثر "مثل البالغين" من نظرائهم HLA. وبالفعل ، فقد ظهر مرتفعا في الحيوانات البالغة طولا مرتفعا لفترات طويلة من ΔFosB بعد تناول الدواء.31, 33, 34].
كان من المتوقع أن تظهر حيوانات HLA المعرضة للنيكوتين خلال فترة المراهقة كلاً من CPP الذي يسببه الإيثانول في مرحلة البلوغ وارتفاعًا مستمرًا لـ ΔFosB الذي يُفترض أنه قد حسّن مسارات المكافأة. ومع ذلك ، تشير النتائج إلى أن الارتفاعات المستمرة في ΔFOSB بعد تعرض المراهقين للنيكوتين ليست ضرورية ولا كافية لإنشاء CPP للإيثانول في مرحلة البلوغ. لأن نموذج CPP المنحاز المستخدم في هذه الدراسة حساس للآثار المزيلة للقلق من الإيثانول [54, 55] ، فإن CPP الناجم عن الإيثانول الذي لوحظ بعد تعرض المراهقين للنيكوتين يمكن توسطه من خلال التغيرات في الحساسية لتأثيرات مزيل القلق للإيثانول ، وليس نتيجة لمسار مكافأة حساس. تظهر الحيوانات البالغة التي تعرضت للنيكوتين خلال فترة المراهقة حساسية متزايدة للتوتر والقلق في مرحلة البلوغ ، كما يتضح من ارتفاع الكورتيكوستيرون [28] ، انخفاض استكشاف حقل مفتوح للرواية وتقليل الوقت في الأذرع المفتوحة للمتاهة مرتفعة الارتفاع [29, 30]. وبالتالي ، يبدو من المرجح أن الحيوانات البالغة عرضة للنيكوتين في مرحلة المراهقة قد تظهر الإيثانول CPP في نموذج متحيز نتيجة لخواص مزيل القلق من الإيثانول. ومن المثير للاهتمام أن الحيوانات التي تظهر تعبيراً عالياً من ΔFosB قد تكون أقل حساسية للتوتر والقلق كما هو مبين في زيادة الوقت المستغرق في الأذرع المفتوحة للمتاهة المرتفعة56] ، زيادة وقت السباحة في اختبار السباحة القسري Porsolt [56] ، زيادة المرونة بعد ضغوط الهزيمة الاجتماعية [57] واستجابة أقل من الكورتيكوستيرون لإجهاد التقييد58]. وهكذا ، فإن حيوانات النيكوتين التي تتعرض ل LLA ، والتي تظهر تعبيرًا مستدامًا لـ ΔFosB كبالغين ، قد لا تجد التأثيرات المزيلة للقلق الناتجة عن المكافأة من الإيثانول ، ونتيجة لذلك ، فإنها لا تظهر CPP في النموذج المتحيز. في الواقع ، أظهرت حيوانات LLA المحقونة بالإيثانول إنقاصًا كبيرًا (D = 0.80) في الوقت المنقضي على جانب الإيثانول عند مقارنته بحيوانات LLA المحقونة بمحلول ملحي ، مما يوحي بأنه نفور مكان مشروط بالإيثانول. مزيد من الدراسات ضرورية لتأكيد الاختلافات بين الحيوانات HLA و LLA في السلوك القلق وحساسية الإجهاد بعد تعرض المراهقين للنيكوتين.
على الرغم من عدم وجود فروق ذات دلالة إحصائية بين الحيوانات الذكور والإناث ، كانت بعض الآثار المعتدلة إلى الكبيرة ذات الصلة بالجنس موجودة. كانت قياسات فوسبوز في الـ PFC حول نسبة 25٪ في المراهقين الذكور مقارنة مع نظرائهن الإناث بعد حقن 4 المالحة ، وحوالي 19٪ في الذكور أكثر من المراهقات بعد حقن النيكوتين 4 ، مما يشير إلى أن الذكور المراهقين قد تظهر زيادة في FOSB بعد التعرض أقل للنيكوتين من الإناث المراهقات. بالإضافة إلى ذلك ، كانت قياسات ΔFosB أعلى بـ 15-17٪ في vStr و PFC للذكور البالغين مما لوحظ في الإناث البالغة بغض النظر عما إذا كانت هذه الحيوانات قد تعرضت للمالحة أو النيكوتين كمراهقة. وتتفق النتيجة الأخيرة مع تقرير يوضح أن الذكور البالغين يظهرون مستويات أعلى بقليل من ΔFOSB في النوى المتكئة الأساسية ومناطق الصدفة من نظرائهم الإناث وأن هذا الاختلاف موجود في الحيوانات المحقونة إما بالمحلول الملحي أو الكوكايين (15 mg / kg) بالنسبة لأسابيع 2 التي تشير إلى أن هذا الاختلاف مستقل عن التعرض للمخدرات [45]. على حد علمنا ، لم تدرس أي دراسات حول حيوانات المراهقين أو البالغين اختلافات الجنس في التعبير ΔFosB بعد التعرض للنيكوتين. هذه النتائج تستدعي المزيد من التحقيق.
باختصار ، تظهر الحيوانات المراهقة التي تظهر اختلافات في التفاعل السلوكي لبيئة جديدة أيضًا اختلافات في: 1) العواقب طويلة المدى للتعرض للنيكوتين على الحساسية لتأثيرات الإيثانول في مرحلة البلوغ ؛ 2) تحريض ΔFOSB أثناء التعرض المتكرر للنيكوتين ؛ و 3) استمرار ΔFOSB بعد التعرض المتكرر للنيكوتين. توفر هذه النتائج أساسًا للتحقيق في الاختلافات في نقاط الضعف الكامنة في الحيوانات المراهقة ، وهي الخصائص التي يمكن فحصها باستخدام مقاييس سلوكية بسيطة نسبيًا.
الصفقات المميزة
- ينتج عن تعرض النيكوتين للمراهقين جرعة كحولية (CPP) للكحول في البالغين الباحثين عن الإحساس العالي
- زيادة التعرض للنيكوتين المراهقين Δ FosB التعبير
- Δ يستمر تعبير FosB بعد النيكوتين في مرحلة المراهقة في مرحلة البلوغ عند الباحثين عن الإحساس المنخفض
شكر وتقدير
وأيد البحث من قبل ولاية فلوريدا و NIAAA من المعاهد الوطنية للصحة تحت رقم الجائزة F32AA016449. المحتوى هو وحده من مسؤولية المؤلفين ولا يمثل بالضرورة وجهات النظر الرسمية لدولة فلوريدا أو المعاهد الوطنية للصحة.
الحواشي
إخلاء مسؤولية الناشر: هذا ملف PDF لمخطوطة غير محررة تم قبولها للنشر. كخدمة لعملائنا نحن نقدم هذه النسخة المبكرة من المخطوطة. ستخضع المخطوطة لنسخ وتنضيد ومراجعة الدليل الناتج قبل نشره في شكله النهائي القابل للامتثال. يرجى ملاحظة أنه أثناء اكتشاف أخطاء عملية الإنتاج قد يتم اكتشافها والتي قد تؤثر على المحتوى ، وتتنافي جميع بيانات إخلاء المسؤولية القانونية التي تنطبق على المجلة.
مراجع حسابات
;