الدور الوظيفي لنطاق N-Terminal لـ ΔFosB استجابة للإجهاد والمخدرات من إساءة المعاملة (2014)

علم الأعصاب. 2014 Oct 10. pii: S0306-4522(14)00856-2. doi: 10.1016/j.neuroscience.2014.10.002.

Ohnishi YN1, Ohnishi YH1, Vialou V2, Mouzon E2, لابلانت س2, نيشي أ3, Nestler EJ4.

ملخص

تورط العمل السابق عامل النسخ ، ΔFosB ، الذي يتصرف في النواة المتكئة ، في التوسط في التأثيرات المؤيدة للمكافأة للعقاقير المخدرة مثل الكوكايين وكذلك في التوسط لمقاومة الإجهاد الاجتماعي المزمن. ومع ذلك ، فإن نماذج نقل الجينات المعدلة وراثياً والفيروسية المستخدمة لإنشاء هذه الأنماط الظاهرية لـ ΔFosB تعبر عن ، بالإضافة إلى ΔFosB ، منتج ترجمة بديل لـ ΔFosB mRNA ، يُطلق عليه Δ2ΔFosB ، والذي يفتقر إلى N-terminal 78 aa الموجود في ΔFosB. لدراسة الإسهام المحتمل لـ Δ2ΔFosB في هذه الأنماط الظاهرة للعقاقير والإجهاد ، قمنا بإعداد متجه فيروسي يعبّر عن شكل متحور نقطي من ΔFosB mRNA لا يمكنه الخضوع لترجمة بديلة بالإضافة إلى متجه يزيد من تعبير Δ2ΔFosB وحده. تُظهر نتائجنا أن الشكل المتحور لـ ΔFosB ، عند تعبيره المفرط في النواة يتكثف ، يعيد إنتاج المكافأة والمرونة التي تمت ملاحظتها مع نماذجنا السابقة ، مع عدم وجود تأثيرات ظاهرة لـ Δ2ΔFosB. إن الإفراط في التعبير عن FosB الكامل الطول ، المنتج الرئيسي الآخر لجين FosB ، ليس له أي تأثير أيضًا. تؤكد هذه النتائج الدور الفريد لـ ΔFosB في النواة المتكئة في التحكم في الاستجابات لعقاقير سوء المعاملة والإجهاد.

مقدمة

يتم ترميز ΔFosB من قبل FosB يتشارك الجين في التماثل مع عوامل نسخ عائلة Fos الأخرى ، والتي تشمل c-Fos و FosB و Fra1 و Fra2. يتم تحفيز جميع بروتينات عائلة Fos بسرعة وعابرة في مناطق معينة من الدماغ بعد تناولها للعديد من عقاقير سوء المعاملة [انظر ]. شوهدت هذه الاستجابات بشكل بارز في النواة المتكئة (NAc) وفي المخطط الظهري ، والتي تعد وسطاء مهمين في الإجراءات المجزية والحركية للأدوية. كل هذه البروتينات العائلية من فوس غير مستقرة إلى حد كبير وتعود إلى المستويات القاعدية خلال ساعات من تناول الدواء. في المقابل ، ΔFosB ، بسبب ثباته غير العادي في المختبر وفي الجسم الحي (. كارل وآخرون ، 2006 ؛ ) ، يتراكم بشكل فريد داخل مناطق الدماغ نفسها بعد التعرض المتكرر للمخدرات (; ; ). لقد أظهرت الدراسات الحديثة أن التعرض المزمن لأشكال معينة من الإجهاد يؤدي أيضًا إلى تراكم ΔFosB في NAc ، وأن هذا التحريض يحدث بشكل تفضيلي في الحيوانات المقاومة نسبيًا للآثار الضارة للإجهاد (أي الحيوانات المرنة) (; , ).

لقد أثبتنا أن الإفراط في التعبير عن ΔFosB في NAc ، إما في الفئران المعدلة للجراثيم المحرضة أو عن طريق نقل الجينات بوساطة فيروسية محلية ، يزيد من حساسية الحيوان لتأثيرات الكوكايين المفعمة بالحركة والمفعمة بالحركة وغيرها من عقاقير الإساءة (; ; ; . Robison et al.، 2013). مثل هذا الاستقراء يعزز أيضًا من استهلاك المكافآت الطبيعية وتحفيزها (; ; ; ; . Pitchers et al.، 2009؛ ) ، يزيد من مكافأة تحفيز الدماغ في نماذج التحفيز الذاتي داخل الجمجمة () ، ويجعل الحيوانات أكثر مرونة لعدة أشكال من الإجهاد المزمن (, ). وبالمثل ، فإن الفئران التي تفتقر بشكل أساسي إلى تعبير FosB بطول كامل ، ولكنها تظهر تعبيرًا متزايدًا ΔFosB ، تعرض حساسية مخفضة للإجهاد (). تدعم هذه النتائج مجتمعة الرأي القائل بأن ΔFosB ، وهو يتصرف في NAc ، يعزز حالة المكافأة والمزاج والتحفيز لدى حيوان ما.

ومع ذلك ، فإن التحذير الرئيسي لهذه الدراسات هو أن منتج آخر من FosB يتم التعبير عن الجين ، المسمى Δ2ΔFosB ، أيضًا في جميع هذه الفئران المتحولة وراثيًا وأنظمة النواقل الفيروسية ، مما يترك الباب مفتوحًا للمساهمة المحتملة لـ N2ΔFosB في الأنماط السلوكية الملاحظة. يتم ترجمة N2ΔFosB من كود بدء بديل موجود داخل ΔFosB نسخة مرنا (). تؤدي هذه الترجمة البديلة إلى تكوين Δ2ΔFosB ، والذي يفتقر إلى 78 N-terminal aa لـ ΔFosB. في هذه الدراسة ، درسنا دور N2ΔFosB في تعاطي المخدرات ونماذج الإجهاد عن طريق الإفراط في التعبير عنه ، أو ΔFosB أو FosB ، مع ناقلات AAV (المرتبطة بفيروس adeno) ؛ استخدمنا شكل متحولة من ΔFosB مرنا الذي لا يمكن أن يخضع لآلية الترجمة البديلة هذه. تؤكد نتائجنا أن الإجراءات المؤيدة للمكافأة والمؤيدة للمرونة التي تمت ملاحظتها في الدراسات السابقة تتم بوساطة بالفعل عبر ΔFosB وليس بواسطة المنتجين الآخرين في FosB الجين ، FosB كامل الطول أو N2ΔFosB.

طرق

أشكال حيوانات

قبل التجريب ، تم وضع الفئران الذكورية لـ 9- إلى 11 منذ أسبوع C57BL / 6J (مختبر جاكسون ، بار هاربور ، الشرق الأوسط ، الولايات المتحدة الأمريكية) في خمس مجموعات لكل قفص في غرفة مستعمرة في درجة حرارة ثابتة (23 ° C) في دورة الضوء / الظلام 12 ساعة (أضواء في 7 AM) مع libitum الوصول إلى الغذاء والماء. استخدمت بعض التجارب الفئران ذات الجراثيم التي يكون فيها الإفراط في التعبير عن ΔFosB تحت سيطرة نظام تنظيم الجين التتراسيكلين ، على النحو الموصوف (). واستخدمت الفئران على الدوكسيسيكلين (للحفاظ على التعبير الجيني إيقاف) أو إيقاف الدوكسيسيكلين والتي تمكن التعبير osFosB. تمت الموافقة على جميع البروتوكولات من قبل لجنة رعاية واستخدام الحيوان المؤسسية (IACUC) في جبل سيناء.

ناقلات AAV

استخدمنا النمط المصلي AAV2 لتعبئة ناقلات AAV التي تعبر عن FosB كامل الطول ، أو osFosB ، أو Δ2ΔFosB تحت مروج الفيروس المضخم للخلايا البشري الفوري (CMV) مع بروتين الفلورسنت فينوس المشفر بعد IRES2 متدخل بروتين فينوس مرتبط بعد تدخل IRES2 الداخلي. عبر بنية AAV-osFosB عن شكل متحور لـ ΔFosB mRNA ، حيث تم تحويل الكودون الذي يمثل Met79 إلى Leu لمسح موقع بدء الترجمة البديل الذي يولد Δ2ΔFosB.

نقل الجينات الفيروسي

تم وضع الفئران في أدوات تجسيم الحيوانات الصغيرة تحت التخدير الكيتامين (100 ملغ / كلغ) وزيلازين (10 ملغ / كلغ) ، وتعرضت أسطحها الجمجمة. تم تخفيض ثلاثة وثلاثين إبرة حقنة قياس ثنائيا في NAc لبث 0.5 ميكرولتر من ناقلات AAV بزاوية 10 ° (الأمامي / الخلفي + 1.6 ؛ وسطي / جانبي + 1.5 ؛ الظهرية / البطنية - 4.4 ملم). وقعت ضخ بمعدل 0.1 ميكرولتر / دقيقة. تم السماح للحيوانات التي تتلقى حقن AAV بالتعافي لمدة 24 على الأقل بعد الجراحة. لتأكيد التعبير ، تم تخدير الفئران و perfused داخل القلب مع 4 ٪ بارافورمالدهيد / PBS (المالحة الفوسفات مخزنة). تم تجميد العقول باستخدام السكروز 30٪ ، ثم تم تجميدها وتخزينها في درجة مئوية حتى الاستخدام. تم قطع المقاطع الإكليلية (80 μm) على ناظم البرد وتمت معالجتها للمسح بواسطة الفحص المجهري متحد البؤر.

اختبار سلوكي

تمت دراسة الفئران مع العديد من المقايسات السلوكية القياسية وفقا لبروتوكولات نشرت على النحو التالي:

المزمن (أيام 10) الإجهاد الهزيمة الاجتماعية تم تنفيذ بالضبط كما هو موضح (; ). باختصار ، تم وضع ماوس تجريبي واحد ومعتدي CD1 معًا لـ 5 min في قفص الماوس CD1. ثم تم فصلهم بواسطة مقسم بلاستيكي ، مثقب للسماح بالاتصال الحسي للتذكير باليوم. كل صباح لأيام 10 ، تم نقل الماوس التجريبي إلى قفص مختلف للفأر المعتدي. خضعت الفئران السيطرة غير المهزومة التعرض مماثلة ، ولكن مع الفئران الأخرى C57BL / 6J. اختبارات ل التفاعل الاجتماعي تم تنفيذها كما هو موضح سابقا (; ). لفترة وجيزة ، وضعت الماوس اختبار داخل الساحة الجديدة التي شملت قفص صغير على جانب واحد. تمت مراقبة الحركة (على سبيل المثال ، المسافة المقطوعة ، وقضاء الوقت في محيط هذا القفص الصغير) في البداية من أجل 150 sec عندما كان القفص الصغير فارغًا ، متبوعًا بـ 150 ثانية إضافية باستخدام ماوس CD1 في هذا القفص. تم الحصول على معلومات الحركة باستخدام برنامج EthoVision 5.0 (Noldus).

استخدمنا معيار ، غير متحيز تكييف المكان المفضل (CPP) الإجراء (. Robison et al.، 2013). باختصار ، تم اختبار الحيوانات لمدة 20 min في صندوق ثلاثي الشعاع يتم مراقبته باستخدام حزمة من الصور مع إمكانية الوصول المجاني إلى غرف جانبية متميزة بيئيًا. ثم تم تقسيم الفئران إلى مجموعات مراقبة وتجريبية ذات درجات اختبار ما يعادلها. بعد التلاعب التجريبي ، خضعت الفئران أربع دورات تدريبية دقيقة 30 (بالتناوب الكوكايين والاقتران المالحة). في يوم الاختبار ، كان لدى الفئران 20 دقيقة من الوصول غير المقيد إلى جميع الغرف ، وتم حساب درجة CPP بطرح الوقت الذي يقضيه في الغرفة المقترنة بالكوكايين ناقص الوقت الذي يقضيه في الغرفة المقترنة بالمالحة. تم قياس النشاط الحركي الناجم عن الكوكايين من خلال فواصل شعاع ضوئي في صندوق CPP لمدة 30 دقيقة بعد كل حقن اختبار.

مرتفعة بالإضافة إلى المتاهة تم إجراء اختبارات باستخدام زجاج شبكي أسود مزود بأسطح قاع بيضاء لتوفير التباين (). وضعت الفئران في وسط متاهة زائد وسمحت لاستكشاف المتاهة بحرية ل 5 دقيقة في ظل ظروف الضوء الأحمر. تم رصد موضع كل فأر بمرور الوقت في الذراعين المفتوحين والمغلقين بمعدات تكسير الفيديو (Ethovision) وكاميرا مثبتة على السقف.

عام ، الإسعافية النشاط الحركي خلال المرحلة الليلية تم تقييمها في أقفاص منزلية باستخدام جهاز شبكة ضوئية (Med Associates Inc. ، وسانت ألبانز ، VT ، الولايات المتحدة الأمريكية) التي أحصت عدد فترات راحة شعاع الصور المتنقلة خلال فترة 12 ساعة ().

النشاف الغربي

تعرضت عينات NAc إلى النشاف الغربي كما هو موضح (, ). تم تجانس تشريحات NAc المجمدة في 100 ميكرولتر من العازلة التي تحتوي على الكوكتيلات المثبطة للفوسفاتيز I و II (Sigma ، St. Louis ، MO ، الولايات المتحدة الأمريكية) ومثبطات الأنزيم البروتيني (Roche ، بازل ، سويسرا) باستخدام معالج بالموجات فوق الصوتية (Cole Parmer ، Vemon Hills ، IL ، الولايات المتحدة الأمريكية). تم تحديد تركيزات البروتين باستخدام مقايسة بروتين DC (Bio-Rad ، هرقل ، كاليفورنيا ، الولايات المتحدة الأمريكية) ، وتم تحميل 10 – 30 μg من البروتين على 12.5٪ أو 4٪ –15٪ grad pisacrylamide gels pylacrylamide gels for practionation Electrophoresis (Bio -راد). بعد نقل البروتينات إلى مرشحات النيتروسليلوز ، تم تحضين المرشحات بجسم مضاد لـ FosB يتعرف على الكل FosB منتجات الجينات ، ثم مع الجسم المضاد الثانوي ، وأخيرا كميا باستخدام نظام Odyssey (Li-Cor) وفقا لبروتوكولات الشركة المصنعة.

إحصائيات

تم استخدام ANOVAs واختبارات t للطالب ، وتم تصحيحها لمقارنات متعددة ، مع تحديد الأهمية عند p <0.05.

النتائج

كما هو مبين في الشكل شنومكساأطلقت حملة FosB الجين يشفر mRNAs لل FosB كامل الطول و ΔFosB. ΔFosB يتم إنشاء مرنا من حدث الربط البديل داخل إكسون 4 من FosB نسخة أساسية ؛ ينتج عن هذا إنشاء كود إيقاف سابق لأوانه وإلى بروتين ΔFosB مبتوراً ، والذي يفتقر إلى C-terminal 101 aa الموجود في FosB. FosB و ΔFosB يشارك mRNA نفس كود بدء ATG ، الموجود في نهاية 3 Ex من Exon 1. من المعروف منذ الاستنساخ الأصلي لل FosB المنتجات التي يشاطرها mRNAs أيضًا مواقع بدء الترجمة البديلة داخل Exon 2 ، والتي تسمى G1 و N2 و Δ3 ATGs. أظهر العمل السابق أن منتج بروتين ثانوي يتم إنشاؤه من ΔFosB مرنا ، ولكن ليس FosB مرنا ، عبر Δ2 ATG ؛ يطلق على هذا البروتين Δ2ΔFosB ويفتقر إلى منطقة 78 aa N-terminal لـ ΔFosB (). في المقابل ، يبدو أن ATGs G1 و N3 صامتتان ، حيث لا يوجد دليل على استخدامها في ترجمة FosB أو ΔFosB النصوص.

الشكل 1 

مستويات التعبير عن FosB منتجات الجينات

الشكل شنومكسب يوضح تحريض FosB منتجات الجينات في NAc بعد دورة من إدارة الكوكايين المتكررة ، مع فحص الحيوانات 2 ساعة بعد جرعة الكوكايين الأخيرة. في هذه المرحلة الزمنية ، يظهر كلا البروتينين ΔFosB و FosB تحريضًا كبيرًا بواسطة الكوكايين ، مع عدم وجود تحريض ثابت لـ N2ΔFosB. لاحظ أن تحريض كل من ΔFosB و FosB يختلف عن النمط المرئي في 24 ساعة أو أكثر بعد آخر جرعة دواء ، عندما يتم تحفيز ΔFosB فقط بسبب الثبات الفريد لبروتين ΔFosB (; ; ). ومع ذلك ، على النقيض من نقص تحريض Δ2ΔFosB عن طريق إعطاء الكوكايين المتكرر ، فإن نظام الفأر الممرض الذي استخدمناه للتعبير الزائد عن ΔFosB ودراسة عواقبه السلوكية (; ; ) يؤدي إلى إفراط كبير في تعبير levels2ΔFosB بالإضافة إلى ΔFosB (وإن كان بمستويات أقل منالشكل شنومك). يظهر مستوى مماثل من تحريض Δ2ΔFosB مع ناقلاتنا الفيروسية التي تتفوق على النمط البري ΔFosB (على سبيل المثال ، انظر الشكل 2). تثير هذه الملاحظات احتمال أن بعض الإجراءات المزعومة لـ ΔFosB المبلغ عنها سابقًا قد تتوسط جزئيًا عبر N2ΔFosB.

الشكل 2

تعبير انتقائي لـ FosB منتجات الجينات مع ناقلات AAV في خلايا Neuro2A

للتمييز بين الأدوار التفاضلية لـ ΔFosB مقابل N2ΔFosB ، أنشأنا متجه AAV الذي يزيد من تعبير N2ΔFosB وحده ، بالإضافة إلى ناقل جديد يعبر عن شكل متحور لـ antFosB مرنا (mΔFosB مرنا) التي لا يمكن أن تخضع لترجمة بديلة لإنشاء Δ2ΔFosB. يعبر كلا الاتجاهين أيضًا عن كوكب الزهرة كعلامة للتعبير. قارنا آثار هذين المتجهين بالآخرين ، الذين يعبرون عن FosB plus Venus أو Venus فقط كعنصر تحكم. تم توضيح قدرة ناقلات AAV الجديدة هذه على التعبير بشكل انتقائي عن الجينات المحورة المشفرة فيها الشكل 2.

بعد ذلك ، لاختبار تأثير كل منها FosB المنتج الجيني ، يتصرف في NAc. على السلوك المعقد ، قمنا بحقن كل من هذه المركبات المضادة للفيروسات القهقرية في منطقة المخ هذه بشكل ثنائي لمجموعات منفصلة من الفئران ، وبعد 3 بعد أسابيع عندما يكون التعبير المعدل وراثيًا (الشكل شنومكسا) ، أجرت مجموعة من الاختبارات. قمنا أولا بتقييم قدرة FosB المنتجات الجينية للتأثير على النمط الظاهري المؤيد للمرونة الذي تم الإبلاغ عنه مسبقًا لـ ΔFosB في نموذج الهزيمة الاجتماعية (, ) ، كما هو موضح في الشكل شنومكسا، أظهرت الفئران المعبرة عن التعبير عن الزهرة وحدها الانخفاض المتوقع في سلوك التفاعل الاجتماعي ، وهو علامة سلوكية راسخة من القابلية للتأثر (; ). عكس التعبير الزائد عن mΔFosB هذا النمط الظاهري تمامًا ، على عكس N2ΔFosB و FosB والذي لم يكن له أي تأثير.

الشكل 3 

تأثير FosB منتجات الجينات في NAc على الاستجابات السلوكية للكوكايين أو الإجهاد الاجتماعي

لاختبار المساهمة النسبية لكل منها FosB المنتج الجيني للآثار المجزية للكوكايين ، لقد تعاملنا بشكل مفرط مع Δ2ΔFosB نفسه أو mΔFosB أو FosB بشكل ثنائي في NAc ودرسنا الحيوانات في نموذج تفضيل المكان المكيف. كما هو موضح في الشكل شنومكسب، يزيد التعبير الزائد الثنائي لـ mΔFosB في NAc عن تأثيرات تكييف المكان لجرعة عتبة من الكوكايين ، والتي لم تنتج تفضيلًا هامًا للمكان في حيوانات التحكم التي تعبر عن كوكب الزهرة. في المقابل ، لم يكن للتعبير الزائد عن Δ2ΔFosB أو FosB أي تأثير على تكييف مكان الكوكايين. نظرًا لأننا استخدمنا عتبة جرعة من الكوكايين ، والتي لم تنتج تفضيلًا مهمًا للمكان في الحيوانات المراقبة ، لا يمكننا استبعاد احتمال أن FosB أو Δ2ΔFosB قد يقلل من الآثار المجزية للكوكايين.

أخيرًا ، لتقييم السلوكيات الأساسية ، درسنا النشاط الحركي في القفص المنزلي للحيوانات وكذلك السلوك الشبيه بالقلق في المتاهة الزائدة المرتفعة. كان لفرط التعبير الزائد FosB و mΔFosB و Δ2ΔFosB في NAc تأثير على النشاط الحركي ، على الرغم من أن FosB و N2ΔFosB - ولكن ليس mΔFosB - أحدثت انخفاضًا صغيرًا ولكنه مهم في السلوك الشبيه بالقلق في المتاهة الزائدة المرتفعة (الشكل 3D ، E). هذه البيانات تشير إلى ذلك FosB التعبير الجيني لا يغير السلوك في ظل الظروف العادية.

مناقشة

تؤكد نتائج هذه الدراسة أن النمط الظاهري المُبلغ عنه سابقًا لـ ΔFosB يتوسط بالفعل عبر ΔFosB وليس بواسطة N2ΔFosB ، وهو منتج مترجم بدلاً من ΔFosB مرنا الذي يفتقر إلى محطة N osFosB. في حين أن أدواتنا المستخدمة سابقًا للإفراط في التعبير عن "FosB" تؤدي أيضًا إلى توليد مستويات منخفضة من "2ΔFosB" ، نظهر هنا أن الإفراط في التعبير في NAc لشكل متحور من ΔFosB مرنا ، الذي لا يمكن أن يولد N2ΔFosB بسبب طفرة كودون البدء البديل المعني ، يلخص الزيادة في كل من مكافأة الكوكايين وفي مقاومة إجهاد الهزيمة الاجتماعية المبلغ عنه سابقًا لـ ΔFosB (; ). علاوة على ذلك ، فإن الإفراط في التعبير عن N2ΔFosB نفسه ليس له أي تأثير على استجابات الكوكايين أو الإجهاد. نظهر أيضًا ، لأول مرة ، أن الإفراط في التعبير عن FosB كامل الطول في NAc بالمثل ليس له أي تأثير على الاستجابات السلوكية للكوكايين أو الإجهاد.

في حين أن هذه النتائج لا تستبعد احتمال أن Δ2ΔFosB ، كمنتج بروتين ثانوي لل FosB الجينات ، قد يكون لها تأثيرات وظيفية في مناطق أخرى في الدماغ أو في الأنسجة المحيطية ، ومع ذلك تؤكد النتائج التي توصلنا إليها المساهمة الفريدة لـ ΔFosB ، التي تعمل في دائرة المكافآت NAc ، في تعزيز مكافأة الكوكايين ومقاومة الإجهاد.

الصفقات المميزة

  • ΔFosB mRNA يؤدي إلى ΔFosB وإلى القاصر المترجم Δ2ΔFosB.
  • يؤكد التعبير الزائد عن ΔFosB بمفرده على النمط الظاهري المؤيد للمكافأة والمؤيد للمرونة.
  • في المقابل ، ليس لـ Δ2ΔFosB أي تأثير على مكافأة الكوكايين أو التعرض للإجهاد.
  • FosB كامل الطول ، مشفر بواسطة FosB مرنا ، كما لا يؤثر على الثواب أو المرونة.

شكر وتقدير

تم دعم هذا العمل من خلال المنح المقدمة من المعهد الوطني للصحة العقلية والمعهد الوطني المعني بتعاطي المخدرات ، ومؤسسة إشيباشي والجمعية اليابانية لتعزيز العلوم (أرقام JSPS KAKENHI: 24591735).

الحواشي

إخلاء مسؤولية الناشر: هذا ملف PDF لمخطوطة غير محررة تم قبولها للنشر. كخدمة لعملائنا نحن نقدم هذه النسخة المبكرة من المخطوطة. ستخضع المخطوطة لنسخ وتنضيد ومراجعة الدليل الناتج قبل نشره في شكله النهائي القابل للامتثال. يرجى ملاحظة أنه أثناء اكتشاف أخطاء عملية الإنتاج قد يتم اكتشافها والتي قد تؤثر على المحتوى ، وتتنافي جميع بيانات إخلاء المسؤولية القانونية التي تنطبق على المجلة.

مراجع حسابات

  1. Been LE، Hedges VL، Vialou V، Nestler EJ، Meisel RL. تعبير دلتا جوند في النواة يتحول يمنع المكافأة الجنسية في الهامستر السوريات. الجينات الدماغ Behav. 2013، 12: 666-672. [بك المادة الحرة] [مجلات]
  2. Berton O، McClung CA، DiLeone RJ، Krishnan V، Russo S، Graham D، Tsankova NM، Bolanos CA، Rios M، Monteggia LM، Self DW، Nestler EJ. دور أساسي من BDNF في مسار الدوبامين mesolimbic في الإجهاد الهزيمة الاجتماعية. علم. 2006، 311: 864-868. [مجلات]
  3. Carle TL، Ohnishi YN، Ohnishi YH، Alibhai IN، Wilkinson MB، Kumar A، Nestler EJ. يساهم غياب مجال ديفون للمحطة الطرفية C في الاستقرار الفريد لـ ΔFosB. Eur J Neurosci. 2007، 25: 3009-3019. [مجلات]
  4. Chen JS، Kelz MB، Hope BT، Nakabeppu Y، Nestler EJ. المستضدات المرتبطة بفوس: أنواع متغيرة من الدلتا فوسب الناجم عن المخ عن طريق العلاجات المزمنة. J Neurosci. 1997، 17: 4933-4941. [مجلات]
  5. Colby CR، Whisler K، Steffen C، Nestler EJ، Self DW. ΔFosB يعزز حافز الكوكايين. J Neurosci. 2003، 23: 2488-2493. [مجلات]
  6. Grueter BA، Robison AJ، Neve RL، Nestler EJ، Malenka RC. ΔFosB ينظم بشكل تفاضلي النواة تتراكم وظيفة المسار المباشر وغير المباشر. Proc Natl Acad Sci USA. 2013، 110: 1923-1927. [بك المادة الحرة] [مجلات]
  7. Hedges VL، Chakravarty S، Nestler EJ، Meisel RL. exFosB overexpression في النواة المتكئة يعزز المكافأة الجنسية لدى الهامستر السوريات. الجينات الدماغ Behav. 2009، 8: 442-449. [بك المادة الحرة] [مجلات]
  8. Hiroi N، Brown J، Haile C، Ye H، Greenberg ME، Nestler EJ. فوسب متحولة الفئران: فقدان تحريض الكوكايين المزمن من البروتينات المرتبطة بفوس وحساسية متزايدة لتأثيرات الكوكايين النفسية ومجزية. Proc Natl Acad Sci USA. 1997، 94: 10397-10402. [بك المادة الحرة] [مجلات]
  9. Hope BT، Nye HE، Kelz MB، Self DW، Iadarola MJ، Nakabeppu Y، Duman RS، Nestler EJ. تحريض مركب AP-1 طويل الأمد يتألف من بروتينات شبيهة بفيروس Fos في الدماغ عن طريق الكوكايين المزمن وغيرها من العلاجات المزمنة. الخلايا العصبية. 1994، 13: 1235-1244. [مجلات]
  10. Kelz MB و Chen J و Carlezon WA و Jr و Whisler K و Gilden L و Beckmann AM و Steffen C و Zhang YJ و Marotti L و Self DW و Tkatch R و Baranauskas G و Surmeier DJ و Neve RL و Duman RS و Picciotto MR و Nestler EJ. إن التعبير عن عامل النسخ ΔFosB في المخ يتحكم في حساسية الكوكايين. طبيعة. 1999، 401: 272-276. [مجلات]
  11. Monteggia LM، Luikart B، Barrot M، Theobald D، Malkovska I، Nef S، Parada LF، Nestler EJ. BDNF بالضربة القاضية المشروطة تظهر الاختلافات بين الجنسين في السلوكيات المرتبطة بالاكتئاب. بيول الطب النفسي. 2007، 61: 187-197. [مجلات]
  12. Muschamp JW، Nemeth CL، Robison AJ، Nestler EJ، Carlezon WA.، Jr enhanFosB يعزز التأثيرات المكافئة للكوكايين مع تقليل التأثيرات المؤيدة للاكتئاب لعنصر kappa-opioid U50488. بيول الطب النفسي. 2012، 71: 44-50. [بك المادة الحرة] [مجلات]
  13. Nestler EJ. آليات نسبي للإدمان: دور deltaFosB. Philos Trans R Soc London B Biol Sci. 2008، 363: 3245-3255. [بك المادة الحرة] [مجلات]
  14. Ohnishi YN ، Ohnishi YH ، Hokama M ، Nomaru H ، Yamazaki K ، Tominaga Y ، Sakumi K ، Nestler EJ ، Nakabeppu Y. FosB ضروري لتعزيز التسامح مع الإجهاد ويؤثر على التحسس الحركي بواسطة FosB. بيول الطب النفسي. 2011، 70: 487-495. [بك المادة الحرة] [مجلات]
  15. Perrotti LI و Hadeishi Y و Ulery P و Barrot M و Monteggia L و Duman RS و Nestler EJ. تحريض ΔFosB في مناطق المخ المرتبطة بالمكافأة بعد الإجهاد المزمن. J Neurosci. 2004، 24: 10594-10602. [مجلات]
  16. Perrotti LI، Weaver RR، Robison B، Renthal W، Maze I، Yazdani S، Elmore RG، Knapp DJ، Selley DE، Martin BR، Sim-Selley L، Bachtell RK، Self DW، Nestler EJ. أنماط مميزة لتحريض ΔFosB في الدماغ عن طريق تعاطي المخدرات. تشابك عصبى. 2008، 62: 358-369. [بك المادة الحرة] [مجلات]
  17. Pitchers KK، Frohmader KS، Vialou V، Mouzon E، Nestler EJ، Lehman MN، Coolen LM. osFosB في النواة تتكوم أمر بالغ الأهمية لتعزيز آثار المكافأة الجنسية. الجينات الدماغ Behav. 2010، 9: 831-840. [بك المادة الحرة] [مجلات]
  18. Pitchers KK، Vialou V، Nestler EJ، Lehman MN، Coolen LM. تزيد الخبرة الجنسية من مكافأة الأمفيتامين وتحقق النواة نمو العمود الفقري من خلال نشاط مستقبلات الدوبامين D1 وتحريض الدلتا فوسب. J Neurosci. 2013، 33: 3434-3442. [بك المادة الحرة] [مجلات]
  19. Roybal K و Theobold D و DiNieri JA و Graham A و Russo S و Krishnan V و Chakravarty S و Peevey J و Oehrlein N و Birnbaum S و Vitaterna MH و Orsulak P و Takahashi JS و Nestler EJ و Carlezon WA هوس يشبه السلوك الناجم عن تعطيل CLOCK. Proc Natl Acad Sci USA. 2007، 104: 6406-6411. [بك المادة الحرة] [مجلات]
  20. Teegarden SL، Bale TL. ينتج نقص في التفضيل الغذائي زيادة العاطفة وخطر الانتكاس الغذائي. بيول الطب النفسي. 2007، 61: 1021-1029. [مجلات]
  21. Ulery PG ، Rudenko G ، Nestler EJ. تنظيم استقرار ΔFosB بواسطة الفسفرة. J Neurosci. 2006، 26: 5131-5142. [مجلات]
  22. Ulery-Reynolds PG، Castillo MA، Vialou V، Russo SJ، Nestler EJ. الفسفرة من ΔFosB يتوسط استقرارها في الجسم الحي. علم الأعصاب. 2009، 158: 369-372. [بك المادة الحرة] [مجلات]
  23. Vialou V، Robison AJ، LaPlant QC، Covington HE، III، Dietz DM، Ohnishi YN، Mouzon E، Rush AJ، III، Watts EL، Wallace DL، Iñiguez SD، Ohnishi YH، Steiner MA، Warren B، Krishnan V، Neve RL ، Ghose S ، Berton O ، Tamminga CA ، Nestler EJ. osFosB في دوائر المكافأة الدماغية يتوسط المرونة في مواجهة الإجهاد والاستجابات المضادة للاكتئاب. الطبيعة Neurosci. 2010a، 13: 745-752. [بك المادة الحرة] [مجلات]
  24. Vialou V، Maze I، Renthal W، LaPlant QC، Watts EL، Mouzon E، Ghose S، Tamminga CA، Nestler EJ. عامل استجابة المصل يعزز القدرة على تحمل الضغوط الاجتماعية المزمنة من خلال تحفيز ΔFosB. J Neurosci. 2010b، 30: 14585-14592. [بك المادة الحرة] [مجلات]
  25. والاس DL ، Vialou V ، Rios L ، كارل فلورنس TL ، Chakravarty S ، كومار A ، Graham D ، Green TA ، Iniguez SD ، Perrotti LI ، Barrot M ، DiLeone RJ ، Nestler EJ ، Bolaños CA. تأثير ΔFosB في النواة يتراكم على السلوك الطبيعي المرتبط بالمكافأة. J Neurosci. 2008، 28: 10272-10277. [بك المادة الحرة] [مجلات]
  26. Werme M، Messer C، Olson L، Gilden L، Thorén P، Nestler EJ، Brené S. ΔFosB ينظم عجلة القيادة. J Neurosci. 2002، 22: 8133-8138. [مجلات]
  27. Zachariou V، Bolanos CA، Selley DE، Theobald D، Cassidy MP، Kelz MB، Shaw-Lutchman T، Berton O، Sim-Selley LJ، DiLeone RJ، Kumar A، Nestler EJ. ΔFosB: دور أساسي لـ ΔFosB في النواة المتآكلة في المورفين. الطبيعة Neurosci. 2006، 9: 205-211. [مجلات]