تقوية أثار المخدرات في نقاط الاشتباك العصبي excitatory في VTA

دراسة رائدة من قبل Ungless وزملاء في 2001 أثبتت أن التعرض الوحيد للكوكايين أدى إلى تعزيز قوة المشابك في المشابك الاستثارية على الخلايا العصبية VTA DA عند قياس 24 h فيما بعد في شرائح الدماغ (Ungless et al.، 2001). وقد تم قياس ذلك على أنه زيادة في نسبة تيارات ما بعد التشظي التحويلي المشبكي AMPA (EPSCs) فوق الـ EPSCs المتواسطة NMDA (التي تسمى نسبة AMPA / NMDA). وأظهرت لاحقة LTP أثارها كهربائيا لاحقا أن يتم انسداد في المشابك VTA مثير في الفئران التي عولجت الكوكايين في حين تم تعزيز المحدودة. أشارت هذه الملاحظات إلى جانب عدد من التدابير الفيزيولوجية الكهربية الأخرى إلى أن التغير في اللدونة يلاحظ آليات مماثلة مشتركة محتملة للـ LTP المستحث جينيا (Ungless et al.، 2001). وقد تبين منذ ذلك الحين أن تناول أدوية تعاطي أخرى ، بما في ذلك الأمفيتامين والمورفين والإيثانول والنيكوتين والبنزوديازيبينات ، يمكن أن يؤدي إلى زيادة في قوة المشابك في الـ VTA ، وهو تأثير لا يمكن رؤيته مع العقاقير ذات التأثير النفساني التي لا تنطوي على احتمال إساءة استعمالها. (Saal et al.، 2003. جاو وآخرون ، 2010. تان وآخرون ، 2010). توضح هذه الملاحظة تقارب الاستجابات الخلوية داخل VTA من قبل جميع الأدوية التي أساء استخدامها ، وتوفر آلية عصبية محتملة يمكن من خلالها تفعيل الخلايا العصبية الأولية للإدمان.

يتم التعبير عن تأثير إدارة الدواء غير الطارئ على اللدونة المشبكية VTA بشكل عابر ، دائمًا على الأقل 5 ولكن أقل من أيام 10 وقد ثبت أنه يرتبط ارتباطًا إيجابيًا بالتطور الأولي للتوعية السلوكية ولكن ليس مع تعبيره (Ungless et al.، 2001. Saal وآخرون ، 2003. بورغلاند وآخرون ، 2004). إذا كان الكوكايين يُعطى ذاتيًا ، فإن النتيجة مختلفة تمامًا حيث تصبح اللدونة في VTA ثابتة ويمكن اكتشافها حتى أيام 90 في الانسحاب (تشن وآخرون ، 2008).

يفترض أن تقوية المشابك الجلوتاماتية على خلايا DTA DA مرتبطة بقدرة عقاقير الإساءة على تعزيز DA خارج الخلية في NAc (دي كيارا و Imperato ، 1988) لمن المحتمل أن يمثل البدء في تعلم المكافأة "الباثولوجية" حيث يحدث "ختم" جمعيات العقاقير. في الواقع ، تم الإبلاغ عن زيادة الاعتماد على مستقبلات NMDA في قوة متشابهات الجلوتاماتيك في الخلايا العصبية VTA DA أثناء اقتناء جمعية مكافأة جديلة (Stuber et al.، 2008أكدت مؤخرا أن الكوكايين يرفع بشكل انتقائي نسبة AMPA / NMDA من الخلايا العصبية VTA التي تبرز إلى NAc بدلا من PFC (Lammel et al.، 2011); ومن الثابت أن انتقال الدوبامين داخل NAc أمر بالغ الأهمية لاقتناء جمعية Pavlovian (كيلي، 2004). وبالتالي قد يكون هذا الجهد من الخلايا العصبية VTA DA يمثل تشفيرًا عصبيًا شبيهًا ببرنامج LTP ، وهو ربما عملية تعلم ارتباطية ، والتي قد تكون ضرورية للاستجابات السلوكية المبكرة للكوكايين ، ولديها القدرة على تحفيز التكيّفات طويلة الأمد التي تكمن وراء الإدمان ، رغم ذلك لا يمثل الدولة المدمنة نفسها. كما اقترحه آخرون ، قد تكون العقاقير التي تسبب الإدمان تستمد دارة المكافأة الدماغية إلى "تجاوز" قيمة الدواء إلى الكائن الحي. (Kauer and Malenka، 2007).

لا يزال من الواضح تماما أن أصول التقديرات ذات الصلة المتعلقة بالجلوتاميرات إلى VTA المتضمنة في اللدونة المستحثة بالمخدرات لا يمكن تفسيرها بالكامل. وقد كشفت إحدى الدراسات أن المشابك الوعائية VTA VTA المستهدفة من قبل الإسقاطات من كل من VTA نفسها وأن نواقل pedunculopontine (PPN) تظهر تحفيزًا محسنًا من الكوكايين ومع ذلك فإن نقاط الاشتباك العصبي التي تتلقى مدخلات من PPn afferents يتم تثبيتها مع Δ⁹-tetrahydrocannabinol (THC) (جيد و Lupica ، 2010). وهكذا ، يبدو أن موانع الجلوتاميراتية الخاصة المتضمنة في التقشير المستحث بالمخدرات يمكن أن تختلف باختلاف العقار المعني ، وقد يكون الأمر أيضًا هو أن هناك إسقاطًا معينًا شائعًا لجميع اللدونة المثيرة المستحثة بالمخدرات في VTA ؛ هذا الأخير لم يتحدد بعد. Tيتلقى VTA إسقاطات واسعة من مناطق دماغية متعددة بما في ذلك PFC و amygdala و subthalamic nucleus (Geisler and Wise، 2008) ، وقد تبين أن العديد منها يؤثر على إطلاق النار من الخلايا العصبية VTA DA (غريلنر وميركوري ، 2002). يمكن للتجارب المستقبلية باستخدام تقنيات علم الوراثة أن تساعد في تحديد الإسقاطات الخاصة المسؤولة عن تثبيط المخدرات التي تحدث في المشابك VTA التي لوحظت استجابة للعديد من تعاطي المخدرات ، وبالتالي تسليط الضوء على الطبيعة الدقيقة لعملية الإعصاب هذه.

الآليات الكامنة وراء اللدونة متشابك المخدرات أثار في excitatory المشبك في VTA

كما هو الحال مع LTP التي يسببها electrically في الخلايا العصبية DA الدماغ المتوسط ​​زيادة في قوة متشابك في VTA الناجم عن كل من الكوكايين والنيكوتين وقد تبين أن تعتمد على تفعيل مستقبلات NMDA (بونسي ومالينكا ، 1999. Ungless et al.، 2001. ماو وآخرون ، 2011). وعلى النقيض من ذلك ، تبين في الآونة الأخيرة أن الحفاظ على فعالية تعاطي الكوكايين يتطلب نشاط بروتين كيناز Mζ (Ho et al. ، 2012) ، وهو شكل شاذ نشط للبروتين كيناز C (PKC) isoform ، في حين يعتمد LTP المعتمد على التوقيت المرتفع في الخلايا العصبية VTA DA من الفئران السذاجة للأدوية على الأشكال التقليدية PKC (Luu و Malenka ، 2008). في حالة النيكوتين يتطلب التكاثر المتشابك لـ VTA إثارة DA neurons mediated بواسطة مستقبلات أستيل كولين (α4β2 somatodendritic) (nachRs) (Mao et al.، 2011). الزيادات التي يسببها النيكوتين لإطلاق الغلوتامات قبل المشبكي يساهم أيضا في تحريض هذه اللدونة المشبكية الخاصة ، على الأرجح من خلال زيادة تفعيل مستقبلات NMDA (Mao et al.، 2011).

ومن المعروف نسبيا أكثر عن الآليات التي تقوم عليها اللدونة المشبكية المشكوك فيها بالكوكايين من تلك اللدونة الكامنة التي تسببها أدوية تعاطي أخرى. يؤدي تطبيق الكوكايين إلى شرائح الدماغ المتوسط ​​إلى تقوية إرسال مستقبل NMDA في غضون دقائق ، ويقترح أن يكون عبر إدخال NMDARs المحتوية على NR2B إلى مشابك عبر آلية تتطلب تفعيل D₅ المستقبلات وتخليق البروتين الجديد (Schilstrom et al.، 2006. Argilli وآخرون ، 2008). وقد ثبت أيضا أن مادة Orexin A مطلوبة لكل من الإدخال السريع الناجم عن الكوكايين للمستقبلات المحتوية على NR2B وزيادة نسب AMPA / NMDA. وفقا لذلك orexin₁ وقد تبين أن المضاد لمستقبلات SB334867 يمنع تطور التوعية بالكوكايين (Borgland et al.، 2006). بالإضافة إلى التغييرات في تعبيرات الوحدة الفرعية لمستقبل NMDA ، لوحظت زيادة في مستويات مستقبلات AMPA المحتوية على GluR1 (التي تفتقر إلى GluR2) في المشابك بمجرد ظهور 3 h بعد تعرض الكوكايينهـ (Argilli et al.، 2008). وقد أدت هذه الملاحظة إلى جانب الأدلة الحديثة الأخرى إلى فرضية مفادها أن الإدخال المتشابك لمستقبلات غلوكونكس ناقصة الصلابة عالية المفعول يساهم في التعبير عن التنشيط المشبكي الناجم عن الكوكايين في الـ VTA (Dong et al.، 2004. Bellone و Luscher ، 2006. ماميلي وآخرون ، 2007. براون وآخرون ، 2010. ماميلي وآخرون ، 2011) ، للاطلاع على المراجعات ، انظر (Kauer and Malenka ، 2007. وولف وتسينج 2012). هذا الإدراج لمستقبلات AMPA التي تفتقر إلى GluR2 يعتمد على انتقال مستقبل NMDA في الخلايا العصبية VTA DA حيث أنه غائب في الفئران التي تفتقد لمستقبلات NMDA الوظيفية في الخلايا العصبية DA (Engblom et al.، 2008. ماميلي وآخرون ، 2009). أناإن أهمية مستقبلات AMPA التي تفتقر إلى GluR2 هي مهمة لأنها تمتلك خصائص فريدة من نوعها. وهي نفاذية بالكالسيوم ، ولديها قدر أكبر من توصيل القناة الواحدة من المستقبلات المحتوية على GluR2 ، وبالتالي لديها قدرة هائلة على تغيير ناقل الحركة المشبكي (اسحق وآخرون ، 2007). وبالتالي ، فإن إدخال مستقبلات AMPA التي تفتقر إلى GluR2 في الـ VTA يمثل آلية محتملة يمكن من خلالها تعاطي عقاقير الاستنساخ أن تعمل على تحفيز التعديلات البلاستيكية التي تقوم عليها المراحل الأولية من تعاطي المخدرات..

لقد تبين الآن أن إدخال مستقبلات AMPA التي تفتقر إلى GluR2 إلى المشابك الاستثارية VTA يحدث استجابة لإدارة الأدوية من عدة أصناف مثل النيكوتين والمورفين وكذلك عند تفعيل الخلايا الوراثية لعضلات DA VTA (براون وآخرون ، 2010). تيوقد أدى هذا الاقتراح إلى أن إدخال مستقبلات AMPA AMP من نوع GluR2 التي تنفثها الكالسيوم ، يمثل آلية عالمية قد تكمن وراء تحفيز تعاطي مخدرات (VTA synapses) (براون وآخرون ، 2010) ، على الرغم من أن بيانات الأمفيتامين ليست بالضرورة متفقة مع هذه الفرضية (Faleiro et al.، 2004). علاوة على ذلك ، نظرًا لأن مستقبلات AMPA التي تفتقر إلى GluR2 غير قابلة للضبط داخليًا وبالتالي فهي تقوم بإجراء القليل جدًا من تيار mV + 40 ، فإن إدخالها وحده لا يمكن أن يفسر الزيادة التي أثارتها المخدرات في نسب AMPA / NMDA. أظهرت دراسة حديثة قياس الاستجابات المتشابكة الوحدية التي أثارها مصدر glutamate عالي التحديد (2 فوتون التحلل الضوئي من الغلوتامات المحبوبة في القفص) ، بالإضافة إلى أنها تؤثر على الـ EPSC التي يتوسطها مستقبل AMPA ، كما أن التعرض للكوكايين قد انخفض أيضاً من أحماض الـ EPSM المتحولة بوساطة NMDA (Mameli et) الله، 2011) ، وبالتالي توفير آلية محتملة يمكن من خلالها زيادة نسب AMPA / NMDA في هذا السيناريو (عن طريق خفض المقام). هذا لا يزال يتعين التحقيق مع أدوية أخرى من سوء المعاملة.

يمكن عكس التبادل الذي يسببه الدواء لـ GluR2 المحتوي على مستقبلات AMPA التي تفتقر إلى GluR2 عن طريق تنشيط مستقبلات mGluR1 في VTA (بيلون ولوشير ، 2006. ماميلي وآخرون ، 2007). وهكذا ، فإن تبادل mGluR1 بوساطة مستقبلات AMPA يوفر آلية يمكن أن تفسر لماذا يكون تكاثف المشغلات المتراكمة من المخدرات عابرًا في طبيعته ، دائمًا 5 ولكن ليس أيام 10 (Ungless et al. ، 2001. ماميلي وآخرون ، 2007). في الواقع ، إذا تم تقليل وظيفة mGluR1 في VTA 24 h قبل إدارة الكوكايين ، فإن التصحيح المستحث بالكوكايين يستمر حتى بعد 7 يومًا (Mameli et al.، 2007, 2009). ومن هنا أحد التفسيرات المحتملة لماذا يستمر تعزيز التشابك المتصل بالكوكايين في منطقة التجارة الحرة بعد اتباع الإدارة الذاتية للكوكايين (على عكس اتباع الإدارة غير المشروطة) يمكن أن يكون أن الإدارة الذاتية للكوكايين تؤدي إلى اكتئاب إشارة mGluR1 في VTA.

اللدونة متشابك المخدرات التي أثارتها في نقاط الاشتباك العصبي المثبطة في VTA

Eالمشابك الشبكية ليست النوع الوحيد من المشابك في الخلايا العصبية VTA DA التي تتأثر بإدارة تعاطي غير مشروط. كما أن المشابك المثبطة في VTA لها دور حاسم في التحكم في معدل إطلاق الخلايا العصبية DA ، وبالتالي فإن اللدونة في مشابك GABAergic لها القدرة على التأثير بشكل كبير على إرسال DA. في الواقع ، يمكن أن يؤثر الكوكايين والمورفين والإيثانول على اللدونة المشبكية المثبطة في VTA (Melis et al.، 2002. ليو وآخرون ، 2005. نوجنت وآخرون 2007). التعرض المتكرر للكوكايين في الجسم الحي بالنسبة إلى أيام 5 – 7 ، يؤدي ذلك إلى انخفاض في اتساع تيارات المشابك المتداخلة بواسطة GABA ، وبالتالي تسهيل التعريفي LTP في خلايا VTA عن طريق الحد من قوة تثبيط GABAergic (ليو وآخرون ، 2005). تكشف الدراسات اللاحقة عن آلية هذا التثبيط تعتمد على endocannabinoid المحدودة في نقاط الاشتباك العصبي GABAergic تنطوي على تفعيل ERK1 / 2 (Pan et al.، 2008, 2011). GABA_A مستقبلات المشابك على الخلايا العصبية الدوبامين VTA أيضا يحمل LTP قوية تعتمد على NMDA (يسمى LTP_GABA) استجابة للتحفيز عالي التردد (Nugent et al. ، 2007). هذا LTP_GABA غير موجود في شرائح VTA 2 و / أو 24 h بعد في الجسم الحي إدارة المورفين والنيكوتين والكوكايين أو الإيثانول (Nugent et al.، 2007. غوان و يي ، 2010. نيهاوس وآخرون ، 2010). في حالة الإيثانول والوقاية من LTP_GABA بوساطة مستقبل μ-opioid (Guan and Ye، 2010) جنبا إلى جنب مع potentiation متشابك في نقاط الاشتباك العصبية excitatory ، وهذا خسارة LTP_GABA يجب زيادة إطلاق الخلايا العصبية VTA DA بعد التعرض للعقار.

كما تبين مؤخراً أن انتقال ناقل GABA البطيء يتأثر بعقاقير الإساءة. وبالتالي ، فإن جرعة واحدة من الميتامفيتامين أو الكوكايين كافية لإضعاف قدرة GABA بشكل كبير_B المستقبلات للسيطرة على VTA GABA nuron niring عند قياسه خارج الجسم 24 h later (Padgett et al.، 2012). ينشأ فقدان الميثامفيتامين المستحث من إمكانات ما بعد المشبكين البطيئة المثبطة (IPSC) من انخفاض في GABA_B - مستقبلات قناة البوتاسيوم (GIRK) المرتبطة ببروتينات مستقبلات G مقترنة بالداخل ، بسبب التغيرات في تجارة البروتين ، ويصاحبها انخفاض ملحوظ في حساسية GABA قبل المشبكي_B المستقبلات في الخلايا العصبية GABA من VTA. على عكس التأثيرات الناجمة عن المخدرات على GABA_A يبطن هذا الاكتئاب من GABA_Bتستمر إشارات R-GIRK لأيام بعد الحقن (Padgett et al.، 2012).

العلاقة السلوكية المرتبطة بتكثيف المخدرات في خلايا DTA DA

كما ذكرنا سابقًا ، يتم التعبير عن تأثير إدارة الدواء غير الطارئ على اللدونة المشبكية في الخلايا العصبية VTA DA بشكل عابر ، دائمًا على الأقل 5 ولكن أقل من أيام 10 وقد ثبت أنه يرتبط ارتباطًا إيجابيًا بالتطور الأولي للتوعية السلوكية ولكن ليس مع تعبيره (Ungless et al.، 2001. Saal وآخرون ، 2003. بورغلاند وآخرون ، 2004). دعماً للفرضية القائلة بأن تثبيط منشطات VTA المثار بالعقاقير يمثل تحفيز التحسس السلوكي ، فإن إدارة intra-VTA لمضادات الغلوتامات تقلل ، و up-regiated GluR1 up-regulation يحسن خصائص الحساسيات الحركية للأدوية (Carlezon et al.، 1997. Carlezon و Nestler ، 2002). توجد أدلة قوية على تورط مستقبلات NM2A و B التي تحتوي على مستقبل NMDA من خلال الملاحظة التي تثبت أن تثبيط العقاقير يحول دون حدوث كل من زيادة التوعية والزيادات الناتجة عن الكوكايين في نسب AMPA / NMDA (شومان وآخرون ، 2009). ومع ذلك ، فإن الفئران مع الحذف المستهدف من NR1 أو GluR1 (انتقائية إلى الخلايا العصبية DA في منتصف الدماغ) أو الحذف العالمي GluR1 تظهر تحسس سلوكي سليم ومع ذلك تظهر تيارات مستقبل AMPA معطوبة بعد علاج الكوكايين (Dong et al.، 2004. Engblom وآخرون ، 2008). يتم إضافة تطور إضافي من خلال الملاحظة أن CPP والسلوك الحركي المشروط غائب في الفئران بالضربة القاضية GluR1 (Dong et al.، 2004) وانقراض الكوكايين CPP غائبة في الفئران مع حذف GluR1 تستهدف الخلايا العصبية DA منتصف الدماغ (Engblom وآخرون ، 2008) ، بينما في NR1 بالضربة القاضية الفئران إعادة حقنة الكوكايين CPP والتعبير عن التحسس السلوكي هو موهن (Engblom et al.، 2008. زويفل وآخرون ، 2008). وهكذا ، حتى مع التحذير من التعويض النمائي المحتمل في الفئران الطافرة و / أو الحذف غير الكامل المحتمل ، فمن الممكن أن تكون تلك العمليات العصبية التي تحرض التقوية التي تثيرها المخدرات من الخلايا العصبية DA والتوعية السلوكية منفصلة. بل قد يكون من الممكن أن يسهم تقوية مشابك VTA في إسناد البراعة التحفيزية إلى الإشارات المرتبطة بالعقاقير.

يقتصر قياس التغيرات المشبكية بعد إدارة الأدوية غير الطارئة فيما يتعلق بالإبلاغ عن حالة الإدمان الفعلية للإدمان. أكثر ملاءمة لحالة الإنسان هي الدراسات حيث يتم قياس التغييرات في اللدونة متشابك بعد إدارة المخدرات الطارئة على سبيل المثال ، الإدارة الذاتية المتفاعلة. في هذا الصدد ، فإن تعزيز التشابك للخلايا DA DA المستحثة بالإدارة الذاتية للكوكايين يكون دائمًا متواصلًا ، ودائمًا أشهر 3 في الامتناع عن ممارسة الجنس وتظهر على أنها مقاومة للتدريب على الانقراض (Chen et al.، 2008). وهكذا ، على الرغم من أنه اقترح في البداية أن يكون حدثًا عابرًا ، يبدو أن اللدونة المستحثة بالمخدرات في VTA لها القدرة على أن تدوم لفترة طويلة ، مما يدل على أن طريقة الإعطاء (المشروط مقابل غير المشروط) هي عامل محدد حاسم لطول عمرها . ويدعم ذلك من خلال ملاحظة أن عناصر التحكم في هذه الدراسة لم تظهر زيادة مماثلة في نسبة AMPA / NMDA. مما يشير إلى أنه هو التعلم من رابطة مكافأة أو نتيجة العمل الذي يقود اللدونة. في المقابل ، فإن الإدارة الذاتية للأغذية أو السكروز تحت بارامترات متماثلة تنتج زيادات في نسب AMPA / NMDA التي لا تزال موجودة في 7 ولكن ليس أيام 21 في الامتناع عن ممارسة الجنس ، عابرة بشكل واضح مقارنة مع تلك التي يسببها الكوكايين (Chen et al.، 2008). إن عدم ثبات اللدونة التي يسببها الطعام يدل على أن التغير في قوة المشبكية التي يسببها الكوكايين ليس مجرد تمثيل عصبي لعمليات التعلم ذات الفائدة أو المكافأة المتضمنة في نموذج الإدارة الذاتية المتفاعل. في حد ذاته، بالأحرى تأثير دوائي معين الذي يحتمل أن يمثل تقوية مرضية لجمعيات الدواء. وكما ذكرنا سابقًا ، فقد تبين أيضًا أن الإشارات التي تتنبأ بالمكافأة تؤدي إلى زيادة في نسب AMPA / NMDA في VTA ، على الرغم من أنها ليست ثابتة ، مما يدعم دورًا لهذا التعديل في الوظيفة المشبكية المثيرة في تعلم الثواب (Stuber et al.، 2008).

ومن المثير للاهتمام أن حجم الزيادة في نسبة AMPA / NMDA متشابه بغض النظر عن عدد الحقن (وحيد مقابل متعدد), بروتوكول الإدارة (طارئ مقابل غير طارئ) ، وطول الوصول (وصول محدود مقابل وصول موسع) (Borgland et al.، 2004. تشن وآخرون ، 2008. ماميلي وآخرون ، 2009). يشير هذا إلى أن الزيادة في نسبة AMPA / NMDA التي لوحظت في خلايا DTA DA يحتمل أن تكون حدثًا متسامحًا ، وربما يشير إلى "الملوحة" بدلاً من تمثيل بداية لعلم الأعصاب الكامن والذي من المفترض أن يزداد مع التعرض المستمر.

اللدونة أثار المخدرات في نقاط الاشتباك العصبية excitatory في NAc

على عكس VTA ، لا يسبب الحقن الوحيد للكوكايين زيادات في قوة المشابك في NAc عند قياس 24 h فيما بعد (توماس وآخرون ، 2001. كورنيش وآخرون ، 2007). هذه الملاحظة والجدول الزمني ثنائي الاتجاه الذي يتبع الإدارة المتكررة والانسحاب ديوضح أن اللدونة التي يسببها الدواء في NAc تختلف بشكل ملحوظ عن تلك التي لوحظت في VTA. في الواقع، عندما يتم إعطاء الحقن المتكرر للكوكايين (من أجل إحداث حساسية سلوكية) ، لوحظ انخفاض في نسبة AMPA / NMDA في مشابك شل NAc عند قياس 24 h بعد آخر إدارةn (Kourrich et al.، 2007). يبدو أن هذا الاكتئاب المشبكي من الكوكايين المتكرر مرتبط باللدونة في VTA ؛ عند حدوث اضطراب انتقائي لوظيفة mGluR1 في VTA ، يُطلب فقط حقنة واحدة من الكوكايين لتسبب نفس هذا الكآبة في مشابك NAc (Mameli et al.، 2009). تييفترض مؤلفو هذه الدراسة أن الإثارة المحسنة لإسقاطات VTA قد تسهل الإصدار المتزامن لـ DA وال glلوتامات في NAc من خلال إطلاق معزز لـ DA. قد يؤدي ذلك إلى تحويل عتبة تحريض اللدونة المحلية في NAc من خلال التأثير على استثارة الدائرة أو عن طريق دمج عمليات التشوير داخل الخلايا (Mameli et al.، 2009).

الأهمية الوظيفية للاكتئاب من المشابك NAc خلال الانسحاب الحاد غير واضح في هذه المرحلة. قد يكون أحد التفسيرات المحتملة هو أن اكتئاب الخلايا العصبية الشوكية المتوسطة NAc (MSN) يقلل من استجابتها للمحفزات الطبيعية المكافئة ، ومن ثم يساهم في الشعور بالأنشودة خلال الانسحاب الحاد. ويمكن أيضًا أن يكون الانخفاض الملحوظ في نسبة AMPA / NMDA ناتجًا عن إدخال غشائي لمستقبلات NMDA المحتوية على NR2B (وبالتالي زيادة مقام النسب) حيث تم العثور على نقاط تشابك صامت جديدة تحدث في غلاف NAc عند التعرض للكوكايين (هوانغ وآخرون ، 2009). يُعتقد أن نقاط الاشتباك العصبي الصامتة ، التي تعبر عن التيارات الوظيفية لمستقبلات NMDA في غياب تيارات AMPA المستقبلة بوساطة ، تمتلك قدرة متزايدة على الخضوع لتقوية انتقال متشابك (Isaac et al.، 1995). وبمجرد أن تتولد هذه المشابك الصامتة ، قد يسهل توظيف مستقبلات AMPA ، وبالتالي تعزيز انتقال المشابك الاستثاري. يوفر هذا آلية ممكنة لشرح الزيادات في مستوى سطح مستقبلات AMPA وما يليها من نسبة AMPAR / NMDAR التي لوحظت في NAc أثناء الانسحاب الممتد (بودرو وولف ، 2005. بودرو وآخرون ، 2007. كورنيش وآخرون ، 2007. كونراد وآخرون ، 2008). كما يمكن أن تشارك مستقبلات NMDA المحتوية على NR2B في NAc في تكوين ارتباطات السياق الدوائي حيث إن ضربة قاضية siRNA لهذه الوحدة الفرعية تمنع المورفين CPP في الفئران ولكن ليس التحسس السلوكي (Kao et al.، 2011).

على عكس الكوكايين ، ينتج نظام متكرر من التعرض للإيثانول المتقطع في تقوية نقاط الاشتباك العصبي استجابة لبروتوكول التحفيز السابق التحفيز عند قياسه 24 h بعد التعرض الأخير (Jeanes et al.، 2011). هذا التوكيد المعتمد على NMDA عابر كأنه بعد 48 h آخر من الانسحاب فقد تبدد ولا يمكن إحداث LTP ولا LTD (Jeanes et al.، 2011). يفسر المؤلفون هذه التغييرات القوية في اللدونة NAc كمؤشر على الأهمية المحتملة لهذه العملية في عمليات التحديث العصبي الناجم عن الإيثانول. علاوة على ذلك ، على عكس المثيرات النفسية ، يمكن أن يعمل الإيثانول في مستقبلات NMDA ولذلك لديه القدرة على التأثير بشكل مباشر على إشارات glutamatergic.

لوحظ التحمل التشابكي في NAc بعد فترة الانسحاب

وعلى النقيض من الكآبة التي لوحظت أثناء الانسحاب الحاد ، لوحظ تزامن مشابك شل NAc بعد أيام 10 – 14 للانسحاب من تعاطي الكوكايين أو المورفين المتكرر (Kourrich et al.، 2007. وو آخرون ، 2012). علاوة على ذلك ، بعد انسحاب 7 من عملية واحدة من الكوكايين ، توجد زيادة في سعة mEPSCs بالإضافة إلى فقدان LTP الناجم عن التحفيز عالي التردد (HFS) في كل من الخلايا العصبية NAc الأساسية والصدرية معربا عن الدوبامين D₁ المستقبل (Pascoli et al.، 2012). تييشار إلى تغييره في القدرة على تحريض اللدونة متشابك باسم metaplasticity. كما يُلاحظ وجود سوء تغذية ناتج عن الكوكايين بعد الانسحاب من تعاطي الكوكايين ذاتيًا. وهكذا ، فإن الجرذان التي تحتوي على الكوكايين الذي يديره بنفسها ويتبعه 3 أسابيع من الانقراض أو الامتناع عن ممارسة الجنس تظهر علامة في الجسم الحي العجز في القدرة على تطوير LTP في جوهر NAc بعد تحفيز PFC. وقد ترافقت هذه الملاحظة مع تحول يسار في منحنى المدخلات والمخرجات مما يشير إلى تقوية السعة fEPSP (Moussawi et al.، 2009). كما لوحظ تكاثف المشابك NAc في شكل زيادة تيارات AMPA بوساطة بعد فترة طويلة من الامتناع عن ممارسة الجنس بعد الإدارة الذاتية (كونراد وآخرون ، 2008). بشكل جماعي ، تشير هذه البيانات إلى أن التكاثف المشبكي في NAc يتطور إما كدالة لمدة الانسحاب ، أو كدالة للوقت منذ أول تعاطي للكوكايين. تدعم دراسة حديثة هذا التفسير الأخير حيث لوحظت زيادات مماثلة في تواتر mEPSCs في D₁ المستقبلات التي تعبر عن ال (MSN) في الفئران على الرغم من غياب أو وجود فترة انسحاب مطولة بعد تعاطي الكوكايين المتكرر (Dobi et al.، 2011). لذلك ، يبدو أن الأحداث المؤدية إلى التغيرات في انتقال العدوى الجلدي في NAc تستغرق بعض الوقت للتطور.

تختلف مساهمة وحدات فرعية معينة لمستقبل AMPA لهذا التغيير وفقًا لمرحلة الانسحاب وطريقة الإدارة ؛ يبدو أن أيام 10 – 21 في الانسحاب من كل من مستقبلات AMPA التي تحتوي على GluR2 والمستقبلية والإدارة مسؤولة عن التغييرات في إرسال AMPA (بودرو وولف ، 2005. بودرو وآخرون ، 2007. كورنيش وآخرون ، 2007. فيراري وآخرون ، 2010) في حين أنه بعد فترة 21 ، تتم إضافة مستقبلات AMPA التي تفتقر إلى GluR2 إلى المشابك. يبدو أن النتيجة الأخيرة هي الحالة فقط عندما يكون الكوكايين ذاتيًا (Conrad et al.، 2008. McCutcheon وآخرون ، 2011) ، على الرغم من رؤية (Mameli وآخرون ، 2009). بالنظر إلى زيادة سلوك مستقبلات AMPA التي تفتقر إلى GluR2 ، قد يكون إدخالها في الاستجابة للاكتئاب من مشابك NAc التي يسببها تعاطي الكوكايين الذاتي ، مما يؤدي إلى زيادة استجابة MSN إلى المدخلات المثيرة التي تحفز البحث عن الكوكايين في المستقبل. وبالفعل ، فإن حجب مستقبلات AMPA التي تفتقر إلى GluR2 في NAc تمنع التعبير عن احتوائها على الكوكايين المستحث بالحثوب (Conrad et al.، 2008) ، والسعي الكوكايين الناجم عن إما AMPA أو الكوكايين يتم حظره أيضًا عن طريق حقن أليغنوكليوتيدات العقاقير من GluR1 mRNA في NAc (Ping et al.، 2008).

التحدي المخدرات بعد الانسحاب يعود potapiation متشابك للاكتئاب

إن الزيادة في قوة التشابك والتعبير السطحي لوحدات فرعية مستقبل AMPA التي يسببها الكوكايين في NAc بعد الانسحاب من الإعطاء غير الطارئ يتم عكسها لاحقًا عند إعطاء المزيد من حقن الكوكايين (إعادة التحدي) (Thomas et al.، 2001. بودرو وآخرون ، 2007. كورنيش وآخرون ، 2007. فيراري وآخرون ، 2010). وهكذا ، لوحظ اكتئاب متشابك مرة أخرى في غلاف NAc عند قياس 24 h بعد حقن الكوكايين هذا (Thomas et al.، 2001) ، على الرغم من رؤيتها (Pascoli et al. ، 2012). يبدو أن هذا السلوك يرتبط ارتباطًا وثيقًا بالتعبير عن التوعية ، وفي حالة الأمفيتامين على الأقل ، فقد تبين أنه متعدد الكبريتيد ويعتمد على الالتحام المعتمد على GluR2 لمستقبلات AMPA ما بعد المشبك (Brebner et al. ، 2005). إن الانخفاض في التعبير السطحي لمستقبلات AMPA بعد تحدي الكوكايين يكون عابرًا كما في أيام 7 يتعافى تعبير السطح إلى مستويات مماثلة للجرذان المعالَجة مسبقًا من الكوكايين (Ferrario et al.، 2010). على هذا النحو ، يبدو أن تاريخ التعرض للكوكايين والانسحاب يمكن بسهولة تغيير اتجاه اللدونة متشابك في NAc.

تم إجراء ارتباط مباشر مؤخرًا بين تقوية المشابك الكورتيكية المتراكمة على D₁ الخلايا الإيجابية للمستقبل بعد سحب 7 من الأيام والتعبير عن التوعية. كما ذكر سابقا ، بعد انسحاب 7 أيام من إدارة واحدة من الكوكايين ، تم العثور على هذه المشابك أن تكون محسنة في كل من الأساسية والقشرة (كما تقاس زيادة في الاتساع mEPSC) ويتم تخفيض LTP الناجمة عن HFS. لم يتم العثور على نفسه لمشابك على د₂ الخلايا الإيجابية المستقبلة (Pascoli et al.، 2012). عندما عكس optogenetically في الجسم الحي عبر بروتوكول معروف لحث المحدودة ، مشابك القشرية التراكمية على D₁عرضت خلايا إيجابية مستقبلية mEPSCs خفض وتم منع التعبير عن التحسس الحركي. الأهم من ذلك ، تم استعادة قدرة HFS للحث على LTP إلى هذه الخلايا العصبية (Pascoli وآخرون ، 2012), مما يدل على وجود صلة مباشرة بين هذا التكيف متشابك معين في نقاط الاشتباك العصبي المركب الكورتيكو والتعبير عن توعية الكوكايين.

عوامل النسخ

عوامل النسخ هي بروتينات ترتبط بتسلسلات محددة من الحمض النووي لتنظيم عملية النسخ الجيني من خلال التفاعل مع معقد RNA polymerase II (ميتشل وتجيان ، 1989). يمكن تحريض عوامل النسخ أو قمعها استجابة للمؤثرات البيئية ، مما يؤدي إلى تغييرات في التعبير الجيني وفي نهاية المطاف وظيفة الخلايا العصبية. تم تحديد عدد من عوامل النسخ لدورها المحتمل في الإدمان لأن تعبيرها وتنشيطها يتم تنظيمه في المسار المتوسط ​​الحسابي المخطط عند التعرض لعقاقير الإساءة. ΔFosB هو أحد عوامل النسخ التي حظيت باهتمام خاص نظرًا لاستقرارها غير المعتاد. ΔFosB عبارة عن متغير لصق مبتور لجين FosB ، ويشترك في التواؤم مع أعضاء عائلة Fos الأخرى بما في ذلك c-Fos و FosB و Fra1 و Fra2 والتي تتشابه مع بروتينات عائلة Jun (c-Jun أو JunB أو JunD) لتشكيل عوامل نسخ البروتينات 1 (AP-1) المنشط (مورغان و كوران ، 1995). يتم استحثاث أفراد عائلة Fos الآخرين بسرعة في المخطط استجابة للإدارة الحادة لمثيرات نفسية ، ولكن بسبب عدم ثباتهم فإن هذا التعبير عابر ويعود إلى المستويات القاعدية خلال ساعات (Graybiel et al.، 1990. يونغ وآخرون ، 1991. الأمل وآخرون ، 1992). على العكس من ذلك ، يتراكم ΔFosB في المخطط بعد إعطاء الدواء المزمن ، ويستمر تعبيره لعدة أسابيع بعد التعرض الأخير للمخدر (Hope et al.، 1994. ناي وآخرون ، 1995. ناي ونستلير ، 1996. Pich وآخرون ، 1997. مولر وأونترفالد ، 2005. ماكديد وآخرون ، 2006). تدعم البيانات المأخوذة من التجارب السلوكية دورًا لـ ΔFosB في بعض التأثيرات الدائمة الناتجة عن تعاطي المخدرات. يؤدي الإفراط في التعبير عن ΔFOSB في المخطط إلى زيادة الاستجابة الحركية لكل من الكوكايين الحاد والمزمن ، ويزيد من خصائص تعزيز كل من الكوكايين والمورفين (Kelz et al.، 1999. كولبي وآخرون ، 2003. زاكريو وآخرون ، 2006) ، في حين أن تثبيط ΔFosB تنتج التأثيرات السلوكية المعاكسة (Peakman et al.، 2003). نظرًا لقدرته على زيادة الخصائص التحفيزية المحفزة لعقاقير الإساءة ، فقد تم اقتراح عامل النسخ هذا لتمثيل "التبديل الجزيئي" الذي يسهل الانتقال إلى الإدمان (نستلر ، 2008).

بروتين ربط عنصر استجابة cAMP (CREB) هو عامل النسخ الآخر الذي كان محور كمية كبيرة من البحوث بسبب دورها المقترح في اللدونة التي يسببها الدواء (ماكفرسون ولورانس ، 2007). يتم التعبير عن CREB في كل مكان في الدماغ ، ويمكن تنشيطه من خلال عدد كبير من مسارات التأشير بين الخلايا التي تبلغ ذروتها في الفسفرة في 133 سيرين (Mayr و Montminy ، 2001). يحفز CREB (pCREB) Phosphorylated توظيف بروتين ربط CREB (CBP) الذي يسهل النسخ من مختلف الجينات أسفل المجرى (Arias et al.، 1994). يتم تحفيز pCREB بسرعة في المخطط المخطط عند التعرض لمثيرات نفسية (Konradi et al.، 1994. كانو وآخرون ، 1995. والترز وبليندي ، 2001. تشوي وآخرون ، 2002ويفترض هذا لتمثيل آلية استتباعية تتصدى للاستجابات السلوكية لعقاقير الإساءة (McClung and Nestler ، 2003. دونغ وآخرون ، 2006). بالتوافق مع هذا ، فإن الإفراط في التعبير عن CREB في غلاف NAc يقلل من الخصائص المكافئة للكوكايين في نموذج التفضيل المشروط (CPP) ، في حين يلاحظ العكس عند تثبيط CREB في هذه المنطقة (Carlezon et al. ، 1998. Pliakas وآخرون ، 2001). وبالمثل ، فإن الضربة القاضية الوراثية أو تثبيط CREB في المخطط الظهري يمنح حساسية متزايدة للخصائص التنشيطية الحركية للمثيرات النفسية ، مما يضيف المزيد من الدعم لهذه الفرضية (Fasano et al.، 2009. مادسن وآخرون ، 2012).

في حين أن البيانات المأخوذة من تجارب CPP تدعم فكرة عمل CREB كمثبط سلبي لمكافأة العقاقير ، على الأقل فيما يتعلق بالكوكايين ، فإن هذا قد يكون تبسيطًا مفرطًا. أظهر عدد من الدراسات باستخدام تقنيات مختلفة لتغيير وظيفة CREB في غلاف NAc أن تثبيط CREB يقلل من تقوية الكوكايين في نموذج الإدارة الذاتية (Choi et al.، 2006. جرين وآخرون ، 2010. لارسون وآخرون ، 2011) ، في حين يتم تعزيز تعزيز الكوكايين عن طريق overexpression CREB في هذه المنطقة (لارسون وآخرون ، 2011). من المحتمل أن تكون هذه النتائج المتباينة بسبب الاختلافات الجوهرية بين إجراءات التكييف الآلية وعلم بافلوفان بالإضافة إلى التطوع vs. إدارة المخدرات غير الطوعي. يتضمن CPP عمليات تعلم تنسلية ، ويعتقد أنه مقياس غير مباشر للخصائص المولعة للمخدرات بدلاً من تعزيز الدواء في حد ذاته (باردو و بيفينز ، 2000). يمكن أن يتأثر الإعطاء الذاتي للدواء الاختياري بعدد من العوامل العاطفية ، وقدرة نشاط CREB في NAc على تقليل الاستجابات للمحفزات المسببة للتشنج (Barrot et al.، 2002) وتخفيف السلوك الاكتئابي (Pliakas et al. ، 2001) يمكن أن تؤثر على الميل إلى المخدرات إدارة الذات. ومن المثير للاهتمام أن حذف CREB من الـ PFC يؤدي إلى انخفاض الدوافع إلى تعاطي الكوكايين ذاتيًا (McPherson et al.، 2010) ، مما يدل على أن تأثير التلاعب CREB على السلوك يختلف أيضا لمناطق الدماغ المختلفة. قد لا يكون هذا مفاجئًا بالنظر إلى أن Transcriptome CREB يختلف بشكل ملحوظ وفقًا لنوع الخلية (Cha-Molstad et al. ، 2004) ولذلك سيكون من المهم تحديد التغيرات في التعبير الجيني التي تحدث أسفل مجرى CREB والتي تساهم في هذه الأنماط الظاهرية. وما يزيد من تعقيد الأمور هو ملاحظة أن CREB في غلاف NAc ضروري للنيكوتين CPP (Brunzell et al. ، 2009) ، مما يشير إلى أن الآليات الكامنة وراء مكافأة النيكوتين مشروطة تختلف عن تلك الكامنة وراء الكوكايين والمورفين ، والتي يتم تعزيز كل من تثبيط CREB في قذيفة NAC (Carlezon وآخرون ، 1998. Pliakas وآخرون ، 2001. باروت وآخرون ، 2002).

آليات جينية

يحتوي علم الوراثة الوراثية على عدد من التعاريف ، ولكن في علم الأعصاب يتم تعريفه بشكل عام على أنه تغيرات في التعبير الجيني التي تحدث من خلال تشكيل لونين لم تحدث بسبب تغيرات في تسلسل الحمض النووي الأساسي (McQuown and Wood ، 2010). يصف الكروماتين حالة الحمض النووي عندما يتم تعبئته داخل الخلية. وحدة التكرار الأساسية للكروماتين هي nucleosome ، والتي تتكون من أزواج 147 الأساسية من الحمض النووي ملفوفة حول octamer تتألف من أزواج من histones الأساسية الأربعة (H2A ، H2B ، H3 ، و H4) (Luger et al.، 1997). يمكن للذيول الطرفية في الأمينو من هذه histones الأساسية الخضوع لعدد من التعديلات بعد متعدية بما في ذلك acetylation ، methylation ، الفسفرة ، ubiquitination ، و sumomelation (بيرغر ، 2007). تتم إضافة وإزالة هذه المجموعات الوظيفية من ذيول هيستون من قبل عدد كبير من الإنزيمات المعدلة للهيستون ، بما في ذلك أسيتيل ترانسفيريز ، ديسيتيلازيس ، ميثيل ترانسفيريز ، ديميثيلازيس ، وكينازات (Kouzarides ، 2007). تعمل هذه التعديلات على الهستون على الإشارة إلى توظيف عوامل النسخ والبروتينات الأخرى المشاركة في التنظيم النسخي ، وتغيير تركيبة الكروماتين لجعل الحمض النووي أكثر أو أقل سهولة للوصول إلى آلة النسخ (Strahl و Allis ، 2000. Kouzarides، 2007. Taverna et al.، 2007). لذلك ، تمثل آليات التخلّق الوراثي وسيلة هامة يمكن من خلالها للمحفزات البيئية تنظيم التعبير الجيني والسلوك في نهاية المطاف.

في الآونة الأخيرة ، تم التعرف على تعديل الكروماتين كآلية مهمة وراء التغيرات التي يسببها الدواء في اللدونة والسلوك (Renthal و Nestler ، 2008. بريدي وآخرون ، 2010. ماكوين و وود ، 2010. Maze و Nestler ، 2011. روبنسون ونستلير ، 2011). الدليل الأول على ذلك جاء من التجارب التي أجراها كومار وزملاؤه الذين استخدموا المقادير المناعية للكروماتين (ChIP) لإثبات أن الكوكايين يحرض تعديلات هيستون عند مروجين جينات معينين في المخطط (كومار وآخرون ، 2005). على وجه التحديد ، أدت الإدارة الحادة للكوكايين في hyperacetylation H4 من الرؤساء الماليين المروج ، في حين أن الإدارة المزمنة أدت إلى hyperacetylation H3 من BDNF و Cdk5 المروجين. يتضمن أستيل الهيستون النقل الأنزيمي لمجموعة الأسيتيل إلى ذيل N-terminal الأساسي لهستون ، والذي يحيد التفاعل الكهروستاتيكي بين الهيستون والحمض النووي المشحون سالبًا ، مما يجعله أكثر سهولة في الوصول إلى جهاز النسخ (Loidl ، 1994). ويتسق هذا مع قدرة الكوكايين على زيادة التعبير عن عوامل النسخ الأسري لعائلة فوس بشكل حاد (Graybiel et al. ، 1990. يونغ وآخرون ، 1991) ، في حين يتم حث كل من BDNF و Cdk5 فقط على التعرض المزمن (Bibb et al. ، 2001. جريم وآخرون ، 2003).

ويمكن أيضا أن يتحقق حالة هيستاتيليتير هيستون تجريبيا عن طريق إدارة مثبطات هيستون deacetylase (HDAC) ، وقد استخدمت هذه العقاقير لدراسة آثار الزيادات العالمية في acetylation هيستون على الاستجابات السلوكية لعقاقير سوء المعاملة. تؤدي الإدارة المنهجية لمثبطات HDAC إلى زيادة hyperacetylation الملاحظة عند الاستجابة للكوكايين داخل المخطط (Kumar et al.، 2005) ، وهذا يعمل على تعزيز حركة الكوكايين المستحثة ومكافأة الكوكايين (Kumar et al.، 2005. صن وآخرون ، 2008. Sanchis-Segura et al.، 2009). يمكن أيضًا أن يعمل تثبيط HDAC على زيادة التحسس الحركي للايثانول والمورفين ، وتسهيل CPP المورفين (Sanchis-Segura et al. ، 2009) ، ومع ذلك ، تم العثور على مثبطات HDAC لمنع تطور الحساسية للتعرض المورفين واحد (جينغ وآخرون ، 2011) ، والحد من الدافع لإدارة الكوكايين ذاتيًا (Romieu et al.، 2008). قد تعكس هذه النتائج المتناقضة الاختلافات في بروتوكولات الإدارة ، والأهم من ذلك أنها تثبت أن مثبطات HDAC لا تحرك بشكل عشوائي الاستجابات السلوكية للعقاقير في جميع الظروف.

نظرا لتأثيرها الجسيم على النسخ الجيني ، قد تعمل مثبطات HDAC أيضًا لتسهيل أنواع معينة من التعلم (Bredy et al.، 2007. لاتال وآخرون ، 2007). وقد تبين مؤخراً أن إعطاء مثبِّط HDAC بعد إعادة التعرض إلى بيئة مقترنة بالكوكايين سابقاً يمكن أن ييسر انقراض الـ CPP الذي يسببه الكوكايين ، ويرتبط هذا على الأرجح بزيادة أستون H3 في الـ NAc (Malvaez et al. ، 2010). يؤدي تسريب مانع حمض السوباك سوبيرويليلويد هيدروكسميك (SAHA) مباشرة إلى NAc خلال مرحلة تكييف CPP إلى زيادة مكافئة الكوكايين (Renthal et al.، 2007) ، مشيرا إلى أن تثبيط HDAC في هذه المنطقة يمكن أن ييسر التعلم على حد سواء مكافأة والتعلم الانقراض ، اعتمادا على السياق الذي يدار الدواء. وقد كشفت تجارب أخرى عن دور HDAC5 ، وعبرت HDAC الداخلية بشكل كبير في NAc في تعديل مكافآت الكوكايين. تعمل إدارة الكوكايين على زيادة وظيفة HDAC5 من خلال تنظيم فسادها ووارداتها النووية اللاحقة ، كما أن فك ترشيح مادة HDAC5 في NAc يعيق تطوير CPP الكوكايين (Taniguchi et al.، 2012). وبالمثل ، فإن الإفراط في التعبير عن HDAC5 في NAc خلال مرحلة تكييف CPP يخفف من مكافئ الكوكايين ، ويتم عكس هذا التأثير عند التعبير عن شكل متحور من HDAC5 في NAc (Renthal et al. ، 2007). من الممكن أن تقوم HDAC5 بممارسة هذه التأثيرات عن طريق تثبيط النسخ الجيني الناتج عن الأدوية والذي يزيد عادة من الخصائص المكافئة للكوكايين.

أظهر التحليل على نطاق الجينوم لتعديلات الكروماتين التي تحدث في NAc نتيجة التعرض للكوكايين وجود العديد من تعديلات الكروماتين في المناطق المروجة للجينات أسفل مجرى كل من CREB و ΔFosB (Renthal et al.، 2009). كما كشف هذا التحليل عن تنظيم اثنين من sirtuins ، SIRT1 و SIRT2 ، وهما البروتينات التي تمتلك نشاط HDAC ويمكن أيضا deacetylate البروتينات الخلوية الأخرى (Denu ، 2005). ويرتبط تحريض SIRT1 و SIRT2 بزيادة تركيز الأسيتيل H3 وزيادة ارتباط ΔFOSB في المروجين للجينات ، مما يشير إلى أنها أهداف في مجرى الدم في ΔFosB (Renthal et al.، 2009). يُعتقد أن التنظيم الصعودي لـ SIRT1 و SIRT2 لهما صلة سلوكية ؛ sirtuins يقلل من استثارة NAc MSNs المختبر، وتثبيط الدوائية من sirtuins يقلل المكافأة الكوكايين ، في حين أن تفعيلها يزيد من ردود مجزية على الكوكايين (Renthal et al.، 2009).

بالإضافة إلى الدور الوظيفي لـ HDACs ، كشفت الدراسات الجينية أيضًا عن دور أسيتيل أسيتيل ترانسفيريز (HATs) في التوسط في بعض الاستجابات السلوكية لعقاقير الإساءة. يمكن القول إن الآلية الأكثر أهمية التي يمكن من خلالها أن تكون إدارة الجمارك وحماية الحدود قادرة على تعزيز النسخ الجيني عبر نشاطها الجوهري HAT (Bannister و Kouzarides ، 1996) ، والنتائج الأخيرة تورط نشاط HAT من CBP في بعض التغييرات اللاجينية التي تنجم عن التعرض للمخدرات. ردا على الكوكايين الحاد ، يتم تجنيد الحزب الشيوعي الصيني في FosB المروج حيث يقوم باستئصال هيستون H4 ويزيد من تعبير FosB (Levine et al.، 2005). في الفئران haploins كافية ل CBP ، يتم تعيين أقل CBP إلى المروج مما أدى إلى انخفاض أستلة هيستون والتعبير FosB. وهذا يقابل أيضًا تراكم أقل لـ ΔFosB في المخطط ، وليس من المفاجئ أن هذه الفئران أظهرت انخفاضًا في الحساسية استجابة لتحدي الكوكايين (Levine et al.، 2005). في الآونة الأخيرة ، باستخدام نظام إعادة تجميع cre-lox ، قام Malvaez وزملاؤه بالتحقيق في دور نشاط الـ CBP الموجود تحديدًا في NAc عند النسخ الجيني الناجم عن الكوكايين والسلوك (Malvaez et al. ، 2011). وأفيد أن الحذف المستهدف من CBP في NAc أدى إلى خفض أستلة هيستون والتعبير c-Fos ، وإعاقة تنشيط الحركي استجابة لكل من الكوكايين الحاد والمزمن (Malvaez et al.، 2011). تم تثبيط المكافأة الكوكايين أيضا في هذه الفئران ، وتوفير أول دليل على أن النشاط CBP في NAc مهم لتشكيل الذكريات المرتبطة بالمخدرات (Malvaez وآخرون ، 2011).

في الآونة الأخيرة ، كشفت التجارب من مختبر كاندل أن الآليات اللاجينية قد تكمن وراء قدرة النيكوتين المفترضة على العمل "كعقار بوابة". أظهرت الفئران التي خضعت للمعالجة المسبقة المزمنة بالنيكوتين قبل التعرض للكوكايين حساسية محسّنة للحركة ومكافأة الكوكايين مقارنة بالفئران الساذجة النيكوتين (ليفين وآخرون ، 2011). بالإضافة إلى ذلك ، أدت المعالجة السابقة للنيكوتين إلى اكتئاب محسَّن للكوكايين من LTP في نقاط الاشتباك العصبي الاستكشافية في نواة NAc ، وهو تأثير لم يُرَى بالنيكوتين لوحده. أظهر تحليل تعديلات الهيستون الناتجة عن التعرض لنيكوتين 7 في اليوم زيادة في أستلة H3 و H4 في FosB مروج في المخطط ، وهو تأثير لم يكن واضحًا استجابةً لإدارة الكوكايين لمدة 7 أيام. تم تقليل نشاط HDAC في مخطط الفئران المعالجة بالنيكوتين ، ولكن لم يتغير في الفئران التي عولجت بالكوكايين. ومن اللافت للنظر أن ضخ مثبط HDAC مباشرة في NAc كان قادرًا على محاكاة تأثيرات المعالجة المسبقة للنيكوتين في تقوية تأثيرات الكوكايين. لم يلاحظ أي من هذه التغييرات عندما عولجت الفئران بالكوكايين قبل النيكوتين ، مما يؤكد الخصوصية الزمنية لهذه التأثيرات. قدمت هذه المجموعة الأنيقة من التجارب تفسيرًا جينيًا محتملاً لسبب كون تدخين السجائر يسبق دائمًا تعاطي الكوكايين في البشر (كاندل ، 1975. كاندل وآخرون ، 1992).

بالإضافة إلى أستلة الهيستون ، تم التعرف على مادة الميثيون هيستون في الآونة الأخيرة على أنها تعديل لونين ذي صلة سلوكية ناتجة عن تعاطي المخدرات (Laplant et al.، 2010. Maze et al.، 2010, 2011). ينطوي الميثيل الموجود في الأكسجين على إضافة إنزيمية لمجموعة واحدة أو اثنتين أو ثلاث مجموعات من ميثيل إلى مخلوقات ليزين أو أرجينين في الطرف N من ذرات هيستون ، ويرتبط إما بالتنشيط أو القمع النسخي ، اعتمادًا على طبيعة التعديل (الأرز واليس) ، 2001). أدت الدراسات الأولى لفحص الميثون الهيستون الناجم عن الكوكايين إلى التعرف على اثنين من ميثيل الهيستونات ، G9a و بروتين G9a الشبيه بالبروتين (GLP) ، اللذان تم تنظيمهما باستمرار في NAc 24 h بعد تعرض كل من الكوكايين غير الطارئ والكوكايين الذاتي الإدارة (Renthal et al.، 2009. Maze et al.، 2010). وارتبط هذا التنظيم السفلي بانخفاض مماثل في الهيستون H3 lysine 9 (H3K9) و 27 (H3K27) methylation. في وقت لاحق ، أظهر تثبيط G9a في NAc تقليل التعبير الناجم عن تعاطي الكوكايين للجينات المختارة ، وخفض المكافأة الكوكايينية كما تم قياسها بواسطة CPP ، وتمنع الزيادة في كثافة العمود الفقري التغصنية التي تمت ملاحظتها عادة استجابة للكوكايين المتكرر (Maze et al.، 2010). حدث العكس عندما تم منع تعبير G9a في NAc ، مما أدى إلى زيادة كثافة العمود الفقري الشجيري ومكافأة الكوكايين المعززة. هناك أدلة على أن هذه التغييرات التي يسببها الكوكايين في التعبير G9a والنقصان اللاحق في H3K9 و H3K27 يتم تنظيمها بواسطة ΔFosB (Maze et al.، 2010). جمعت هذه التجارب مجتمعة دوراً مهماً لمثبط الهيستون بواسطة G9a في بعض النتائج السلوكية والكيميائية الحيوية طويلة المدى للتعرض المتكرر للكوكايين.

في الآونة الأخيرة ، ظهر أن تريميثيلين من الهيستون H3 lysine 9 (H3K9me3) الذي كان يعتقد سابقا أنه علامة غير متجانسة نسبيا ، تم تنظيمه ديناميكيا في NAc عن طريق التعرض للكوكايين الحاد والمزمن (Maze et al.، 2011). نتج عن تعاطي الكوكايين المتكرر انخفاض مستمر في ارتباط H3K9me3 القمعي الذي كان غنيًا بشكل خاص في المناطق الجينومية غير المشفرة (Maze et al.، 2011). تشير هذه النتائج الأولية إلى أن التعرض المتكرر للكوكايين قد يؤدي إلى عدم وجود بعض العناصر المعكوسة في الخلايا العصبية في NAc ، وسيكون من الأهمية بمكان التحقق من العواقب السلوكية لهذه التكيّفات اللاجينية الجديدة.

بالنظر إلى الطبيعة الدائمة للإدمان ، فقد بحثت الأبحاث الحديثة أيضًا دور مثيلة الحمض النووي ، وهو تكيُّف جيني أكثر استقرارًا مقارنة بتعديل هيستون. ينطوي ميثيل الحمض النووي على إضافة مجموعات الميثيل إلى قواعد السيستئين في الحمض النووي ، ويرتبط بشكل عام بالقمع النسخي (Stolzenberg et al.) ، 2011). تحليل أدمغة الفئران التي تلقت حقن الكوكايين السلبي خلال أيام 7 ، أو أن الكوكايين المدار ذاتياً خلال أيام 13 كشف عن تنظيم منخفض ل DNA methyltransferase DNMT3a في NAc 24 h بعد التعرض الأخير للكوكايين (Laplant et al.، 2010). وعلى العكس من ذلك ، بعد التعرض للكوكايين أكثر مزمنة (سواء كانت سلبية أو تدار ذاتيا لأسابيع 3 أو أكثر) وفترة سحب يوم 28 ، dnmt3a تم العثور على mRNA معززًا بشكل كبير في NAc (Laplant et al.، 2010). وقد تبين فيما بعد تثبيط الحمض النووي المثيلة / DNMT3a على وجه التحديد في NAc لتعزيز كل من CPP والحركية الحركية للكوكايين ، في حين لوحظ العكس بعد overexpression من DNMT3a في هذه المنطقة. وعلاوة على ذلك ، منع تثبيط DNMT3a في NAc أيضا الزيادات التي يسببها الكوكايين في كثافة العمود الفقري الشجيري (Laplant et al.، 2010). لا تزال الفهم السلوكي للتغيرات المستحثة بالكوكايين في كثافة العمود الفقري في NAc غير مفهومة جيداً. وقد تبين أن التلاعبات التي تثبط تحريض العمود الفقري الناجم عن المخدرات تقلل من الخصائص المكافئة للكوكايين (Russo et al.، 2009. Maze et al.، 2010)؛ ومع ذلك ، فقد وجدت دراسات أخرى أن تثبيط تكوين الأجنة spinogenesis مكافأة الكوكايين (Pulipparacharuvil وآخرون ، 2008. Laplant وآخرون ، 2010). كما يبدو أن الكوكايين يحرض تنظيمًا معقدًا للغاية من مختلف أشواك التغصنات على مدار التعرض والانسحاب (Shen et al.، 2009) ، وقد اقترح أن هذه الاختلافات قد تعتمد على نوع من العمود الفقري شجيري التي يتم تغييرها (Laplant وآخرون ، 2010).

من التجارب الموصوفة هنا ، من الواضح أن التنظيم المستحث بالمخدرات لإمكانات الخلايا للنسخية يمثل آلية رئيسية تؤثر على الاستجابات السلوكية للأدوية والتعلم المتعلق بالمكافأة. ستكون الخطوة التالية المهمة هي تحديد أي من هذه التغيرات الوراثية هي الأكثر ارتباطًا بحالة الإدمان البشرية. وبالنظر إلى أن مجرد التعرض للعقاقير غير كافٍ لإنتاج "الإدمان" في كل من الإنسان والحيوان ، فإن دمج النماذج التي تقيس عن كثب العلامات السلوكية للإدمان ، مثل تعاطي المخدرات القهري والانتكاس ، سيكون ذا قيمة كبيرة.