العوامل العصبية واللدونة الهيكلية في الإدمان (2009)

• الفارماكولوجيا العصبية. 2009. 56 (Suppl 1): 73 – 82.
• نشرت على الانترنت 2008 يوليو 4. دوى:  10.1016 / j.neuropharm.2008.06.059

سكوت ج. روسو, ميشيل س. مازي روبنسون, جيسيكا إلو اريك J. Nestler^*

معلومات المؤلف ► حقوق النشر ومعلومات الترخيص ►

انتقل إلى:

ملخص

1.المقدمة

إحدى السمات الأساسية لإدمان المخدرات هي أن الفرد ما زال يستخدم المخدرات على الرغم من التهديد بالعواقب الجسدية أو النفسية الاجتماعية الضائرة. على الرغم من أنه من غير المعروف على وجه اليقين ما الذي يدفع هذه الأنماط السلوكية ، إلا أنه تم الافتراض بأن التغييرات طويلة المدى التي تحدث داخل دوائر المكافأة في الدماغ مهمة (الشكل 1). على وجه الخصوص ، يُعتقد أن التعديلات في الخلايا العصبية الدوبامينية في المنطقة الجزرية البطنية (VTA) وفي الخلايا العصبية المستهدفة في النواة المتكئة (NAc) تغير استجابات الفرد للمخدرات والمكافآت الطبيعية ، مما يؤدي إلى تحمّل العقاقير ، وخلل المكافأة ، وتصعيد تناول المخدرات ، والاستخدام القهري في نهاية المطاف (Everitt et al.، 2001; Kalivas و O'Brien، 2008; Koob و Le Moal، 2005; Nestler ، 2001; روبنسون و Kolb ، 2004).

 

الشكل 1

أنواع الخلايا الرئيسية في الدوائر العصبية الكامنة وراء الإدمان

كان هناك جهد كبير في السنوات الأخيرة لتحديد التغيرات الخلوية والجزيئية التي تحدث أثناء الانتقال من الاستخدام الأولي للمخدرات إلى المدخول القهري. من بين العديد من أنواع التكيفات المستحثة بالأدوية ، تم اقتراح أن التغيرات في عامل التغذية العصبي المشتق من الدماغ (BDNF) ، أو العصبية العصبية ذات الصلة ، ومسارات إشاراتها تغير وظيفة العصبونات داخل دائرة VTA-NAc ومناطق المكافأة الأخرى لتعديل الدافع لتعاطي المخدرات (Bolanos و Nestler ، 2004; بيرس وباري ، 2001). والنتيجة الطبيعية لهذه الفرضية هي أن التكيفات الخلوية والجزيئية الناتجة عن عامل النمو تنعكس في التغيرات المورفولوجية للخلايا العصبية ذات الصلة بالمكافأة. على سبيل المثال ، يزيد إعطاء المنشطات المزمن من التفرع من التشعبات وعدد أشواك التغصنات ويزيد مستويات الـ BDNF ديناميكيًا في العديد من مناطق المكافأة الدماغية ، في حين يقلل إعطاء الأفيون المزمن من التفرع والشعور بالإضافة إلى مستويات BDNF في بعض المناطق نفسها ( انظر مراجعة (روبنسون و Kolb ، 2004; توماس وآخرون، 2008). وعلاوة على ذلك ، يقلل المورفين المزمن من حجم الخلايا العصبية الدوبامين VTA ، وهو التأثير الذي عكسه BDNF (روسو وآخرون ، 2007; Sklair-Tavron et al.، 1996). ومع ذلك ، فإن الدليل السببي المباشر على أن هذه التغييرات الهيكلية تؤدي إلى الإدمان يبقى غير موجود.

إن الاقتراح الذي قد يكون لـ BDNF مرتبطًا باللدونة الإنشائية لدارة VTA-NAc في نماذج الإدمان ، يتطابق مع الأدبيات الكبيرة التي تشير إلى عامل النمو هذا في تنظيم العمود الفقري الشجيري. على سبيل المثال ، تُظهر الدراسات التي تستخدم الحذف المشروط لـ BDNF أو مستقبل TrkB أنها مطلوبة لانتشار و نضج العمود الفقري الشجيري في الخلايا العصبية النامية بالإضافة إلى صيانة و انتشار العمود الفقري على العصبونات في جميع أنحاء الدماغ البالغ (Chakravarthy وآخرون ، 2006; Danzer وآخرون ، 2008; Horch وآخرون ، 1999; Tanaka وآخرون ، 2008a; von Bohlen Und Halbach et al.، 2007).

على الرغم من أن الآليات الجزيئية الدقيقة التي يتوسط بها BDNF اللدونة الهيكلية لدائرة المكافأة في الدماغ تظل غير معروفة ، تشير الدراسات الحديثة إلى أن مسارات محددة أسفل المصرف BDNF يتم تشكيلها من خلال تعاطي المخدرات ، وأن هذه التغييرات المرتبطة بتأثير العصبية المعتمد على العوامل ترتبط بالنهاية المورفولوجية والسلوكية النقاط في النماذج الحيوانية لإدمان المخدرات. في هذه المراجعة ، نناقش التطورات الجديدة في فهمنا للكيفية التي تنظم بها المواد الأفيونية والمنشطات العوامل المؤثرة في التغذية العصبية والعواقب الخلوية والسلوكية لهذه التأثيرات. نقترح أيضا مجالات للتحقيق في المستقبل لمعالجة الآثار المتناقضة من المنشطات والمواد الأفيونية على مورفولوجيا الخلايا العصبية وبعض الظواهر السلوكية بما يتفق مع الإدمان.

2. مسارات إشارات Neurotrophin

لقد كان كشف مسارات التأشير التي تتوسط في تطوير الخلايا العصبية والبقاء على قيد الحياة هدفا بعيد المدى لبحوث علم الأعصاب. على أي حال ، أصبح تشوير عامل التغذية العصبي في الجهاز العصبي المركزي للبالغين (CNS) على مدى العقد الماضي مجالًا مهمًا للاهتمام ، حيث تبين أن الإشارات العصبية تحلل اللدونة العصبية والسلوك العصبي خلال حياة الكائن (للمراجعة)تشاو ، 2003)). تم عزل العامل العصبي الأول المحدد ، عامل نمو الأعصاب (NGF) ، في 1954 (كوهين وآخرون ، 1954)؛ لم يحدث الاستنساخ من الجين نفسه حتى 1983 (سكوت وآخرون ، 1983). وتبع هذا الاكتشاف عن كثب تطهير وتعريف عوامل نمو تشبه NGF إضافية التي حددت عائلة neurotrophin: BDNF (Barde et al.، 1982; Leibrock et al.، 1989) ، neurotrophin-3 (NT3) (Hohn et al.، 1990; Maisonpierre وآخرون ، 1990) ، و neurotrophin-4 / 5 (NT4 / 5) (Berkemeier et al.، 1991). أعضاء عائلة Neurotrophin هي paralogs وتقاسم homology كبيرة (Hallbook et al.، 2006)؛ كلها ببتيدات التي homodimerize وتوجد في كل أشكال غير ناضجة وناضجة في الجهاز العصبي المركزي. في حين كان يعتقد منذ فترة طويلة أن الشكل الناضج 13 kDa المشقوق هو جزيء الإشارات النشط ، تشير الدراسات الحديثة إلى أن الأشكال المؤيدة (غير الناضجة) من العصبية neurotrophins ، التي تحتفظ بها N-terminus ، يمكن اكتشافها في الدماغ (Fahnestock et al.، 2001) و mediate الإشارات المتتالية متميزة عن الببتيدات الناضجة. يتم تحديد إجراءات NGF في CNS البالغ إلى حد كبير إلى الخلايا الكولينية في الدماغ الأمامي القاعدي ، في حين أن توزيع العصبية العصبية الأخرى هو أكثر انتشارا.

يتم إنتاج مزيد من خصوصية إشارة neurotrophin من خلال التعبير التفاضلي لمستقبلات neurotrophin ، والتي يمكن فصلها إلى فئتين ، مستقبلات الكيناز التروبوميوزين (Trk) و p75 neurotrophin (p75NTR). تم تحديد p75NTR لأول مرة كمستقبل لـ NGF (Johnson et al.، 1986) ، ولكن في الواقع يربط كل أشكال غير ناضجة وناضجة من جميع الخلايا العصبية الأربعة (لي وآخرون ، 2001; Rodriguez-Tebar وآخرون ، 1990; Rodriguez-Tebar وآخرون ، 1992). على عكس p75NTR ، فإن عائلة Trk للمستقبلات تُظهر خصوصية بروابطها. مستقبل TrkA يربط NGF بشكل تفضيلي (كابلان وآخرون ، 1991; كلاين وآخرون ، 1991) ، مستقبل TrkB يربط BDNF (كلاين وآخرون ، 1991) و NT4 / 5 (Berkemeier et al.، 1991) ، ومستقبل TrkC يربط NT3 (Lamballe et al.، 1991). في حين أن الخلايا العصبية الناضجة لها تقارب متزايد لمستقبلات Trk بالمقارنة مع البروبتيدات ، يمكن أن تربط كل من الأشكال غير الناضجة والناضجة p75NTR مع تقارب عالي. بالإضافة إلى ذلك ، تم عرض p75NTR لتشكيل معقدات مع مستقبلات Trk ، وتعرض هذه المجمعات مستقبلات زيادة تقارب لربطات Trk المعنية مقارنة مع Trk.

مستقبلات Trk هي عبارة عن غشاء واحد يمتد عبر بروتينات تتكون من نطاق ربط يجند خارج الخلية ومنطقة بين الخلايا تحتوي على مجال كيناز التيروزين. وعلى غرار كينازات التيروزين الأخرى المستقبلة ، تتآلف مستقبلات Trk استجابة للروابط الرابطة ، والتي تسمح بمرور الفسفرة داخل حلقة التنشيط لزيادة النشاط التحفيزي لمستقبل كيناز. تؤدي الفسفرة التحويلية في مخلفات التيروزين في مجال juxtamembrane وفي C-terminus إلى إنشاء مواقع مرفقة للبروتينات "linker" من نوع SH2 (Src homology 2) ، مثل بروتين Src المتوافق مع المجال (Shc) و phospholipase Cγ (PLCγ). ) ، على التوالي. يبدأ الارتباط Shc شلال متشعب في اتجاه مجرى النهر مما يؤدي في النهاية إلى تنشيط مسارات بروتين kinase (MAPK) و mithosphateinocitolin (PI3K). يشمل تحفيز مسار MAPK تنشيط الكيناز الخاضع للتنظيم الإشعاعي خارج الخلية (ERK) ، في حين أن الارتباط لركيزة مستقبلات الأنسولين (IRS) يؤدي إلى توظيف وتفعيل PI3K وإلى تنشيط كينازات المصب مثل التوتوم الفيروسي proto-oncogene (Akt) ، المعروف أيضا باسم البروتين كيناز B (PKB). يؤدي الفسفرة وتفعيل PLCγ إلى تكوين ثنائي الإثيوستول (3) ثلاثي الفوسفات (IP₃) و diacylglycerol (DAG) وتحفيز البروتين كيناز C (PKC) والخلية Ca²⁺ مسارات. يتم توضيح مسارات الإشارة الثلاثة الرئيسية هذه - PI3K و PLCγ و MAPK / ERK - الناتجة عن تنشيط مستقبلات Trk في الشكل 2. ومن المثير للاهتمام أن هناك دليلاً على التنشيط التفاضلي لهذه السلاسل الثلاث اعتمادًا على النوروتروفين ونوع المستقبل وقوة الإشارة ومدتها (انظر (سيجال ، 2003). يبدو التنشيط التفاضلي لمسارات المراحل النهائية هذه ذا صلة خاصة بالتغيرات التي يسببها الدواء في التشكل العصبي والسلوك ، كما سيتم تفصيله في الأقسام اللاحقة من هذا الاستعراض.

 

الشكل 2

مسارات إشارات داخل الخلايا في اتجاه الخلايا العصبية neurotrophins

بالمقارنة مع معرفة واسعة من عواقب التنشيط مستقبلات Trk ، أقل بكثير معروف عن دور P75NTR في وظيفة neurotrophin. يؤدي تنشيط مؤثرات Trk بشكل عام إلى إشارات مؤيدة للبقاء على قيد الحياة والتمييز ، في حين أن تنشيط p75NTR يبدأ كلتا شلالات مؤيدة للبقاء على قيد الحياة والمؤشرات المؤيدة للموت. تتطلب إشارات البقاء على قيد الحياة من خلال p75NTR وجود عامل نووي كبا ب (NFκB) الذي يعتقد أنه يتم تنشيطه بشكل غير مباشر من خلال عامل المستقبلات TNF (عامل نخر الورم) العامل 4 / 6 (TRAF4 / 6) أو مستقبل البروتين المتفاعل 2 (RIP2) (لـ انظر مراجعة (تشاو ، 2003)). على الرغم من أن إشارات neurotrophin تسمح لمجموعة متنوعة من الإشارات التي تعتمد على نمط التعبير من neurotrophins والمستقبلات ومعالجة الببتيدات neurotrophin ، يركز هذا الاستعراض على التغيرات التي يسببها المخدرات في مسارات إشارة neurotrophin في اتجاه المصب من BDNF.

3. التغييرات التي يسببها الدواء في BDNF في مناطق مكافأة الدماغ

تم فحص التغييرات في مستويات البروتين BDNF و mRNA في مناطق الدماغ متعددة بعد إدارة العديد من فئات من المواد المسببة للإدمان. تنتج المنشطات تحريضاً واسع النطاق ، ولكنه عابر ، لبروتين BDNF في NAc ، وقشرة الفص الجبهي (PFC) ، و VTA ، والنواة المركزية (CeA) والنواة الجانبية (BLA) من اللوزة المخية (غراهام وآخرون ، 2007; جريم وآخرون ، 2003; Le Foll et al.، 2005). كل من الوحدات الطارئة وغير المشروطة (أي الحيوانات التي تميل إلى الحيوانات ذاتية الإدارة) يسبب تعاطي الكوكايين مستويات مرتفعة من البروتين BDNF في NAc (غراهام وآخرون ، 2007; Liu et al.، 2006; تشانغ وآخرون، 2002). وبالمثل ، يرتبط الانسحاب طويل الأجل لـ 90 بعد أيام من تعاطي الكوكايين مع زيادة البروتين النفطي في NAc و VTA و amygdala (جريم وآخرون ، 2003; Pu et al.، 2006) ، وهناك دليل مبكر على أن التنظيم اللاجيني في BDNF قد تشارك الجينات في التوسط في هذا التحريض المستمر (كومار وآخرون ، 2005).

على الرغم من إجراء عدد أقل من الدراسات لفحص مستويات الحمض الريبي النووي الموضعي ومستويات البروتين بعد التعرض للأفيونات ، يبدو أن مستويات BDNF تنظمها المواد الأفيونية في بعض مناطق الدماغ ذات الصلة بالمكافأة. إدارة المورفين الحاد يزيد من مستويات الحمض الريبي النووي الذوابي BDNF في NAc ، وسطي PFC (mPFC) ، VTA ، والقشرة الأمامية المدارية. في الـ VTA ، تم الإبلاغ بأن المورفين المزمن ، الذي يتم إعطاؤه عن طريق غرسات (sc) تحت الجلد ، غير فعال في تغيير تعبير mNNA BDNF (نعمان وآخرون ، 1998). هذا ، على النقيض من التغييرات في البروتين BDNF لوحظ بعد العلاج المورفين المزمنة. باستخدام جرعات متصاعدة من المورفين داخل الصفاق (ip) ، فقد تبين أن عدد الخلايا المناعية BDNF في VTA ينخفض ​​(تشو وآخرون ، 2007) ، مما يشير إلى خفض تنظيم وظيفة BDNF. على الرغم من عدم قيام أي تقارير بفحص تعبير BDNF في قرن آمون أو حامض بوتي (CPu) بعد إعطاء المنشطات أو المواد الأفيونية ، إلا أن هذه الدراسات مضمونة منذ أن لوحظت تغيرات مورفولوجية قوية في الخلايا العصبية الهرمية في منطقة القرنية CA3 والخلايا العصبية الشوكية المتوسطة (MSN) من CPU في ظل هذه الظروف ((روبنسون و Kolb ، 2004)؛ نرى الجدول 1).

 

الجدول 1

التغيرات الشكلية للمخدرات

4. التغيرات التي يسببها الدواء في مسارات إشارات BDNF في مناطق مكافآت الدماغ

وقد تبين أن عدة بروتينات في سلاسل إشارات العصبية يتم تنظيمها داخل نظام الدوبامين المتوسط ​​للميكروبات عن طريق المواد الأفيونية والمنشطات ؛ وتشمل هذه آثار المخدرات على الإشارات IRS-PI3K-Akt و PLCγ و Ras-ERK و NFκB (الشكل 3). تعمل المنبهات بشكل كبير على زيادة الفسفرة ERK في العديد من مناطق الدماغ ، بما في ذلك NAc ، VTA ، و PFC ، بعد إدارة الأدوية الحادة أو المزمنة (Jenab وآخرون ، 2005; شي و McGinty ، 2006, 2007; Sun et al.، 2007; فالجنت وآخرون ، 2004; فالجنت وآخرون ، 2005). هذه النتائج تتسق مع الزيادات التي تحفز المنبهات في التفرع العصبي و رقم العمود الفقري ، نظرا لدور Ras-ERK الراسخ في نمو الخلايا العصبية neurite. تأثيرات المواد الأفيونية على إشارات ERK أقل وضوحا. في الآونة الأخيرة ، تم الإبلاغ عن انخفاض فسفرة ERK في NAc (مولر و Unterwald ، 2004) ، PFC (Ferrer-Alcon et al.، 2004) ، و VTA (ملاحظات غير منشورة) بعد المورفين المزمنة ، وهو التأثير المتسق مع انخفاض تفرعات العصبية في هذه المناطق في الحيوانات التي تعتمد على المورفين. ومع ذلك ، فقد أشار العمل السابق من مجموعتنا وغيرها إلى زيادة نشاط ERK ، بما في ذلك زيادة الفسفرة ERK والنشاط التحفيزي ، في VTA بعد المورفين المزمن (بيرهو وآخرون ، 1996b; Liu et al.، 2007; Ortiz et al.، 1995). هناك حاجة إلى مزيد من الدراسات لتحديد تفسير هذه النتائج المتناقضة. علاوة على ذلك ، من المهم استخدام طرق متعددة لقياس نشاط البروتين بحيث يمكن ربط الأحداث البيوكيميائية مع نقاط النهاية المورفولوجية والسلوكية. على سبيل المثال ، لا يؤثر تثبيط ERK في الخلايا العصبية الدوبامين VTA على حجم الخلية (روسو وآخرون ، 2007) ، مثل أن الدراسات المستقبلية مطلوبة لمعالجة الصلة الوظيفية للتغيرات التي يسببها الدواء في نشاط ERK في هذا ومناطق الدماغ الأخرى من حيث صلتها بالظواهر الظاهرية المسببة للإدمان.

 

الشكل 3

التكييفات في شواهد تشوير BDNF المرتبطة باللداء البنيوي الأفيوني والمحرض منبه في دائرة VTA-NAc

أظهرت عدة تقارير حديثة أن إشارات IRS-PI3K-Akt تتأثر بعقاقير الإساءة (Brami-Cherrier et al.، 2002; McGinty et al.، 2008; مولر و Unterwald ، 2004; روسو وآخرون ، 2007; شي و McGinty ، 2007; وي وآخرون ، 2007; Williams et al.، 2007). إدارة الأفيون المزمن يقلل من الفسفرة Akt في كل من NAc و VTA (مولر و Unterwald ، 2004; روسو وآخرون ، 2007). هذه التغيرات البيوكيميائية تتوافق مع نقص الخلايا العصبية المتفرعة وكثافة العمود الفقري الشجيري ، أو في حالة الخلايا العصبية الدوبامين VTA ، انخفاض حجم جسم الخلية (ديانا وآخرون ، 2006; روبنسون وآخرون ، 2002; روبنسون و Kolb ، 1999b; روسو وآخرون ، 2007; Spiga وآخرون ، 2005; Spiga وآخرون ، 2003)

إن تأثيرات المنبهات على إشارات IRS-PI3K-Akt في هذه المناطق أقل وضوحًا. على سبيل المثال ، يزيد الكوكايين المزمن من نشاط PI3K في غلاف NAc ويقلل من نشاطه في نواة NAc (تشانغ وآخرون، 2006). تتوافق هذه البيانات مع تقرير سابق يوضح أن الكوكايين المزمن زاد بشكل انتقائي من مستويات الحمض الريبي النووي المزمن في غلاف NAc وانخفض مرنا مستقبل TrKB في النواة NAc (Filip et al.، 2006). وهكذا ، يمكن تفسير الاختلافات الأساسية والضرورية في نشاط PI3K من خلال التنظيم التنظيمي التفاضلي لـ BDNF و TrKB بواسطة الكوكايين. من المثير للاهتمام ، أنه عندما يتم استخدام تشريح أكثر عمومية من المخطط (بما في ذلك NAc و CPu) ، فقد ثبت أن الأمفيتامين يقلل نشاط Akt في الاستعدادات synaptosome (وي وآخرون ، 2007; Williams et al.، 2007) ، وقد لاحظنا تأثيرات مشابهة للكوكايين المزمن في NAc دون التمييز بين النواة والقشرة (Pulipparacharuvil وآخرون ، 2008). بالإضافة إلى ذلك ، فإن هذه الدراسات معقدة بسبب الدورة الزمنية المستخدمة لدراسة تغيرات إشارات Akt ، حيث يشير العمل الأخير الذي قام به McGinty وزملاؤه إلى أن الأمفيتامين المزمن يسبب تغيرًا مؤقتًا ونوويًا في فسفرة Akt في المخطط (McGinty et al.، 2008). في المراحل المبكرة المبكرة بعد إعطاء الأمفيتامين هناك زيادة محددة في النواة في الفسفرة Akt ، ومع ذلك ، بعد ساعتين من الفسفرة Akt ينخفض ​​، مما يشير إلى آلية تعويضية لإيقاف هذا النشاط. إن فهم العلاقة الديناميكية بين المنبهات وإشارات Akt سيكون مهمًا لتحديد ما إذا كان مسار الإشارة هذا يقود اللدونة الهيكلية المحرضة في NAc ، كما هو الحال بالنسبة للمواد الأفيونية في VTA (انظر القسم 6).

لم يتم دراسة التغييرات في مسارات الإشارة PLCγ و NFκB في تعاطي المخدرات مثل ERK و Akt؛ ومع ذلك ، يظهر العمل الأخير أن كلا المسارين ينظمهما تعاطي المخدرات. يزيد المزمنة المورفين من المستويات الكلية للبروتين PLCγ وكذلك مستويات شكل التيروزين-فوسفوريلات المنشط (Wolf et al.، 2007; Wolf et al.، 1999). علاوة على ذلك ، وجد أن زيادة إفراز الـ PLCγ في الـ VTA قد أدى إلى زيادة نشاط ERK في هذه المنطقة الدماغية (Wolf et al.، 2007) ، وبالتالي تقليد زيادة مماثلة في نشاط ERK بعد النظر في المورفين المزمنة في الدراسات السابقة (بيرهو وآخرون ، 1996b). PLCγ overexpression في VTA ينظم أيضا مكافأة الأفيون والسلوك العاطفي ذات الصلة ، مع تأثيرات متميزة ينظر في VTA مقابل منقاري مقابل الذيلية (بولانوس وآخرون ، 2003). وبالمثل ، غراهام وزملائه (غراهام وآخرون ، 2007) لوحظ زيادة الفسفرة في PLCγ في NAc بعد الكوكايين الحاد والمزمن والمزمن ذاتياً ، وهو التأثير الذي كان يعتمد على الـ BDNF.

أظهرت دراسة سابقة من مجموعتنا أن الوحدات الفرعية NFκB p105 ، p65 ، و IκB تزداد في NAc استجابة للإدارة المزمنة للكوكايين (Ang et al.، 2001). وهذا يتفق مع نتائج كاديت وزملائه (Asanuma و Cadet ، 1998) ، الذي أثبت أن الميتامفيتامين يدفع نشاط ملزمة NFB في المناطق المخطط. وبالنظر إلى أن بعض بروتينات NFκB التي ينظمها الدواء تعمل على تنشيط إشارات NFκB ، في حين أن بعضها الآخر يثبطها ، فإنه لم يتضح من هذه الدراسات الأصلية ما إذا كانت التغيرات البروتينية المرصودة تعكس زيادة أو نقصًا عامًا في إشارة NFκB. لقد قمنا مؤخراً بحل هذه المسألة من خلال إظهار أن إدارة الكوكايين المزمن تزيد من نشاط NFκB transcriptional في NAc ، استناداً إلى النتائج في الفئران المراسلات المعدلة وراثياً NFκB-LacZ (Russo، Soc. Neurosci. Abstr. 611.5، 2007). وقد أشارت أحدث الأدلة مباشرة إلى استحثاث إشارة NFκB في NAc في التأثيرات الهيكلية والسلوكية للكوكايين (انظر القسم 6). هذه النتائج المبكرة مثيرة للاهتمام وتضمن المزيد من الاستكشاف بما في ذلك دراسة تأثير المواد الأفيونية على إشارة NFκB في مناطق مكافآت الدماغ.

5. اللدونة الهيكلية التي يسببها الدواء في مناطق مكافأة الدماغ

لقد تطورت دائرة المكافأة في الدماغ لتوجيه موارد الشخص للحصول على المكافأة الطبيعية ، ولكن هذا النظام يمكن أن يفسد أو يختطف من خلال تعاطي المخدرات. داخل هذه الدائرة ، تتميز اللدونة الهيكلية بشكل عام بتغصين متفرعة أو تشابكية وتغييرات في الكثافة أو الشكل المورفولوجي للأشواك التغصنية. على الرغم من أن الصلة السلوكية المباشرة للتغيرات المورفولوجية المعتمدة على التجربة لا تزال قيد التحقيق ، إلا أنه يعتقد أن الوظيفة المشبكية يتم تحديدها ليس فقط من خلال العدد ، ولكن أيضًا حجم وشكل كل رأس عمود فقري. كما شكل العمود الفقري ، فإنها ترسل هياكل غير ناضجة رقيقة والتي تأخذ إما على شكل قصير ، متعدد الأضلاع ، filopodial ، أو متفرعة (لمراجعة انظر (بورن وهاريس ، 2007; تادا وشينغ ، 2006). في الدماغ البالغ ، تحت الظروف القاعدية ، تشير التقديرات إلى أن نسبة 10٪ على الأقل من العمود الفقري لها هذه الأشكال غير الناضجة مما يدل على أن اللدونة هي عملية مستمرة طوال الحياة (Fiala et al.، 2002; هاريس ، 1999; هاريس وآخرون ، 1992; Peters and Kaiserman-Abramof، 1970). هذه الهياكل عابرة ويمكن أن تتكون في غضون ساعات من التحفيز وتستمر ما دام بضعة أيام في الجسم الحي (Holtmaat وآخرون ، 2005; Majewska et al.، 2006; Zuo وآخرون ، 2005).

يُعتقد أن تثبيت العمود الفقري غير الناضج عابرًا في عمود دائم أكثر وظيفية يحدث من خلال آلية تعتمد على النشاط (للمراجعة)تادا وشينغ ، 2006). ترتبط بروتوكولات التحفيز التي تحفز على المدى الطويل للاكتئاب (LTD) مع انكماش أو تراجع العمود الفقري على الخلايا العصبية الهرمية قرن آمون والقشرية الهرمية (Nagerl وآخرون ، 2004; أوكاموتو وآخرون ، 2004; Zhou وآخرون ، 2004) ، في حين ترتبط التعريفي طويل الأمد (LTP) مع تشكيل أشواك جديدة وتوسيع العمود الفقري الحالي (ماتسوزاكي وآخرون ، 2004; Nagerl وآخرون ، 2004; أوكاموتو وآخرون ، 2004). على المستوى الجزيئي ، يعتقد أن LTP و LTD يبدآن تغييرات في مسارات التأشير ، وفي تخليق وتوطين البروتينات ، مما يؤدي في النهاية إلى تغيير بلمرة الأكتين للتأثير على نضوج العمود الفقري واستقراره ، وفي نهاية المطاف إنتاج عمود فقري وظيفي (LTP) أو التراجع عن العمود الفقري الموجود (LTD) (للمراجعة انظر (بورن وهاريس ، 2007; تادا وشينغ ، 2006). عند الاستقرار ، يصبح العمود الفقري على شكل الفطر ، وله كثافات أكبر من بوستابوريتيك (هاريس وآخرون ، 1992) ، وقد ثبت أن تستمر لأشهر (Holtmaat وآخرون ، 2005; Zuo وآخرون ، 2005). تعكس هذه التغييرات حدثًا خلويًا مستقرًا جدًا قد يكون تفسيرًا معقولًا لبعض التغييرات السلوكية طويلة المدى المرتبطة بإدمان المخدرات على الأقل.

معظم فئات المواد المسببة للإدمان ، عندما تدار بشكل مزمن ، تغير اللدونة الهيكلية في جميع أنحاء دائرة المكافأة في الدماغ. معظم هذه الدراسات هي التغييرات الهيكلية المترابطة والمرتبطة في مناطق معينة من الدماغ مع النمط الظاهري السلوكية الدلالة على الإدمان. على مدار العقد الماضي ، قاد روبنسون وزملاؤه الطريق لفهم كيفية قيام تعاطي العقاقير بتنظيم اللدونة الهيكلية (للمراجعة)روبنسون و Kolb ، 2004). منذ هذه الملاحظات الأصلية ، أضاف باحثون آخرون من تعاطي المخدرات إلى هذا الأدب المتنامي للكشف عن التأثيرات الخاصة بدواء معين على مورفولوجيا الخلايا العصبية. كما هو موضح في الجدول 1 و الشكل 3والأفيونات والمنشطات تؤثر بشكل تفاضلي على اللدونة الهيكلية. وقد تبين أن المواد الأفيونية تقلل من عدد وتعقيدات العمود الفقري التغصني في NAc MSNs و mPFC والخلايا العصبية الهرمية الحصين ، ولتقليل حجم soma الكلي للعصبونات الدوبامينية VTA ، بدون أي تأثير على الخلايا العصبية غير الدوبامينية في هذه المنطقة الدماغية (Nestler ، 1992; روبنسون و Kolb ، 2004; روسو وآخرون ، 2007; Sklair-Tavron et al.، 1996). حتى الآن ، هناك استثناء واحد لهذه النتائج ، حيث ورد أن المورفين يزيد من عدد العمود الفقري على الخلايا العصبية القشرية الأمامية المدارية (روبنسون وآخرون ، 2002). وعلى النقيض من المواد الأفيونية ، ثبت أن المنشطات مثل الأمفيتامين والكوكايين تزيد باستمرار من العمود الفقري الشرجي والتعقيد في NAc MSNs ، والخلايا العصبية الدوبامينية VTA ، والخلايا العصبية الهرمية PFC ، دون أي تقارير عن انخفاض اللدونة الهيكلية (لي وآخرون ، 2006; Norrholm et al.، 2003; روبنسون وآخرون ، 2001; روبنسون و Kolb ، 1997, 1999a; سارتي وآخرون ، 2007).

على الرغم من أن الآليات الجزيئية أسفل إشارات عامل التغذية العصبية التي تكمن وراء هذه التغييرات غير مفهومة بشكل جيد ، إلا أن العديد من هذه التغيرات الهيكلية يصاحبها تغيرات في مستويات أو نشاط بروتينات معروفة جيداً لتنظيم الهيكل الخلوي العصبي. تشمل هذه ، على سبيل المثال لا الحصر ، التغيرات التي يسببها الدواء في البروتين المكروي الميكروبي (2) (MAP2) والبروتينات العصبية والبروتينات المرتبطة بالهيكل الخلوي المنظم (Arc) و LIM-kinase (LIMK) وعامل محسن الخلايا العضلية 2 (MEF2) ، كيناز s5 (Cdk5) المعتمدة على cyclin ، الكثافة بعد المشبكي 95 (PSD95) ، و cofilin ، وكذلك التغييرات في ركوب الدراجات في الأكتين ، في NAc أو مناطق أخرى مكافأة الدماغ (Beitner-Johnson et al.، 1992; Bibb et al.، 2001; تشيس وآخرون ، 2007; Marie-Claire et al.، 2004; Pulipparacharuvil وآخرون ، 2008; تودا وآخرون ، 2006; ياو وآخرون ، 2004; Ziolkowska et al.، 2005). بما أن العديد من التغيرات البيوكيميائية التي تسببها المنشطات والمورفين متشابهة ، سيكون من المهم تحديد أهداف جينية محددة منتشرة من الأفيونات والمنشطة المرتبطة بالوظيفة التغصنية ، لأنها قد توفر نظرة ثاقبة على التأثيرات المعاكسة عموما للأفيونية والمنشطات على التغذية العصبية. اللدونة الهيكلية التي تعتمد على العوامل.

إن التغيرات المورفولوجية المعاكسة التي تحدث في مناطق المكافأة الدماغية من قبل المواد الأفيونية والمنشطات هي متناقضة لأن هذين العقارين يتسببان في أنماط ظاهرية سلوكية شبيهة جدا. على سبيل المثال ، نظم معالجة محددة من المواد الأفيونية والمنشطات ، وكلاهما يؤدي إلى تحسس الحركي وأنماط مماثلة من التصعيد الذاتي لإدارة المخدرات ، يسبب تغيرات عكسية في كثافة العمود الفقري شجيري في NAc (روبنسون و Kolb ، 2004). وهكذا ، إذا كانت هذه التغيرات المورفولوجية وسطاء مهمين للإدمان ، فإما أنه يجب أن يكون لها خصائص ثنائية الاتجاه ، حيث ينتج عن التغيير من خط الأساس في كلا الاتجاهين النمط الظاهري السلوكي نفسه ، أو أنها توسط أنماط ظاهرية أو سلوكية مختلفة لا يتم التقاطها بالأدوات التجريبية المستخدمة . بالإضافة إلى ذلك ، يجب النظر في هذه النتائج في سياق نموذج إدارة الدواء قيد البحث. في دراستنا ، على سبيل المثال ، تستقبل الحيوانات جرعات عالية من المورفين تحت الجلد ، والتي يتم إطلاقها باستمرار من غرسات الحبيبات ، وهو نموذج أكثر اتساقًا مع تحمل الأفيون والاعتماد عليه. وعلى النقيض من ذلك ، تستخدم معظم النماذج المنبِّهة مرة واحدة إلى عدة مرات حقن يومية للدواء ، مما يسمح لمستويات الدم أن تصل إلى الذروة والعودة إلى خط الأساس قبل الإدارة المقبلة ، حيث تكون النماذج أكثر انسجاما مع توعية الدواء. يمكن أن تختلف أنماط الأفيونية واستخدام المنبه من قبل البشر بشكل كبير من شخص لآخر. لذلك ، سوف تحتاج الدراسات المستقبلية إلى معالجة الأهمية السلوكية للتغيرات المورفولوجية التي تحدثها الأدوية في مناطق مكافآت الدماغ في سياق نماذج إدارة الجرعة والدواء التي تعكس التعرض للضوء لدى البشر.

6. دور BDNF وشلالها الإشارات في اللدونة الهيكلية والسلوكية الناجمة عن المخدرات

يُفترض أن التغيرات في تشوير عامل النمو عامل رئيسي يؤثر على اللدونة الهيكلية والسلوكية المرتبطة بإدمان المخدرات. الدراسات البشرية محدودة. وقد لوحظت التغيرات التي يسببها الدواء في مصل الدم BDNF في البشر المدمنين على الكوكايين ، الأمفيتامين ، الكحول ، أو المواد الأفيونية (Angelucci et al.، 2007; جاناك وآخرون ، 2006; كيم وآخرون، 2005) ، ومع ذلك فإن مصدر هذا البرنامج ، وما زالت أهمية هذه التغييرات في بداية الإدمان وصيانته غير واضحة. سيكون من المثير للاهتمام في الدراسات المستقبلية لفحص BDNF ومسارات إشاراتها في أنسجة دماغ الإنسان بعد الوفيرة.

على مدى العقد الماضي ، أثبت العمل في القوارض تأثير BDNF على مراحل مختلفة من عملية الإدمان. أظهرت الدراسات الأولية أن التسريب المحلي من BDNF إلى VTA أو NAc يعزز الحركي ومكافأة الردود على الكوكايين ، في حين أن الخسارة العالمية لـ BDNF تمارس التأثيرات المعاكسة (هول وآخرون ، 2003; Horger et al.، 1999; لو وآخرون ، 2004). وقد أظهرت أعمال أحدث أن الإدارة الذاتية للكوكايين تزيد من إشارات BDNF في NAc (غراهام وآخرون ، 2007). وبالإضافة إلى ذلك ، فإن التسريب داخل الخلية الوطنية الغذائية من BDNF يثبط تعاطي الكوكايين الذاتي والسعي للكوكايين والانتكاس ، في حين ضخ الأجسام المضادة ضد BDNF ، أو بالضربة القاضية لل BDNF الجين في NAc (يتحقق من خلال التعبير الفيروسي عن الكريمة recominase في الفئران BDNF floxed) ، ومنع هذه السلوكيات. بناء على هذه الدراسات ، غراهام وزملائه (2007) خلصت إلى أن إطلاق سراح BDNF في NAc خلال الشروع في إدارة الذات الكوكائين هو عنصر ضروري لعملية الإدمان.

تدعم هذه البيانات الرأي القائل بأن BDNF هو جزيء مرشح للتوسط في التغييرات الهيكلية في الخلايا العصبية NAc التي تنتج عن التعرض المزمن للكوكايين أو المنشطات الأخرى. ووفقًا لهذه الفرضية ، فإن الزيادات المحرضة في إشارات BDNF في NAc ستؤدي إلى زيادة التشابك الشجيري لعصبونات NAc ، التي من شأنها أن تشكل استجابة سلوكية حساسة للمنشطات بالإضافة إلى ذكريات قوية مرتبطة بالمخدرات حاسمة للانتكاس والإدمان. تتوافق مع هذه الفرضية هي نتائج من الخلايا العصبية قرن آمون المستزرعة ، حيث تبين أن إفراز BDNF يدفع تضخم تعتمد على تخليق البروتين من العمود الفقري شجيري الفردية (Tanaka وآخرون ، 2008b). ضعف هذه الفرضية هو أنه لم يكن هناك دليل تجريبي مباشر على أن تعزيز العمود الفقري الشجيري من الخلايا العصبية NAc في حد ذاته ضروري أو كاف لاستجابات المخدرات توعية. في الواقع ، هناك بيانات تشير إلى وجود علاقة أكثر تعقيدًا بين الظاهرتين: تثبيط Cdk5 في NAc يحظر قدرة الكوكايين على زيادة العمود الفقري الشجيري على الخلايا العصبية NAc ، على الرغم من حقيقة أن هذا التثبيط يعمل على تثبيط الحركة الحركية ومكافأة الكوكايين (Norrholm et al.، 2003; تايلور وآخرون ، 2007). بوضوح ، هناك حاجة إلى مزيد من العمل لدراسة العلاقة بين هذه المرونة الهيكلية والسلوكية.

من التحذيرات المهمة الأخرى لهذه الفرضية هو أن التغيرات في إشارات BDNF قد تحدث تأثيرات مختلفة بشكل عميق على التشكل العصبي والسلوك العصبي اعتمادًا على منطقة الدماغ التي تم فحصها. خلصت التقارير الأخيرة إلى وجود اختلافات واضحة بين وظيفة BDNF في الحصين مقابل VTA (بيرتون وآخرون ، 2006; Eisch et al.، 2003; كريشنان وآخرون ، 2007; Shirayama وآخرون ، 2002): دفعات BDNF في الحصين هي مثل المضاد للاكتئاب ، في حين أن دفعات BDNF في VTA أو NAc تنتج آثار تشبه prodepressant. تظهر أنماط مماثلة في مجال الإدمان. والجدير بالذكر ، زيادة BDNF في NAc يعزز السلوكيات التي يسببها الكوكايين (غراهام وآخرون ، 2007; Horger et al.، 1999) ، بينما في PFC BDNF يقمع هذه السلوكيات نفسها (Berglind وآخرون ، 2007). ليس من المستغرب ، أن يتم تحريض الـ BDNF بواسطة الكوكايين أيضاً بشكل تفاضلي في هاتين المنطقتين في الدماغ ، وهو نمط يزيد من صحة الاختلافات السلوكية (Fumagalli et al.، 2007).

وقد بينت الأدلة الأولية وجود إشارة NFκB في تنظيم اللدونة الهيكلية والسلوكية الناجمة عن الكوكايين. على الرغم من أن الآلية المباشرة التي تحدث بها هذه التغييرات غير معروفة ، فقد أظهر العمل السابق أن p75NTR ، وهو المنبع من NFκB ، مترجم في المشبك وأن تفعيل p75NTR بواسطة BDNF ضروري لـ LTD. على الرغم من أن تفاعلات BDNF-TrkB قد تمت دراستها على نطاق واسع في تعاطي المخدرات ، إلا أن هذه البيانات تشير إلى وجود مسار بديل من خلال NFκB يستدعي المزيد من البحث. تماشياً مع هذه الفرضية ، لاحظنا مؤخرًا أن الإفراط في التعبير الفيروسي عن مضاد سلبي مهيمن لمسار NFκB في NAc يحول دون قدرة الكوكايين المزمن على زيادة كثافة أشواك التغصنات على NAc MSNs. كما أن تثبيط إشارات NFκB يضعف أيضًا الإحساس بالتأثيرات المجزية للكوكايين (Russo، Soc. Neurosci. Abstr. 611.5، 2007). هذه البيانات ، على عكس الحالة بالنسبة لـ Cdk5 المذكورة أعلاه ، تدعم وجود صلة بين التشريب الشجيري المتزايد والتحسيس السلوكي للكوكايين ، مما يؤكد على تعقيد هذه الظواهر والحاجة إلى مزيد من الدراسة.

على الرغم من أن العمل المحدود قد عالج أهمية إشارات عامل التغذية العصبية في السلوكيات الناجمة عن الأفيونيات ، فقد كشف العمل من مختبرنا عن دور BDNF ومسار IRS2-PI3K-Akt المتبع في تنظيم حجم خلية الدوبامين VTA والتسامح اللاحق (روسو وآخرون ، 2007; Sklair-Tavron et al.، 1996). على وجه التحديد ، تنتج إدارة الأفيون المزمنة في القوارض حالة من تحمل الأجور والاعتماد الجسدي خلال فترات الانسحاب المبكر نسبياً والتي يعتقد أنها تساهم في تصعيد سلوك تعاطي المخدرات. ووجدت التجارب المبكرة أن التسريب داخل الببتامين VTA من الـ BDNF يمنع الانخفاض الناجم عن المورفين في حجم الخلايا العصبية VTA.Sklair-Tavron et al.، 1996). وفي الآونة الأخيرة ، أظهرنا أن التسلسل الزمني للتسامح بالثواب ، وفقًا لقياس تفضيل المكان المشروط ، يوازي الجدول الزمني لحجم الخلية الدوبامينية المختزل وأن هذه الظواهر يتم توسطها عبر أجهزة التعاقب الإشارية لـ BDNF (روسو وآخرون ، 2007). كما ذكرنا من قبل ، يتم تنظيم مسارات الإشارات البيوكيميائية في VTA التي هي أسفل مجرى BDNF ومستقبل TrKB بشكل تفاضلي بواسطة المورفين المزمن: المورفين ينشط PLCγ (Wolf et al.، 2007; Wolf et al.، 1999) ، يقلل نشاط مسار IRS – PI3K-Akt (روسو وآخرون ، 2007; Wolf et al.، 1999) ، وتنتج تأثيرات متغيرة على ERK (انظر أعلاه). في ضوء الأدلة الحديثة على أن Akt ينظم حجم العديد من أنواع الخلايا في الجهاز العصبي المركزي (Backman وآخرون ، 2001; كوون وآخرون ، 2006; كوون وآخرون ، 2001; Scheidenhelm et al.، 2005) ، استخدمنا تقنيات نقل الجينات الفيروسية لإظهار أن المورفين ينتج تحملا للثواب من خلال تثبيط مسار IRS2 – PI3K-Akt وحجم الخلايا العصبية الدوبامين VTA. لم تلاحظ هذه التأثيرات عن طريق تغيير إشارة ERK أو PLCγ ، مشيرة مرة أخرى إلى أهمية إشارات IRS-PI3K-Akt لهذه الظاهرة. وستتناول الدراسات المستقبلية مدى ملاءمة مدرسي BDNF و IRS – PI3K-Akt في تصعيد الإدارة الذاتية للأفيونيات ، وهو نموذج أكثر صلة من الناحية الإكلينيكية لقياس الإدمان. وسيتناول الفهم الأكبر للتغيرات في المراحل الأولى في العوامل التغذوية العصبية أو مستقبلاتها وأهدافها الأساسية في Akt الآليات المحددة لتحمل الثواب الأفيوني في نماذج الإدمان. علاوة على ذلك ، سيكون من المهم فهم دور إشارات BDNF في تنظيم وظيفة VTA ضمن سياق الدائرة العصبية. في هذا الصدد ، من المثير للاهتمام أن نلاحظ ذلك بو وآخرون. (2006) أظهرت أنه بعد الانسحاب من التعرض المتكرر للكوكايين ، فإن نقاط الاشتباك العصبي الاستكشافية على الخلايا العصبية للدوبامين في الـ VTA تكون أكثر استجابة للتأثير من قبل المحفزات اللاحقة للشبكية الضيقة ، وهو تأثير يتطلب تشويرًا داخليًا BDNF-TrkB.

7. دور العوامل العصبية الأخرى في اللدونة الهيكلية والسلوكية الناجمة عن المخدرات

في حين أن المناقشة أعلاه تركز على BDNF وشلالاتها الإشارات ، هناك أدلة على أن العديد من العوامل العصبية الأخرى ومسارات تأشيرها في اتجاه المصب تؤثر أيضا على الاستجابات السلوكية أو البيوكيميائية لعقاقير الإساءة. لقد تم إظهار NT3 ، مثل BDNF ، لتشجيع الردود الحساسة على الكوكايين على مستوى VTA (بيرس وباري ، 2001; بيرس وآخرون ، 1999). الإدارة المزمنة للمورفين أو الكوكائين تنظم إشارات عامل التغذية العصبية المشتقة من خط الخلايا الوعائية (GDNF) في دائرة VTA-NAc ، والتي بدورها تغذي الظهر وتقمع التأثيرات السلوكية لمخدرات تعاطي هذه الأدوية (Messer وآخرون ، 2000). يقوم الأمفيتامين بتحفيز عامل نمو الخلايا الليفية الأساسية (BFGF) في دائرة VTA-NAc ، ولدى فئران خروج المغلوب bFGF استجابة لاذعة للتحسس الحركي الناجم عن حقن الأمفيتامين المتكررة (فلوريس وآخرون ، 2000; فلوريس وستيوارت ، 2000). إن عامل السيتوكين العصبي الهدبي (CNTF) ، الذي يتم إدارته مباشرة في VTA ، يعزز قدرة الكوكايين على إحداث تكيفات كيميائية حيوية في هذه المنطقة الدماغية ؛ الكوكايين يزيد من تعاقب الإشارات داخل الخلايا من خلال يانوس كيناز (JAK) ومحولات الإشارة ومحفزات النسخ (STATs) ، وهو التأثير الذي تم تعزيزه عن طريق التسريب الحاد من CNTF (بيرهو وآخرون ، 1996a). هناك أيضًا دليل على أن المورفين المزمن يغير مستويات عامل النمو الشبيه بالإنسولين 1 (IGF1) في VTA ومناطق الدماغ الأخرى (Beitner-Johnson et al.، 1992). تشير هذه النتائج المعزولة إلى أن مجموعة متنوعة من الآليات العصبية العصبية تتحكم في وظيفة VTA-NAc لتنظيم اللدونة إلى تعاطي المخدرات بطرق معقدة وتسلط الضوء على الحاجة إلى الكثير من الأبحاث المستقبلية في هذا المجال.

8. الاستنتاجات

على مدى العقد الماضي ، قمنا بتوسيع فهمنا لكيفية تنظيم تعاطي المخدرات لمسارات التأشير العصبي وتكوين مورثات عصبية متنوعة في جميع أنحاء دائرة المكافأة في الدماغ. التطورات الحديثة في نقل الجينات الفيروسية تسمح بالتلاعب ببروتينات محددة لتوجيه الخلايا العصبية في منطقة معينة من الدماغ والتي تهم حيوانات راشدة متطوّرة بالكامل لدراسة العلاقات بين تعاطي المخدرات ، مورفولوجيا الخلايا العصبية ، واللدونة السلوكية. مع ناقلات فيروسية جديدة ، من الممكن التعبير عن بروتين يتلاعب بمسارات التأشير العصبي وكذلك بروتين فلوري لتخيل مورفولوجيا الخلايا العصبيةكلارك وآخرون ، 2002). وهكذا ، مع تقنيات محسّنة للمناعة لتحديد فئات عصبية محددة ، من الممكن تقييم التغيرات المورفولوجية الناتجة عن الأدوية والتكيفات البيوكيميائية المرتبطة بها في الإشارات العصبية بطريقة محددة النوع الخلوي ، وبالتالي توفر معلومات حاسمة للتنظيم الناجم عن المخدرات من الدماغ غير المتجانس المناطق مكافأة. باستخدام أساليب متعددة التخصصات مع نقاط النهاية السلوكية والفيزيولوجية والبيوكيميائية والمورفولوجية ، سيكون من الممكن بشكل متزايد تحديد آليات الإدمان بدقة أكبر بكثير ، بما في ذلك الدور الدقيق لإشارة عامل التغذية العصبية في اللدونة التي تعتمد على التجربة وعملية الإدمان. قد تؤدي هذه المعرفة إلى تطوير تدخلات طبية جديدة لتطبيع اللدونة غير المؤذية الناجمة عن تعاطي المخدرات في مناطق مكافأة الدماغ ، وبالتالي عكس عملية الإدمان على البشر.

الحواشي

مراجع حسابات