ويرتبط الإفراط في التعبير عن دلتا فوسب مع توهين الكوكايين المخفف من تناول السكرين في الفئران. (2009)

دراسة كاملة

Behav Neurosci. 2009 Apr؛ 123 (2): 397-407.

Freet CS، Steffen C، Nestler EJ، Grigson PS.

مصدر

قسم العلوم العصبية والسلوكية ، كلية الطب بجامعة ولاية بنسلفانيا ، هيرشي ، PA 17033 ، الولايات المتحدة الأمريكية. [البريد الإلكتروني محمي]

ملخص

قمع القوارض من السكرين عندما يتم إقرانه مع دواء من سوء المعاملة (جودي ، ديكنز ، وثورنتون ، 1978; ريسينجر وبويس ، 2002). وبحساب المؤلفين ، يُعتقد أن هذه الظاهرة ، المشار إليها كمقارنة المكافأة ، تتوسط من خلال توقع الخصائص المجزية للدواء (PS Grigson، 1997; PS Grigson & CS Freet ، 2000). على الرغم من أنه لم يتم اكتشاف الكثير فيما يتعلق بالأساس العصبي للمكافأة والإدمان ، فمن المعروف أن الإفراط في التعبير عن ΔFosB يرتبط بزيادة في تحفيز الدواء وحافزه. وبالنظر إلى ذلك ، فقد ذكر المؤلفون أن الإفراط في التعبير عن ΔFOSB يجب أن يدعم أيضًا خفضًا كبيرًا في قيمة العائد من المكافأة الطبيعية. لاختبار هذه الفرضية ، فإن فئران NSE-tTA × TetOp-ΔFosB (تشن وآخرون ، 1998) مع normalFOSB العادية أو overexpressed أعطيت ΔFosB في striatum الوصول إلى جديلة السكرين ومن ثم حقنها مع المالحة ، 10 ملغم / كغ الكوكايين ، أو 20 ملغم / كغم من الكوكايين. خلافا للتنبؤ الأصلي ، وارتبط overexpression من ΔFosB مع قمع المخفف الكوكايين التي يسببها تناول السكرين. من المفترض أن ارتفاع ΔFosB ليس فقط يزيد من قيمة المكافأة من المخدرات ، ولكن قيمة المكافأة من السكرين جديلة كذلك.

: الكلمات المفتاحية مقارنة المكافآت ، المكافآت الطبيعية ، الفئران المعدلة جينيا ، CTA ، المدخول

ΔFosB هو عضو في عائلة Fos لعوامل النسخ التي تلقت قدرا كبيرا من الاهتمام كمفتاح جزيئي محتمل لللدونة العصبية على المدى الطويل الملاحظة في إدمان المخدرات (McClung وآخرون ، 2004; نستلر ، باروت ، والنفس ، 2001; نستلر ، كيلز ، وتشن ، 1999). يمكن homFosB homodimerize (Jorissen وآخرون ، 2007) أو غير متجانسة مع JunD (وبدرجة أقل ، JunB ؛ Hiroi وآخرون ، 1998; بيريز-أوتانو ، ماندلزيس ، ومورجان ، 1998) لتشكيل مجمعات البروتين النشط 1 (تشن وآخرون ، 1995; كوران وفرانزا ، 1988; Nestler et al.، 2001). يرتبط البروتين النشط 1 في موقع إجماع البروتين النشط 1 (TGAC / GTCA) لتعزيز أو منع النسخ من جينات مختلفة بما في ذلك ، على سبيل المثال لا الحصر ، dynorphin ، الوحدة الفرعية لمستقبلات الغلوتامات AMPA GluR2 ، الكيناز المعتمد على cycase 5 ، والعامل النووى kappa B (تشين ، كيلز ، هوب ، ناكابيبو ، ونستلر ، 1997; Dobrazanski وآخرون ، 1991; Nakabeppu & Nathans ، 1991; الين والحكمة وتراتنر وفيرما ، 1991). في النواة المتكئة ، يثبط ارتفاع ΔFosB نسخ الدّينورفين (McClung وآخرون ، 2004، ولكن انظر أندرسون ، ويستن ، وسينسي ، 2003) ولكن يعزز النسخ من GluR2 (كيلز ونستلر ، 2000) ، كيناز 5 تعتمد على cyclinمكلونج ونستلر ، 2003) ، والعامل النووي kappa B (Ang et al.، 2001). وقد وجد أن التلاعب بالعديد من هذه الجينات (و / أو منتجاتها) يؤثر على الحساسية تجاه تعاطي المخدرات. على سبيل المثال ، فإن الإفراط في التعبير عن GluR2 باستخدام نقل الجينات بوساطة فيروسية في الجرذان ، أو حصار الدينورفين بواسطة مضاد مستقبلات κ -NNI في الفئران ، يزيد من التأثيرات المكافئة للكوكايين والمورفين ، على التوالي (كيلز وآخرون ، 1999; Zachariou وآخرون ، 2006).

يمكن لعدد من العوامل رفع مستوى ΔFosB في الدماغ ، ويمكن أن يكون الارتفاع محددًا للمنطقة. الإجهاد المزمن ، والأدوية المضادة للذهان ، والمخدرات من تعاطي كل ارتفاع ΔFosB في الظهرية (المذنبة-putamen) و ventat striatum (Atkins آخرون ، 1999; Perrotti et al.، 2004, 2008). في المخطط البطني (أي النواة المتكئة) ، ومع ذلك ، كل من هذه العوامل ترفع بشكل تفاضلي ΔFosB في أنواع خلايا معينة. على سبيل المثال ، يرفع التوتر المزمن ΔFosB في dynorphin + / مادة P + و enkephalin + مجموعات فرعية من الخلايا العصبية الدوبامين المتوسطة شوكية في المخطط البطني (Perrotti et al.، 2004). الأدوية المضادة للذهان ترتفع ΔFosB في الخلايا العصبية enkephalin + الدوبامين في المخطط البطني (Atkins آخرون ، 1999; هيروي وجريبيل ، 1996) ، والمخدرات من إساءة رفع ΔFosB في dynorphin + / مادة P + الدوبامين الخلايا العصبية في المخطط البطني (موراتالا ، إليبول ، فاليجو ، وغريبيل ، 1996; ناي ، هوب ، كيلز ، إيادارولا ، ونستلر ، 1995; Perrotti et al.، 2008). هذا النمط الأخير من تعبير ΔFosB في المخطط الظهري وفي الخلايا الدينورفينية + / P + الدوبامين في النواة المتكئة التي نشير إليها باسم التعبير "المخطط" في هذه المقالة (ما لم يذكر خلاف ذلك) لأنه هو نمط التعبير هذا هو الأكثر ملاءمة للمكافآت الطبيعية ، والمخدرات من الإدمان ، والإدمان (كولبي ، ويسلر ، ستيفن ، نستلر ، سيلف ، 2003; McClung وآخرون ، 2004; Olausson وآخرون ، 2006; Werme et al.، 2002) ، وهذا هو نمط التعبير الموجود في الفئران المعدلة وراثيا المستخدمة في دراساتنا (كيلز وآخرون ، 1999).

ومن المثير للاهتمام أن ارتفاع مستوى ΔFOSB من تعاطي المخدرات يتطلب التعرض المزمن وليس التعرض الحاد (McClung وآخرون ، 2004; ناي وآخرون ، 1995; ناي ونستلر ، 1996). وهكذا ، على الرغم من أن التعرض الحاد للأدوية يزيد بسرعة العديد من بروتينات عائلة Fos في المخطط ، مثل c-Fos و FosB (Daunais & McGinty ، 1994; B. Hope، Kosofsky، Hyman، & Nestler، 1992; Persico، Schindler، O'Hara، Brannock، & Uhl، 1993; شنغ وجرينبرغ ، 1990) ، لا يوجد سوى زيادة صغيرة جدًا في ΔFosB (Nestler ، 2001a; Nestler et al.، 1999). ومع ذلك ، بمجرد توليد ، ΔFosB مستقرة نسبيا ولها نصف حياة في الجسم الحي أكثر من أسبوع 1 مقارنة مع 10 - 12 hr لبروتينات Fos الأخرى (تشن وآخرون ، 1997). هذا الاستقرار يسمح للبطيء تراكم ΔFosB مع التعرض المزمن للدواء. بروتينات فوس أخرى ، في المقابل ، تظهر استجابة غير محسوبة على مر الزمن (نأمل وآخرون ، 1992, 1994; Moratalla et al.، 1996; ناي وآخرون ، 1995). ومن ثم ، فإن التعرض المزمن للعقاقير يسمح لـ ΔFOSB بالوصول إلى مستويات يمكن أن تؤثر فيها على التعبير الجيني وتصبح ذات صلة سلوكية.

هناك مجموعة متنامية من الأدبيات التي تدل على أن ارتفاع مستوى ΔFosB يزيد من قيمة المكافأة المتصورة لعقاقير الإساءة. على سبيل المثال ، يتم زيادة تفضيل المواقع المرتبطة بالعقاقير ، والتي تم تصميمها من خلال تفضيل المكان المشروط ، في الفئران مع ارتفاع ΔFosB في المخطط (كيلز وآخرون ، 1999). وبالمثل ، فإن اكتساب وصون سلوك تعاطي المخدرات ، وكذلك الدافع للحصول على المخدرات ، يزدادان بشكل مماثل في الفئران مع ارتفاع ΔFosB (كولبي وآخرون ، 2003). على الرغم من التقدم المحرز في فهم آثار ΔFOSB في العديد من جوانب إدمان المخدرات ، فإن أحد المجالات التي لم يتم التحقيق فيها هو تأثير ΔFosB على خفض قيمة المخدرات من المكافآت الطبيعية. في البشر ، تتجلى هذه الظاهرة في تقليل الدوافع للعمل ، والأصدقاء ، والأسرة ، والمكاسب المالية (على سبيل المثال ، Goldstein وآخرون ، 2006, 2008; جونز ، كاسويل وتشانج ، 1995; ناير وآخرون ، 1997; Santolaria-Fernandez et al.، 1995).

تشير بياناتنا إلى أن هذه النتيجة المدمرة للإدمان على البشر يمكن أن تكون على غرار القوارض باستخدام نموذج مقارنة المكافآت (جريجسون وتوينينج ، 2002). في هذا النموذج ، فإن الوصول إلى جديلة السكرين المستساغ ، يتبعه الوصول إلى دواء من تعاطي ، مثل المورفين أو الكوكايين. في ظل هذه الظروف ، تأتي الجرذان والفئران لتجنب تناول جديلة الطعم تحسبًا لإدارة الدواء (جريجسون ، 1997; جريجسون وتوينينج ، 2002; ريسينجر وبويس ، 2002). ووفقًا لفرضية مقارنة المكافآت ، يتم تجنب تناول مدخول المكافأة الطبيعية بعد التزاوج مع عقار إساءة ، على الأقل في البداية (راجع ويلر وآخرون ، 2008) ، لأن قيمة المنبه الذروي تتضاءل مقارنة بالخواص المجزية القوية للدواء (جريجسون ، 1997). يختلف هذا الرأي عن حساب (CTA) النفطي طويل الأمد للذات ، أي أن العرض يختلف عن الاقتراح القائل بأن الجرذان تتجنب تناول مذاق الطعم لأنه يتنبأ بخصائص الدواء المكافئة (ناخمان ، ليستر ، ولو ماجنين ، 1970; رايلي وتاك ، 1985).

إذا كانت فرضية مقارنة المكافأة صحيحة ، فإن أي حالة أو حالة تزيد من القيمة المتصورة لمكافأة الدواء يجب أن تزيد من تجنب جديلة السكرين الأقل. وفقا لذلك ، تظهر فئران لويس الحساسة للمخدرات تفاديًا أكبر لجاذبية السكرين بعد إقران السكرين والكوكايين مقارنة بجرذان فيشر الأقل حساسية (جريجسون وفريت ، 2000). تبدي جرذان Sprague – Dawley أيضًا تفاديًا أكبر لعلامة طعم مقترنة بالكوكايين أو السكروز بعد تاريخ المعالجة المزمنة للمورفين (غريغسون ، ويلر ، ويلر ، وبالارد ، 2001). ومن المثير للاهتمام ، أن كل من الجرذان لويس ساذجة المخدرات وفئران سبراغ داولي مع تاريخ من العلاج المورفين المزمنة قد رفعت ΔFosB في النواة المتكئة (هايلي ، هيروي ، نستلر ، وكوستن ، 2001; ناي ونستلر ، 1996). تفحص التجربة 1 بشكل مباشر أكثر دور ΔFosB في قمع المخدرات الناجم عن التحفيز المشروط (CS) عن طريق تقييم قمع الكوكايين المستحث من المدخول من جديلة السكرين في الفئران التي تعبير عن هذا عامل النسخ في المخطط المخطط.

التجربة 1

وقد أثبتت الدراسات السابقة أن الفئران قمع المدخول من جديلة الذوق عندما يقترن مع تعاطي المخدرات بطريقة مماثلة لتلك التي نراها في الفئران (ريسينجر وبويس ، 2002; شروي ، 2006). مثل هذه الدراسات التي تشمل الفئران ، استخدمت هذه الدراسات قيودًا على الوصول إلى الماء وحلاً سوكرينًا 0.15٪ مفضلًا مثل CS (باخمانوف وتوردوف وبيوشامب 2001; توردوف وباكمانوف ، 2003). في هذه التجارب ، تم منع تناول مستخلص السكرين عند الوصول إلى السكرين بعد حقن 10 mg / kg cocaine (في فئران DBA / 2) أو 20 mg / kg cocaine (في DBA / 2 و C57BL / 6 الفئران ) الكوكايين (ريسينجر وبويس ، 2002; شروي ، 2006). لذلك ، قامت Experiment 1 بتقييم قمع كمية جذر السكرين 0.15٪ عند إقرانها بالمحلول الملحي ، 10 mg / kg cocaine ، أو 20 mg / kg cocaine في فئران NSE-tTA × TetOp-ΔFosB Line A المحروثة بالماء. هذه الفئران المعدلة وراثيا للبالغين (SJL × C57BL / 6 الخلفية) تظهر فرط إفراز انتقائي لـ ΔFosB في المخطط على إزالة الدوكسيسيكلين من الماء (تشن وآخرون ، 1998). على أساس البيانات التي تم الحصول عليها في الفئران ، افترضنا أن ارتفاع ΔFOSB في هذه الفئران من شأنه أن يزيد من الآثار المجزية للدواء ، وبالتالي تسهيل قمع المخدرات التي يسببها المدخول من السكرين جديلة نسبة إلى الضوابط العادية ΔFosB.

خدمة التوصيل

المواد

وكانت الموضوعات 60 الذكور NSE-tTA × TetOp-ΔFosB خط A الفئران المنقولة. تم إنشاء الفئران من قبل منشأة الحيوانات في مركز تكساس الطبي الجنوبي في جامعة تكساس في دالاس بولاية تكساس ، وتمت المحافظة على 100 dog doxycycline / ml في مياه الشرب. يحافظ هذا النهج على القمع الكامل للتعبير transFosB المحول وراثياً وبالتالي يسمح بالتطور الطبيعي (كما هو موضح في تشن وآخرون ، 1998). ثم تم شحن الفئران إلى منشأة الحيوانات في كلية الطب في جامعة ولاية بنسلفانيا في هيرشي ، بنسلفانيا ، والحجر الصحي لأشهر 2 (تم الحفاظ على جميع الفئران على الدوكسيسيكلين أثناء النقل وأثناء الحجر الصحي). عند إطلاق سراح من الحجر الصحي ، نصف الفئران (n = 30) تمت إزالة الدوكسيسيكلين ، وتم السماح لـ overFosB overexpression بالمضي قدمًا في أسابيع 8 قبل الاختبار ، وهو الوقت المطلوب للحصول على أقصى إجراء من نوع ΔFosB (مكلونج ونستلر ، 2003). ما تبقى من الفئران (n = 30) ظلت على الدوكسيسيكلين لمدة الدراسات. تم وزن الفئران بين 31.2 g و 45.0 g في بداية التجربة وتم إيواءها بشكل فردي في أقفاص بلاستيكية شفافة وعالية الجودة في منشأة رعاية الحيوانات (21 ° C) التي يتم التحكم بدرجة حرارتها باستخدام دورة 12-hr light-dark (أضواء على في 7: 00 am). أجريت جميع التلاعبات التجريبية 2 hr (9: 00 am) و 7 hr (2: 00 pm) في مرحلة الضوء من الدورة. تم الحفاظ على الفئران مع حرية الوصول إلى نظام غذائي الجافة هارلان Teklad القوارض (W) 8604 والمياه ، إلا إذا لاحظ خلاف ذلك.

جهاز

أجريت جميع التلاعبات التجريبية في الأقفاص المنزلية. تم استخدام الماصات المتدرجة موهر لتوفير DH2يا والسكرين الوصول. تم تحويل الماصات إلى اسطوانات زجاجية بإزالة النهايات المدببة. ثم تم وضع سدادة مطاطية مزودة بصنبور من الستانلس ستيل تم إدخاله من خلال المركز في الجزء السفلي من الأسطوانة ، وأغلق سدادة مطاطية مماثلة (مطروحاً بالشفط) الجزء العلوي من الأسطوانة. تناول dH2تم تسجيل O و saccharin في 1 / 10 ml.

إجراء

تم وزن جميع المواد مرة واحدة في اليوم طوال فترة الدراسة. بعد الإفراج من الحجر الصحي ، وكما هو موضح ، فإن الفئران overofpression ΔFosB (n تم أخذ 30 من 100 /g / ml doxycycline. هذه الفئران تلقت DH unadulterated2O للفترة المتبقية من الدراسة ، والنصف الآخر من الفئران (n = 30) ، مجموعات ΔFosB العادية ، تابع على الدوكسيسيكلين. بعد أسابيع 8 من overexpression ΔFosB ، تم تقييم كمية المياه الأساسية. بالنسبة لقياسات خط الأساس ، تم وضع جميع الفئران على جدول حرمان المياه الذي يتألف من الوصول إلى dH2O (مع أو بدون الدوكسيسيكلين اعتمادًا على مجموعة المعالجة) لسلسلة 1 بداية من 9: 00 صباحًا ومن أجل 2 hr بداية من 2: 00 مساءً تم تسجيل استهلاك خط الأساس ووزن الجسم لأسبوع 1. أثناء الاختبار ، تلقت جميع الفئران الوصول إلى 1 hr إلى 0.15٪ السكرين في الصباح متبوعة على الفور عن طريق الحقن داخل الصفاق من المياه المالحة (n = 10 / cell) و 10 mg / kg cocaine (n = 10 / خلية) أو 20 mg / kg cocaine (n = 10 / خلية). حدثت حالات التزاوج بالأدوية كل 48 hr في خمس تجارب. للحفاظ على الترطيب ، حصلت جميع الموضوعات على وصول 2 hr إلى dH2O أو 100 dog / ml دوكسيسيكلين كل ظهر ودخول 1 hr إلى dH2O أو 100 /g / ml الدوكسيسيكلين كل صباح بين تجارب التكييف ، كما هو محدد في مجموعة التخصيص. تم الحصول على السكرين من شركة سيغما للكيمياء ، سانت لويس ، MO ، وقدمت الكوكايين حمض الهيدروكلوريك من قبل المعهد الوطني لتعاطي المخدرات. تم تقديم حل السكرين عند درجة حرارة الغرفة.

النتائج والمناقشة

استهلاك CS

تم تحليل الوزن والوزن باستخدام تحليل 2 3 5 المختلط للعلاجات المختلفة (ANOVAs) العلاج المتفاوت (طبيعي مقابل overexpression من ΔFosB) ، المخدرات (المالحة ، 10 ملغ / كغ الكوكايين ، أو 20 ملغم / كغ من الكوكايين) ، و تجارب (1 – 5). وأجريت اختبارات ما بعد الاختبار ، عند الاقتضاء ، باستخدام اختبارات Neuman-Keuls مع ألفا من .05. مراقبة الشكل 1 يدل على أن الإفراط في التعبير عن ΔFOSB في المخطط هو مرتبط بتخفيض بدلا من زيادة قمع الكوكايين الناجم عن تناول جديلة السكرين.

الشكل 1 

متوسط ​​المدخول (± SEM) (مل / 1 hr) لـ 0.15٪ السكرين بعد خمسة أزواج مع الحقن داخل الصفاق للمحلول الملحي ، 10 mg / kg cocaine ، أو 20 mg / kg cocaine في NSE-tTA × TetOp-ΔFosB Line A الفئران مع طبيعي (اللوحة اليسرى) أو مرتفعة ...

تم توفير دعم لهذه الملاحظة عن طريق تحليل آخر لتفاعل كبير مع العلاج × الأدوية × التجارب ، F(8 ، 212) = 2.08 ، p <.04. على وجه التحديد ، أظهرت نتائج اختبارات نيومان-كيلس اللاحقة أنه على الرغم من أن جرعة 10 مجم / كجم من الكوكايين كانت غير فعالة في تقليل تناول CS في مجموعتي العلاج (p > .05) ، كانت جرعة 20 مجم / كجم أقل فعالية في الفئران ذات التعبير المرتفع عن ΔFOSB (انظر الشكل 1، اللوحة اليمنى). وهذا هو ، على الرغم من العلاج مع 20 ملغم / كغم من جرعة من الكوكايين خفضت بشكل كبير المدخول من جديلة السكرين بالنسبة إلى الضوابط المعاملة المالحة لكل مجموعة على Trials 2 - 5 (ps <.05) ، استهلكت الفئران ذات التعبير المرتفع عن ΔFosB أكثر بكثير من تلميح السكرين الذي تم إقرانه مع 20 مجم / كجم من الكوكايين مقارنةً بعناصر التحكم العادية. كان هذا النمط من السلوك مهمًا في التجارب 3-5 ( pق <.05).

وزن الجسم

لا overexpression من ΔFosB في المخطط أو التعرض للمخدرات بشكل كبير تغير وزن الجسم. تم دعم هذا الاستنتاج من خلال التأثير الرئيسي غير المعنوي للعلاج ، F <1 ، أو المخدرات ، F(2 ، 53) = 1.07 ، p = .35. كان التأثير الرئيسي للمحاكمات كبيرًا ، F(5 ، 265) = 10.54 ، p <.0001 ، مما يشير إلى أن وزن الجسم تغير خلال التجارب المتتالية. أخيرًا ، على الرغم من أن المقاييس المتكررة 2 × 3 × 6 ANOVA كشفت عن تفاعل كبير بين العلاج × الأدوية × التجارب ، F(10 ، 265) = 4.35 ، p <.01 ، كانت نتائج الاختبارات اللاحقة غير ملحوظة.

كمية ماء الصباح

تناول الصباح من DH2يتم عرض O (مل / ساعة) في الأيام بين تجارب التكييف (خط الأساس ، Trials W1-W4) في الشكل 2 (أعلى اللوحات اليسرى واليمنى).

الشكل 2 

يعني الاستهلاك (± SEM) من DH2O في الصباح (ml / 1 hr ؛ اللوحات العلوية) وفترة الظهيرة (ml / 2 hr ؛ اللوحات السفلية) في NSE-tTA × TetOp-ΔFosB Line A الفئران مع المستويات العادية (الألواح اليسرى) أو المستويات المرتفعة (اللوحات اليمنى) لـ ΔFosB في المخطط ...

كشفت 2 3 5 XNUMX تبايناً مختلطاً أن لا overgenpression من ΔFosB في المخطط أو التعرض للعقاقير تغير بشكل كبير في الصباح DH2O المدخول كما هو مبين في التفاعل غير العلاجي × الدواء × التجارب ×F <1). بالإضافة إلى ذلك ، لا التأثير الرئيسي للعلاج ، F <1 ، أو المخدرات ، F(2 ، 53) = 2.55 ، p = .09 ، ولا التفاعل مع العلاج × المخدرات ، F(8 ، 212) = 1.57 ، p = .14 ، كان ذا دلالة إحصائية.

تناول الماء بعد الظهر

تناول dH2يتم تقديم O لفترة وصول 2-hr في فترة ما بعد الظهر لجميع التجارب الشكل 2 (أسفل اللوحات اليسرى واليمنى). التأثير الرئيسي للعلاج لم يكن كبيرا (F <1) ، مما يشير إلى أن الإفراط في التعبير عن ΔFosB لم يؤثر على dH بعد الظهر2يا المدخول بشكل عام. ومع ذلك ، فإن التأثير الرئيسي للدواء حقق دلالة إحصائية ، F(2 ، 53) = 7.95 ، p <.001 ، كما فعل تفاعل المعالجة × الأدوية × التجارب ، F(18 ، 477) = 2.12 ، p <.005. كشفت الاختبارات اللاحقة لهذا ANOVA ثلاثي الاتجاهات بعد ظهر ذلك اليوم درهم2لم تختلف الكمية التي تناولتها في مجموعات 10 mg / kg الكوكايينة اختلافًا كبيرًا عن تلك الخاصة بالضوابط المالحة (pق> .05). ومع ذلك ، بعد ظهر اليوم2لقد ازدادت الكمية المعززة بشكل ملحوظ في المجموعات 20 mg / kg مقارنة بضوابط المياه المالحة ، وكان هذا التأثير هامًا في تجارب التكييف التي تجنبت فيها الفئران كمية جذر السكرين في الصباح (مثل Trials 3 و 4 و 5 في الفئران مع ΔFosB العادي و Trials 4 و 5 في الفئران مع ارتفاع ΔFosB ، pق <.05).

التجربة 2

النتائج التي تم الحصول عليها في التجربة 1 هي عكس النتائج المتوقعة على أساس البيانات المنشورة سابقًا. عرضت الفئران مع التعبير عن ارتفاع ΔFosB أقل ، بدلا من أكبر ، وتجنب جديلة السكرين بعد تكرار السكرين-الكوكايين. هناك عدد من التفسيرات المحتملة لهذه البيانات. الأكثر وضوحا ، بالنظر إلى الأدبيات ، هو أن هذا النموذج حساس لخصائص المخدرات مكره ، بدلا من مكافأة ، (ناخمان وآخرون ، 1970; رايلي تاك ، 1985). وعندئذٍ ، قد لا يزيد ΔFosB المرتفع من القدرة على الاستجابة لخواص العقاقير المكافئة فحسب ، بل قد يقلل أيضًا من القدرة على الاستجابة لخواص العقاقير المكافئة أيضًا. إذا كانت هذه هي الحالة ، فمن المتوقع أيضًا أن تظهر الفئران ذات القيمة العالية من ΔFosB ، عبارات تحث على اتخاذ إجراء (CTA) أصغر من الفئران مع تعبير عادي لـ ΔFosB. لاختبار هذه الفرضية ، تم تشغيل نفس الفئران في نموذج مشروط للنكهة الذوق القياسي الذي حصلوا منه على وصول 1 hr إلى محلول 0.1 M NaCl جديد ، وبعد ذلك مباشرة ، تم حقنه داخل الصفاق بالمحلول الملحي ، 0.018 M LiCl ، أو 0.036 M LiCl.

خدمة التوصيل

المواد

كانت الموضوعات 58 (29 overexpressed ΔFosB و 29 العادي ΔFosB) ذكر NSE-tTA × TetOp-ΔFosB خط A الفئران المستخدمة في تجربة 1. تمت موازنة الفئران لتوزيعها بالتساوي على السكرين - المالحة أو تجربة السكرين والكوكايين بين المجموعات. في وقت الاختبار ، كان لدى الفئران في المجموعة التجريبية overexpression من ΔFosB في المخطط لمدة أسابيع 17 تقريبا ، وجميع الفئران تزن بين 31.7 و 50.2 في بداية التجربة. كانوا يقيمون بشكل فردي والحفاظ عليها كما هو موضح أعلاه.

جهاز

كان الجهاز هو نفسه الذي وصفت به التجربة 1.

إجراء

تم وزن جميع المواد مرة واحدة في اليوم طوال فترة الدراسة. بالنسبة لقياسات خط الأساس ، تم وضع جميع الفئران على جدول حرمان المياه الموصوف أعلاه (1 hr am و 2 pm) ، مع أو بدون دوكسيسيكلين وفقًا لتعيين المجموعة. تم تسجيل استهلاك خط القاعدة ووزن الجسم في الأسبوع 1. أثناء الاختبار ، حصلت جميع الفئران على حق دخول 1 إلى 0.1 M NaCl في الصباح متبوعة على الفور عن طريق الحقن داخل الصفاق للمحلول الملحي (n = 9 / خلية) ، 0.018 M LiCl (n = 10 / خلية) أو 0.036 M LiCl (n = 10 / خلية). في الجرذان ، تم مطابقة التأثير القمعي لجرعة 0.009 M من LiCl مع جرعة 10 mg / kg من الكوكايين (جريجسون ، 1997). ومع ذلك ، في ضوء التجربة السابقة للفئران في التجربة 1 والأدلة التي تثبت أن مثل هذه التجارب السابقة يمكن أن تؤخر تطوير و / أو التعبير عن رابطة التحفيز (US) غير المنضبطة التالية (CS)Twining وآخرون ، 2005) ، استخدمنا جرعات أعلى قليلا من LiCl (0.018 M و 0.036 M). حدثت حالات التزاوج بالأدوية كل 48 hr في خمس تجارب. حصلت جميع المواضيع على وصول 2 hr إلى dH2O أو 100 dog / ml دوكسيسيكلين كل ظهر ودخول 1 hr إلى dH2O أو 100 /g / ml دوكسيسيكلين كل صباح بين تجارب التكييف. تم الحصول على كلوريد الصوديوم من فيشر كيميكال ، بيتسبيرج ، PA ؛ تم الحصول على LiCl من شركة سيغما للكيماويات ، سانت لويس ، MO. تم تقديم محلول NaCl في درجة حرارة الغرفة.

النتائج والمناقشة

استهلاك CS

تم تحليل المدخول باستخدام 2 × 3 5 العلاج المتباين المختلط ANOVA (طبيعي مقابل overexpression من ΔFosB) ، المخدرات (المالحة ، 0.018 M LiCl ، أو 0.036 M LiCl) ، والتجارب (1 - 5). أجريت اختبارات ما بعد الاختبار ، عند الاقتضاء ، باستخدام اختبارات Neuman-Keuls مع ألفا من .05. يظهر تأثير overexpression من ΔFosB على تعلم LiCl CTA في الشكل 3.

الشكل 3 

متوسط ​​المدخول (± SEM) (مل / 1 hr) لـ 0.1 M NaCl بعد خمسة أزواج مع الحقن داخل الصفاق للمحلول الملحي ، 0.018 M LiCl ، أو 0.036 M LiCl في NSE-tTA × TetOp-ΔFosB Line A الفئران مع وضعها الطبيعي (اللوحة اليسرى) ) أو مرتفعة (اللوحة اليمنى) ...

كشفت نتائج ANOVA عن تفاعل كبير مع الدواء × التجارب ، F(8 ، 204) = 5.08 ، p <.001 ، يوضح أن جميع الفئران ، بغض النظر عن تعبير ΔFosB ، تجنبت تناول NaCl CS الذي تم إقرانه مع العامل المسبب للمرض LiCl بالنسبة إلى الأشخاص المعالجين بمحلول ملحي. على عكس بيانات الكوكايين الموضحة أعلاه ، فإن ANOVA ثلاثية الاتجاهات لم تقترب من الأهمية الإحصائية (F <1). بالإضافة إلى ذلك ، لم يكن هناك تأثير معنوي للمعالجة (مثل الدوكسي أو الماء ؛ F <1) ، العلاج × التفاعل التجريبي (F <1) ، أو العلاج × التفاعل الدوائي (F <1). ومع ذلك ، فإن مراقبة البيانات الموضحة في الشكل 3 تشير إلى أن التأثير القمعي لـ LiCl ، مثله مثل الكوكايين ، ربما كان أصغر في فئران الـ FosBing الفائقة. وبالتالي ، قمنا بإعادة تحليل مجموعات المعالجة بشكل منفصل باستخدام 3 × 5 مختبريًا مختلفًا للأدوية والمحاولات التجريبية لـ ANOVA. أكدت نتائج هذه ANOVAs تفاعل دوائي × تجارب كبيرة لكل من الطبيعي ، F(8 ، 100) = 3.48 ، p <.001 ، و overexpressed ، F(8 ، 108) = 2.19 ، p <.033 ، فوسب الفئران. أظهرت الاختبارات اللاحقة انخفاضًا كبيرًا في تناول CS بالجرعة الأعلى من LiCl في التجارب 3-5 للفئران العادية وفي التجارب 3 و 4 للفئران المفرطة التعبير (pق <.05).

على الرغم من حجم العينة المرتفع نسبيًا ، فإن بيانات LiCl أكثر تنوعًا من بيانات الكوكايين في Experiment 1. التقلب هو مبين في الشكل 3 ويرتبط على الأرجح بتاريخ معالجة المياه المالحة أو الكوكايين في التجربة 1. في محاولة لاختبار هذه الفرضية ، قمنا بإعادة تحليل بيانات LiCl CTA باستخدام 2 × 2 × 3 × 5 تباين تاريخ ANOVA المختلط (المالحة مقابل الكوكايين) ، والعلاج (طبيعي مقابل overexpression من ΔFosB) ، المخدرات (المالحة ، 0.018 M LiCl ، أو 0.036 M LiCl) ، والتجارب (1 – 5). من أجل البساطة ، عكس تاريخ الكوكايين متوسط ​​البيانات من الفئران التي لها تاريخ من الخبرة مع 10 mg / kg و 20 mg / kg جرعة الكوكايين. على غرار نتائج التحليل الأولي ، فشل التفاعل الرباعي أيضًا في تحقيق دلالة إحصائية ، F(8 ، 180) = 1.34 ، p = .22. ومن المحتمل أن يساهم تاريخ السكارين-المالحة أو السكرين-الكوكايين في التغير في البيانات ، ولكن التأثير ليس متجانسًا ، ولا يساعد تضمين عامل التاريخ في الكشف عن فروق ذات دلالة إحصائية في حجم LiCl- CTA الناجم عن الفئران العادية ΔFosB والفئران مع overexpression من ΔFosB. باختصار ، تقوم LiCl بقمع تناول NaCl CS ، وبالرغم من وجود ميل لتناقص التأثير بشكل طفيف في فئران FOSB ، فإن الفرق بين مجموعات المعالجة لم يقترب من الأهمية الإحصائية.

معًا ، تظهر نتائج التجارب 1 و 2 أن الفئران التي تحتوي على ΔFosB مرتفعة تستهلك كمية كبيرة من مادة CS char بعد عملية تقارن السكرين والكوكايين وتميل إلى استهلاك المزيد من NaCl CS بعد أزواج NaCL – LiCl. قد يكون الميل إلى استهلاك المزيد من CSs المرتبطة بالمخدرات (خاصة في التجربة 1) نتيجة لزيادة حساسية الخصائص المكافئة للساكرين و / أو NaCl CS لأن المستويات المرتفعة من ΔFosB معروفة بأنها مرتبطة مع زيادة في الاستجابة للمكافآت الطبيعية الأخرى مثل كريات الطعام (Olausson وآخرون ، 2006) وتشغيل عجلة (Werme وآخرون. 2002). تختبر التجربة 3 ما إذا كانت هذه الفئران ذات المستويات المخططة المرتفعة من ΔFosB تستجيب بدرجة أكبر إلى الخصائص المكافئة لمجموعة من تركيزات السكروز والملح في اختبارات تناول الزجاجة مع الماء.

التجربة 3

تم تصميم التجربة 3 لفحص الفرضية القائلة بأن خفض قمع CS المدخول من الفئران ΔFosB overexpressing في Experiment 1 كان نتيجة لزيادة قيمة مكافأة المتصورة ليس فقط من تعاطي المخدرات ، ولكن السكرين الطبيعي مكافأة جديلة كذلك. لتقييم هذه الفرضية ، استخدمنا اختبارات تناول الزجاجة الواحدة والثنائية لفحص تأثير زيادة إفراز ΔFosB على تناول حافز (السكروز) المثير. بالإضافة إلى ذلك ، وبالنظر إلى ميل هذه الفئران إلى الإفراط في استهلاك NaCl CS بعد زيادات NaCl – LiCl في Experiment 2 ، فقد استخدمنا أيضًا اختبارات تناول الزجاجة الواحدة والثنائية لفحص تأثير ارتفاع ΔFosB على تناول مجموعة من تركيزات حلول كلوريد الصوديوم "محايدة" أكثر. تم فحص ثلاثة تركيزات من كلوريد الصوديوم (0.03 M ، 0.1 M ، و 0.3 M) والسكروز (0.01 M ، 0.1 M ، و 1.0 M). كان من المفترض أنه إذا رفع ارتفاع ΔFosB القيمة المكافئة للمكافآت الطبيعية ، يجب أن يكون تناول السكروز أكبر في الفئران التجريبية مقارنة مع الضوابط.

خدمة التوصيل

المواد

كانت الموضوعات 28 (14 overexpressed ΔFosB و 14 العادي ΔFosB) ذكر NSE-tTA × TetOp-ΔFosB خط A الفئران المستخدمة في تجربة 1. في وقت الاختبار ، كان الفئران في المجموعة التجريبية overexpression من ΔFosB في المخطط لمدة أسابيع 25 تقريبا. بالإضافة إلى ذلك ، كان لدى الفئران خبرة سابقة مع أزواج السكرين-السكروز في تجربة تباين توقعية غير ناجحة (لا تزال المعلمات التي تدعم التباين الاستباقي في الفئران قيد التحقيق). وزن الفئران بين 31.5 و 54.5 g في بداية التجربة. تم إيواءهم وصيانتهم كما هو موضح سابقًا.

جهاز

كان الجهاز كما هو موضح في التجربة 1.

إجراء

تم وزن جميع المواد مرة واحدة يوميا. خلال فترة تعويد 4-day ، حصل كل ماوس على وصول 1 hr إلى dH2في الصباح والوصول إلى 2 hr في فترة ما بعد الظهر. طوال التجربة ، الفئران مع ارتفاع ΔFosB (n = 14) تم استلام dH2يا لترطيب كل فترة ظهر ، والفئران مع ΔFosB العادي (n تلقى 14 100 /g / ml doxycycline. تم استخدام ثلاثة تركيزات من كلوريد الصوديوم (0.03 M ، 0.1 M ، و 0.3 M) والسكروز (0.01 M ، 0.1 M ، و 1.0 M) كذوق. تم تقديم كل تركيز للفئران خلال فترة 1-hr الصباحية للأيام المتتالية 3. كانت أيام 2 الأولى عبارة عن عروض تقديمية للزجاجة واحدة من الذوق وكان يوم 3rd يتألف من عرض ثنائي الزجاجة للذوق و dH2O. تم مواكبة موقف زجاجات ، اليسار واليمين ، داخل مجموعات وعبر جلسات اختبار الزجاجة. تم تقديم الحلول بترتيب تصاعدي ، وتم اختبار كمية NaCl قبل السكروز. اثنان دي اتش2أجريت تجارب O- فقط بين اختبار كلوريد الصوديوم والسكروز. تم قياس المدخول في كل يوم إلى أقرب 1 / 10 مل.

تحليل البيانات

تم تحليل البيانات باستخدام t اختبارات مع ألفا من .05.

النتائج والمناقشة

كانت البيانات المأخوذة من اختبار الزجاجة اثنين مفيدة للغاية ، وبالتالي ، يتم عرضها هنا (انظر الشكل 4). كما يتم عرض مدخول المياه الأساسي من زجاجة واحدة كنقطة مرجعية.

الشكل 4 

متوسط ​​المدخول (± SEM) (مل / 1 hr) لمجموعة من تركيزات NaCl (الألواح العلوية) والسكروز (الألواح السفلية) مقابل dH2O في NSE-tTA × TetOp-ΔFosB Line A الفئران مع المستويات العادية (اللوحات اليسرى) أو المستويات المرتفعة (لوحات اليمين) من ΔFosB ...

تفضيل كلوريد الصوديوم

وعموما ، فإن تاريخ تعلم CTA إلى محلول كلوريد الصوديوم 0.1 M بعد التزاوج مع جرعات منخفضة نسبيا من LiCl لم يمنع التعبير عن وظائف التفضيل - النفور إلى زيادة تركيزات كلوريد الصوديوم عند فحصها في اختبار المدخول. في الفئران مع ΔFosB (اللوحة العلوية اليسرى) العادية ، لم يختلف تناول أقل تركيزين من NaCl (0.03 M و 0.1 M) من تناول dH2يا في اختبارات اثنين من زجاجة (pق> .05). ومع ذلك ، كان أعلى تركيز من كلوريد الصوديوم (0.3 مولار) أقل تفضيلاً من dH2O (p <.0001) ، بما يتفق مع الطبيعة البغيضة لهذا التركيز (باكمانوف ، بوشامب ، وتوردوف ، 2002). في الفئران مع ارتفاع ΔFosB (أعلى اللوحة اليمنى) ، كان نمطا مماثلا واضحا مع تركيز 0.3 M من كلوريد الصوديوم (p <.01) ، مما يشير إلى أن ارتفاع ΔFosB لم يغير بشكل كبير الاستجابة لهذا التحفيز البغيض. نمط مختلف ، على أي حال ، حدث مع انخفاض تركيزات كلوريد الصوديوم. على وجه التحديد ، أظهرت الفئران ذات التعبير المرتفع عن ΔFosB تفضيلًا لتركيزات أقل من 0.03 M و 0.1 M من NaCl بالنسبة إلى dH2يا في اختبارات اثنين من زجاجة (pق <.03). قد يؤدي ارتفاع FosB ، إذن ، إلى تغيير التفضيل لتركيزات أقل من NaCl من محايد إلى المفضل.

تفضيل السكروز

التحليلات باستخدام t أشارت الفحوصات للعينات المستقلة إلى أنه في الفئران ذات البروتين ΔFosB العادي ، لم يكن المتحصل من أدنى تركيز للسكروز (0.01 M) مختلفًا بشكل كبير عن dH2O (p = .82). في المقابل ، تم تفضيل تركيزات السكروز 0.1 M و 1.0 M بشكل كبير إلى DH2O (pق <.0001). في الفئران ذات FosB المرتفع ، كان السكروز مفضلًا بشكل كبير على dH2O عبر جميع التركيزات التي تم اختبارها (pق <.02). توفر هذه النتيجة دعمًا لاستنتاج أن ارتفاع ΔFosB يزيد من تفضيل المكافآت الطبيعية.

مناقشة عامة

توضح البيانات الواردة في هذه المقالة أن ارتفاع ΔFosB في المخطط مرتبط بالقمع الموهن للكوكايين الناجم عن تناول السكرين. هذه النتيجة تتعارض مع توقعنا الأصلي بأن مثل هذه الارتفاعات يجب أن تسهل التأثيرات القمعية للكوكايين. على وجه التحديد ، يزيد ارتفاع ΔFosB من القيمة المكافئة لعقاقير الإساءة (كولبي وآخرون ، 2003; كيلز وآخرون. 1999) ، والحيوانات ذات النمط الظاهري المعرضة للإدمان أو مع تاريخ العلاج بالمورفين المزمنة (وكلاهما ينتجان ارتفاعات من ΔFosB) تدلان على كبت دوائي أكبر من تناول السكرين بالنسبة للضوابط (جريجسون وفريت ، 2000; Grigson et al.، 2001). من المهم أن نلاحظ ، مع ذلك ، أن الموضوعات في التجارب السابقة كانت تمتلك ليس فقط elevFosB مرتفعة ، ولكن أيضا عدد لا يحصى من التكيفات العصبية التي تنتج عن التعرض لعقاقير الإساءة أو النمط الظاهري المعرض للإدمان (Nestler ، 1995, 2001b; نستلر وأغاانيان ، 1997). مما لا شك فيه أن هذه التعديلات الإضافية ساهمت في السلوك ووجدت حيرة محتملة عند محاولة تفسير دور ΔFosB ، في حد ذاته ، في قمع المخدرات الذي يسببه تناول CS. تم التحكم في هذا الارتباك في هذه التجارب (أي أن جميع المواضيع كانت هي نفسها باستثناء الارتفاعات في ΔFosB) ، مما يسمح بتفسير أكثر مباشرة لدور ΔFosB في هذه الظاهرة. كما هو مذكور أعلاه ، تُظهِر البيانات الحالية أن كبت الكوكايين الناجم عن تناول السكرين يحدث في وجود مستوى مرتفع من البروتين ΔFosB ، ولكن التأثير يكون منخفضًا بالنسبة للضوابط. ومن ثم ، فإن رفع ΔFOSB في المخطط المخطط ، يعمل على تقليل بدلاً من تعزيز امتصاص الكوكايين الناجم عن تناول السكرين.

هناك العديد من التفسيرات للتأثير الموهن الذي يمكن استبعاده بسرعة إلى حد ما. أولاً ، من الممكن أن تكون الارتفاعات في ΔFosB قد قللت من قيمة المكافأة المكافئة للكوكايين. يبدو هذا التفسير غير محتمل بالنظر إلى الأدبيات الكثيرة التي تربط بين ΔFOSB المرتفع وبين الزيادة في قيمة المكافأة المتصورة للكوكايين وغيره من تعاطي المخدرات (كولبي وآخرون ، 2003; كيلز وآخرون ، 1999; مكلونج ونستلر ، 2003; McClung وآخرون ، 2004; Nestler et al.، 2001, 1999). ثانياً ، قد يعكس التوهين اختلافات في الأنواع في القمع المستحث بالمخدرات والآثار السلوكية لـ ΔFosB. مرة أخرى ، لا تدعم الأدبيات هذه الإمكانية لأن الجرذان والفئران تُظْهِر اتجاهات مشابهة في قمع المخدرات الذي يسببه تناول CS.جريجسون ، 1997; جريجسون وتوينينج ، 2002; ريسينجر وبويس ، 2002) والتوعية السلوكية من ΔFosB (كيلز وآخرون ، 1999; Olausson وآخرون ، 2006; Werme et al.، 2002; Zachariou وآخرون ، 2006). وأخيراً ، من الممكن أن يؤدي ارتفاع مستوى ΔFosB إلى خلق عجز في الارتباطات العامة من شأنه أن يخفف من كبت الكوكايين الناجم عن تناول السكرين. هذا الاحتمال ، أيضا ، يبدو من غير المحتمل بسبب عدم ظهور اضطرابات من هذا النوع في تعلم أو أداء السلوك المتفاعل (كولبي وآخرون ، 2003) ، واقتناء CTA الناجم عن CTA لم يختلف ، بشكل كبير ، كدالة تعبير ΔFosB في Experiment 2. تتصرف فئران ΔFosB overexpressing بشكل طبيعي في متاهة موريس المائية وفي تفضيل المكان المشروط (كيلز وآخرون ، 1999).

هناك إمكانية أخرى تثار من خلال تفسير CTA التقليدي للبيانات في التجربة 1. وهذا يعني ، إذا كان الكوكيز الناجم عن تعاطي الكوكايين من جرة السكرين مدفوعًا بخصائص الأدوية المكافئة ، عندها يمكن للمرء أن يخلص إلى أن ارتفاع ΔFOSB يقلل ، على الأقل جزئيًا ، من تأثير خصائص الدواء المضايقة هذه. في الواقع ، هناك أدلة على أن تعاطي المخدرات لها خصائص مزعجة. أثبت الكوكايين أنه يحفز الذعر كردود الطيران (بلانشارد ، كاوالوا ، هيبرت ، وبلانشارد ، 1999) والسلوكيات الدفاعية (بلانشارد وبلانشارد ، 1999) في الفئران. ومع ذلك ، فقد أشارت معظم الدلائل إلى أن أدوية الإدمان تمنع تناول CS من خلال مكافئات الأدوية (جريجسون وتوينينج ، 2002; جريجسون ، توينينج ، فريت ، ويلر ، جيديس ، 2008). على سبيل المثال ، آفات المهاد الذوقي (Grigson، Lyuboslavsky، & Tanase، 2000; رايلي وبريتشارد ، 1996; Scalera، Grigson، & Norgren، 1997; Schroy وآخرون ، 2005) ، حلقة المهاد thalamocorticol (جيديس ، هان ، وغريغسون ، 2007) ، وقشرة معزولة (جيديس ، هان ، بالدوين ، نورجرين ، وغريغسون ، 2008; ماكي ، كيلر ، وفان دير كوي ، 1986) تعطيل قمع جديلة السكرين من السكروز والمخدرات من سوء المعاملة ، ولكن ليس من قبل LiCl. وبالمثل ، فإن سلالات الفئران الانتقائية تثبت الإقصاء التفاضلي لأحد تعاطي المخدرات أو السكروز الأمريكي ، ولكن ليس لسلسلة LiCl US (جلوا ، شو ، ورايلي ، 1994; جريجسون وفريت ، 2000). تم إثبات وجود انشقاقات مماثلة مع تلاعب حالة الحرمان (جريجسون وليوبوسلافسكي وتاناس ويلر 1999) وفي الفئران ذات التاريخ المورفين المزمنGrigson et al.، 2001). بالإضافة إلى ذلك ، في Experiment 3 و 2 ، لم يكن لارتفاع ΔFosB أي تأثير على الاستجابة غير المشروطة أو الشرطية للمحفزات المحفزة ، على التوالي. وهكذا ، بالنسبة إلى الفئران الطبيعية ، أظهرت الفئران مع ارتفاع ΔFosB كره مماثل إلى حل 0.3 M NaCl القوي في تجربة 3 ونفور مشابه من الناحية الإحصائية ل CS المرتبطة بـ LiCl في تجربة 2.

هذا الدليل جانبا ، في دراسة حديثة حصلنا على أدلة على أن الكبت الناجم عن الكوكايين من تناول جديلة السكرين يرتبط مع بداية حالة مكره مشروطة (ويلر وآخرون ، 2008). نحن نفترض أن الحالة المكافئة تتوسط ، في جزء كبير منه ، من خلال تطوير الانسحاب الناجم عن جديلة (Grigson et al.، 2008; ويلر وآخرون ، 2008). ومن المحتمل أن يُنظر إلى إمكانية أن تؤدي الزيادة في ΔFOSB في المخطط إلى تقليل تجنب الجديلة المرتبطة بالمخدرات لأن الدواء يدعم تطوير انسحاب أقل حافزًا. على الرغم من أنه من الممكن أن يكون هذا الاستنتاج صعبًا أيضًا ؛ لأنه في الفئران ، فإن زيادة النفور من CS (وفقًا لقياس السلوك التفاعلي المثير للذوق) يرتبط بزيادة في الاستجابة السريعة للدواء (ويلر وآخرون ، 2008). وهكذا ، باستخدام هذا المنطق ، سنكون مجبرين على استنتاج أن الفئران ذات الـ ΔFosB المرتفعة أكثر استجابة للخواص المكافئة للدواء ، كما هو موضح ، ولكن أيضا تظهر شغفًا أو سحبًا أقل حدة. هذا يبدو غير محتمل.

هناك تفسير أكثر تفصيلاً للتأثير الموهن في البيانات الحالية هو أنه على الرغم من أن ارتفاع ΔFosB زاد من الآثار المجزية للكوكايين في هذه الفئران ، إلا أنه زاد أيضًا من القيمة المكافئة المدركة للسكرين. إذا زاد ΔFosB قيمة المكافأة المطلقة للسكرين والكوكايين بالمثل ، فإن الزيادة الملحوظة في قيمة المكافأة للسكرين سوف تكون أكبر (مقارنة بالكوكايين) كما هو مذكور في قانون ويبر (أي أن الحساسية تجاه تغيير متصور يعتمد عكسيا على القوة المطلقة للمؤثرات). . ويبر ، 1846). مثل هذه الزيادة في استساغة CS النسبي تقلل الفرق النسبي بين المكافآت وتخفيف تأثير مقارنة المكافأة (فلاهيرتي روان ، 1986; فلاهيرتي وتوروفسكي وكروس 1994). ويدعم هذا التفسير بشكل أكبر من خلال الأدبيات التي تظهر أن ارتفاع ΔFosB يزيد من الاستجابة للمكافآت الطبيعية. على سبيل المثال ، تشغيل عجلة (Werme et al.، 2002) والدافع لكريات الطعام (Olausson وآخرون ، 2006) كلاهما يزداد مع ارتفاع ΔFosB. بالإضافة إلى ذلك ، فإن البيانات التي تم الحصول عليها في Experiment 3 تثبت أيضًا أن ارتفاع ΔFosB يزيد من تفضيل السكروز (0.03 M ، و 0.1 M ، و 0.3 M) وبتركيزات أقل من NaCl (0.01 و 0.1 M) في اختبارين بالزجاجة مع الماء.

كان الهدف من هذه التجربة هو تقييم تأثير ارتفاع ΔFosB في نموذج مقارنة المكافآت ، وهو إجراء كان يعتقد أنه يخفض قيمة المكافأة الناتجة عن المخدرات للمدمنين الطبيعيين المدمنين على البشر (جريجسون ، 1997, 2000, 2002; جريجسون وتوينينج ، 2002; Grigson et al.، 2008). الإدمان لديه النمط الظاهري السلوكية المعقدة ، وتشارك العديد من العوامل في التعبير السلوكي للإدمان. ومع ذلك ، على أساس الأدبيات الحالية ، يبدو أن ارتفاع ΔFosB الناجم عن التعرض المزمن لعقاقير الإساءة يلعب دورا في توعية الآثار المجزية للدواء (كولبي وآخرون ، 2003; كيلز وآخرون ، 1999) وفي زيادة الاستجابة للمكافآت الطبيعية (Olausson وآخرون ، 2006; Werme وآخرون. 2002). يلقي هذا المقال الضوء على تأثير ΔFosB في تفاعل هذه المكافآت. لا يبدو ارتفاع مستوى ΔFosB ضروريا لتخفيض قيمة المخدرات الناجم عن جديلة السكرين. في الواقع ، قمع السيطرة على الفئران المدخول من جديلة السكرين بشكل مناسب. بدلا من ذلك ، تشير بياناتنا إلى أن ارتفاع ΔFosB في المخطط قد يعارض هذه الظاهرة من خلال الحد من الاختلاف الملحوظ في قيمة المكافأة بين المكافآت الطبيعية والمخدرات من سوء المعاملة. في القيام بذلك ، قد تكون فعلا أفضل حماية من الفئران مع هذا النمط الظاهري من المخدرات عندما قدم مع مكافآت طبيعية قابلة للحياة. في الدعم ، الوصول إلى السكرين يضعف النواة المتكئة استجابة الدوبامين إلى الحقن الأولي للمورفين في الجرذان Sprague – Dawley (جريجسون وهاجنال ، 2007) ووصول يومي مقتضب إلى محلول السكروز المستساغ يقلل من استعداد الجرذان للعمل من أجل الكوكايين باكرا في الاستحواذ (التوأمة ، 2007) وهكذا ، على الرغم من أن ارتفاع ΔFOSB قد يؤهب الجرذان والفئران لسلوك تعاطي المخدرات في غياب مكافآت بديلة ، فإنه قد يحمي الموضوع من سلوك تعاطي المخدرات في وجود مكافأة طبيعية بديلة قابلة للبقاء.

شكر وتقدير

تم دعم هذا البحث من خلال منحة الخدمات الصحية العامة DA09815 و DA024519 وعن طريق صندوق PA State Settacco Settlement Fund 2006 – 07.

مراجع حسابات

  1. Andersson M، Westin JE، Cenci MA. دورة زمنية من معدل الجرعة DeltaFosB تشبه immunoreactivity ومستويات الحمض النووي الريبي المرنازي بعد التوقف عن العلاج الدوبامينوميتيمي المزمن. المجلة الأوروبية لعلم الأعصاب. 2003، 17: 661-666. [مجلات]
  2. Ang E، Chen J، Zagouras P، Magna H، Holland J، Schaeffer E، et al. تحريض عامل الكاباب النووي في النواة المتكئة بالإدارة المزمنة للكوكايين. مجلة الكيمياء العصبية. 2001، 79: 221-224. [مجلات]
  3. Atkins JB، Chlan-Fourney J، Nye HE، Hiroi N، Carlezon WA، Jr، Nestler EJ. تحريض المنطقة من deltaFosB عن طريق تعاطي متكررة من الأدوية المضادة للذهان نموذجية مقابل غير نمطية. تشابك عصبى. 1999، 33: 118-128. [مجلات]
  4. Bachmanov AA، Beauchamp GK، Tordoff MG. الاستهلاك الطوعي لمحاليل NaCl و KCl و CaCl2 و NH4Cl بواسطة سلالات الماوس 28. علم الوراثة السلوك. 2002، 32: 445-457. [بك المادة الحرة] [مجلات]
  5. Bachmanov AA، Tordoff MG، Beauchamp GK. تفضيل مُحسِّن للفئران C57BL / 6ByJ و 129P3 / J. الحواس الكيميائية. 2001، 26: 905-913. [بك المادة الحرة] [مجلات]
  6. بلانشارد دي سي ، بلانشارد آر جيه. يقوي الكوكايين السلوكيات الدفاعية المتعلقة بالخوف والقلق. علم الأعصاب ومراجعات السلوك الحيوي. 1999 ؛ 23: 981-991. [مجلات]
  7. Blanchard RJ، Kaawaloa JN، Hebert MA، Blanchard DC. تنتج الكوكايين استجابات طيران تشبه الذعر في الفئران في بطارية اختبار الدفاع عن الماوس. الصيدلة الكيمياء الحيوية والسلوك. 1999، 64: 523-528. [مجلات]
  8. Chen J، Kelz MB، Hope BT، Nakabeppu Y، Nestler EJ. المستضدات المزمنة المرتبطة بـ Fos: المتغيرات المستقرة من deltaFosB المستحثة في الدماغ بواسطة العلاجات المزمنة. مجلة علم الأعصاب. 1997، 17: 4933-4941. [مجلات]
  9. Chen J، Kelz MB، Zeng G، Sakai N، Steffen C، Shockett PE، et al. الحيوانات المعدلة وراثيا مع التعبير الجيني ، مستهدف محفز في الدماغ. علم الأدوية الجزيئية. 1998، 54: 495-503. [مجلات]
  10. Chen J، Nye HE، Kelz MB، Hiroi N، Nakabeppu Y، Hope BT، et al. تنظيم الدلتا FosB والبروتينات FosB مثل الصرع electroconvulsive والعلاجات الكوكايين. علم الأدوية الجزيئية. 1995، 48: 880-889. [مجلات]
  11. Colby CR، Whisler K، Steffen C، Nestler EJ، Self DW. يعزز overexpression من نوع DeltaRosB الخاص بالخلية القابلة للإستزاف من الحافز للكوكايين. مجلة علم الأعصاب. 2003، 23: 2488-2493. [مجلات]
  12. Curran T، Franza BR.، Jr Fos and Jun: The AP-1 connection. زنزانة. 1988، 55: 395-397. [مجلات]
  13. Daunais JB، McGinty JF. يغير تعاطي الكوكايين الحاد والمزمن بشكل تبايني الحمض النووي الريبي mRNAs لأفيونيات المفعول ونسجها النووي. تشابك عصبى. 1994، 18: 35-45. [مجلات]
  14. Dobrazanski P، Noguchi T، Kovary K، Rizzo CA، Lazo PS، Bravo R. كلا المنتجين من الجينات fosB ، FosB وشكله القصير ، FosB / SF ، هي منشطات النسخ في الأرومات الليفية. علم الأحياء الجزيئي والخلوي. 1991، 11: 5470-5478. [بك المادة الحرة] [مجلات]
  15. Flaherty CF، Rowan GA. تباين متزامن ومتزامن واستباقي في استهلاك حلول السكرين. مجلة علم النفس التجريبي: عمليات سلوك الحيوان. 1986، 12: 381-393. [مجلات]
  16. فلاهيرتي سف ، توروفسكي ج ، كراوس ك. تعدل قيمة المتعة النسبية التباين الاستباقي. علم وظائف الأعضاء والسلوك. 1994 ؛ 55: 1047-1054. [مجلات]
  17. Geddes RI، Han L، Baldwin AE، Norgren R، Grigson PS. آفات القشرة المخية الارتوازية تزعج المخدرات ، ولكن ليس كلوريد الليثيوم المستحث ، قمع مدخول التحفيز المشروط. علم الأعصاب السلوكي. 2008، 122: 1038-1050. [بك المادة الحرة] [مجلات]
  18. Geddes RI، Han L، Grigson PS. الآفات من كتلة حلقة المهاد thalamocorticol ، التي يسببها انخفاض قيمة المخدرات من السكرين مكافأة جديلة الطبيعية ، في حين ترك استجابة مفيدة للعقار سليمة. شهية. 2007، 49: 292-311.
  19. Glowa JR، Shaw AE، Riley AL. تقلبات طعم مشروطة بالكوكايين: مقارنات بين التأثيرات في سلالات الجرذان LEW / N و FNNXX / N. علم الادوية النفسية (برلين) 344 ؛ 1994: 114 – 229. [مجلات]
  20. Goldstein RZ، Cottone LA، Jia Z، Maloney T، Volkow ND، Squires NK. تأثير المكافأة النقدية المتدرجة على الإمكانات والسلوكيات المرتبطة بالأحداث المعرفية لدى البالغين الأصحاء. المجلة الدولية لعلم النفس الفسيولوجي. 2006، 62: 272-279. [بك المادة الحرة] [مجلات]
  21. Goldstein RZ، Parvaz MA، Maloney T، Alia-Klein N، Woicik PA، Telang F، et al. الحساسية المطلقة للمكافأة النقدية في مستخدمي الكوكايين الحاليين: دراسة لتخطيط موارد المؤسسات. علم النفس الفسيولوجي. 2008، 45: 705-713. [بك المادة الحرة] [مجلات]
  22. Goudie AJ، Dickins DW، Thornton EW. تقلبات طعم مشروطة بفعل الكوكايين في الجرذان. الصيدلة الكيمياء الحيوية والسلوك. 1978، 8: 757-761. [مجلات]
  23. جريجسون PS. مشروبات طعم مشروطة ومخدرات من تعاطي: إعادة تفسير. علم الأعصاب السلوكي. 1997، 111: 129-136. [مجلات]
  24. جريجسون PS. مخدرات تعاطي ومكافأة مقارنة: استعراض موجز. شهية. 2000، 35: 89-91. [مجلات]
  25. جريجسون PS. مثل أدوية الشوكولاتة: هل المكافآت المنفصلة يتم تعديلها بآليات مشتركة؟ علم وظائف الأعضاء والسلوك. 2002 ؛ 76: 389-395. [مجلات]
  26. Grigson PS، Freet CS. إن التأثيرات القمعية للسكروز والكوكايين ، ولكن ليس كلوريد الليثيوم ، أكبر في لويس من فئران فيشر: دليل فرضية مقارنة المكافأة. علم الأعصاب السلوكي. 2000، 114: 353-363. [مجلات]
  27. Grigson PS، Hajnal A. مرة واحدة أكثر من اللازم: تغييرات مشروطة في الدوبامين المتلازمة بعد اقتران واحد من السكرين والمورفين. علم الأعصاب السلوكي. 2007، 121: 1234-1242. [مجلات]
  28. Grigson PS ، Lyuboslavsky P ، Tanase D. الآفات الثنائية من المهاد الذوقية تعطل المورفين - ولكن ليس إخماد امتصاص الليكريل في الفئران: دليل ضد فرض نظرية النفور من الطعم. بحوث الدماغ. 2000، 858: 327-337. [مجلات]
  29. غريغسون بس ، ليوبوسلافسكي بي إن ، تاناسي دي ، ويلر را. يمنع الحرمان من الماء قمع تناول السكروز بالمورفين ، ولكن ليس بسبب LiCl. علم وظائف الأعضاء والسلوك. 1999 ؛ 67: 277-286. [مجلات]
  30. Grigson PS، Twining RC. الكبت الناجم عن الكوكايين من تناول السكرين: نموذج من تخفيضات المخدرات الناجمة عن المكافآت الطبيعية. علم الأعصاب السلوكي. 2002، 116: 321-333. [مجلات]
  31. Grigson PS، Twining RC، Freet CS، Wheeler RA، Geddes RI. المخدرات التي يسببها قمع تناول مشروبات التحفيز: مكافأة ، والنفور ، والإدمان. In: Reilly S، Schachtman T، editors. نفور الطعم المشروط: العمليات السلوكية والعصبية. نيويورك: مطبعة جامعة أكسفورد ؛ 2008. pp. 74 – 90.
  32. Grigson PS، Wheeler RA، Wheeler DS، Ballard SM. علاج المورفين المزمن يبالغ في التأثيرات القمعية للسكروز والكوكايين ، ولكن ليس كلوريد الليثيوم ، على تناول السكرين في الجرذان Sprague-Dawley. علم الأعصاب السلوكي. 2001، 115: 403-416. [مجلات]
  33. Haile CN، Hiroi N، Nestler EJ، Kosten TA. ترتبط الاستجابات السلوكية التفاضلية للكوكايين بديناميكيات بروتينات الدوبامين المسيرية في فئتي Lewis و Fischer 344. تشابك عصبى. 2001، 41: 179-190. [مجلات]
  34. Hiroi N، Graybiel AM. العلاجات الذهنية غير التقليدية والنباتية تحرض برامج متميزة من التعبير عن عامل النسخ في المخطط. مجلة علم الأعصاب المقارن. 1996، 374: 70-83. [مجلات]
  35. Hiroi N، Marek GJ، Brown JR، Ye H، Saudou F، Vaidya VA، et al. الدور الأساسي للجين fosB في الإجراءات الجزيئية والخلوية والسلوكية للنوبات الصرع الكهربي المزمن. مجلة علم الأعصاب. 1998، 18: 6952-6962. [مجلات]
  36. Hope B، Kosofsky B، Hyman SE، Nestler EJ. تنظيم التعبير الجيني الفوري المبكر وربط AP-1 في نواة الفئران المتكئة بالكوكايين المزمن. وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم ، الولايات المتحدة الأمريكية. 1992، 89: 5764-5768. [بك المادة الحرة] [مجلات]
  37. Hope BT، Nye HE، Kelz MB، Self DW، Iadarola MJ، Nakabeppu Y، et al. تحريض مركب AP-1 طويل الأمد يتألف من بروتينات شبيهة بفيروس Fos في الدماغ عن طريق الكوكايين المزمن وغيرها من العلاجات المزمنة. الخلايا العصبية. 1994، 13: 1235-1244. [مجلات]
  38. Jones S، Casswell S، Zhang JF. التكاليف الاقتصادية للتغيب عن تناول الكحول وانخفاض الإنتاجية بين السكان العاملين في نيوزيلندا. إدمان. 1995، 90: 1455-1461. [مجلات]
  39. Jorissen HJ، Ulery PG، Henry L، Gourneni S، Nestler EJ، Rudenko G. Dimerization and DNA-binding properties of the transceription factor DeltaFosB. الكيمياء الحيوية. 2007، 46: 8360-8372. [مجلات]
  40. Kelz MB، Chen J، Carlezon WA، Jr، Whisler K، Gilden L، Beckmann AM، et al. التعبير عن عامل النسخ deltaFosB في الدماغ يتحكم في الحساسية للكوكايين. طبيعة. 1999، 401: 272-276. [مجلات]
  41. Kelz MB، Nestler EJ. DeltaFosB: مفتاح جزيئي يكمن وراء اللدونة العصبية على المدى الطويل. الرأي الحالي في علم الأعصاب. 2000، 13: 715-720. [مجلات]
  42. Mackey WB، Keller J، van der Kooy D. الآفات القشرية الحشوية تمنع الانقباضات المذاقية التي يسببها المورفين. الصيدلة الكيمياء الحيوية والسلوك. 1986، 24: 71-78. [مجلات]
  43. McClung CA، Nestler EJ. تنظيم التعبير الجيني ومكافأة الكوكايين من قبل CREB و DeltaFosB. الطبيعة العصبية. 2003، 6: 1208-1215. [مجلات]
  44. McClung CA، Ulery PG، Perrotti LI، Zachariou V، Berton O، Nestler EJ. DeltaFosB: مفتاح جزيئي للتكيف على المدى الطويل في الدماغ. بحوث الدماغ بحوث الدماغ الجزيئي. 2004، 132: 146-154. [مجلات]
  45. Moratalla R، Elibol B، Vallejo M، Graybiel AM. التغيرات على مستوى الشبكة في التعبير عن بروتينات Fos-Jun المحرضة في المخطط المخطط لها خلال المعالجة المزمنة للكوكايين والانسحاب. الخلايا العصبية. 1996، 17: 147-156. [مجلات]
  46. Nachman M، Lester D، Le Magnen J. Alcohol aversion in the rat: Behavioral assessment of soxious drug effects. علم. 1970 June 5؛ 168: 1244 – 1246. [مجلات]
  47. Nair P، Black MM، Schuler M، Keane V، Snow L، Rigney BA، et al. عوامل الخطر لتعطل الرعاية الأولية بين الرضع من المواد التي تسيء معاملة المرأة. إساءة معاملة الطفل وإهماله. 1997، 21: 1039-1051. [بك المادة الحرة] [مجلات]
  48. Nakabeppu Y، Nathans D. شكل مبتور بشكل طبيعي لـ FosB يثبط نشاط النسخ من Fos / Jun. زنزانة. 1991، 64: 751-759. [مجلات]
  49. Nestler EJ. الأساس الجزيئي للحالات المسببة للإدمان. الأعصاب. 1995، 1: 212-220.
  50. Nestler EJ. الأساس الجزيئي لللدونة على المدى الطويل الكامنة وراء الإدمان. مراجعات الطبيعة 2001a، 2: 119-128. [مجلات]
  51. Nestler EJ. علم الأعصاب الجزيئي للإدمان. المجلة الأمريكية عن الإدمان. 2001b، 10: 201-217. [مجلات]
  52. Nestler EJ، Aghajanian GK. الأساس الجزيئي والخلوي للإدمان. علم. 1997 October 3؛ 278: 58 – 63. [مجلات]
  53. Nestler EJ، Barrot M، Self DW. DeltaFosB: مفتاح جزيئي مستدام للإدمان. وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم ، الولايات المتحدة الأمريكية. 2001، 98: 11042-11046. [بك المادة الحرة] [مجلات]
  54. Nestler EJ، Kelz MB، Chen J. DeltaFosB: وسيط جزيئي لللدونة العصبية والسلوكية على المدى الطويل. بحوث الدماغ. 1999، 835: 10-17. [مجلات]
  55. Nye HE، Hope BT، Kelz MB، Iadarola M، Nestler EJ. الدراسات الدوائية لتنظيم التحريض المستضد ذات الصلة FOS المزمنة من الكوكايين في المخطط والنواة المتكئة. مجلة الصيدلة والعلاج التجريبي. 1995، 275: 1671-1680. [مجلات]
  56. نيه سعادة ، نستله EJ. تحريض المستضدات ذات الصلة Fos المزمنة في الدماغ الفئران من خلال إدارة المورفين المزمنة. علم الأدوية الجزيئية. 1996، 49: 636-645. [مجلات]
  57. Olausson P، Jentsch JD، Tronson N، Neve RL، Nestler EJ، Taylor JR. ينظم DeltaFosB في النواة المتكئة السلوك المعزز بالغذاء والدافع. مجلة علم الأعصاب. 2006، 26: 9196-9204. [مجلات]
  58. Perez-Otano I، Mandelzys A، Morgan JI. يرافق MPTP-Parkinsonism التعبير المستمر عن بروتين شبيه بالدلتا-FosB في مسارات الدوبامين. بحوث الدماغ: بحوث الدماغ الجزيئي. 1998، 53: 41-52. [مجلات]
  59. Perrotti LI، Hadeishi Y، Ulery PG، Barrot M، Monteggia L، Duman RS، et al. تحريض الدايتفوس في هياكل الدماغ ذات الصلة بالمكافأة بعد الإجهاد المزمن. مجلة علم الأعصاب. 2004، 24: 10594-10602. [مجلات]
  60. Perrotti LI، Weaver RR، Robison B، Renthal W، Maze I، Yazdani S، et al. أنماط متميزة من الحث DeltaFosB في الدماغ من تعاطي المخدرات. تشابك عصبى. 2008، 62: 358-369. [بك المادة الحرة] [مجلات]
  61. Persico AM، Schindler CW، O'Hara BF، Brannock MT، Uhl GR. التعبير عن عامل النسخ الدماغي: آثار الأمفيتامين الحاد والمزمن والإجهاد الناتج عن الحقن. بحوث الدماغ: بحوث الدماغ الجزيئي. 1993، 20: 91-100. [مجلات]
  62. Reilly S ، Pritchard TC. آفات المهاد تأجيج في الفئران: II. تكييف الذوق مكره و appetitive. علم الأعصاب السلوكي. 1996، 110: 746-759. [مجلات]
  63. Riley AL، Tuck DL. تقلبات طعم مشروطة: مؤشر سلوكي للسمية. حوليات أكاديمية نيويورك للعلوم. 1985، 443: 272-292. [مجلات]
  64. Risinger FO، Boyce JM. تكييف الذوق واقتناء طعم مشروط لتفادي تعاطي المخدرات في الفئران DBA / 2J. علم الادوية النفسية (برلين) 2002 ؛ 160: 225 – 232. [مجلات]
  65. Santolaria-Fernandez FJ، Gomez-Sirvent JL، Gonzalez-Reimers CE، Batista-Lopez JN، Jorge-Hernandez JA، Rodriguez-Moreno F، et al. التقييم الغذائي لمدمني المخدرات. الاعتماد على المخدرات والكحول. 1995، 38: 11-18. [مجلات]
  66. Scalera G، Grigson PS، Norgren R. يعمل على تحسين وظائف الجهاز الغذائي ، وشهية الصوديوم ، ونفث الطعم المشروط على قيد الحياة من آفات excitotoxic في منطقة الذوق المهادي. علم الأعصاب السلوكي. 1997، 111: 633-645. [مجلات]
  67. Schroy PL. العوامل التي تسهم في الفروق الفردية في الاستجابة للكوكايين والمكافآت الطبيعية في نموذج مقارنة مكافأة. جامعة ولاية بنسلفانيا. هيرشي: 2006.
  68. Schroy PL، Wheeler RA، Davidson C، Scalera G، Twining RC، Grigson PS. دور المهاد الذوقي في توقع ومقارنة المكافآت مع مرور الوقت في الفئران. المجلة الأمريكية للفيزيولوجيا التنظيمية والتكاملية ، وعلم وظائف الأعضاء المقارن. 2005، 288: R966-R980. [مجلات]
  69. شنغ م ، غرينبرغ الشرق الأوسط. تنظيم وظيفة ج-فوس وغيرها من الجينات المبكرة الفورية في الجهاز العصبي. الخلايا العصبية. 1990، 4: 477-485. [مجلات]
  70. Tordoff MG، Bachmanov AA. اختبارات تفضيل طعم الفأر: لماذا زجاجتين فقط؟ الحواس الكيميائية. 2003، 28: 315-324. [بك المادة الحرة] [مجلات]
  71. Twining RC. تطوير نموذج القوارض الرواية من المخدرات الناجمة عن تخفيض قيمة المكافآت الطبيعية وأهميتها لملامح إدمان المخدرات. جامعة ولاية بنسلفانيا. هيرشي: 2007.
  72. Twining RC، Hajnal A، Han L، Bruno K، Hess EJ، Grigson PS. آفات المنطقة tegmental بطني تعطيل آثار التحفيز الشهية المخدرات التي يسببها ولكن مقارنة مكافأة الغيار. المجلة الدولية لعلم النفس المقارن. 2005، 18: 372-396.
  73. ويبر EH. Der Tastsinn und das Gemeingefuhl. في: فاغنر آر ، محرر. Handworterbuch der Physiologie [علم وظائف الأعضاء اليدوي] المجلد. 3. براونشفايغ ، ألمانيا: Vieweg؛ 1846. pp. 481 – 588.pp. 709-728.
  74. Werme M، Messer C، Olson L، Gilden L، Thoren P، Nestler EJ، et al. دلتا FosB ينظم عجلة القيادة. مجلة علم الأعصاب. 2002، 22: 8133-8138. [مجلات]
  75. Wheeler RA، Twining RC، Jones JL، Slater JM، Grigson PS، Carelli RM. المؤشرات السلوكية والكهربية للأثر السلبي تتنبأ بالإدارة الذاتية للكوكايين. الخلايا العصبية. 2008، 57: 774-785. [مجلات]
  76. Yen J، Wisdom RM، Tratner I، Verma IM. وهناك شكل بديل مفصول من FosB هو منظم سلبي للتنشيط والنسخ التحويلي بواسطة بروتينات Fos. وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم ، الولايات المتحدة الأمريكية. 1991، 88: 5077-5081. [بك المادة الحرة] [مجلات]
  77. Zachariou V، Bolanos CA، Selley DE، Theobald D، Cassidy MP، Kelz MB، et al. دور أساسي للدلتا فوسب في النواة المتكئة في عمل المورفين. الطبيعة العصبية. 2006، 9: 205-211. [مجلات]