الدائرة القشرية قبل الجبهية لسلوك الاكتئاب والقلق ذات الصلة بوساطة Cholecystokinin: دور ΔFosB (2014)

فنسنت فيالو,^1,6,7,8 روزماري باغوت,¹ مايكل كاهيل,¹ ديفرو فيرجسون,¹ ألفريد جي روبسون,² ديفيد م. ديتز,³ باربرا فالون,² ميشيل مازي روبسون,² ستايسي م. كو,¹ ايلين هاريجان,¹ كاثرين وينستانلي,⁴ تيج جوشي,¹ جيان فنغ,¹ اوليفييه بيرتون,⁵ و اريك J. Nestler¹

معلومات المؤلف ► تلاحظ المادة ► حقوق النشر ومعلومات الترخيص ►

هذه المقالة كانت استشهد بها مقالات أخرى في PMC.

يرتبط النشاط العصبي المنخفض للقشرة الفص الجبهي (mPFC) بالنشاطات الاجتماعية الشبيهة بالاكتئاب الناجم عن الهزيمة والقلق في الفئران. ومع ذلك ، فإن الآليات الجزيئية الكامنة وراء انخفاض نشاط mPFC ودورها المانع لا تزال غير معروفة. نوضح هنا أن تحريض عامل النسخ ΔFosB في mPFC ، وتحديداً في منطقة prelimbic (PrL) ، يتوسط قابلية التعرض للإجهاد. حدث تحريض osFosB في PrL بشكل انتقائي في الفئران الحساسة بعد الإجهاد المزمن في الهزيمة الاجتماعية ، والإفراط في التعبير عن ΔFosB في هذه المنطقة ، ولكن ليس في منطقة infralimbic (IL) القريبة ، مما يعزز من التعرض للإجهاد. أنتجت effectsFosB هذه الآثار جزئيًا من خلال تحفيز مستقبلات الكوليستوكينين (CCK): يحظر CCKB في mPFC نمطًا حيويًا مرنًا ، في حين أن تعامل CCK مع mPFC يحاكي التأثيرات المضادة للاكتئاب والاكتئاب الناتجة عن الإجهاد الاجتماعي. لقد وجدنا في وقت سابق أن التحفيز البصري للخلايا العصبية mPFC في الفئران الحساسة يعكس العديد من التشوهات السلوكية التي شوهدت بعد الإجهاد الاجتماعي المزمن. لذلك ، افترضنا أن التحفيز البصري للتوقعات القشرية من شأنه أن ينقذ الآثار المرضية ل CCK في mPFC. بعد تسريب CCK في mPFC ، قمنا بتحفيز توقعات mPFC بصريًا إلى اللوزة القلبية الجانبية أو النواة المتكئة ، وهما بنيتان تحت القشرية تشارك في تنظيم الحالة المزاجية. أدى تحفيز توقعات الكورتيكو أميدالا إلى إعاقة التأثير المضاد للأكسدة لـ CCK ، على الرغم من عدم ملاحظة أي تأثير على أعراض الهزيمة الاجتماعية الأخرى. وعلى العكس من ذلك ، فإن تحفيز إسقاطات الكورتيكو كومبوشن عكس التغير الاجتماعي الناجم عن CCK والعجز في تفضيلات السكروز ولكن ليس الآثار الشبيهة بالأنكوجين. مجتمعة ، تشير هذه النتائج إلى أن العجز السلوكي الناجم عن الإجهاد الاجتماعي يتوسط جزئياً من خلال التعديلات الجزيئية في mPFC التي تشمل ΔFosB و CCK من خلال الإسقاطات القشرية إلى هدف قشري متميزs.

رسم الخرائط على نطاق الدماغ لتحريض osFosB عن طريق الإجهاد الاجتماعي المزمن

قمنا أولاً بالتحري عن تحريض ΔFosB بواسطة كيمياء المناعة في التحكم ، الفئران الحساسة ، والمرنة ، بعد دورة من الإجهاد المزمن (10 d) الاجتماعي ، مع التركيز على مناطق الدماغ الأمامي والدماغ المتورطة سابقًا في استجابات الإجهاد. تم تحليل الحيوانات 24 h بعد حلقة الهزيمة الأخيرة. يستحث الإجهاد الاجتماعي المزمن ΔFosB في العديد من مناطق المخ مع أنماط متميزة لوحظت بين الفئران المرنة والقابلة للإصابة. كما هو موضح في الجدول 1 و الشكل 1Aوأظهرت IL ، BLA ، التلفيف المسنن من الحصين ، المخطط الظهري ، و NAc الأساسية تفعيل تفضيلية في الفئران مرنة. هذه النتائج في NAc تتفق مع النتائج المنشورة (Vialou et al.، 2010). في تباين لافت للنظر ، أظهرت الفئران الحساسة تحريضًا أكبر في PRL ، الحاجز الجانبي ، ونواة السرير من السطور الطرفية. أظهرت العديد من مناطق المخ تحريض ΔFosB قابل للمقارنة في الفئران الحساسة والمرنة. وشملت هذه القشرة المدارية الأمامية (OFC ، منطقة أخرى من PFC) ، قذيفة NAc ، الظهرية raphé ، والرمادي شبه المحيطة (PAG).

للتعرف على النوع الفرعي العصبي الذي يعرض تحريض ΔFosB في المناطق القشرية ، تعرضت الفئران GAD2-tdTomato لضغوط هزيمة اجتماعية مزمنة. immFosB مناعة في الفئران الحساسة كان غير قابل للكشف في الخلايا العصبية GABAergic (التين 1B) ، والذي يؤكد النتائج السابقة لتحريض محدد لـ ΔFosB في الخلايا العصبية الهرمية القشرية بعد أشكال أخرى من الإجهاد المزمن (Perrotti et al.، 2004). في الفئران السيطرة غير مهزوم ، كانت مستويات ΔFosB الأساسية عبر مناطق الدماغ مماثلة لتلك التي ذكرت في الدراسات السابقة (Perrotti et al.، 2004, 2008) مع مستويات القاعدية أعلى بكثير في NAc و المخطط الظهري مقارنة بأي منطقة أخرى ، مع استثناء واحد من التلفيف المسنن ، والتي أظهرت مستويات قابلة للمقارنة مع تلك الموجودة في مناطق القتال (الجدول 1).

osFosB في mPFC يعزز التعرض للإجهاد

لمتابعة هذه النتائج ، ركزنا على PRL لأننا أظهرنا سابقًا أن التنشيط البصري لهذه المنطقة قد مارس تأثيرات تشبه مضادات الاكتئاب في نموذج الهزيمة الاجتماعية (كوفينجتون وآخرون ، 2010). لاختبار النتائج الوظيفية لتحريض ΔFosB في هذه المنطقة من الدماغ ، قمنا بتعبير مفرط التعبير عن ΔFosB في PRL من فئران التحكم (التين 1C) وتعرضهم لدورة دون الحد الأدنى من الإجهاد الهزيمة الاجتماعية ، والتي لا تحفز تجنب الاجتماعية في الحيوانات الطبيعية. كان الإفراط في التعبير عن الفئران ΔFosB في PrL أكثر عرضة للهزيمة الاجتماعية من الفئران السيطرة حقن GFP من حيث أنها أظهرت سلوك تجنب الاجتماعية بعد هزيمة اجتماعية دون الحد الأدنى (التفاعل، F_(2,38) = 2.847، p > 0.05 ، التأثير الرئيسي للفيروس ، F_(2,38) = 6.013، p <0.05 ؛ اختبار آخر Bonferroni t = 2.447، p <0.05) (التين 1D). وأظهرت هذه الفئران أيضا زيادة الحركة في اختبار السباحة القسري يوم 1 (F_(2,31) = 6.448، p <0.05 ؛ اختبار آخر Bonferroni t = 3.518، p <0.05) (التين 1E) ، وهو تأثير عكس ذلك التي تنتجها الأدوية المضادة للاكتئاب. في المقابل ، لم يغير التعبير الزائد overFosB في PrL من عدة مقاييس أساسية لسلوك يشبه القلق ، أو تفضيل السكروز ، أو التفاعل الاجتماعي ، أو نشاط الحركي (التين 1F-J). تدعم هذه النتائج معًا الفرضية القائلة بأن الاستقراء الانتقائي لـ ΔFosB في PrL من الفئران الحساسة يساهم في التعرض للإجهاد وعواقبه الضارة. في المقابل ، لم يكن لإفراط في تعبير osFosB في منطقة أخرى من mPFC ، IL ، أي تأثير على السلوكيات العاطفية الأساسية أو على الاستجابات لضغوط الهزيمة الاجتماعية (التين 1D-J), في حين أن تعبير "فوسب" المفرط في الوسيط OFC يتجه نحو تعزيز المرونة لهزيمة اجتماعية مزمنة ، على الرغم من أن هذا التأثير لم يصل إلى دلالة إحصائية (التفاعل، F_(1,31) = 1.741، p > 0.05 ، التأثير الرئيسي لوقت التفاعل ، F_(1,31) = 14.170، p <0.05 ؛ اختبار آخر Bonferroni t = 3.860، p <0.05 ضمن مجموعة GFP ؛ t = 1.960، p <0.05 ضمن مجموعة ΔFosB ؛ تأثير الفيروس t = 2.447، p <0.05) (التين 1K).

ΔFosB يعزز تحريض CCKB في mPFC

هناك مجموعة كبيرة من الأدلة تدعم الفكرة القائلة بأن CCK ، وهو ببتيد عصبي وفير في الدماغ ، يلعب دورًا أساسيًا في الآليات البيولوجية العصبية للتوتر والقلق. (Rotzinger و Vaccarino ، 2003). على وجه الخصوص ، يرتبط إطلاق CCK في mPFC أثناء الضغط الاجتماعي لدى الفئران بالسلوكيات المرتبطة بالقلق (بيكر وآخرون ، 2001). على الرغم من أن تورط CCK في الاكتئاب البشري لا يزال غير واضح ، تشير الدلائل الحديثة إلى دورها في السلوك الشبيه بالاكتئاب الناجم عن الهزيمة في الفئران (بيكر وآخرون ، 2008). افترضنا بالتالي أن التعديلات في مستويات CCK أو مستقبلاتها CCKB (المعروف أيضًا باسم CCK2) في mPFC قد تساهم في الاختلافات بين الفئران الحساسة والمرنة. في 48 h بعد حلقة الهزيمة النهائية ، انخفضت مستويات CCKB mRNA في mPFC من الفئران المرنة فقط (F_(2,18) = 8.084، p <0.01 ؛ اختبار آخر Bonferroni ، t = 3.104، p <0.05 مقابل السيطرة ؛ t = 5.113، p <0.01 مقابل حساس) (التين 2A). لم يلاحظ أي اختلاف في مستويات CCK مرنا في الفئران عرضة أو مرنة (البيانات غير معروضة). لاحظنا زيادة في ΔFosB مستويات مرنا فقط في الفئران الحساسة بما يتفق مع بيانات البروتين المذكورة أعلاه (F_(2,18) = 5.246، p <0.01 ؛ اختبار آخر Bonferroni t = 3.336، p <0.05 مقابل حساس ؛ t تجربه بالعربي t₍₁₂₎ = 2.138، p <0.05 مقابل التحكم) (التين 2B). لأن ΔFosB ينظم نسخ العديد من الجينات (McClung و Nestler ، 2003; وينستانلي وآخرون ، 2007) ، نظرنا في إمكانية أنه قد ينظم تعبير CCKB مرنا. لمعالجة هذا السؤال ، قمنا أولاً بالإفراط في تعبير ΔFosB في PrL ووجدنا أن هذا التلاعب ينظم مستويات CCKB mRNA في هذه المنطقة (t₍₁₂₎ = 2.012، p <0.05 مقابل GFP) (التين 2C). ومن المثير للاهتمام ، وجدنا أيضا انخفاض في ج-فو مستويات مرنا بعد التعبير الزائد ΔFosB (t₍₁₁₎ = 3.382، p <0.01) (التين 2C). تيتشير نتائج هذه الدراسة أيضًا إلى أن تحريض ΔFosB في الفئران القابلة للإصابة بـ PRL هو آلية فعالة للإصابة عن طريق منع قمع CCKB المرئي في الفئران المرنة.

لزيادة تعزيز هذه الملاحظات ، قمنا بالإفراط في التعبير عن ΔJunD ، وهو شريك ملزم لـ ΔFosB يفتقر إلى مجال المعاملات الخاص به ، وبالتالي يعمل كخصم سلبي مسيطر ، وحدد تأثيره على تعبير CCKB الناجم عن الإجهاد. لقد أكدنا أن الإجهاد الاجتماعي المزمن قد زاد من مستويات بروتين CCKB في الفئران الحساسة (t تجربه بالعربي t₍₁₂₎ = 2.289، p <0.05 مقابل التحكم) (التين 2D,E). علاوة على ذلك ، تم حظر هذا الحث تمامًا من خلال التعبير المفرط لـ ΔJunD في هذه المنطقة (F_(2,20) = 6.306، p <0.01 ، اختبار آخر Bonferroni t = 3.615_, p <0.01) (التين 2D,E) ، ودعم الفرضية القائلة بأن ΔFosB يتوسط تعبير CCKB الناجم عن الإجهاد. علاوة على ذلك ، فإن الحصار المفروض على نشاط ΔFosB في PrL ، عبر تعبير unJunD المحلي ، عزز أيضًا المرونة لهزيمة الضغط (t تجربه بالعربي t₍₁₆₎ = 2.114، p = 0.05 مقابل التحكم) (التين 2F). الآلية الكامنة وراء downregulation CCKB في الفئران مرونة لا يزال يتعين توضيحها.

دور CCKB في المرونة والقابلية للتوتر

لاختبار مباشرة دور تنظيم CCKB في PRL في التوسط من القابلية للتأثر مقابل المرونة ، قمنا ببث مضادات مستقبلات CCKB الانتقائية CI-988 (10 ng) مباشرة في منطقة الدماغ من الفئران الحساسة. CI-988 يستنزف بشكل فعال مستقبلات CCKB في الجسم الحي لأنه يعرض التقارب النانوي والانتقائية العالية للنوع الفرعي لمستقبل CCKB (نوبل وآخرون ، 1999). أدى الحصار المفروض على نشاط CCKB إلى زيادة التفاعل الاجتماعي بقوة (التين 2G) (التفاعل، F_(1,20) = 7.795، p <0.05 ؛ دواء F_(1,20) = 5.38، p <0.05 ، اختبار آخر Bonferroni t = 3.615_, p <0.01). عكس التسريب CI-988 أيضًا النقص في تفضيل السكروز الذي لوحظ في الفئران المعرضة للإصابة (t₍₈₎ = 2.681، p <0.05) (التين 2H). تشير كل من النتائج السلوكية إلى أن الحصار المفروض على عمل CCK في PRL يؤدي إلى تأثيرات شبيهة بمضادات الاكتئاب. ومن المثير للاهتمام ، عندما تدار intraperitoneally ، كان CI-988 غير فعالة في عكس تجنب الاجتماعية (البيانات غير معروضة).

لاختبار العكس ، أن تنشيط CCKB في PRL يمكن أن يتوسط في تجنب الاجتماعية وتفضيل السكروز الناجم عن الإجهاد الاجتماعي المزمن الهزيمة ، درسنا تأثير التسريب المحلي من CCK-8 (10 ng) ، الشكل السائد من CCK في الدماغ على السلوكيات المرتبطة بالاكتئاب والقلق. تم اختيار جرعة الدواء على أساس النتائج السابقة في الأدب (De Witte et al.، 1987; Rotzinger و Vaccarino ، 2003; Zanoveli et al.، 2004). تعرضت الفئران إلى الإجهاد الاجتماعي دون الحد الأدنى 24 h قبل الاختبار السلوكي (التين 3A). كان CCK-8 ، الذي غرست 30 دقيقة قبل الاختبار ، كافياً للحث على تجنب اجتماعي في اختبار التفاعل الاجتماعي وكذلك انخفاض في الوقت الذي يقضيه في الذراعين المفتوحين في المتاهة الزائدة المرتفعة (SI: BLA ، والتفاعل ، F_(1,22) = 0.79، p > 0.05 ؛ التأثير الرئيسي للدواء ، F_(1,22) = 11.75، p <0.05 ؛ اختبار آخر Bonferroni t = 2.957_, p <0.05 ؛ غير متاح: التفاعل ، F_(1,26) = 6.688، p <0.05 ، اختبار آخر Bonferroni t = 2.816_, p <0.05 ؛ EPM: BLA ، تفاعل ، F_(1,22) = 8.0، p <0.01 ؛ اختبار آخر Bonferroni t = 2.509_, p <0.05 تأثير الدواء ؛ t = 2.528، p <0.05 تأثير الفيروس ؛ غير متوفر ، t تجربه بالعربي t₍₁₇₎ = 1.961؛ p <0.05 تأثير عقار داخل مجموعة eYFP) (التين 3B-E، اليسار). لم يلاحظ أي اختلافات في تفضيلات السكروز (التين 3F,G، اليسار). أخيرًا ، لم يكن لتسريب CCK-8 أي تأثير على سلوك (تفاعل اجتماعي زائد متاهة زائد) للفئران غير المهزومة الساذجة في هذه المقايسات (لا تظهر البيانات). تيتوضح نتائج هذه الدراسة أن الزيادة بوساطة ΔFosB في نشاط CCKB في PrL من الفئران الحساسة ، مقارنة مع الفئران المرنة ، تساهم في بعض حالات العجز السلوكي الناجم عن الإجهاد التي تظهرها هذه الحيوانات.

حظر التعرض الناجم عن CCK للإجهاد عن طريق تنشيط الإسقاطات القشرية ل BLA مقابل NAc

يرتبط النشاط العصبي المنخفض mPFC بالسلوكيات الشبيهة بالاكتئاب لدى الفئران ، مع التحفيز البصري للخلايا العصبية mPFC للفئران الحساسة التي تنتج تأثيرات شبيهة بمضادات الاكتئاب (كوفينجتون وآخرون ، 2010). لقد افترضنا أن CCK قد يعمل في PRL عن طريق تثبيط نشاط الخلايا العصبية وبالتالي التسبب في سلوك يشبه الاكتئاب. تمشيا مع هذه الفرضية ، لاحظنا انخفاض في ج-فو مستويات مرنا في PRL ردا على ضخ CCK في هذه المنطقة من الدماغ (t₍₁₃₎ = 2.235، p <0.05) (التين 3H).

افترضنا بعد ذلك أن التحفيز البصري للـ mPFC يمارس أعماله المضادة للاكتئاب من خلال معارضة تأثيرات CCK على النشاط العصبي. في اختبار هذه الفرضية ، قمنا بالتحقق من الهياكل تحت القشرية التي تتوسط في آثار تشبه عقاقير التكاثر المسببة للقلق والتشنج. مشروع الخلايا العصبية الهرمية من mPFC بشكل كبير إلى NAc و BLA ، وهما هيكل الحوفي المتورطين في الاستجابات السلوكية للإجهاد. تبين أن النشاط الذي تم تغييره في كلا منطقتي الدماغ يلعب دورًا أساسيًا في التعبير عن السلوكيات الشبيهة بالقلق والاكتئاب (Vialou et al.، 2010; تاي وآخرون ، 2011). لذلك ، قمنا باختبار ما إذا كان تحفيز توقعات glutamatergic من PrL إلى NAc أو BLA من شأنه أن يعارض الآثار الضارة الناجمة عن التسريب الميكروي CCK إلى PrL (التين 3A). لقد حقننا AAV-CaMKII-ChR2-EYFP ، أو AAV-CaMKII-EYFP كعنصر تحكم ، في PRL. ومن المعروف أن المروج CaMKII يستهدف التعبير الفيروسي للخلايا العصبية الهرمية glutamatergic في المناطق القشرية. ثم سمحنا بوقت كاف (أسابيع 6) لنقل الجينات المحورة إلى المحطات العصبية لهذه الخلايا العصبية الهرمية في NAc و BLA (التين 3I). تلقى الفئران هزيمة اجتماعية دون الحد الأدنى. 24 h في وقت لاحق ، لقد غرست CCK-8 في PRL ، وبعد 30 بعد ذلك ، تم قياس التفاعل الاجتماعي أثناء التحفيز البصري للأجهزة الطرفية للجلوتامات في NAc أو BLA. مباشرة بعد اختبار التفاعل الاجتماعي ، تم تقييم الفئران في متاهة زائد مرتفعة لتقييم السلوك المرتبطة بالقلق ومن ثم لتفضيل السكروز لتقييم anhedonia.

التحفيز البصري للتوقعات Prut glutamatergic ل NAc عكس تماما تجنب الاجتماعية الناجم عن intra-PrL CCK-8 (التفاعل ، F_(1,26) = 6.688، p <0.05 ، لا يوجد تأثير دوائي في مجموعة ChR2) (التين 3C). في المقابل ، لم يكن لهذا التحفيز PrL to NAc أي تأثير على السلوك الشبيه بالقلق كما تم قياسه في متاهة plus المرتفعة (التين 3E)؛ ومع ذلك ، زاد هذا التحفيز تفضيل السكروز مقارنة مع الفئران غير محفزة (التفاعل ، F_(1,20) = 5.77، p <0.05 ؛ اختبار آخر Bonferroni t = 2.998_, p <0.05 تأثير تحفيز داخل الحيوانات المعالجة بـ CCK-8) (التين 3G).

وشوهد نمط سلوكي مختلف للغاية مع التحفيز البصري للتوقعات Prut glutamatergic ل BLA. لم يمنع هذا التحفيز التجنب الاجتماعي الناجم عن التسريب intra-PrL CCK-8 (تفاعل ، F_(1,22) = 0.79، p > 0.05 ؛ التأثير الرئيسي للدواء ، F_(1,22) = 11.75، p <0.05 ؛ لا يوجد تأثير في المجموعة المحفزة ، t تجربه بالعربي t₍₁₂₎ = 2.054، p <0.05) (التين 3B). ومع ذلك ، فإن تحفيز مساهمي BLA مارس تأثيرًا يشبه مزيل القلق كما يتضح من زيادة الوقت الذي يقضيه في الأذرع المفتوحة للمتاهة الزائدة المرتفعة (تفاعل ، F_(1,22) = 8.0، p <0.01 ؛ اختبار آخر Bonferroni t = 2.528، p <0.05 تأثير الفيروس داخل المجموعات المعالجة بـ CCK-8) (التين 3D). لم يكن لتحفيز توقعات glutamatergic لـ BLA أي تأثير كبير على تفضيل السكروز (تفاعل ، F_(1,22) = 2.08، p > 0.05) (التين 3F).

osFosB: تعيين شبكة الضغط الحوفي ودورها في mPFC

تحدد الكيمياء المناعية osFosB الخلايا العصبية المتأثرة بالإجهاد المزمن باستبانة خلية وحيدة وتستخدم لرسم خرائط الدوائر العصبية الخاضعة للتنظيم (Perrotti et al.، 2004; Nikulina وآخرون ، 2008; ليمان وهيركنهام ، 2011). استخدمنا هذه المنهجية لإظهار أن إجهاد الهزيمة الاجتماعية المزمنة يحفز ΔFosB في العديد من مناطق المخ مع أنماط متميزة بين المجموعات المرنة والمعرضة ، مع بعض المناطق التي تظهر الاستقراء في الفئران المرنة فقط ، والبعض الآخر في الفئران الحساسة فقط ، ولا يزال البعض الآخر في كلتا الحالتين (الجدول 1). أظهر العمل السابق أن تحريض ΔFosB في NAc أو PAG البطني يعزز القدرة على التكيف مع الإجهاد المزمن ويساهم في الاستجابات المضادة للاكتئاب (بيرتون وآخرون ، 2007; Vialou et al.، 2010).

تحريض ΔFosB في PrL من الفئران الحساسة ، إلى جانب النتائج السابقة التي تفيد بأن التحفيز البصري لهذه المنطقة يؤدي إلى تأثيرات مضادة للاكتئاب (كوفينجتون وآخرون ، 2010), دفعنا لدراسة تأثير ΔFosB في هذه المنطقة القشرية. على عكس النتائج في NAc و PAG البطني ، وجدنا أن ΔFosB في PrL يعزز قابلية الإجهاد المزمن لهزيمة اجتماعية وينتج عنه تأثير مشابه للاكتئاب في اختبار السباحة القسري ، دون التأثير على السلوك الشبيه بالقلق أو تفضيلات السكروز. على النقيض من PrL ، لم نجد أي تأثير لظهور ΔFosB overexpression في IL القريب. وجدت دراسة حديثة أن مستويات مرتفعة من ΔFosB في IL في الفئران المرنة وتورطت هذه المنطقة دون الإقليمية في مقاومة الضغوط الاجتماعية (ليمان وهيركنهام ، 2011). وبالتالي ، هناك حاجة إلى مزيد من الدراسات لمعالجة الأدوار التفاضلية لهاتين المنطقتين mPFC ، اللتين أثبتتا أنهما ينتجان تأثيرات عكسية في المجالات السلوكية الأخرى (Sierra-Mercado et al.، 2011; Burgos-Robles et al.، 2013; ريتشارد وبيريدج ، 2013). لقد أبلغنا سابقًا أن الأشخاص المصابين بالاكتئاب يعرضون مستويات أقل من ΔFosB في NAc التي تم فحصها بعد الوفاة (Vialou et al.، 2010) ، ثلقد أظهرت مستويات أعلى من osFosB في PFC الظهرية (منطقة Brodmann 46) من البشر المصابين بالاكتئاب (Teyssier et al.، 2011). لم يتم فحص المناطق القشرية الأخرى في الدراسة الأخيرة. على أي حال ، تدعم هذه النتائج معًا التشوهات الخاصة بكل منطقة في تعبير ΔFosB في الاكتئاب البشري ، حيث يمارس عامل النسخ آثارًا مختلفة جدًا على التعرض للإجهاد. سيكون من المثير للاهتمام في الدراسات المستقبلية دراسة تأثير ΔFosB في العديد من مناطق الدماغ الأخرى حيث يتم إحداثه (الجدول 1) على استجابات الإجهاد.

تتمثل إحدى الآليات التي يمكن أن يسهم بها تحفيز osFosB في PrL في السلوك الشبيه بالاكتئاب عن طريق قمع نشاط PrL. ΔFosB قد ثبت لقمع ردود الغلوتامات AMPA ، و ج-فو التعبير ، في NAc الخلايا العصبية المتوسطة الشوكي (Renthal وآخرون ، 2008; Vialou et al.، 2010; Grueter et al.، 2013). وبالمثل ، وجدنا انخفاض في ج-فو التعبير بعد exFosB overexpression في PrL. وبالتالي ، يمكن أن يكون تحريض ΔFosB في PrL مسؤولاً عن انخفاض نشاط الخلايا العصبية الذي شوهد في هذه المنطقة بعد الإجهاد الاجتماعي المزمن. من المتوقع أن تؤدي هذه النغمة المنخفضة لـ PRL على أهدافها تحت القشرية ، مثل BLA و NAc ، إلى تعزيز التعبير عن الخوف وعدم القدرة على إطفاء الاستجابات العاطفية للتوتر (فاليس وآخرون ، 2008, 2009). علاوة على ذلك ، فإن آفات mPFC تحفز استجابات الإجهاد الحساسة والعجز في انقراض الخوف (هولسون ، 1986; سيلفا وآخرون، 1986; ديوريو وآخرون ، 1993; ميلاد وكويرك ، 2002) ، مما يشير إلى أن الضعف الناجم عن الإجهاد لـ mPFC ، والذي يتم التوسط فيه جزئيًا عن طريق تحفيز osFosB ، يمكن أن يسهم في الاكتئاب وغيره من الاضطرابات المرتبطة بالضغطChoi et al.، 2012).

دور CCK في التعرض للإجهاد

نحن نقدم دليلاً على أن مستقبل CCKB هو هدف لـ ΔFosB ، مثل أن تحريض ΔFosB في PrL من الفئران الحساسة فقط هو آلية واحدة من خلالها ΔFosB تمارس آثارها الشبيهة بالإحباط في هذه المنطقة. على الرغم من أن الإجراءات المحددة لـ CCK في دوائر mPFC تظل غير واضحة ، في القوارض يتم ترجمة CCK داخل interneurons GABAergic (سوموجي وآخرون ، 1984). يُعتقد أنه يوقف نشاط الخلايا العصبية الهرمية القشرية عن طريق تعزيز إطلاق GABA المحلي والعمل مباشرة على مستقبلات CCKB المعبر عنها بواسطة الخلايا العصبية الهرمية (Yaksh et al. ، 1987; Benoliel et al.، 1992; Pérez de la Mora et al.، 1993; Gallopin et al.، 2006). وبالتالي ، يمكن أن يسهم النقل العصبي CCKergic في انخفاض نشاط PRL المشار إليه أعلاه.

CCK هو وكيل anxiogenic ، مع الإدارة المنهجية للناهضات CCKB حمل الذعر في المتطوعين الأصحاء. المرضى الذين يتعرضون لنوبات الذعر يصبحون مفرط الحساسية بعد تعرض CCK (دي مونتيني ، 1989; Bradwejn et al.، 1991). أكدت العديد من الدراسات آثار CCK المسببة للقلق في القوارض (Rotzinger و Vaccarino ، 2003). يرتبط إطلاق CCK في mPFC أثناء إجهاد الهزيمة في الفئران بالسلوكيات المرتبطة بالقلق (بيكر وآخرون ، 2001)؛ لم تكن متباينة المناطق PRL و IL دون الإقليمية في هذه الدراسة. في الآونة الأخيرة ، أدى الحصار النظامي المزمن لـ CCKB مع CI-988 إلى التأثيرات الشبيهة بمضادات الاكتئاب في الفئران (بيكر وآخرون ، 2008). CI-988 تطبيع وقت الجمود في اختبار السباحة القسري. كما أنه يمنع فرط النشاط محور الغدة النخامية ، الغدة الكظرية ، وانخفاض حجم الحصين وانتشار الخلايا ، وخفض تفضيل السكروز التي عادة ما تثيرها الهزيمة الاجتماعية. هنا ، نؤكد هذه النتائج من خلال إظهار تأثير يشبه مضادات الاكتئاب من CI-988 التي غرست في PRL من الفئران الحساسة ، على الرغم من أن حقنة واحدة النظامية لم تحاكي هذا التأثير.

بالإضافة إلى الإجراءات الحادة من CCK في PrL ، حددنا مستويات انخفاض CCKB مرنا في الفئران مرونة ، والتي يمكن أن تكون التكيف الجزيئي الكامنة وراء المرونة. في الواقع ، تشكل التغييرات في لهجة CCKergic ، وتحديداً مستويات CCKB ، آلية مهمة للتعبير عن القلق. تُظهر الفئران المعدلة وراثياً التي تزيد من تركيز CCKB في الدماغ الأمامي استجابات القلق والخوف المتزايدة (تشن وآخرون ، 2006). قد يساهم اكتشافنا لمستويات CCKB المتغيرة بين الفئران المرنة والمعرضة للإصابة في الاختلافات المظهرية في القلق والسلوك الشبيه بالاكتئاب. هنا ، نوضح PrL كركيزة تشريحية مهمة للتأثيرات المسببة للقلق والمضادة للاكتئاب لـ CCK في سياق الإجهاد الاجتماعي. ومع ذلك ، تشارك العديد من مناطق الدماغ الأخرى في الإجراءات السلوكية لـ CCK ، بما في ذلك BLA و hippocampus و NAc و PAG (De Witte et al.، 1987; Belcheva et al.، 1994; نوبل وروكس ، 1999; Zanoveli et al.، 2004; Rezayat et al.، 2005). أيضا ، وجدنا زيادة في مستويات البروتين CCKB ، ولكن ليس مستويات مرنا ، في mPFC من الحيوانات الحساسة. تؤكد هذه النتائج أنه على الرغم من أن مستويات مرنا غالباً ما ترتبط بمستويات البروتين ، إلا أن هذا ليس هو الحال بالضرورة (جيغي وآخرون ، 1999).

تُظهر تجاربنا الوراثية الضوئية أن زيادة نشاط الإسقاطات الغلوتاماتية من PrL إلى NAc أو BLA يستنزف تأثيرات CCK في PrL. هناك حاجة إلى مزيد من الدراسات لإثبات أن هذا التأثير من التحفيز البصري يتم بوساطة نفس الخلايا العصبية PrL التي تسيطر عليها CCK. ومن المثير للاهتمام ، أن بياناتنا تكشف عن أدوار مميزة لهاتين الدوائر الصغيرة في التوسط في مجالات مختلفة من التشوهات السلوكية. يتحكم إسقاط الكورتيكو NAc في الأندلس والمكافأة ؛ حقيقة أنه ينظم تجنب الاجتماعية يؤكد أن هذا أعراض هو أكثر من انعكاس لانخفاض الدافع والمكافأة على السلوك الاجتماعي وليس من القلق الاجتماعي المتزايد. يتوافق هذا الاستنتاج مع عدم قدرة البنزوديازيبينات على تصحيح هذه الحالة غير الطبيعية (بيرتون وآخرون ، 2006) ، ومع التظاهر الأخير أن تحفيز mPFC لل NAc يزيد المكافأة والدوافع للعقاقير المخدرة (بريت وآخرون ، 2012). في المقابل ، يتحكم إسقاط الكورتيكو- BLA في الأعراض المرتبطة بالقلق ، بما يتوافق مع المؤلفات الكبيرة في القوارض والبشر (انظر أعلاه).

في النهاية، تحدد نتائج هذه الدراسة وجود نمط من مناطق الدماغ الحوفي المتورطة في الحيوانات الحساسة والمرنة ، وإظهار التعديلات في PRL التي تعزز القابلية للتأثر. تتضمن هذه التعديلات تحريض ΔFosB وتحريضه لمستقبل CCKB. في المقابل ، يشجع الحصار المفروض على إجراءات CCK في PRL التأثيرات المضادة للاكتئاب ومزيل القلق. نحن أيضًا نضع الأهداف دون القشرية لهذه العصبونات الهرمية القشرية التي تتوسط في هذه الإجراءات ، مع وجود دائرة قشرية - NAc ضرورية للسلوكيات المرتبطة بالاكتئاب ، ودائرة قشرية - BLA ضرورية للسلوكيات المرتبطة بالقلق. في حين أن الدراسات السريرية لمضادات CCKB في مرضى الاكتئاب في 1990s لم تسفر عن نتائج واعدة ، تشير النتائج الحالية إلى قيمة إعادة النظر في الإمكانات العلاجية لمثل هذه العوامل في مجموعات فرعية من المرضى المعرضين لمستويات عالية من الإجهاد.

تم دعم هذا العمل من قبل المعهد الوطني للصحة العقلية (EJN) ومؤسسة أبحاث الدماغ والسلوك ، التحالف الوطني لبحوث الفصام والاكتئاب ، جائزة الباحث الشاب إلى VV

الكتاب تعلن أي المصالح المالية المتنافسة.

• أكراف الأول ، مارون م. دور دارة القشرة المخية الأمامية الأمامية في تأثير الإجهاد على انقراض الخوف. العصبية بلاست. 2007، 2007: 30873. دوى: 10.1155 / 2007 / 30873. [بك المادة الحرة] [مجلات] [الصليب المرجع]
• Barbas H ، Blatt GJ. تستهدف إسقاطات الحصين المحددة طبوغرافيا مناطق الفص الجبهي المتميزة وظيفيا في قرد الريس. قرن آمون. 1995، 5: 511-533. دوى: 10.1002 / hipo.450050604. [مجلات] [الصليب المرجع]
• Becker C، Thièbot MH، Touitou Y، Hamon M، Cesselin F، Benoliel JJ. تعزيز مستويات القشرية خارج الخلية من مادة تشبه الكوليستوكسينين في نموذج لتوقع الهزيمة الاجتماعية في الفئران. J Neurosci. 2001، 21: 262-269. [مجلات]
• Becker C، Zeau B، Rivat C، Blugeot A، Hamon M، Benoliel JJ. تكرار التغيرات السلوكية والبيولوجية الناجمة عن الهزيمة الاجتماعية الناجمة عن الهزيمة في الفئران: تورط كوليسيستوكينين. مول الطب النفسي. 2008، 13: 1079-1092. doi: 10.1038 / sj.mp.4002097. [مجلات] [الصليب المرجع]
• Belcheva I و Belcheva S و Petkov VV و Petkov VD. التباين في الاستجابات السلوكية للكوليستيوكينين microinjected في نواة الفئران تتكوم واللوزة. الفارماكولوجيا العصبية. 1994، 33: 995-1002. doi: 10.1016 / 0028-3908 (94) 90158-9. [مجلات] [الصليب المرجع]
• Benoliel JJ ، Bourgoin S ، Mauborgne A ، Pohl M ، Legrand JC ، Hamon M ، Cesselin F. GABA ، التي تعمل في كل من مستقبلات GABAA و GABAB ، تمنع إطلاق المواد الشبيهة بالكلوكستوكينين من الحبل الشوكي الفئران في المختبر. الدماغ الدقة. 1992، 590: 255-262. doi: 10.1016 / 0006-8993 (92) 91103-L. [مجلات] [الصليب المرجع]
• Berton O، McClung CA، Dileone RJ، Krishnan V، Renthal W، Russo SJ، Graham D، Tsankova NM، Bolanos CA، Rios M، Monteggia LM، Self DW، Nestler EJ. دور أساسي من BDNF في مسار الدوبامين mesolimbic في الإجهاد الهزيمة الاجتماعية. علم. 2006، 311: 864-868. doi: 10.1126 / science.1120972. [مجلات] [الصليب المرجع]
• Berton O، Covington HE، 3rd، Ebner K، Tsankova NM، Carle TL، Ulery P، Bhonsle A، Barrot M، Krishnan V، Singewald GM، Singewald N، Birnbaum S، Neve RL، Nestler EJ. إن تحريض δFosB باللون الرمادي المحيط بالإجهاد يشجع على استجابات مواجهة نشطة. الخلايا العصبية. 2007، 55: 289-300. doi: 10.1016 / j.neuron.2007.06.033. [مجلات] [الصليب المرجع]
• Bewernick BH، Hurlemann R، Matusch A، Kayser S، Grubert C، Hadrysiewicz B، Axmacher N، Lemke M، Cooper-Mahkorn D، Cohen MX، Brockmann H، Lenartz D، Sturm V، Schlaepfer TE. Nucleus تتراكم تحفيز الدماغ العميق يقلل من معدلات الاكتئاب والقلق في الاكتئاب المقاوم للعلاج. بيول الطب النفسي. 2010، 67: 110-116. doi: 10.1016 / j.biopsych.2009.09.013. [مجلات] [الصليب المرجع]
• Bradwejn J، Koszycki D، Shriqui C. حساسية معززة لرابع الببتيد كولوكسيستوكينين في اضطرابات الهلع: النتائج السريرية والسلوكية. القوس العام للطب النفسي. 1991، 48: 603-610. دوى: 10.1001 / archpsyc.1991.01810310021005. [مجلات] [الصليب المرجع]
• بريمنر دينار. هل التوتر يدمر العقل؟ بيول الطب النفسي. 1999، 45: 797-805. doi: 10.1016 / S0006-3223 (99) 00009-8. [مجلات] [الصليب المرجع]
• بريمنر دينار. الإجهاد المؤلم: التأثيرات على الدماغ. حوارات كلين Neurosci. 2006، 8: 445-461. [بك المادة الحرة] [مجلات]
• بريمنر دينار. التصوير العصبي في اضطرابات ما بعد الصدمة وغيرها من الاضطرابات المرتبطة بالتوتر. تصوير الأعصاب Clin North Am. 2007، 17: 523-538. doi: 10.1016 / j.nic.2007.07.003. [بك المادة الحرة] [مجلات] [الصليب المرجع]
• Britt JP، Benaliouad F، McDevitt RA، Stuber GD، Wise RA، Bonci A. Synaptic and profile profile of the glutamatergic المدخلات إلى النواة المتكئة. الخلايا العصبية. 2012، 76: 790-803. doi: 10.1016 / j.neuron.2012.09.040. [بك المادة الحرة] [مجلات] [الصليب المرجع]
• Burgos-Robles A، Bravo-Rivera H، Quirk GJ. تشير الخلايا العصبية المسببة للانزلاق والاحتكاك إلى جوانب مميزة من السلوك الفعال للشهية. بلوس واحد. 2013، 8: e57575. doi: 10.1371 / journal.pone.0057575. [بك المادة الحرة] [مجلات] [الصليب المرجع]
• Chen Q ، Nakajima A ، Meacham C ، Tang YP. تشكل نغمة المرارة المرتفعة المرتفعة آلية جزئية / عصبية مهمة للتعبير عن القلق في الماوس. Proc Natl Acad Sci US A. 2006؛ 103: 3881 – 3886. doi: 10.1073 / pnas.0505407103. [بك المادة الحرة] [مجلات] [الصليب المرجع]
• Choi DC، Gourley SL، Ressler KJ. ينظم إشارات BDNF و TrkB Prelimbic الدمج بين التعلم العاطفي والشاق. ترجمة الطب النفسي. 2012، 2: e205. doi: 10.1038 / tp.2012.128. [بك المادة الحرة] [مجلات] [الصليب المرجع]
• Christoffel DJ، Golden SA، Dumitriu D، Robison AJ، Janssen WG، Ahn HF، Krishnan V، Reyes CM، Han MH، Ables JL، Eisch AJ، Dietz DM، Ferguson D، Neve RL، Greengard P، Kim Y، Morrison JH ، روسو SJ. ينظم IκB كيناز اللدونة المتشابكة والسلوكية الناتجة عن الهزيمة الاجتماعية. J Neurosci. 2011، 31: 314-321. دوى: 10.1523 / JNEUROSCI.4763-10.2011. [بك المادة الحرة] [مجلات] [الصليب المرجع]
• Covington HE، 3rd، Kikusui T، Goodhue J، Nikulina EM، Hammer RP، Jr، Miczek KA. إجهاد هزيمة اجتماعي موجز: آثار طويلة الأمد على تعاطي الكوكايين أثناء تعبير الشراهة عند المزيج من الشراهة و zif268 في اللوزة وقشرة الفص الجبهي. Neuropsychopharmacology. 2005، 30: 310-321. doi: 10.1038 / sj.npp.1300587. [مجلات] [الصليب المرجع]
• Covington HE، 3rd، Lobo MK، Maze I، Vialou V، Hyman JM، Zaman S، LaPlant Q، Mouzon E، Ghose S، Tamminga CA، Neve RL، Deisseroth K، Nestler EJ. تأثير مضاد للاكتئاب من التحفيز البصري للقشرة الفص الجبهي الإنسي. J Neurosci. 2010، 30: 16082-16090. دوى: 10.1523 / JNEUROSCI.1731-10.2010. [بك المادة الحرة] [مجلات] [الصليب المرجع]
• Covington HE، 3rd، Maze I، Sun H، Bomze HM، DeMaio KD، Wu EY، Dietz DM، Lobo MK، Ghose S، Mouzon E، Neve RL، Tamminga CA، Nestler EJ. دور مثيلة هيستون المثبطة في التعرض الناجم عن الكوكايين للإجهاد. الخلايا العصبية. 2011، 71: 656-670. doi: 10.1016 / j.neuron.2011.06.007. [بك المادة الحرة] [مجلات] [الصليب المرجع]
• يستحث de Montigny C. Cholecystokinin tetrapeptide هجمات شبيهة بالهلع لدى المتطوعين الأصحاء: النتائج الأولية. القوس العام للطب النفسي. 1989، 46: 511-517. دوى: 10.1001 / archpsyc.1989.01810060031006. [مجلات] [الصليب المرجع]
• De Witte P، Heidbreder C، Roques B، Vanderhaeghen JJ. التأثيرات المعاكسة لكوليسيستوكينين أوكتيببتيد (CCK-8) ورابع الببتيد (CCK-4) بعد الحقن في الجزء الذيلي من النواة تتراكم أو في جزءها المنقار والبطينات الدماغية. Neurochem Int. 1987، 10: 473-479. doi: 10.1016 / 0197-0186 (87) 90074-X. [مجلات] [الصليب المرجع]
• Diorio D ، Viau V ، Meaney MJ. دور قشرة الفص الجبهي الإنسي (التلفيف الحزامي) في تنظيم استجابات الغدة النخامية تحت الغدة الكظرية على الإجهاد. J Neurosci. 1993، 13: 3839-3847. [مجلات]
• Drevets WC. تصوير الأعصاب والدراسات العصبية للاكتئاب: الآثار المترتبة على الميزات المعرفية والعاطفية لاضطرابات المزاج. Curr Opin نيوروبول. 2001، 11: 240-249. doi: 10.1016 / S0959-4388 (00) 00203-8. [مجلات] [الصليب المرجع]
• Fales CL، Barch DM، Rundle MM، Mintun MA، Snyder AZ، Cohen JD، Mathews J، Sheline YI. تغيير معالجة التداخل العاطفي في دوائر الدماغ العاطفية والتحكم المعرفي في الاكتئاب الشديد. بيول الطب النفسي. 2008، 63: 377-384. doi: 10.1016 / j.biopsych.2007.06.012. [بك المادة الحرة] [مجلات] [الصليب المرجع]
• Fales CL، Barch DM، Rundle MM، Mintun MA، Mathews J، Snyder AZ، Sheline YI. العلاج المضادة للاكتئاب تطبيع فرط النشاط في قشرة الفص الجبهي الظهرية أثناء معالجة التداخل العاطفي في الاكتئاب الشديد. J تؤثر على Disord. 2009، 112: 206-211. doi: 10.1016 / j.jad.2008.04.027. [بك المادة الحرة] [مجلات] [الصليب المرجع]
• Feder A، Nestler EJ، Charney DS. علم النفس وعلم الوراثة الجزيئي من المرونة. نات ريف نيوروسي. 2009، 10: 446-457. دوى: 10.1038 / nrn2649. [بك المادة الحرة] [مجلات] [الصليب المرجع]
• Gallopin T و Geoffroy H و Rossier J و Lambolez B. المصادر القشرية لـ CRF و NKB و CCK وتأثيراتها على الخلايا الهرمية في القشرة المخية الحديثة. Cereb Cortex. 2006، 16: 1440-1452. Doi: 10.1093 / cercor / bhj081. [مجلات] [الصليب المرجع]
• Grubert C، Hurlemann R، Bewernick BH، Kayser S، Hadrysiewicz B، Axmacher N، Sturm V، Schlaepfer TE. السلامة النفسية العصبية للنواة تتسبب في تحفيز الدماغ العميق للاكتئاب الشديد: آثار تحفيز 12 الشهر. العالم J Biol الطب النفسي. 2011، 12: 516-527. دوي: 10.3109 / 15622975.2011.583940. [مجلات] [الصليب المرجع]
• Grueter BA، Robison AJ، Neve RL، Nestler EJ، Malenka RC. ΔFosB ينظم بشكل تفاضلي النواة تتراكم وظيفة المسار المباشر وغير المباشر. Proc Natl Acad Sci US A. 2013؛ 110: 1923 – 1928. doi: 10.1073 / pnas.1221742110. [بك المادة الحرة] [مجلات] [الصليب المرجع]
• Gygi SP ، Rochon Y ، Franza BR ، Aebersold R. العلاقة بين البروتين و mRNA وفرة في الخميرة. مول خلية بيول. 1999، 19: 1720-1730. [بك المادة الحرة] [مجلات]
• Heidbreder CA، Groenewegen HJ. القشرة الفص الجبهي الإنسي في الفئران: دليل على التمييز الظهري البطني على أساس الخصائص الوظيفية والتشريحية. Neurosci Biobehav Rev. 2003؛ 27: 555 – 579. doi: 10.1016 / j.neubiorev.2003.09.003. [مجلات] [الصليب المرجع]
• هولسون RR. الآفات القشرية الفصامية الأمامية والخشونة عند الفئران: 1. التفاعل مع المنبهات الشريرة. Physiol Behav. 1986، 37: 221-230. doi: 10.1016 / 0031-9384 (86) 90224-6. [مجلات] [الصليب المرجع]
• Keedwell PA، Andrew C، Williams SC، Brammer MJ، Phillips ML. ترتبط العصبية من anhedonia في اضطراب الاكتئاب الشديد. بيول الطب النفسي. 2005، 58: 843-853. doi: 10.1016 / j.biopsych.2005.05.019. [مجلات] [الصليب المرجع]
• كينيدي SH ، Giacobbe P. علاج الاكتئاب مقاومة: التقدم في العلاجات الجسدية. آن كلين الطب النفسي. 2007، 19: 279-287. دوي: 10.1080 / 10401230701675222. [مجلات] [الصليب المرجع]
• Kennedy SH، Evans KR، Krüger S، Mayberg HS، Meyer JH، McCann S، Arifuzzman AI، Houle S، Vaccarino FJ. التغيرات في استقلاب الجلوكوز في المخ الإقليمي المقاسة باستخدام التصوير المقطعي بالإصدار البوزيتروني بعد علاج الباروكستين للاكتئاب الشديد. أنا ي الطب النفسي. 2001، 158: 899-905. doi: 10.1176 / appi.ajp.158.6.899. [مجلات] [الصليب المرجع]
• Krishnan V، Han MH، Graham DL، Berton O، Renthal W، Russo SJ، Laplant Q، Graham A، Lutter M، Lagace DC، Ghose S، Reister R، Tannous P، Green TA، Neve RL، Chakravarty S، Kumar A ، Eisch AJ ، Self DW ، Lee FS ، et al. التعديلات الجزيئية الكامنة وراء الحساسية ومقاومة الهزيمة الاجتماعية في مناطق مكافأة الدماغ. زنزانة. 2007، 131: 391-404. doi: 10.1016 / j.cell.2007.09.018. [مجلات] [الصليب المرجع]
• كريشنان الخامس ، نستله إي جيه. البيولوجيا العصبية الجزيئية للاكتئاب. طبيعة. 2008، 455: 894-902. دوى: 10.1038 / nature07455. [بك المادة الحرة] [مجلات] [الصليب المرجع]
• Lehmann ML، Herkenham M. يوفر التخصيب البيئي مرونة في التغلب على الهزيمة الاجتماعية من خلال مسار تشريحي عصبي غير معتمد على القشرة. J Neurosci. 2011، 31: 6159-6173. دوى: 10.1523 / JNEUROSCI.0577-11.2011. [بك المادة الحرة] [مجلات] [الصليب المرجع]
• Leistedt SJ و Linkowski P. Brain والشبكات والاكتئاب والمزيد. Eur Neuropsychopharmacol. 2013، 23: 55-62. doi: 10.1016 / j.euroneuro.2012.10.011. [مجلات] [الصليب المرجع]
• Mayberg HS، Lozano AM، Voon V، McNeely HE، Seminowicz D، Hamani C، Schwalb JM، Kennedy SH. تحفيز الدماغ العميق لعلاج الاكتئاب المقاوم. الخلايا العصبية. 2005، 45: 651-660. doi: 10.1016 / j.neuron.2005.02.014. [مجلات] [الصليب المرجع]
• Maze I، Covington HE، 3rd، Dietz DM، LaPlant Q، Renthal W، Russo SJ، Mechanic M، Mouzon E، Neve RL، Haggarty SJ، Ren Y، Sampath SC، Hurd YL، Greengard P، Tarakhovsky A، Schaefer A، Nestler EJ. الدور الأساسي للهيستون ميثيل ترانسفيراز G9a في اللدونة التي يسببها الكوكايين. علم. 2010، 327: 213-216. doi: 10.1126 / science.1179438. [بك المادة الحرة] [مجلات] [الصليب المرجع]
• مكلونج CA ، Nestler EJ. تنظيم التعبير الجيني ومكافأة الكوكايين من قبل CREB و DeltaFosB. نات نيوروسي. 2003، 6: 1208-1215. doi: 10.1038 / nn1143. [مجلات] [الصليب المرجع]
• ميلاد السيد ، Quirk GJ. الخلايا العصبية في القشرة الفص الجبهي الإنسي الذاكرة تخشى الانقراض. طبيعة. 2002، 420: 70-74. دوى: 10.1038 / nature01138. [مجلات] [الصليب المرجع]
• Nahas Z، Anderson BS، Borckardt J، Arana AB، George MS، Reeves ST، Takacs I. Bocal epidural prefrontal cortical stimulation for الاكتئاب المقاوم للعلاج. بيول الطب النفسي. 2010، 67: 101-109. doi: 10.1016 / j.biopsych.2009.08.021. [بك المادة الحرة] [مجلات] [الصليب المرجع]
• Nikulina EM، Arrillaga-Romany I، Miczek KA، Hammer RP.، Jr تغيير طويل الأمد في الهياكل القشرية الدماغية بعد الإجهاد المتكرر للهزيمة الاجتماعية في الفئران: مسار زمني لمستقبلات mu-opioid mRNA و FosB / DeltaFosB immunoreactivity. Eur J Neurosci. 2008، 27: 2272-2284. doi: 10.1111 / j.1460-9568.2008.06176.x. [بك المادة الحرة] [مجلات] [الصليب المرجع]
• Noble F، Roques BP. مستقبلات CCK-B: الكيمياء ، البيولوجيا الجزيئية ، الكيمياء الحيوية وعلم الصيدلة. بروغ نيوروبول. 1999، 58: 349-379. doi: 10.1016 / S0301-0082 (98) 00090-2. [مجلات] [الصليب المرجع]
• Noble F، Wank SA، Crawley JN، Bradwejn J، Seroogy KB، Hamon M، Roques BP. الاتحاد الدولي لعلم الصيدلة: الحادي والعشرون. هيكل ، وتوزيع ، ووظائف مستقبلات cholecystokinin. Pharmacol Rev. 1999؛ 51: 745-781. [مجلات]
• Pérez de la Mora M، Hernandez-Gómez AM، Méndez-Franco J، Fuxe K. Cholecystokinin-8 يزيد K (+) - أثار³H] إطلاق غاما أمينوبوتريك في شرائح من مناطق الدماغ المختلفة. Eur J Pharmacol. 1993، 250: 423-430. doi: 10.1016 / 0014-2999 (93) 90029-H. [مجلات] [الصليب المرجع]
• Perrotti LI، Hadeishi Y، Ulery PG، Barrot M، Monteggia L، Duman RS، Nestler EJ. تحريض δFosB في هياكل المخ المرتبطة بالمكافأة بعد الإجهاد المزمن. J Neurosci. 2004، 24: 10594-10602. دوى: 10.1523 / JNEUROSCI.2542-04.2004. [مجلات] [الصليب المرجع]
• Perrotti LI، Weaver RR، Robison B، Renthal W، Maze I، Yazdani S، Elmore RG، Knapp DJ، Selley DE، Martin BR، Sim-Selley L، Bachtell RK، Self DW، Nestler EJ. أنماط مميزة لتحريض DeltaFosB في الدماغ عن طريق تعاطي المخدرات. تشابك عصبى. 2008، 62: 358-369. دوى: 10.1002 / syn.20500. [بك المادة الحرة] [مجلات] [الصليب المرجع]
• Radley JJ، Rocher AB، Miller M، Janssen WG، Liston C، Hof PR، McEwen BS، Morrison JH. الإجهاد المتكرر يسبب فقدان العمود الفقري شجيري في القشرة الفص الجبهي الإنسي. Cereb Cortex. 2006، 16: 313-320. دوي: 10.1093 / cercor / bhi104. [مجلات] [الصليب المرجع]
• Renthal W ، Carle TL ، Maze I ، Covington HE ، 3rd ، Truong HT ، Alibhai I ، Kumar A ، Montgomery RL ، Olson EN، Nestler EJ. يتوسط Delta FosB التحسس اللاجيني للجين c-fos بعد التعرض للأمفيتامين المزمن. J Neurosci. 2008، 28: 7344-7349. دوى: 10.1523 / JNEUROSCI.1043-08.2008. [بك المادة الحرة] [مجلات] [الصليب المرجع]
• Rezayat M، Roohbakhsh A، Zarrindast MR، Massoudi R، Djahanguiri B. Cholecystokinin and GABA تفاعل في الحصين الظهرية من الفئران في اختبار زائد زائد متاهة من القلق. Physiol Behav. 2005، 84: 775-782. doi: 10.1016 / j.physbeh.2005.03.002. [مجلات] [الصليب المرجع]
• Richard JM، Berridge KC. قشرة الفص الجبهي تعدل الرغبة والرهبة الناتجة عن النواة تتسبب في اضطراب الغلوتامات. بيول الطب النفسي. 2013، 73: 360-370. doi: 10.1016 / j.biopsych.2012.08.009. [بك المادة الحرة] [مجلات] [الصليب المرجع]
• Rotzinger S، Vaccarino FJ. الأنواع الفرعية لمستقبلات Cholecystokinin: دور في تعديل السلوكيات المرتبطة بالقلق والمكافأة في النماذج الحيوانية. ي الطب النفسي Neurosci. 2003، 28: 171-181. [بك المادة الحرة] [مجلات]
• Schlaepfer TE، Cohen MX، Frick C، Kosel M، Brodesser D، Axmacher N، Joe AY، Kreft M، Lenartz D، Sturm V. التحفيز العميق للمخ لمكافأة الدوائر الكهربائية يخفف من الإيثيدونيا في الاكتئاب الشديد. Neuropsychopharmacology. 2008، 33: 368-377. doi: 10.1038 / sj.npp.1301408. [مجلات] [الصليب المرجع]
• Sierra-Mercado D، Padilla-Coreano N، Quirk GJ. الأدوار القابلة للانفصال عن القشرية المخاطئة والضعيفة ، الحصين البطني ، واللوزة الجانبية السفلية في التعبير عن انقراض الخوف المشروط وانقراضه. Neuropsychopharmacology. 2011، 36: 529-538. doi: 10.1038 / npp.2010.184. [بك المادة الحرة] [مجلات] [الصليب المرجع]
• Silva MG، Boyle MA، Finger S، Numan B، Bouzrara AA، Almli CR. الآثار السلوكية للآفات الكبيرة والصغيرة من القشرة الأمامية الفأر الإنسي. إكسب الدماغ الدقة. 1986، 65: 176-181. [مجلات]
• Somogyi P، Hodgson AJ، Smith AD، Nunzi MG، Gorio A، Wu JY. مجموعات مختلفة من الخلايا العصبية GABAergic في القشرة البصرية وحصن القط تحتوي على مادة سوماتوستاتين أو كوليسستوكينين مناعة. J Neurosci. 1984، 4: 2590-2603. [مجلات]
• Surget A، Tanti A، Leonardo ED، Laugeray A، Rainer Q، Touma C، Palme R، Griebel G، Ibarguen-Vargas Y، Hen R، Belzung C. Anti-الاكتئاب تجند خلايا عصبية جديدة لتحسين تنظيم استجابة الإجهاد. مول الطب النفسي. 2011، 16: 1177-1188. دوى: 10.1038 / mp.2011.48. [بك المادة الحرة] [مجلات] [الصليب المرجع]
• Taniguchi H، He M، Wu P، Kim S، Paik R، Sugino K، Kvitsiani D، Fu Y، Lu J، Lin Y، Miyoshi G، Shima Y، Fishell G، Nelson SB، Huang ZJ. مورد لخطوط تشغيل Cre للاستهداف الوراثي للخلايا العصبية GABAergic في القشرة الدماغية. الخلايا العصبية. 2011، 71: 995-1013. doi: 10.1016 / j.neuron.2011.07.026. [بك المادة الحرة] [مجلات] [الصليب المرجع]
• Teyssier JR ، Ragot S ، Chauvet-Gélinier JC ، Trojak B ، Bonin B. تنشيط نمط التعبير الجيني المعتمد على DeltaFOSB في القشرة الظهرية الأمامية الأمامية للمرضى الذين يعانون من اضطراب الاكتئاب الشديد. J تؤثر على Disord. 2011، 133: 174-178. doi: 10.1016 / j.jad.2011.04.021. [مجلات] [الصليب المرجع]
• Tsankova NM، Berton O، Renthal W، Kumar A، Neve RL، Nestler EJ. التنظيم المستمر للكروماتين الحصين في نموذج الماوس من الاكتئاب والعمل المضاد للاكتئاب. نات نيوروسي. 2006، 9: 519-525. doi: 10.1038 / nn1659. [مجلات] [الصليب المرجع]
• TY KM ، براكاش آر ، كيم سي ، فينو لي ، جروسينك إل ، زارابي إتش ، تومسون كيه آر ، جرادينارو الخامس ، راماكريشنان سي ، دييسيروث ك. أميجدالا دارات تتوسط السيطرة العكسية ثنائية الاتجاه للقلق. طبيعة. 2011، 471: 358-362. دوى: 10.1038 / nature09820. [بك المادة الحرة] [مجلات] [الصليب المرجع]
• Vialou V، Robison AJ، Laplant QC، Covington HE، 3rd، Dietz DM، Ohnishi YN، Mouzon E، Rush AJ، 3rd، Watts EL، Wallace DL، Iñiguez SD، Ohnishi YH، Steiner MA، Warren BL، Krishnan V، Bolaños CA ، Neve RL ، Ghose S ، Berton O ، Tamminga CA ، et al. يتوسط DeltaFosB في دوائر مكافأة الدماغ القدرة على التكيف مع الإجهاد والاستجابات المضادة للاكتئاب. نات نيوروسي. 2010، 13: 745-752. doi: 10.1038 / nn.2551. [بك المادة الحرة] [مجلات] [الصليب المرجع]
• Vogt BA، Finch DM، Olson CR. عدم التجانس الوظيفي في القشرة الحزامية: المناطق التقييمية التنفيذية والخلفية الأمامية. Cereb Cortex. 1992، 2: 435-443. doi: 10.1093 / cercor / 2.6.435-a. [مجلات] [الصليب المرجع]
• Wilkinson MB، Xiao G، Kumar A، LaPlant Q، Renthal W، Sikder D، Kodadek TJ، Nestler EJ. العلاج Imipramine والمرونة يحمل تنظيم الكروماتين مماثلة في نواة الماوس تتراكم في نماذج الاكتئاب. J Neurosci. 2009، 29: 7820-7832. دوى: 10.1523 / JNEUROSCI.0932-09.2009. [بك المادة الحرة] [مجلات] [الصليب المرجع]
• Winstanley CA، LaPlant Q، Theobald DE، Green TA، Bachtell RK، Perrotti LI، DiLeone RJ، Russo SJ، Garth WJ، Self DW، Nestler EJ. تحريض DeltaFosB في القشرة الأمامية المدارية يتوسط التسامح مع الخلل الوظيفي المعرفي الناجم عن الكوكايين. J Neurosci. 2007، 27: 10497-10507. دوى: 10.1523 / JNEUROSCI.2566-07.2007. [مجلات] [الصليب المرجع]
• Yaksh TL، Furui T، Kanawati IS، Go VL. الافراج عن كوليسيستوكينين من القشرة الدماغية الفئران في الجسم الحي: دور GABA وأنظمة مستقبلات الغلوتامات. الدماغ الدقة. 1987، 406: 207-214. doi: 10.1016 / 0006-8993 (87) 90784-0. [مجلات] [الصليب المرجع]
• Zanoveli JM، Netto CF، Guimarães FS، Zangrossi H.، Jr الحقن الرمادي شبه الداخلي والخارجي لحقن cholecystokinin octapeptide octapeptide (CCK-8s) لحفز استجابة تشبه الذعر في الفئران المقدمة إلى T-maze المرتفعة. الببتيدات. 2004، 25: 1935-1941. doi: 10.1016 / j.peptides.2004.06.016. [مجلات] [الصليب المرجع]